專利名稱：：通過給予持續(xù)釋放的l-精氨酸治療各種病癥的方法通過給予持續(xù)釋放的L-精氨酸治療各種病癥的方法相關(guān)申請(qǐng)本申請(qǐng)要求2005年4月14日提交的題為"通過給予L-精氨酸緩釋制劑治療各種病癥的方法"的美國申請(qǐng)?zhí)?1/107395和2005年1月24日提交的題為"通過給予L-精氨酸緩釋制劑治療各種病癥的方法"的美國申請(qǐng)?zhí)?1/042017的優(yōu)先權(quán)，后者是2004年4月28曰提交的題為"L-精氨酸緩釋制劑及其制備和使用方法"的PCT/US2004/013255的部分繼續(xù)申請(qǐng)，其要求2003年10月24曰提交的題為"L-精氨酸緩釋制劑及其制備和使用方法"的PCT/US2003/033931的優(yōu)先權(quán)，其進(jìn)一步要求2002年10月24日提交的題為"治療腦血管和心血管疾病和病癥的方法和組合物"的美國臨時(shí)專利申請(qǐng)系列號(hào)60/421,258、2003年9月29曰提交的題為"治療腦血管和心血管疾病和病癥的方法和組合物"的美國臨時(shí)專利申請(qǐng)系列號(hào)60/507,312以及2003年10月17日提交的題為"L-精氨酸緩釋制劑及其制備和使用方法"的美國臨時(shí)專利申請(qǐng)系列號(hào)60/512,035的優(yōu)先權(quán)。以上所提及的各申請(qǐng)的全部內(nèi)容特別以其全文通引用方式結(jié)合到本發(fā)明中。
背景技術(shù)：
：L-精氨酸是一種涉及人體生理和新陳代謝的多個(gè)領(lǐng)域的半-必需氨基酸。雖然精氨酸可由瓜氨酸、谷氨酰胺、谷氨酸和脯氨酸重新合成，但飲食吸收的精氨酸對(duì)維持必要的血漿精氨酸水平十分關(guān)鍵。L-精氨酸的重要性很大部分得自其作為一氧化氮(NO)的生物學(xué)前體的作用。的確，稱為一氧化氮合酶(NOS)的酶家族從L-精氨酸合成NO。NO是內(nèi)源性信使分子，其涉及心血管系統(tǒng)中的多種內(nèi)皮組織依賴性生理效應(yīng)。此外，NO對(duì)內(nèi)皮組織依賴性舒張和可溶性鳥苷酸環(huán)化酶的激活、中樞和外周神經(jīng)系統(tǒng)中的神經(jīng)轉(zhuǎn)移以及活化的巨噬細(xì)胞的細(xì)胞毒性都十分重要。此外，當(dāng)對(duì)多種血管活性劑以及甚至自然刺激物響應(yīng)時(shí)，所述內(nèi)皮細(xì)胞釋放一種稱為內(nèi)皮細(xì)胞衍生舒張因子(EDRF)(也稱為內(nèi)皮細(xì)胞衍生一氧化氮(EDNO》的短效血管舒張劑，其稱為一氧化氮(NO)。炎癥和血小板聚集的產(chǎn)物，如5-羥色胺、組胺、緩激肽、。票呤和凝血酶，通過剌激NO的釋放而發(fā)揮它們的全部或部分作用。舒張的內(nèi)皮細(xì)胞依賴性機(jī)制在各種血管床(包括冠狀循環(huán))中十分重要。在脈管系統(tǒng)中，EDNO具有多種作用，其中其對(duì)血小板聚集、炎癥細(xì)胞粘附和平滑肌細(xì)胞增殖具有抑制作用。尤其是EDNO是血管緊張度的重要調(diào)節(jié)劑。流動(dòng)依賴性擴(kuò)張，一種常用的內(nèi)皮細(xì)胞功能指標(biāo)，也主要通過NO介導(dǎo)。發(fā)明概述本發(fā)明部分基于L-精氨酸(例如一種L-精氨酸緩釋制劑)可用于降低甘油三酯的水平的發(fā)現(xiàn)。另外，本發(fā)明部分基于L-精氨酸(例如一種L-精氨酸緩釋制劑)可用于預(yù)防或治療各種病癥，包括肥胖、月巴胖相關(guān)病癥和哮喘的發(fā)現(xiàn)。