專利名稱：：用于急性止血、治療急性損傷和慢性潰瘍的礦物技術(shù)(mt)的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及一種用于促進(jìn)止血的組合物及方法。具體說，本發(fā)明提供一種包含粘土礦物質(zhì)的組合物，將該組合物用于出血區(qū)域時，其可發(fā)揮如下功效l)吸收液體，2)促進(jìn)凝血。
背景技術(shù)：
：從較小到危及生命的出血，引發(fā)出血的因素和發(fā)生出血的情況都多種多樣。造成出血的情況可以是相對可預(yù)見，例如伴隨醫(yī)學(xué)操作而產(chǎn)生的出血。此外，也有很多不可預(yù)見的因素會造成出血，例如事故中皮膚或內(nèi)部器官的裂口。這些急性損傷以近乎無數(shù)的模式和程度發(fā)生，簡單的按壓或單純的使用繃帶很可能是不切合實際的，尤其是在最嚴(yán)重的情況下。例如腹股溝處人們進(jìn)行了很多嘗試，其中包括致力于止血治療和/或增強(qiáng)創(chuàng)傷敷料的靈活性。1)Hemcon的脫乙酰殼多糖繃帶(見網(wǎng)站hemcon.com)是一種經(jīng)脫乙酰殼多糖浸漬的紗布繃帶。脫乙酰殼多糖是衍生于甲殼類動物的殼多糖的纖維，是不可消化的氨基多糖。脫乙酰殼多糖通過被稱為脫乙酰作用的過程，除去殼多糖的乙酰基而被合成。眾所周知脫乙酰殼多糖具有良好的促凝固劑性質(zhì)，有人認(rèn)為這是基于其陽離子(帶正電荷)性質(zhì)。但這可能也與其粘膜粘附性有關(guān)。在危及生命的出血模型中(JTrauma2005;59:865-875和JTrauma2004;56:974-983),繃帶挽救生命的能力受到了限制。一項研究表明，應(yīng)用繃帶具有100%的失敗率(單獨(dú)的動脈損傷)。另一項研究(涉及低血壓動靜脈出血)顯示，繃帶導(dǎo)致了28%的死亡率。這表明繃帶與繃帶間在表現(xiàn)和粘附于創(chuàng)傷能力上有差異性。該繃帶只在一種大小和配方時有效。與該申請書中描述的QuickClot或膨潤土相同，制備脫乙酰殼多糖粉末或顆粒的能力可能收到限制。粉末狀的脫乙酰殼多糖不能很好的與血液混合。2)血纖維蛋白封合劑敷料(FSD)是美國軍方和美國紅十字協(xié)會合作研制的。它包括由人捐獻(xiàn)血液和血漿提純得到的血纖維蛋白、凝血酶以及因子XIII。因此，縱使^L率很小，它仍然存在著傳纟番疾病的風(fēng)險。由于FSD可在受傷部位提供濃縮的凝血因子，因此可通過促進(jìn)在受傷部位天然血塊的形成而控制出血。但是，它是生物制品，制造這種繃帶需大量勞動，其成本抑制了在多數(shù)情況下的常規(guī)應(yīng)用(估計成本在$500-$1000之間)。敷料易碎，處理不好就容易斷裂。美國軍方利用嚴(yán)重動脈出血模型進(jìn)行了一項研究(JTrauma2005;59:865-875),結(jié)果顯示相對于軍用敷料、QuickClot和HemCon繃帶，F(xiàn)SD繃帶明顯提高了存活率。該產(chǎn)品只有繃帶的形式。3)速用止血劑(RDH)是一種用海產(chǎn)聚合物技術(shù)制備的繃帶，其引入了海藻糸f生物以促進(jìn)止血。但是，Alam及其同伴進(jìn)行了一項研究(Alam,等JTrauma2003;54:1077-1082),該研究探究了多種商業(yè)產(chǎn)品抑制嚴(yán)重出血和提高存活率的能力，結(jié)果顯示與簡單的標(biāo)準(zhǔn)繃帶相比使用RDH導(dǎo)致了更低的存活率。這表明RDH的現(xiàn)有組成不適于用于危及生命的嚴(yán)重出血。而且，已知該產(chǎn)品的唯一可獲得形式是一種繃帶。該產(chǎn)品的成本很高，目前估計大約$300每單位。4)美國專利4,748,978(Kamp)公開了一種治療用敷料，其包括柔性可滲透載體和礦物成分的混合物，該礦物成分包括膨潤土、高嶺土、伊利石或硅鎂土，也可以包括抗真菌(或其他)成分。據(jù)報道該敷料具有很好的柔性，可以被制成或切割成任意想要的尺寸。據(jù)^^艮道最初是被研究用于治療燒傷，但也可用于治療潰瘍。但沒有說該敷料適用于治療出血，而且沒有來自于Kamp的數(shù)據(jù)支持該種應(yīng)用。5)美國專利4,822,349(Hursey等)公開了一種用于治療出血的非繃帶材料。該材料作為"Quick-Clot"(見網(wǎng)站z-medica.com)由Z-Medica銷售，是一種顆粒狀的沸石，一種硅酸鋁礦物。使用時將其倒到創(chuàng)傷上。除了吸收來自于出血的水分和濃縮受傷部位血液中的止血因子外，其作用機(jī)制還涉及化學(xué)烙術(shù)。與液體(如血液)接觸后產(chǎn)生一種劇烈的放熱反應(yīng)，可能燒灼后可抑制出血。相對于流血致死而言，使用這種材料更好，但顯然，與之相伴在創(chuàng)傷處或其附近的組織燒傷(也可能是對普通施藥人的燒傷)是很嚴(yán)重的缺點。這種副作用也降低了將該材料應(yīng)用于內(nèi)出血的可能性。廠商指出其主要作用機(jī)制是由于沸石的高吸水性質(zhì)，將血液中的水吸收，濃縮了凝固因子，專利(美國專利4,822,349Hursey等)指出其作用主要是由于其引發(fā)的放熱反應(yīng)。Alam及其同伴的研究(JTrauma2004;56:974-983)明確顯示當(dāng)將其部分水合以減少放熱反應(yīng)并降低由該反應(yīng)造成的在組織處的熱度時，該產(chǎn)品抑制出血的能力很快消失。當(dāng)將該顆粒放入近似于茶包的小包以便便于除去時，其抑制出血的能力很明顯的受到限制。此外，已知該產(chǎn)品尚未被制成繃帶，即便制成，與血液接觸時也會引發(fā)強(qiáng)烈的放熱反應(yīng)。6)由TraumaDex制的產(chǎn)品(見網(wǎng)站traumadex.com)也是一種非繃帶。在該示例中，該產(chǎn)品是一種包括微孔性小珠的粉末，該微孔性小珠可吸水且含有濃縮的凝血因子。使用時將該材料倒在或噴在創(chuàng)傷上。