在一方面，本發(fā)明提供一種通過給予患者L-精氨酸(例如一種L-精氨酸緩釋制劑)而在患者中降低甘油三酯水平的方法。在各實(shí)施方案中，所述方法可在患者中減低約低于100mg/dL、50mg/dL或25mg/dL的甘油三酯水平。在一方面，本發(fā)明提供一種通過給予患者L-精氨酸(例如一種L-精氨酸緩釋制劑)而在患者中誘導(dǎo)熱產(chǎn)生作用(thermogenesis)的方法。在另一方面，本發(fā)明提供一種通過給予患者L-精氨酸(例如一種L-精氨酸緩釋制劑)而在患者中保持指定體重或誘導(dǎo)體重減輕(例如20、15、10或5磅以下)的方法。在另一方面，本發(fā)明提供一種通過給予患者L-精氨酸(例如一種L-精氨酸緩釋制劑)而在患者中治療肥胖或肥胖相關(guān)病癥(如糖尿病)的方法。在另一方面，本發(fā)明提供一種通過給予患者一種包括L-精氨酸的緩釋制劑，例如一種L-精氨酸緩釋制劑，而在患者中預(yù)防或治療哮喘的方法。在另一方面，本發(fā)明提供一種通過給予患者一種L-精氨酸緩釋制劑而在患者中預(yù)防或治療以下疾病的方法勃起功能障礙、女性不孕癥、男性不孕癥、間質(zhì)性膀胱炎、人免疫缺陷病毒感染(HIV)、獲得性免疫缺陷綜合征(AIDS)、先兆子癇(preeclampsia)、燒傷和創(chuàng)傷性損傷、癌癥、胃腸道病癥(包括例如胃食管返流疾病(GERD)和括約肌運(yùn)動(dòng)紊亂)、早產(chǎn)和老年性癡呆。在另一方面，L-精氨酸的緩釋制劑可用作手術(shù)期間的營養(yǎng)物。在本發(fā)明以上方面的各實(shí)施方案中，所述緩釋制劑包含約25%-75%重量的L-精氨酸或其藥學(xué)上可接受的鹽；約0.5%-5%重量的聚乙烯吡咯烷酮；約5%-40%重量的羥丙基曱基纖維素；約2%-20%重量的微晶纖維素；小于約3%重量的二氧化硅；和小于約3%重量的石更月旨酸4美。例如，所述制劑可包括約50%重量的L-精氨酸，其中L-精氨酸是L-精氨酸單鹽酸鹽；約3%-4%重量的聚乙烯吡咯烷酮；約35%重量的羥丙基曱基纖維素；約10%的重量的孩么晶纖維素；小于約1%重量的二氧化硅，其中所述二氧化硅是二氧化硅膠體；和小于約1%重量的硬脂酸鎂。在本發(fā)明以上方面的另一實(shí)施方案中，所述緩釋制劑包含約50%-90%重量的L-精氨酸或其藥學(xué)上可接受的鹽；約0.5%-5%重量的聚乙烯吡咯烷酮；和約5%-40%重量的羥丙基曱基纖維素。例如，所述制劑可包括約70%重量的L-精氨酸，其中L-精氨酸是L-精氨酸單鹽酸鹽；約2%-3%重量的聚乙烯吡咯烷酮；和約27%_28%重量的羥丙基甲基纖維素。在以上方面的又一實(shí)施方案中，所述緩釋制劑包含約35%-90%重量的L-精氨酸或其藥學(xué)上可接受的鹽；約0.5%-5%重量的聚乙烯吡咯烷酮；約5%-40%重量的羥丙基甲基纖維素；約2%-20%重量的艱么晶纖維素；小于約1%重量的二氧化硅；例如，所述制劑可包括約51%重量的L-精氨酸，其中L-精氨酸是L-精氨酸單鹽酸鹽；約3%-4%重量的聚乙烯吡咯烷酮；約35%重量的羥丙基曱基纖維素；約10%-11%重量的孩么晶纖維素；小于約1%重量的二氧化硅，其中所述二氧化硅是二氧化硅膠體。另外，所述制劑可包括約56%重量的L-精氨酸，其中L-精氨酸是L-精氨酸單鹽酸鹽；約3%-4%重量的聚乙烯吡咯烷酮；約31%-32%重量的羥丙基曱基纖維素；約9%-10%重量的-徵晶纖維素；小于約1%重量的二氧化硅，其中所述二氧化硅是二氧化硅膠體。在以上方面的再一實(shí)施方案中，所述緩釋制劑包含約50%-90%重量的L-精氨酸或其藥學(xué)上可接受的鹽；約0.5%-10%重量的聚乙烯吡咯烷酮；約5%-40%重量的羥丙基曱基纖維素；以及小于約1%重量的二氧化硅。