但Alam和其同伴進(jìn)行的嚴(yán)重出血性休克模型研究(JTrauma2003;54:1077-1082)中，TraumaDex的效果并沒有標(biāo)準(zhǔn)用敷料好，因此并無優(yōu)點但卻花費(fèi)更大的開銷。Alam和其同伴又對該產(chǎn)品進(jìn)行了研究(JTrauma2004;56:974-983)，結(jié)果顯示，其效果不如QuickClot和Hemcon繃帶。在該研究中，其效果僅稍優(yōu)于標(biāo)準(zhǔn)數(shù)料。也已知該產(chǎn)品尚未被制成繃帶，即使制成，在抑制嚴(yán)重出血方面也可能缺乏有效性。"一個尺寸適用于所有"的治療出血的方式是不可行的，迄今為止先前的研究未能提供低廉的、有效的、高適用性的、便于使用的并沒有副作用的用于治療出血的組合物或方法。發(fā)明概要包括一定量相對廉價且易得到的粘土礦物質(zhì)的制劑，在應(yīng)用于出血創(chuàng)傷時能夠很有效的促進(jìn)凝血和止血，基于以上驚人發(fā)現(xiàn)完成了本發(fā)明。施用該材料，在與血液的液體組分接觸時不會引發(fā)放熱反應(yīng)。因此，不存在可能組織燒傷的危險。故而，本發(fā)明的組合物可安全的用于任何需治療出血的情況，包括內(nèi)出血。這種粘土礦物質(zhì)的一個實例是膨潤土。本發(fā)明提供包含粘土礦物質(zhì)的組合物以及在大量可變情況下其用于有效治療和控制出血的方法。該組合物制造相對低廉，效果明顯、適用性強(qiáng)并且易于使用，無嚴(yán)重的副作用。該粘土礦物質(zhì)組合物，可在^^廣的范圍的多種情況下，以柔性的方式用于治療出血。本發(fā)明的目的在于提供一種促進(jìn)出血創(chuàng)傷止血的方法。該方法包括將包含一種或多種粘土礦物質(zhì)的組合物施用于出血創(chuàng)傷的步驟。將粘土礦物質(zhì)以足夠的量施用以促進(jìn)下述之一或全部i)止血，ii)形成模塊(cast)(如變硬的栓塞)，該模塊包括一種或多種粘土礦物質(zhì)以及來自出血創(chuàng)傷的血液。該一種或多種粘土礦物質(zhì)可選自高嶺土-蛇紋石型粘土(kaolin-serpentinetypeclays)、《尹利石型粘土(illitetypeclays)、蒙脫石型粘土(smectitetypeclays)。在一種實施方式種，該一種或多種粘土礦物質(zhì)是膨潤土。作為該一種或多種粘土礦物質(zhì)的形式，可以舉例，顆粒、粉末、樣i珠(micronbeads)、液體、糊(paste)、凝膠、浸漬于繃帶中、電紡(electospun)為繃帶。該組合物還可進(jìn)一步含有一種或多種物質(zhì)，例如高吸水性聚合物、脫乙酰殼多糖、血纖維蛋白(血纖維蛋白原)、凝血酶、鈣、血管活性兒茶酚胺類、血管活性肽類、靜電劑、抗微生物劑、麻醉劑、熒光劑以及速溶性載體聚合物如葡聚糖、聚乙二醇(PEG)。治療的出血創(chuàng)傷可以是外部創(chuàng)傷或內(nèi)部創(chuàng)傷。該創(chuàng)傷可以是由意外的或蓄意的損傷或由疾病而導(dǎo)致的組織破壞造成。作為因組織破壞而導(dǎo)致嚴(yán)重出血的例子，包括因潰瘍而導(dǎo)致的胃腸道出血等。蓄意損傷包括由組織外科處理而造成的損傷，例如由于組織修復(fù)、鄰近組織修復(fù)或切除、需外科手術(shù)植入或摘除醫(yī)療用具等。本發(fā)明還提供一種包含一種或多種粘土礦物質(zhì)的電紡纖維(electrospunfibers)。該一種或多種粘土礦物質(zhì)可以是，例如高嶺土-蛇紋石型粘土、伊利石型粘土、蒙脫石型粘土。在一種實施方式種，該一種或多種粘土礦物質(zhì)是膨潤土。該電紡纖維可以進(jìn)一步包含一種或多種物質(zhì)，例如明膠、高吸水性聚合物、脫乙酰殼多糖、血纖維蛋白(血纖維蛋白原)、凝血酶、4丐、血管活性兒茶酚胺類、血管活性肽類、抗微生物劑、麻醉劑、萸光劑。該電紡纖維可以是交聯(lián)的。本發(fā)明還提供制作電紡纖維的方法，該方法包括以下步驟l)形成包括一種或多種粘土礦物質(zhì)和溶劑的組合物，2)電紡該組合物以形成電紡纖維。在一種實施方式種，該溶劑為2,2,2-三氟乙醇。形成該電紡纖維的組合物還可以進(jìn)一步包括一種或多種物質(zhì)，例如明膠、高吸水性聚合物、脫乙酰殼多糖、血纖維蛋白(血纖維蛋白原)、凝血酶、鈣、血管活性兒茶酚胺類、血管活性肽類。該方法還可進(jìn)一步包括交聯(lián)該電紡纖維的步驟。另外，本發(fā)明還提供了一種包括電紡纖維的繃帶，該電紡纖維包括一種或多種粘土礦物質(zhì)。附圖的簡單說明圖1:示例的電紡裝置圖示。圖2:單獨(dú)由明膠(200mg/mL2，2,2-三氟乙醇，TFE)電紡得到的產(chǎn)物。圖3:由明膠(200mg/mLTFE)和粉末狀(pulverized)的膨潤土粘土(300mg/mLTFE)電紡得到的產(chǎn)物。圖4:由明膠(200mg/mLTFE)、粉末狀的膨潤土粘土(300mg/mL)以及粒徑分布小于300微米的交聯(lián)聚丙烯酸鈉鹽摻合物(LiquiBlock144:EmergingTechnologiesInc.GreensboroNorthCaroliina)(100mg/mLTFE)電坊得到的產(chǎn)物。圖5:由明膠(200mg/mLTFE)和膨潤土粘土粉末(300mg/mLTFE)電紡得到的產(chǎn)物。圖6:由明膠(200mg/mLTFE)、膨潤土粘土粉末(300mg/mLTFE)以及粒徑分布小于300微米的聚丙烯酸鈉鹽(100mg/mLTFE)電紡得到的產(chǎn)物。圖7.A-C:用膨潤土的凝固研究。A,膨潤土對血小板功能的影響；B,月彭潤土對血塊構(gòu)造的影響；C，不同濃度膨潤土的凝血彈性描記器(Thromboelastograph,TEG⑧)數(shù)據(jù)。圖8.A-C:與用血纖維蛋白原相比較的用膨潤土的凝固研究。A，膨潤土和血纖維蛋白原對血小板功能的影響；B,電紡材料對血塊構(gòu)造的影響；C,凝血彈性描記器(丁￡0@)數(shù)據(jù)。圖9.A和B:膨潤土、明膠和沸石的比較。A,10mg/mL這些試劑對血小板功能的影響；B,10mg/mL這些試劑對血塊構(gòu)造的影響。