例如，所述制劑可包括約69%重量的L-精氨酸，其中L-精氨酸是L-精氨酸單鹽酸鹽；約6%-7%重量的聚乙烯吡咯烷酮；約24%-25%重量的羥丙基曱基纖維素；以及小于約1%重量的二氧化硅，其中所述二氧化硅是二氧化硅膠體在以上各方面的還一實(shí)施方案中，所述緩釋制劑包含約35%-70%重量的L-精氨酸或其藥學(xué)上可接受的鹽；約0.5%-10%重量的聚乙烯吡咯烷酮；約40%-60%重量的羥丙基曱基纖維素；和小于約1%重量的二氧化硅。例如，所述制劑可包括約50%重量的L-精氨酸，其中L-精氨酸是L-精氨酸單鹽酸鹽；約4%-5%重量的聚乙烯吡咯烷酮；約45%重量的羥丙基曱基纖維素；以及小于約1%重量的二氧化硅，其中所述二氧化硅是二氧化硅膠體。在其它方面，本發(fā)明提供膠嚢劑、片劑和食物棒(bars),其包含帶有L-精氨酸的緩釋制劑(例如L-精氨酸的緩釋顆粒劑)以及紅色酵母米提取物(redyeastriceextract)。在各實(shí)施方案中，所述食物才奉用于在患者中降低甘油三酯、維持指定體重或誘導(dǎo)體重減輕、誘導(dǎo)熱產(chǎn)生作用、治療或預(yù)防肥胖病或與肥胖病有關(guān)的病癥(如糖尿病)、用于治療或預(yù)防哮喘或者用于增加一氧化氮。在一特別的實(shí)施方案中，所述食物棒還包括輔酶QIO。本發(fā)明的其它特征和優(yōu)點(diǎn)將從下列詳述的說明書和權(quán)利要求書中表現(xiàn)出來。附圖簡述圖1是描述包含L-精氨酸和辛伐他汀的制劑的釋放模式的曲線圖。圖2是用L-精氨酸和辛伐他汀處理的小鼠大腦與未處理小鼠大腦中梗塞面積的NMR影像的照片。圖3是描述用L-精氨酸、辛伐他汀和L-精氨酸與辛伐他汀兩者處理的小鼠中梗塞體積的柱狀圖。圖4是描述用L-精氨酸和不同水平的辛伐他汀處理的小鼠中總梗塞體積的柱狀圖。圖5是描述L-精氨酸緩釋片的制備方法的流程圖。圖6是描述L-精氨酸緩釋片的制備方法的流程圖。圖7是比較L-精氨酸緩釋制劑性能的柱狀圖。圖8是在人體中給予辛伐他汀，同時(shí)伴有或不伴有本發(fā)明的L-精氨酸緩釋組合物對(duì)內(nèi)皮細(xì)胞依賴性血管舒張的影響的比較圖。圖9是概述在人體中給予辛伐他汀和本發(fā)明的L-精氨酸緩釋組合物對(duì)膽固醇水平的協(xié)同效應(yīng)的圖。圖10是描述與L-精氨酸的即釋制劑比較，本發(fā)明L-精氨酸緩釋制劑的釋放方式的曲線圖。圖11是描述本發(fā)明緩釋制劑的藥物代謝動(dòng)力學(xué)的曲線圖。圖12是描述在患者中給予的本發(fā)明緩釋制劑中L-精氨酸與ADMA的比率的圖。發(fā)明詳述本發(fā)明提供通過給予患者L-精氨酸而在患者中降低甘油三酯水平、誘發(fā)熱產(chǎn)生、維持指定體重或誘導(dǎo)體重減輕以及治療或預(yù)防哮喘、肥胖和肥胖相關(guān)病癥(如糖尿病)的方法。在一實(shí)施方案中，所述L-精氨酸是L-精氨酸的緩釋制劑。本發(fā)明部分基于L-精氨酸(尤其是緩釋的L-精氨酸)可在患者中降低甘油三酯的水平的這種發(fā)現(xiàn)。本發(fā)明部分基于L-精氨酸(尤其是緩釋的L-精氨酸)具有熱產(chǎn)生作用，由此可用于誘導(dǎo)體重減輕、保持目前體重和/或預(yù)防或治療肥胖和肥胖相關(guān)病癥的這種發(fā)現(xiàn)。本發(fā)明還提供通過給予患者L-精氨酸的緩釋制劑而治療和預(yù)防至少一種下列疾病和病癥的方法勃起功能障礙、女性不孕癥、男性不孕癥、間質(zhì)性膀胱炎、人免疫缺陷病毒感染(HIV)、獲得性免疫缺陷綜合征(AIDS)、先兆子癇、燒傷和創(chuàng)傷性損傷、癌癥、胃腸道病癥(包括例如胃食管返流疾病(GERD)和括約肌運(yùn)動(dòng)紊亂)、早產(chǎn)和老年性癡呆。在另一方面，L-精氨酸的緩釋制劑可用作手術(shù)期間的營養(yǎng)物。此外，本發(fā)明提供一種L-精氨酸緩釋制劑以及制備具有最佳釋放方式的組合物的方法。另外，所述制劑和制備方法使得組合物適合壓縮，但不過度的易碎。在一實(shí)施方案中，本發(fā)明方法中使用的制劑包含至少一種緩釋劑(對(duì)于本發(fā)明的目的，控制釋放和緩釋釋放可以互換使用)。在另一實(shí)施方案中，所述L-精氨酸被慢慢釋放至患者的系統(tǒng)中。L-精氨酸的緩慢釋放確立血漿中L-精氨酸的一種藥代動(dòng)力學(xué)模式，其在一個(gè)延長時(shí)期內(nèi)提供了一種產(chǎn)生NO所需的伴有基本上恒量提供的L-精氨酸的NOS。因此，所述制劑可慢慢溶于體內(nèi)，然后在一定時(shí)期內(nèi)釋放基本上均一量的L-精氨酸，使得對(duì)患者達(dá)到治療效果。本發(fā)明還提供補(bǔ)充有L-精氨酸的食物。該食物優(yōu)選為棒狀形式，如一種處方健康食物棒。與添加到單一片劑中相比，食品的用途能夠提供大量L-精氨酸。因此，本發(fā)明提供一種可提供lg以上L-精氨酸以及其它藥物(如果需要)的棒。在一實(shí)施方案中，向食物棒中加入作為一種即釋制劑的L-精氨酸，如L-精氨酸的即釋顆粒劑。在另一實(shí)施方案中，所述棒包括一種緩釋制劑，其包括例如L-精氨酸的緩釋顆粒劑。在另一實(shí)施方案中，該棒還包含其它藥物，如HMG-CoA還原酶抑制劑，如辛伐他汀或紅酵母米提取物。定義在進(jìn)一步說明本發(fā)明之前，為方便起見，在此集中本說明書、實(shí)施例和權(quán)利要求書中所用的某些術(shù)語。除另有說明，本發(fā)明所用術(shù)語"患者"包括哺乳動(dòng)物。術(shù)語"哺乳動(dòng)物"包括但不限于狗、貓、牛、馬、豬和人。本發(fā)明所用術(shù)語"治療"、"處理"等指對(duì)患者施用或給予治療劑或制劑、或者對(duì)患者的離體組織施用或給予治療劑或制劑，所述患者患有疾病或病癥、疾病或病癥的癥狀或者對(duì)某種疾病或病癥具有易患病體質(zhì)，其目的是治愈、愈合、減輕、緩解、改變、補(bǔ)救、預(yù)防、改善、延遲所述疾病或病癥和/或病情的發(fā)病，減慢所述疾病或病癥的進(jìn)展，改善或影響所述疾病或病癥、疾病或病癥的癥狀或者對(duì)疾病或病癥和/或病情的易患病體質(zhì)。本發(fā)明所用術(shù)語"血管疾病"或"血管病癥"通常指血管的疾病或病癥，包^"但不限于心血管、腦血管和外周血管疾病或病癥。心血管疾病指心臟的血管疾病。參見，例如Kaplan,R.M.等"Cardiovasculardiseases"inHealthandHumanBehavior,pp.206-242(McGraw-Hill,NewYork1993)。心血管疾病通常是數(shù)種形式中的一種，包括，例如血壓過高(也稱為高血壓)、冠心病、中風(fēng)和風(fēng)濕性心臟病。與心血管疾病有關(guān)的疾病和病癥，如心絞痛和充血性心力衰竭，也意欲包括該術(shù)語中。外周血管疾病或病癥指心臟以外的任何血管疾病。例如，外周血管疾病可指傳送血液至腿和手臂肌肉的血管狹窄。腦血管疾病指影響血管為腦中供應(yīng)血液的能力的疾病。術(shù)語"動(dòng)脈粥樣硬化"包括相關(guān)醫(yī)學(xué)領(lǐng)域中從業(yè)醫(yī)生公認(rèn)和了解的血管疾病和紊亂以及病征。動(dòng)脈粥樣》更化性心血管疾病、冠心病(也稱為冠狀動(dòng)脈疾病或缺血性心臟病)、腦血管疾病和外周血管疾病都是動(dòng)脈粥樣;更化的臨床特征，因此都嚢括在術(shù)語"動(dòng)脈粥樣硬^化"和"動(dòng)脈粥樣石更化疾病"之中。