圖10A-B:膨潤土、明膠和沸石的比較。A,50mg/mL這些試劑對血小板功能的影響；B,50mg/mL這些試劑對血塊構(gòu)造的影響。圖ll.A-E:膨潤土、明膠和沸石的凝血彈性描記器(丁￡0@)數(shù)據(jù)。A，10mg/mL;B,50mg/mL;C,75mg/mL;D,10、50、75mg/mL的沸石；E，10、50、75mg/mL的膨潤土。發(fā)明的具體實施方案本發(fā)明提供一種包括粘土礦物質(zhì)和相關(guān)材料的組合物，以及其用于治療和控制出血的方法，即促進(jìn)止血。"出血"或"急性出血"是指從患者的一個或多個解剖學(xué)位點失血，如果不予處理，將會危及患者的健康。出血很典型的由一個或多個血管的破裂而造成，其可以是意外發(fā)生的(例如意外傷害)或蓄意發(fā)生的(例如在手術(shù)過程中)。主動控制出血為"止血"。促進(jìn)止血包括例如延緩或止住血液的流出；增強(qiáng)、促進(jìn)或引起凝血，尤其在創(chuàng)傷處。"粘土"在其應(yīng)用的各領(lǐng)域(例如地質(zhì)學(xué)、采礦學(xué)等)中沒有標(biāo)準(zhǔn)的定義。但這些相關(guān)領(lǐng)域的技術(shù)人員總的認(rèn)為粘土是很細(xì)的粒狀無機(jī)礦物質(zhì)材料，其在潤濕時是塑性的，在干燥后變硬。大多數(shù)的粘土是由火成巖中的硅酸鹽礦物質(zhì)風(fēng)化而形成的，屬于硅酸鹽礦物質(zhì)類和頁硅酸鹽亞類(subclassphyllosilicates)。頁硅酸鹽是由連續(xù)的四面體片層形成的，其基本單元(basicunit)為(Si205:r2。頁硅酸鹽因而含有粘土類，其包含具有水化層的硅酸鹽，其中部分Si被Al取代，基本單元為(AlSi30!。:r5。粘土礦物質(zhì)普遍具有強(qiáng)吸水性。但不像有些硅酸鹽礦物質(zhì)(例如網(wǎng)硅酸鹽亞類中的沸石)，當(dāng)液體存在時頁硅酸鹽和粘土不發(fā)生放熱反應(yīng)。本發(fā)明部分基于以下驚人發(fā)現(xiàn)，粘土礦物質(zhì)及相關(guān)材料在促凝血方面具有極高的效用。因此，它們是用于治療出血的組合物和方法的優(yōu)良候選材料。此外，粘土礦物質(zhì)易于獲得、相對廉價，且易于制成各種形式。"粘土礦物質(zhì)及相關(guān)材料"是指具有粘土礦物質(zhì)性質(zhì)的天然存在的或合成的無機(jī)材料，例如天然礦物材料；該材料的干燥形式具有強(qiáng)吸水能力；當(dāng)顆粒形式的該材料與水性(aqueous-based)的液體混合時，其具有可塑性(被模塑的能力)；該材料與水性的液體混合時沒有放熱活性；該材料可引起快速凝血。在本發(fā)明優(yōu)選的具體實施方案中，本發(fā)明在實踐中利用的該材料為粘土礦物質(zhì)例如各種形式的高嶺土-蛇紋石型粘土、伊利石型粘土、蒙脫但不限于火山灰(礦物粘土的前體)及其它類似的天然和合成礦物質(zhì)、化合物以及粘土。在本發(fā)明的一個具體實施方案中，該材料為天然存在的水合的硅酸鋁稱作膨潤土。膨潤土包括三層結(jié)構(gòu)，在四面體二氧化硅單元間夾有氧化鋁片。膨潤土的簡式為l)(OH)2Al2Si401();和2)A12034Si02.H20。膨潤土是由火山灰的變體得到的可塑性粘土，主要包括蒙脫石礦物質(zhì)，尤其是蒙脫石。膨潤土的同義詞包括鈉膨潤土、鉤蒙脫石、急石、蒙脫石鈉、蒙脫石4丐、銨鉀礬、硅酸鋁、漂白土等。膨潤土有三種主要型l)天然鈣膨潤土；2)天然鈉膨潤土；3)鈉活化膨潤土。總的來說，與釣膨潤土相比鈉活化膨潤土具有更好的溶脹和膠凝性質(zhì)。此處使用的"膨潤土，，，如果沒有特別說明，包括全部同義詞和全部類型的膨潤土。各種顆?；蚝Y目尺寸的商品、食品、藥用級的膨潤土易于獲得。目前膨潤土的應(yīng)用包括如下鑄造沙、涂料、增稠、助懸、密封、結(jié)合、粘合、乳化、吸收、保濕、載體、防水、濾水、解毒、飲料、食品以及化妝品。由于其具有吸收性和凝集性，膨潤土粘土最普遍的應(yīng)用之一是用于貓砂(catlitter)。各種形式的膨潤土粘土以及其混合物還被開發(fā)成口服的解毒劑。由于其結(jié)構(gòu)和離子電荷，它具有可以吸收潛在毒素的能力。還有人假設(shè)其具有抗蛋白水解效應(yīng)。這些性質(zhì)也有利于治療急性和慢性創(chuàng)傷以促進(jìn)愈合，防止感染和控制疼痛。此外，由于使用膨潤土粘土沒有副作用，將其用于治療胃腸道或其它的內(nèi)出血被期待是很安全的。本發(fā)明的另一個具體實施方案，使用的礦物粘土為高嶺土(無水硅酸鋁)。高呤土的一種已知應(yīng)用是用于稱為"活化部分促凝血酶原激酶時間，，的普通凝集試驗，該時間是測定內(nèi)部凝固系統(tǒng)活性的量度。該試驗的活化劑為高嶺土。粘土礦物質(zhì)被發(fā)現(xiàn)具有顯著的、意想不到的促凝血能力。在其存在下，即使肝素化血液也會凝固。不拘泥于理論，認(rèn)為這種類型的材料中陰離子和陽離子的分布可以產(chǎn)生良好的止血作用，因為已知陽離子可使紅細(xì)胞聚集從而凝固，也許是由于陽離子交換機(jī)制。粘土所帶的負(fù)電荷可以激活固有凝固系統(tǒng)，因為已知負(fù)電荷具有這種能力。伴隨有電荷離子分布的礦物質(zhì)結(jié)構(gòu)組合物還具有強(qiáng)吸收性。出血時，在創(chuàng)傷處它可以快速吸收血液組分，這可以使包括血小板的固有凝固因子濃縮。本發(fā)明所使用的粘土礦物質(zhì)組合物可包括一種或多種粘土礦物質(zhì)，例如:可以使用粘土混合物。本領(lǐng)域技術(shù)人員認(rèn)為該混合物可以是天然形成的，因為礦物粘土的沉積物可以是或不是純的一種類型?；蛘?，該混合物可在組合物制備過程中有目的的形成。本發(fā)明實踐中使用的粘土礦物質(zhì)組合物可以多種方式制劑。例子包括但不限于液體、泡沫體、粉末、顆粒、凝膠、水凝膠、噴霧、摻入繃帶等。依據(jù)應(yīng)用的不同，其制劑可以改變，例如粘度、粒子大小等。此外，可以向粘土礦物質(zhì)中添加許多種其它的化合物或材料，其例子包括抗微生物(如抗菌、抗真菌和/或抗病毒)劑、靜電劑(如樹狀體(dendrimer)中電荷密度不同或相同的化合物)、防腐劑、調(diào)節(jié)粘度的各種載體(如用于噴霧劑)、各種色素以及各種促進(jìn)創(chuàng)傷愈合的藥物。也可以加入其它適合的止血劑或吸收劑，其包括但不限于脫乙酰殼多糖及其衍生物、血纖維蛋白原及其衍生物(這里用血纖維蛋白(血纖維蛋白原)表示，例如血纖維蛋白，其是血纖維蛋白原的分解產(chǎn)物)，或多種類型的高吸水性聚合物、多種類型的纖維素、其它陽離子如4丐、銀以及鈉或陰離子、其它離子交換樹脂、以及其它合成或天然的吸收實體如具有和不具有離子或電荷特性的高吸水性聚合物。在本發(fā)明的一些具體實施方案中，粘土中一種類型的陽離子可以被另一種類型的陽離子(如銀陽離子)所取代，后者具有更好的凝固活性。另外，還可將粘土礦物質(zhì)中加入作用于血管的或其它促進(jìn)血管收縮和止血的試劑中。該試劑可以包括兒茶酚胺類或血管活性肽類。這在干燥形式時尤其有用，因血液被吸收，添加劑變得有效并滲入組織發(fā)揮作用。此外，可以加入可防止感染的抗生素及其它試劑(任何殺菌或抑菌的試劑或化合物)以及麻醉劑/鎮(zhèn)痛藥，通過防止感染和減輕疼痛來增強(qiáng)治療效果。另外，還可以加入熒光劑或組分，這有助于手術(shù)去除一些形式的礦物質(zhì)以確保將確定控制出血后礦物質(zhì)的殘留降為最低。使用如伍德燈(Wood，slamp)照射時其可被看見。簡言之，可添加任何適宜的材料，只要礦物粘土組合物仍可產(chǎn)生凝血并促進(jìn)止血。本發(fā)明的制劑可以本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的任何方式施用于出血位點。例子包括但不限于用于內(nèi)部(如口服液體或片劑)、直接用于創(chuàng)傷(如直接將粉末形式或顆粒形式的該材料直接撒于出血創(chuàng)傷內(nèi)或出血創(chuàng)傷上)、將該材料如浸有該材料的繃帶置于創(chuàng)傷內(nèi)或創(chuàng)傷上、將其噴到創(chuàng)傷內(nèi)或創(chuàng)傷上或用該材料涂布創(chuàng)傷?？噹б部梢灾瞥蓱?yīng)用時具有一定壓力和彎曲的類型，以便與創(chuàng)傷的形狀相一致。類似泥漿或其它半固體-半液體形式等的部分水合形式可用于填充一定類型的創(chuàng)傷。腹內(nèi)流血時，假設(shè)腹膜被套針刺傷后施予各種適宜劑型的粘土礦物質(zhì)試劑。因此劑型可以是多種形式的如各種形狀、大小、柔軟度和/或硬度的繃帶；凝膠；液體；糊；漿；顆粒；粉末及其它形式。粘土礦物質(zhì)可混入如脂質(zhì)體或其它載體的特殊載體中以協(xié)助其傳遞，無論是在局部、胃腸、腔內(nèi)或血管內(nèi)。此外，也可以組合使用這些形式，例如將組合有柔軟、海綿狀或凝膠狀的材料的繃帶，直接置于創(chuàng)傷處，其具有略呈剛性材料的外部保護(hù)敷層，使得易于處理和操作，應(yīng)用后該外部敷層對創(chuàng)傷提供機(jī)械保護(hù)。內(nèi)部材料和外部材料均可以含有粘土礦物質(zhì)?？墒褂萌魏谓o藥方式，只要礦物粘土可與出血創(chuàng)傷充分接觸以促進(jìn)止血。本發(fā)明的另一具體實施方案，利用電紡技術(shù)將礦物粘土摻入纖維樣材料用于繃帶。電紡是在高能量電場中使溶液通過小的噴嘴拉拔，該溶液通常是將液體聚合物溶于溶劑中。當(dāng)帶電荷的溶液離開噴嘴投向接地的靶子(如金屬板或竿)時，其形成液體噴射。在液體噴射的過程中，溶劑揮發(fā)，形成收集于靶子上的固體纖維，該纖維呈無紡的"織物"或墊(mat)/支架(scaffolding)。這種聚合物纖維加工技術(shù)的主要優(yōu)點是相當(dāng)?shù)暮唵?、大小可變、有效且快?僅需幾分鐘就可得到復(fù)雜的構(gòu)造)。示例的電紡系統(tǒng)如圖1所示。該結(jié)構(gòu)允許用微米到納米級的纖維生產(chǎn)支架。另外，可制造出隨機(jī)或高定位(高心軸轉(zhuǎn)速且周圍定位有纖維)的纖維結(jié)構(gòu)。控制纖維直徑的主要因素是聚合物溶液的濃度。聚合物濃度和所得聚合物纖維直徑間存在線性關(guān)系，濃度越低纖維直徑越細(xì)。關(guān)于電紡粘土礦物質(zhì)，用于電紡的混合材料總的來說，除了礦物粘土外還包括用于不溶性粘土的聚合物載體(天然和/或合成)、溶解聚合物載體的溶劑和/或吸收性聚合物。吸收性聚合物的加入促使血液與電紡纖維材料(如繃帶)的全部結(jié)構(gòu)接觸，而不僅僅是材料表面與血液接觸?？商砑佑陔娂彶牧系奶砑觿┌ㄉ鲜瞿切┛商砑佑谄渌惩恋V物質(zhì)組合物和材料中的添加劑。一個選擇性的實施方案中，本發(fā)明的組合物可形成微米大小范圍的小珠。本領(lǐng)域技術(shù)人員認(rèn)為降低聚合物的濃度，所得溶液可進(jìn)行電噴霧(而不是電紡)，所得產(chǎn)物形狀為微米大小的球或小珠。這些小珠可以與粉末化膨潤土相同的方式用于本發(fā)明的實踐中(例如傾于創(chuàng)傷上)。該電噴霧小珠還可包含其它有益于凝血和/或創(chuàng)傷愈合的物質(zhì)，因為它們可由包含這些物質(zhì)的組合物制成，像上述電紡組合物一樣。因此電噴霧小珠可用于例如在施用的創(chuàng)傷處釋放有效化合物(如緩慢釋放)。包含粘土礦物質(zhì)的組合物可以在多種情況下利用以控制流血，其中包括但不限于a)通過使用液體、漿、凝膠、噴霧、泡沫體、水凝膠、粉末、顆粒、或涂漬有這些制品的繃帶治療外部創(chuàng)傷出血(急性或慢性)。b)通過使用可攝取的液體、漿、凝膠、泡沫體、顆?；蚍勰┲委熚改c道出血。C)通過使用霧化粉末、噴霧、泡沫體、貼劑或涂布棉球治療鼻衄。d)通過使用液體、漿、噴霧、粉末、泡沫體、凝膠、顆粒或用其涂布的繃帶控制內(nèi)部實體器官或骨損傷。e)促進(jìn)止血、液體吸收以及抑制蛋白水解酶以促進(jìn)各種類型的創(chuàng)傷愈合，其中包括控制由創(chuàng)傷造成的疼痛。