本發(fā)明所用術(shù)語"肥胖，，指患者體重超出醫(yī)學(xué)上推薦的限度(例如，其中體重指數(shù)(BMI)大于NIH/WHOBMI指引(其通過引用結(jié)合到本文中)所定義的用于描述健康個(gè)體的值)的癥狀。本發(fā)明所用術(shù)語"肥胖相關(guān)病癥"是由肥胖引起的或相關(guān)的(例如通過生化或分子相關(guān))或者是由體重增加和/或臨床肥胖癥之前的相關(guān)生物學(xué)過程引起的或相關(guān)的任何疾病或病癥。術(shù)語"治療"或"處理"患者的與肥胖相關(guān)的病癥指在患有該病癥或面臨患有該病癥風(fēng)險(xiǎn)的患者中減輕或緩解該疾病。優(yōu)選將該疾病或者發(fā)展為該疾病的可能性最適降低到一種程度，即患者不再患有或者不再發(fā)展為該疾病和/或不適和/或與該疾病相關(guān)的改變功能的和有害的癥狀。本發(fā)明所用術(shù)語"哮喘，，是本領(lǐng)域公認(rèn)的，通常包括其中出現(xiàn)在患者肺內(nèi)呼吸道的平滑肌過度收縮的狀態(tài)。本發(fā)明所用術(shù)語"勃起功能障礙"是本領(lǐng)域公認(rèn)的，一般指陰莖的海綿體組織以及相關(guān)組織的某些疾病，其產(chǎn)生性無能，即不能達(dá)到性功能勃起。本發(fā)明所用術(shù)語"熱產(chǎn)生"是本領(lǐng)域公認(rèn)的，一般指最低限度的或無ATP產(chǎn)生的脂肪酸的氧化作用。熱產(chǎn)生一般與體重減輕或者預(yù)防體重增加有關(guān)。當(dāng)用于描述將兩種或兩種以上化合物給予患者時(shí)，本發(fā)明所用術(shù)語"聯(lián)合給藥"或者"聯(lián)合給予，，指可以通過相同或不同的途徑，將各化合物同時(shí)(例如以混合物形式)或連續(xù)給予，從而及時(shí)使各藥理作用重疊。除另有詳細(xì)說明，當(dāng)應(yīng)用至少兩種化合物給藥時(shí)，本文所用的術(shù)語"連續(xù)"指給予各化合物，以便及時(shí)使得各藥理作用重疊。在某些實(shí)施方案中，將各藥物基本上同時(shí)給予。"基本上同時(shí)"指給予患者本發(fā)明制劑后，即刻給予至少一種其它的藥物，使得各藥物可以發(fā)揮累加的或者甚至協(xié)同的作用，例如，但不限定于增加NOS活性、NO產(chǎn)生或者血管舒張。發(fā)明所用術(shù)語"NO的前體"包括天然NO的任何底物前體，如L-精氨酸。本發(fā)明所用術(shù)語"天然NO"指通過L-精氨酸的生物轉(zhuǎn)化或者L-精氨酸依賴性途徑產(chǎn)生的一氧化氮?？蓪?內(nèi)皮衍生的松弛因子(EDRF)"或"內(nèi)皮衍生的一氧化氮(EDNO)"與"天然NO"互換使用。本發(fā)明所用術(shù)語"L-精氨酸"指用作NOS的底物的L-精氨酸及其所有的生化等價(jià)物，例如鹽酸L-精氨酸、前體及其堿性形式，其結(jié)果使NO的產(chǎn)生增加。該術(shù)語包括L-精氨酸的藥學(xué)上可接受的鹽。還包括含L-精氨酸的肽，如聚(L-精氨酸)和魚精蛋白。術(shù)語"藥學(xué)上可接受的鹽"指由藥學(xué)上可接受的非毒性酸或石威(包括無機(jī)酸和i咸以及有機(jī)酸和堿)形成的鹽。適合的非毒性酸包括無機(jī)和有機(jī)酸，如乙酸、苯磺酸、苯曱酸、樟腦磺酸、檸檬酸、乙磺酸、富馬酸、葡糖酸、谷氨酸、氫溴酸、氫氯酸、羥乙石黃酸、乳酸、馬來酸、蘋果酸、扁桃酸、曱磺酸、粘酸、硝酸、雙氫萘酸、泛酸、磷酸、琥珀酸、硫酸、酒石酸、對(duì)曱苯磺酸等。