本發(fā)明的許多應(yīng)用是基于使繃帶表面與出血創(chuàng)傷所有表面相符合的已知問題。使用顆粒、粉末、凝膠、泡沫體、漿、糊以及液體可以使本發(fā)明的制品覆蓋于所有表面，無論其多么不規(guī)則。例如腹股溝處的創(chuàng)傷性傷口很難以筒單的直接按壓或使用筒單的扁平繃帶來控制，但可通過使用具有一定形式的粘土礦物質(zhì)而進(jìn)行治療，其形式例如可傾倒、噴出或抽出于創(chuàng)傷處的粉末、顆粒劑、凝膠、泡沫體、或十分粘稠的液體制劑，隨后壓敷。本發(fā)明制品的一個優(yōu)點是其具有可用于不同形狀創(chuàng)傷的能力，且可密合傷痕即如子彈、刀刃等侵害的傷痕。實施例實施例l.電紡明膠、膨潤土和高吸水性聚合物為了制造止血繃帶，明膠(SigmaAldrich^G-9391)作為基本的結(jié)構(gòu)成分(載體聚合物)，由于其在創(chuàng)傷處能夠迅速溶解(如果需要且不交聯(lián))而被使用，它在一定程度上促進(jìn)了凝固，并且作為膨潤土的傳遞系統(tǒng)，和/或快速吸收聚合物。電紡明膠時，可以使用于2,2，2-三氟乙醇(TFE)(SigmaAldrich#T-8132)中的在80mg/mL-300mg/mL之間的任何濃度的溶液。在該試驗中，期望使用較大濃度的明膠，因為其可以保持/助懸加入該溶液中的顆粒。膨潤土和高吸水性聚合物顆粒都加入到該溶液中。使用ExquisiCatExtraStrengthSCOOP,其為無味優(yōu)質(zhì)(premmm)塊狀貓砂，作為膨潤土的來源，并且加入明膠溶液中以增強(qiáng)液體吸收能力和支架的凝固能力。將膨潤土d、丸放入研缽中用研棒研磨(粉末化)直至得到粒子大小更小的粉末。通過該過程，使在將其加入明膠溶液前沒有大的碎塊殘留。通常在電紡時，使用18-線規(guī)(guage)的針，但在該試驗中，為了使研磨后的膨潤土和高吸水性聚合物粒子能夠通過針尖，14-線規(guī)的針是必需的。用于電紡的明膠濃度在150mg/mL-250mg/mLTFE。當(dāng)構(gòu)成電紡繃帶時，3ml溶液就足以得到樣品，但當(dāng)在更大的心軸上紡織以制造整個繃帶時5ml是必需的。圖2為單獨(dú)用濃度為200mg/mLTFE明膠電紡的掃描電子顯微照片(SEM)。加入明膠溶液中的研磨膨潤土的最佳濃度是一定的。將濃度范圍從100mg/ml到400mg/ml的研磨膨潤土加入明膠溶液中以確定最高可使用的濃度，使得將其加入到明膠中后不堵塞注射器，或當(dāng)將溶液抽入注射器中以用于電紡時所有粒子不沉于瓶底?？捎糜诔晒M(jìn)行電紡的粉末化膨潤土明膠溶液的最高濃度是300mg/mi,并且該濃度被普遍使用?；鞈矣信驖櫷恋拿髂z溶液以不同的流速進(jìn)行紡織，開始以4ml/hr的較低速度，然后增加為45ml/hr。速度過快會導(dǎo)致溶液不再紡織并且持續(xù)地溢出，但如果溶液紡速過低粒子就會全部沉積于注射器的底部。膨潤土和明膠紡織的最佳流速在5-10ml/hr范圍內(nèi)。也可以在注射針和心軸間的不同距離進(jìn)行電紡，開始時距離為9.5英寸，然后拉近為5英寸。最終距離6英寸被確定為得到最好的結(jié)果。圖3顯示了混有粉末化膨潤土的明膠的SEM。下一個步驟是檢測不同高吸水性聚合物(交聯(lián)聚丙烯酸及其鹽的摻合物)的吸水性。將每種聚合物放入3ml的水中并且測量每種聚合物形成凝膠所需的時間。通過這些試驗，選擇凝膠速度最快的三種聚合物用于制造快速吸收繃帶的試驗。所選擇的三種聚合物，NorsocrylXFS、LiquiBlock144和Norsocryls-35是基于其粒子大小分布(分別小于200微米、300微米和500微米)。將這些聚合物分別加入明膠樣品中進(jìn)行電紡。保留的混懸于明膠溶液中的高吸水性聚合物的濃度最大值為100mg/ml;因此這是整個該試驗中所有聚合物使用的濃度。將200-250mg/ml明膠的TFE溶液和100mg/ml的聚合物加入到紡織溶液中。將該溶液在不加膨潤土的情況下紡織，用于測定當(dāng)支架(scaffold)暴露于水中30秒時的吸水量。對每個電紡聚合物/明月交支架進(jìn)行測試后，將研磨膨潤土粘土加入溶液中進(jìn)行電紡。保持各物質(zhì)的比例不變100mg/ml高吸水性聚合物、300mg/ml研磨膨潤土粘土以及250mg/ml明膠的TFE溶液。電紡速率越快，支架的越強(qiáng)硬，越近似于模塊；當(dāng)樣品紡織更慢時，支架看起來更近似于棉織物。每個樣品以4ml/hr紡織一次，然后以10-15ml/hr再紡織一次。收集完每個樣品后，將其進(jìn)行水合試驗以測定其在暴露的30秒內(nèi)吸收水分的比例。將繃帶分別于固定(fixed)(交聯(lián)的)和非固定狀態(tài)進(jìn)行試驗。所用的交聯(lián)方法是用戊二醛蒸氣固定30分鐘。交聯(lián)時將小繃帶/織物樣品放入直徑100mm的陪替氏培養(yǎng)亞中，該陪替氏培養(yǎng)皿中含有直徑35mm裝有50%戊二醛溶液的陪替氏培養(yǎng)皿。一旦將繃帶樣品放入，就將大陪替氏培養(yǎng)皿的蓋子蓋上以制造用于交聯(lián)的封閉飽和戊二醛蒸氣環(huán)境。液體組分不直接與繃帶結(jié)構(gòu)接觸。當(dāng)以較高的流速(IO或15ml/hr)紡織時，粒子大小分布小于300微米的聚丙烯酸制成的l架看起來與模塊近似，然而當(dāng)以較低的流速(4ml/hr)紡織時，其更近似與棉織物，但不易從心軸移除。當(dāng)具有300mg/ml的膨潤土粘土、250mg/ml明膠的TFE溶液以及100mg/ml相同的聚丙烯酸的溶液以10ml/hr紡織時，其非固定支架放入水中30秒增重776%，而交聯(lián)狀態(tài)的相同支架增重1508%。而且，該樣品暴露于水中時保持其形狀不變。樣品使用粒子大小小于500微米的交聯(lián)聚丙烯酸(及其鹽)(加上250mg/ml的明膠的TFE溶液和300mg/ml研磨膨潤土)時，無論對該樣品進(jìn)行電紡時流速是多少外表均近似棉織物。用該樣品制得的支架也較用先前樣品(粒子大小分布小于300微米的聚丙烯酸)制得的支架吸水量大，交聯(lián)后增重為1914%。但是，試驗的三種聚合物中，暴露于水中時該樣品也是最易溶的。實際上，當(dāng)樣品處于非固定狀態(tài)時由于完全溶解，是不能收集用于吸水量測定的。用粒子大小分布小于200微米的交聯(lián)聚丙烯酸(及其鹽)制備的樣品，固定支架呈2623%,非固定支架呈2114%的高增重，但暴露于水中時該樣品的形狀不能很好的保持。由于其高吸水性，再加上良好的形狀保持，作為除明膠/膨潤土溶液外，所選擇用于進(jìn)一步研究的高吸水性聚合物是粒子大小分布小于300微米的交聯(lián)聚丙烯酸(及其鹽)制成的。圖4顯示了具有粉末狀的膨潤土粘土和該高吸水性聚丙烯酸的電紡明膠的SEM。這些試驗中使用的原始粘土是粗的小丸的形式，將其研磨成微細(xì)的碎片使之易于混懸在明膠溶液中。還使用另一種與該材料相似的材料，膨潤土粘土粉末(Kalyx.com,Item#2194)?？梢允褂梅勰┐笮〉呐驖櫷琳惩令w粒，由于其粒子很小可以充分地混懸于明膠溶液中。因此，電紡過程中將其抽入注射器時膨潤土不會從溶液中沉降出來。當(dāng)將該粘土粉末用于電紡時，無論電紡速率如何，最終得到的支架通常具有柔軟、棉質(zhì)狀的結(jié)構(gòu)，盡管不一定都這樣。分別在添加和不添加粒子大小小于300微米的交聯(lián)聚丙烯酸的情況下，對該粘土粉末和明膠溶液進(jìn)行電紡。將得到的支架在固定和非固定的形式下進(jìn)行試驗，以測定置于水中30秒的增重量。比較由源子于貓砂的粗膨潤土和膨潤土粘土粉末構(gòu)成的支架，不固定時膨潤土粘土粉末繃帶更容易分離，但固定時與粉末狀粗的膨潤土相比可吸收更多的水且能夠更好保持其形狀。圖5和6顯示了膨潤土粘土粉末的兩個SEM,—個加入粒子大小小于300微米的交聯(lián)聚丙烯酸(圖5),—個不加(圖6)。因此，優(yōu)選用由濃度為200mg明膠/每毫升TFE、300mg膨潤土粘土粉末/每毫升該明膠溶液、1OOmg粒子大小分布小于300微米的交聯(lián)聚丙烯酸(及其鹽)(LiquiBlock144)/每毫升該明膠溶液制成的組合物電紡得到的繃帶(圖6)。繃帶/支架用戊二輕蒸氣固定約30分鐘。將該具體實施方案的支架置于3ml水中30秒增重2413%。而且暴露于水中后支架并不失去其形狀。實施例2.凝固研究才才泮+和方法用于I-IV各部分的研究材料如下部分I:粉末狀的膨潤土或明膠；部分II:電紡血纖維蛋白原(fibroginogen)、膨潤土或明膠；部分III:粉末化膨潤土、明膠和沸石；部分IV:粉末化膨潤土和沸石。粉末化貓砂(如上述實施例1)是膨潤土的來源。明膠來自于SigmaAldrich(catalog#G-9391)。沸石(Quickclot)來自于Z-Medica。用HASTM測定血小板功能和凝血結(jié)構(gòu)參數(shù)Hemodyne止血分析機(jī)(HASTM)通過測定參數(shù)力起始時間(forceonsettime,FOT)、血小板收縮力(plateletcontractileforce,PCF)、凝塊彈性模量(dotelasticmodulus,CEM),對凝固系統(tǒng)整體提供總體的評價。在該儀器中放入全血的小樣品，平行表面。加入各種凝固劑引發(fā)凝固。在凝固形成的過程中從上加向下的力，變形的程度可直接用位移傳感器測定。從該測定可計算彈性模量。在凝塊形成時，凝塊中的血小板使凝塊收縮，該過程稱為凝塊收縮。產(chǎn)生的力拉動可移動的上盤，隨之產(chǎn)生的偏移用位移傳感器測定。彈性模量用作將位移信號轉(zhuǎn)化為力的校準(zhǔn)常數(shù)。軟件包連續(xù)計算并繪制作為時間函數(shù)的凝塊彈性模量(CEM-Kdynes/cm2)和血小板收縮力(PCF-Kdynes)。CEM是對凝塊結(jié)構(gòu)、血纖維蛋白原濃度、血纖維蛋白生產(chǎn)速率和紅細(xì)胞柔性的改變敏感的復(fù)雜參數(shù)。PCF是血小板的凝血酶依賴功能。它對凝血酶生成速率、凝血酶抑制劑的存在和GPIIb/IIIa的暴露程度敏感。測定典型地在20分鐘結(jié)束。全部的凝塊是用700jaL檸檬酸處理(citrated)過的全血形成。通過加入CaCl2和增加量的研究材料(粉末化膨潤土或明膠)在零時間引起凝固。最終的凝固條件包括CaCl210mM、pH7.4、離子強(qiáng)度0.15M且最終體積為0.750mL。血樣中最終材料濃度為O、10、50和75mg/mL。通過力最初的提高和彈性模量測定力起始時間(FOT)。隨后通過測定后20分鐘力的變化評價血小板的功能。用千達(dá)因(kilodyne)記錄力(PCF)。通過同時測定凝塊的彈性模量(CEM)評價凝塊的結(jié)構(gòu)。CEM用每平方厘米的千達(dá)因記錄。HAS參數(shù)的定義FOT是全血中凝血酶的生成速率。PCF是血塊凝縮過程中血小板產(chǎn)生的力，因此用于測定凝固過程中血小板的功能。CEM與PCF同時測定，并且其反映凝塊的結(jié)構(gòu)完整性。PCF很低、CEM低、FOT延長與增加的出血危險相關(guān)。CEM是對凝塊完整性和強(qiáng)度最完整測定。用TEG⑧測定凝血彈性描記參數(shù)用凝血彈性描記器⑧凝固分析儀5000(TEG⑧)測定成形凝塊對剪切的反應(yīng)；將針插入含有全血的旋轉(zhuǎn)的杯中，隨著杯移動，血纖維蛋白聚合。記錄針的移動量作為振幅，其達(dá)到最大值。凝塊越結(jié)實，針隨杯移動距離越大，最大振幅(MA)越大或凝固強(qiáng)度越大。血纖維蛋白聚合和血小板收縮均有利于MA。分析如下在20iaL0.2M的CaCl2和340nL沖對蒙酸鈉處理過的全血后，向樣品杯中加入增加量的研究材料。血液樣品中最終材料的濃度是O、10、50和75mg/mL。^M介5mg/mL的電紡才羊品。血塊開始形成。凝血彈性描記參數(shù)的定義反應(yīng)時間(R)是向杯中加入樣品和產(chǎn)生至少2mm振幅信號的時間間隔。R值典型地解釋為初始血纖維蛋白形成所需的時間。最大振幅(MA)信號是凝塊得到的最大結(jié)構(gòu)完整性的反映。它取決于血纖維蛋白的含量、血纖維蛋白的結(jié)構(gòu)、血小板濃度和血小板功能。