特別優(yōu)選的是氬氯酸、氫溴酸、磷酸和硫酸，最特別優(yōu)選的是氫氯酸鹽。由于本發(fā)明方法中使用的L-精氨酸可以是游離堿和/或鹽酸，鹽可以由藥學(xué)上可接受的非毒性酸或石威(包括無機(jī)和有機(jī)酸或者無機(jī)和有機(jī)堿)制備。這些鹽可包含任何下列陰離子乙酸根、苯磺酸根、苯曱酸根、樟腦磺酸根、檸檬酸根、富馬酸根、葡糖酸根、氫溴酸根、氫氯酸根、乳酸根、馬來酸根、扁桃酸根、粘酸根、硝酸根、雙氫萘酸根、磷酸根、琥珀酸根、硫酸根、酒石酸根、溴離子、氟離子、碘離子、硼酸根、次溴酸根、次氯酸根、亞硝酸根、連二次硝酸根(hyponitrite)、重硫酸根(disulfate)、亞石克酸才艮、石黃酸才艮、二石粦酸根、亞磷酸根、膦酸根、二膦酸根、高氯酸根、過次氯酸根(perchlorite)、草酸根、丙二酸根、碳酸根、碳酸氫根、曱苯磺酸根、高錳酸根、錳酸根、丙醇酸根(propanolate)、丙酸根、乙二醇酸才艮(ethandioate)、丁酸根、丙醇鹽、鉻酸根、重鉻酸根、竭酸根、原硅酸才艮、硅酸根、高锝酸根(pertechnetate)、锝酸根(technetate)、二曱醇酸根、二曱醇鹽、硫氰酸根、氰酸根、異氰酸根、1,4-環(huán)己烷二硫羥酸根(dithiolate)、氧化丁酸根、3-亞磺基(sulfido)環(huán)丁烷-l-磺酸根、2-(2-羧基(carboxylato)乙基)-環(huán)己烷羧酸根、2-氨基-4-(曱硫基)-丁酸鹽根等。特別優(yōu)選的是苯磺酸鹽、氫溴酸鹽、氫氯酸鹽和硫酸鹽。這些鹽還可含有下列陽離子鋁、輛、鋰、鎂、鉀、鈉、鋅、節(jié)星青霉素、氯普魯卡因、膽堿、二乙醇胺、乙二胺、葡曱胺(meglumine)和普魯卡因。所述陽離子優(yōu)選是氫。本發(fā)明所用術(shù)語"激動(dòng)劑"或"eNOS或cNOS的激動(dòng)劑"指能刺激底物生物轉(zhuǎn)化的試劑，如L-精氨酸生物轉(zhuǎn)化為NO。eNOS或cNOS的激動(dòng)劑包括例如HMG-CoA還原酶抑制劑。"HMG-CoA還原酶(3-羥基-3-甲基戊二酰(glutaryl)-輔酶A)"是一種^^粒體酶，其在膽固醇生物合成中催化限速反應(yīng)速率。"HMG-CoA還原酶抑制劑"抑制HMG-CoA還原酶。HMG-CoA還原酶抑制劑被稱為"他汀類藥物"。目前本領(lǐng)域中有大量通過天然或合成獲得的化合物，其抑制HMG-CoA還原酶，被稱之為"他汀類藥物"，其構(gòu)成了實(shí)現(xiàn)本發(fā)明使用的藥物類別。實(shí)例包括，但不限于那些商業(yè)上獲得的藥物，如辛伐他汀(美國專利號(hào)4,444,784)、洛伐他汀(美國專利號(hào)4,231,938)、帕伐他汀鈉(美國專利號(hào)4,346,227)、氟伐他汀(美國專利號(hào)4，739，073)、阿托伐他汀(美國專利號(hào)5,273,995)、西立伐他汀、羅蘇伐他汀和大量其它的藥物，如康帕丁、達(dá)爾伐他汀、米法斯丁、fluindostatin、帕伐他丁、HR-780、GR-95030、CI980、BMY22089、BMY22566以及以下專利中^^開的那些，例如美國專利號(hào)5,622,985、美國專利號(hào)5,135,935、美國專利號(hào)5,356,896、美國專利號(hào)4,920,109、美國專利號(hào)5,286,895、美國專利號(hào)5,262,435、美國專利號(hào)5,260，332、美國專利號(hào)5,317,031、美國專利號(hào)5,283,256、美國專利號(hào)5,256,689、美國專利號(hào)5,182,298、美國專利號(hào)5,369，125、美國專利號(hào)5,302,604、美國專利號(hào)5,166,171、美國專利號(hào)5,202,327、美國專利號(hào)5,276,021、美國專利號(hào)5，196,440、美國專利號(hào)5,091,386、美國專利號(hào)5,091，378、美國專利號(hào)4,904,646、美國專利號(hào)5,385,932、美國專利號(hào)5，250,435、美國專利號(hào)5,132,312、美國專利號(hào)5,130,306、美國專利號(hào)5,116,870、美國專利號(hào)5,112,857、美國專利號(hào)5,102,911、美國專利號(hào)5,098,931、美國專利號(hào)5,081,136、美國專利號(hào)5,025,000、美國專利號(hào)5,021,453、美國專利號(hào)5,017,716、美國專利號(hào)5,001,144、美國專利號(hào)5，001,128、美國專利號(hào)4,997,837、美國專利號(hào)4,996,234,美國專利號(hào)4,994,494、美國專利號(hào)4,992,429、美國專利號(hào)4,970,231、美國專利號(hào)4,968,693、美國專利號(hào)4,963,538、美國專利號(hào)4,957,940、美國專利號(hào)4，950,675、美國專利號(hào)4,946,864、美國專利號(hào)4,946,860、美國專利號(hào)4，940,800、美國專利號(hào)4,940,727、美國專利號(hào)4,939,143、美國專利號(hào)4,929,620、美國專利號(hào)4,923,861、美國專利號(hào)4,906,657、美國專利號(hào)4，906,624和美國專利號(hào)4，897,402，以上各^^開內(nèi)容均結(jié)合到本發(fā)明中作為參考。另外，可以使用紅酵母米提取物。雖然不希望受任何具體理論的束縛，但紅酵母提取物可通過洛伐他汀(mevinolin)的作用抑制HMG-CoA還原酶，洛伐他汀化學(xué)上等同于羅伐他丁，與辛伐他汀類似。在本發(fā)明的方法中可以使用能抑制HMG-CoA還原酶的類別化合物的任何其它成員。在本發(fā)明的方法中，還可以將兩種或兩種以上的HMG-CoA還原酶抑制劑聯(lián)合使用。本發(fā)明所用術(shù)語"eNOS活性"指細(xì)胞能由底物L(fēng)-精氨酸產(chǎn)生NO的能力?？赏ㄟ^大量不同的方法實(shí)現(xiàn)eNOS活性的增加。例如，eNOS蛋白的量的增加或者該蛋白活性的增加(同時(shí)保持恒定的蛋白水平)可致使"活性，，增加。有效蛋白量的增加可起因于，例如但不限定于eNOS基因的轉(zhuǎn)錄的增加、eNOSmRNA翻譯的增加、eNOSmRNA穩(wěn)定性的增加、eNOS的激活或者eNOS蛋白降解的降低。細(xì)胞或組織中eNOS活性可根據(jù)各種不同方法測(cè)定。一種直接的測(cè)量方法是測(cè)定eNOS存在的量。另一種直接的測(cè)量方法是在特定條件(如組織的生理?xiàng)l件)下，測(cè)定通過eNOSL-精氨酸轉(zhuǎn)化為左旋瓜氨酸的量或者通過eNOS而產(chǎn)生的一氧化氮的量。eNOS活性還可經(jīng)間接方法測(cè)定，例如通過測(cè)定mRNA半衰期(一種上游指標(biāo))或者通過對(duì)NO(—種下游指標(biāo))存在的顯型性反應(yīng)(phenotypicresponse)。