剪切彈性模量強(qiáng)度(G)是計算的參數(shù)G=5000MA/(100-MA)。凝血彈性描記圖提供了該過程的視覺檢測。部分I.研究說明本研究的目的是l)考察膨潤土和明膠是否能夠改變血液凝固參數(shù)，2)比較增加濃度的膨潤土和明膠的凝固能力。結(jié)果由表1和圖7A-C來描述。表1.<table>tableseeoriginaldocumentpage18</column></row><table>na二預(yù)凝樣品；未獲得有效結(jié)果。結(jié)論在本研究中，評價了膨潤土和明膠與全血的相互作用。結(jié)果顯示，兩種材料均產(chǎn)生凝固初始期濃度依賴性縮短，而這影響參數(shù)PCF和ECM。增大膨潤土濃度后的TEG值如圖7C所示。結(jié)果也顯示，凝固初始期的縮短提高了凝固結(jié)構(gòu)的完整性。部分n.研究說明本研究的目的在于l)考察電紡膨潤土、明膠和血纖維蛋白原是否能夠改變血液凝固參數(shù)，2)比較增大濃度的膨潤土、明膠和血纖維蛋白原的凝固能力。結(jié)果如表2和圖8A-C所示。表2<table>tableseeoriginaldocumentpage19</column></row><table>1.來自90mg/ml的血纖維蛋白原溶液的電紡血纖維蛋白原墊(mat)(NanoLetters,3(2):213-16,2003)。2.來自120mg/ml的血纖維蛋白原溶液的電紡血纖維蛋白原墊(NanoLetters,3(2):213-16,2003)。3.來自150mg/ml的血纖維蛋白原溶液的電紡血纖維蛋白原墊(NanoLetters,3(2):213-16,2003)。4.來自200mg/ml的TFE的電紡明膠墊。5.來自加有/混懸200mg/ml膨潤土的200mg/mlTFE的電紡明膠墊。結(jié)論1)在測試的各血纖維蛋白原濃度，電紡血纖維蛋白原(5mg/ml)縮短了FOT和R,增大了PCF。具有最高血纖維蛋白原濃度(血纖維蛋白原150)的電紡材料的CEM和MA增大。2)明膠200(5mg/ml)縮短FOT和R,但并不改變PCF或MA,而且增大CEM。3)明膠200+膨潤土200(5mg/ml)對FOT、PCF和MA影響很小，但增大CEM且縮短R。4)明膠200+膨潤土200(10mg/ml)縮短FOT和R,增大PCF、CEM和MA。整體結(jié)果顯示，與血纖維蛋白原相比，聯(lián)合使用膨潤土和明膠具有很好或更好引發(fā)和形成強(qiáng)凝塊的能力，而且還具有生產(chǎn)成本低的優(yōu)點。此外，膨潤土本身在比血纖維蛋白原更低的濃度時產(chǎn)生更高的PCF和ECM值(也見表1)。TEG(圖8C)還顯示了聯(lián)合使用明膠/膨潤土與血纖維蛋白原的良好對比。部分in.研究說明本研究的目的為l)考察膨潤土、明膠和沸石是否能改變血液凝固參數(shù)，2)比較增大濃度的膨潤土、明膠和沸石的凝固能力。結(jié)果如圖9A和B(PCF和ECM)、圖IOA和B(PCF和ECM)以及圖IIA-E(TEG)所示。結(jié)論在本研究中，評價了膨潤土、沸石和明膠與全血的相互作用。結(jié)果顯示，這些材料中的每種均產(chǎn)生濃度依賴性凝固初始期縮短。結(jié)杲還顯示，凝固初始期的縮短^提高了凝塊結(jié)構(gòu)的完整性?？偟膩碚f，結(jié)果顯示膨潤土迅速產(chǎn)生凝塊，且與沸石產(chǎn)生的凝塊一樣強(qiáng)或更強(qiáng)，尤其是以CEM值的方式。膨潤土成本低及其柔性(其可被制成適合施用于出血位點的各種形式)是另外一個顯著的優(yōu)點。實施例3.膨潤土組合物用于體內(nèi)止血在學(xué)術(shù)研究委員會認(rèn)可的研究中，用2只大豬(50-80kg)測試膨潤土粘土顆粒抑制動脈出血的能力。該試驗是模仿德克薩斯州的圣安東尼奧美國軍事學(xué)會進(jìn)行的外科研究。設(shè)計該模型用于測試止血劑控制高壓動脈出血(見Acheson等ComparisonofHemorrhageControlAgentsAppliedtoLethalExtremityArterialHemorrhageinSwine.JTrauma2005:59;865-875)的能力。纟會予適當(dāng)?shù)穆樽砗?，進(jìn)行外科手術(shù)暴露第一只動物的左側(cè)和右側(cè)股動脈和左頸動脈。將導(dǎo)管放入右股動脈用于動脈血壓監(jiān)測。給予利多卡因以防止動脈痙攣后，將左股動脈切開6mm。讓動物出血30秒。此時將3.5盎司(大約100g)的膨潤土粘土顆粒傾于創(chuàng)傷上(近似等于廠家建議的QuickClot重量或體積)。然后用簡單紗布墊按壓4分鐘。該時間過后，釋;^支壓力。無進(jìn)一步的出血發(fā)生。敷用時的平均動脈血壓是120mmHg。敷用后的平均動脈血壓不變。用該動物在左頸動脈進(jìn)行動脈切開手術(shù)，然后立即施用3.5盎司的膨潤土粘土。按壓4分鐘。該時間過后，釋放壓力。再沒有額外的出血。動物血壓不變。除了在左頸動脈插管用于監(jiān)測動脈血壓外，第二只動物進(jìn)行相同的試驗。手術(shù)分離左側(cè)和右側(cè)股動脈。血管給予利多卡因以防止血管痙攣。將右股動脈切開6mm。讓動物出血30秒。此時給予3.5盎司的膨潤土粘土，然后用簡單醫(yī)用紗布按壓該粘土4分鐘。此時釋放壓力，無進(jìn)一步的出血發(fā)生。此時的平均動脈血壓是高于80mmHg。在左股動脈重復(fù)該試驗，所得結(jié)果相同。施用3.5盎司的膨潤土粘土，然后按壓4分鐘，可以完全控制出血。平均動脈血壓也高于80mmHg。試-險后對所有動物進(jìn)行安樂死。上述試-瞼在某種程度上比美國軍方的模型試驗更嚴(yán)格，敷用時的平均動脈血壓通常更高，這樣對控制出血提出了更大的挑戰(zhàn)，傷口停止按壓后動脈血管內(nèi)的流體靜力會使形成的凝塊破裂。所有情況均表明，在創(chuàng)傷腔處有硬模塊形成。這是由于膨潤土粘土的強(qiáng)吸收性。在第二只動物中，考慮到要完全看清股動脈，將這些模塊輕松的從創(chuàng)傷處移除。沒有動脈被橫切。除去直接覆于血管上的粘土和血塊會造成再次出血，這表明血管沒有不可修復(fù)性的損傷?？梢瞥K的能力在血管修復(fù)時具有醫(yī)學(xué)和外科優(yōu)勢。在Acheson及其同4半(Acheson等ComparisonofHemorrhageControlAgentsAppliedtoLethalExtremityArterialHemorrhageinSwine.JTrauma2005:59;865-875)發(fā)表的文章中，試^險的所有敷料和止血方法未能阻止死亡，除了血纖維蛋白封合劑敷料具有66%的存活率外。試驗中用Hemcon繃帶、軍用敷料和QuickClot時沒有存活者。使用不同的止血模型，Alam及其同伴(Alam，等JTrauma2003;54:1077-1082)闡釋QuickClot相對于Hemocon繃帶、速用止血敷料、TraumaDex和標(biāo)準(zhǔn)用敷料的優(yōu)越性。但該模型是對股動脈和靜脈進(jìn)行完全橫切，且讓動物出血5分鐘。此時動脈血壓很低。同時，進(jìn)行止血治療后，在創(chuàng)傷處按壓5分鐘。因此，該模型不如先前描述的軍方模型嚴(yán)格。事實進(jìn)一步證明在軍方試驗中QuickClot沒有產(chǎn)生存活者。另一項研究，Alam等(JTrauma2004;56:974-983)使用上述其先前的模型，比較了Quickclot的變體和Hemocon繃帶、TraumaDex、FastAct(牛凝血因子),和QuickRelief(含有鉀鹽的高吸水性聚合物)。Quickclot的變化是將其部分水化，以便降低由Quickclot產(chǎn)生的放熱反應(yīng)。在該研究中，僅僅原始的Quickclot產(chǎn)品徹底抑制了死亡率。所有其它產(chǎn)品的死亡率在28%-83%范圍內(nèi)。該數(shù)據(jù)顯示，QuickClot的放熱反應(yīng)似乎是其止血作用的最大原因。上述研究的綜合數(shù)據(jù)顯示，本發(fā)明中描述的膨潤土粘土方法提供了一種優(yōu)良的止血方法，尤其當(dāng)考慮到生產(chǎn)成本、Bi存和形式變化(顆粒、繃帶等)時。盡管以優(yōu)選具體實施方案的方式描述了本發(fā)明，但本領(lǐng)域技術(shù)人員將認(rèn)為，本發(fā)明可在宗旨范圍內(nèi)或附屬權(quán)利要求范圍內(nèi)變化實踐。因此，本發(fā)明不限于上述具體實施方案，而是進(jìn)一步包括上述在宗旨范圍內(nèi)和權(quán)利要求范圍內(nèi)的所有變形和同等物。權(quán)利要求1.一種促進(jìn)出血創(chuàng)傷止血的方法，該方法包括將包含一種或多種粘土礦物質(zhì)的組合物施用于所述的出血創(chuàng)傷，所述組合物的量足以促進(jìn)下述之一或全部i)止血，ii)形成包括所述一種或多種粘土礦物質(zhì)和來自所述出血創(chuàng)傷的血液的模塊。2.權(quán)利要求1記載的方法，其中所述的一種或多種粘土礦物質(zhì)選自高嶺土-蛇紋石型粘土、伊利石型粘土和蒙脫石型粘土。3.權(quán)利要求l記載的方法，其中所述的一種或多種粘土礦物質(zhì)是膨潤土。4.權(quán)利要求1記載的方法，其中所述的一種或多種粘土礦物質(zhì)的形式選自顆粒、粉末、液體、糊、凝膠、微珠、浸漬于繃帶中和電紡為繃帶。5.權(quán)利要求1記載的方法，其中所述的組合物進(jìn)一步包括一種或多種物質(zhì)，該物質(zhì)選自脫乙酰殼多糖、血纖維蛋白(血纖維蛋白原)、凝血酶、高吸水性聚合物、鈣、聚乙二醇、葡聚糖、血管活性兒茶酚胺類、血管活性肽類、靜電劑、抗微生物劑、麻醉劑和熒光劑。6.權(quán)利要求l記載的方法，其中所述的出血創(chuàng)傷是外部創(chuàng)傷。7.權(quán)利要求l記載的方法，其中所述的出血創(chuàng)傷是內(nèi)部創(chuàng)傷。8.—種包含一種或多種粘土礦物質(zhì)的電紡纖維。9.權(quán)利要求8記載的電紡纖維，其中所述的一種或多種粘土礦物質(zhì)選自高嶺土-蛇紋石型粘土、伊利石型粘土和蒙脫石型粘土。10.權(quán)利要求8記載的電紡纖維，其中所述的一種或多種粘土礦物質(zhì)是膨潤土。11.權(quán)利要求8記載的電紡纖維，其還包括一種或多種物質(zhì)，該物質(zhì)選自明膠、高吸水性聚合物、脫乙酰殼多糖、血纖維蛋白(血纖維蛋白原)、凝血酶、鈣、血管活性兒茶酚胺類、血管活性肽類、抗微生物劑、麻醉劑和焚光劑。12.權(quán)利要求8記載的電紡纖維，其中所述的電紡纖維是交聯(lián)的。13.—種制備電紡纖維的方法，該方法包括以下步驟形成包含一種或多種粘土礦物質(zhì)和溶劑的組合物，電紡所述組合物形成所述的電紡纖維。14.權(quán)利要求13記載的方法，其中所述溶劑為2，2，2-三氟乙醇。15.權(quán)利要求13記載的方法，其中所述組合物還包括一種或多種物質(zhì)，該物質(zhì)選自明膠、高吸水性聚合物、脫乙酰殼多糖、血纖維蛋白(血纖維蛋白原)、凝血酶、釣、血管活性兒茶酚胺類、血管活性肽類、抗微生物劑、麻醉劑和熒光劑。16.權(quán)利要求13記載的方法，該方法還包括交聯(lián)所述電紡纖維的步驟。17.—種包含電紡纖維的繃帶，其中所述的電紡纖維包含一種或多種粘土礦物質(zhì)。18.—種電噴射微珠，其中所述的電紡微珠包含一種或多種粘土礦物質(zhì)。全文摘要提供一種包含粘土礦物質(zhì)的組合物及其用于促進(jìn)止血的方法。該組合物包括例如膨潤土的粘土礦物質(zhì)，并且用于出血的創(chuàng)傷時可以促進(jìn)血液凝固。還提供一種包含粘土礦物質(zhì)的電紡或電噴霧材料(例如繃帶、微珠等)及用于治療急性出血的方法。文檔編號A61L15/00GK101160143SQ200680012354公開日2008年4月9日申請日期2006年2月15日優(yōu)先權(quán)日2005年2月15日發(fā)明者凱文·R·沃德,加里·L·鮑林,小馬庫斯·E·卡爾,羅伯特·F·迪格爾曼申請人:弗吉尼亞大學(xué)