本領(lǐng)域中使用的一種表型性測(cè)定法是測(cè)定對(duì)乙酰膽堿響應(yīng)的內(nèi)皮依賴性的舒張，該響應(yīng)受eNOS活性的影響?？墒褂肗O計(jì)量器測(cè)定樣本中存在的NO水平。對(duì)于本領(lǐng)域普通技術(shù)人員而言，所有以上技術(shù)都是熟知的。本發(fā)明的方法，即通過引起NO產(chǎn)生的增加，不僅允許eNOS活性的正?；€水平的重建，還使得這種活性增加至正?；€水平之上。正常基線水平是正常對(duì)照組中活性的量，其受控于年齡并且沒有表明內(nèi)皮細(xì)胞NOS活性(如低氧條件、高脂血癥等)變更的癥狀。而實(shí)際的水平將取決于所選擇的特定年齡組以及用于評(píng)估活性的具體方法。在異常情況下，內(nèi)皮細(xì)胞NOS活性(和NO產(chǎn)生)被壓低在正常水平以下。因此，本發(fā)明的制劑不僅能恢復(fù)這種異常狀態(tài)下NO產(chǎn)生的正?；€水平，而且還能增加內(nèi)皮細(xì)胞NOS活性(以及NO產(chǎn)生)至遠(yuǎn)高于正?；€水平。術(shù)語"載體"指用于制備藥用組合物的混合物的稀釋劑、賦形劑等。本發(fā)明所用術(shù)語"劑型"指一種藥用組合物，其包含給予患者的適當(dāng)量的活性成分，例如以單劑量或多劑量給予患者。本發(fā)明所用單位"mg/Kg"指每千克患者體重藥物的毫克量。除非另有說明，本發(fā)明所用術(shù)語"半衰期"指有機(jī)體的血漿中的藥物濃度降低至給藥時(shí)藥物濃度的大約一半時(shí)所需要的時(shí)間。除非另有說明，本發(fā)明所用術(shù)語"立即釋放"指無外來因素延遲一或多種藥物的體外釋放。本發(fā)明所用的、在此可互相互換使用的術(shù)語"藥用組合物"或"藥用制劑"指包含藥學(xué)上可接受的成分的組合物。本發(fā)明所用術(shù)語"藥學(xué)上可接受的"指制劑的類型，其是經(jīng)聯(lián)邦或州政府管理機(jī)構(gòu)考察并可能批準(zhǔn)的或者在美國藥典或其它普遍公認(rèn)的藥典中列出的用于動(dòng)物，更特別用于人體的制劑。除非另有說明，本發(fā)明所用術(shù)語"藥學(xué)上可接受的載體"指不干擾活性成分的生物活性的效能并且對(duì)所給藥的患者沒有毒性的載體介質(zhì)。這種用于藥學(xué)上的活性制劑的介質(zhì)和試劑的用途在本領(lǐng)域是熟知的。除與所述活性成分不相容的任何常規(guī)介質(zhì)或試劑之外，其在本發(fā)明方法中使用的制劑中的用途都涵蓋在內(nèi)。本發(fā)明所用術(shù)語"藥學(xué)上可接受的鹽"指由藥學(xué)上可接受的非毒性酸(包括無機(jī)酸和有機(jī)酸)制備的鹽。除非另有說明，本發(fā)明所用術(shù)語"緩慢釋放"被定義為一或多種藥物的延長釋放方式，使得所述各藥物在一定時(shí)間期內(nèi)釋放。緩釋制劑是一種具有釋放動(dòng)力學(xué)的制劑，其使所述藥物的血清可測(cè)水平持續(xù)一定的時(shí)期，該時(shí)期長于靜脈注射后或者口服給予即釋口服劑型后的時(shí)間。緩釋制劑在短暫給藥后給出藥物的生物半衰期后的持續(xù)效果；降低可能呈現(xiàn)藥物的Cmaxj賴性副作用的副作用；并通過減少給藥的次數(shù)而改善順從性。對(duì)于本發(fā)明的目的，持續(xù)釋放、緩慢釋放、控制釋放、延長釋放、延續(xù)釋放、控釋和延長釋放可以互換使用。本發(fā)明所用術(shù)語"鹽或復(fù)合物"用于描述一種化合物或組合物，其包含通過至少一種類型的相互作用(包括但不限于范德華力、離子和/或氬鍵)而結(jié)合的兩個(gè)或兩個(gè)以上的化學(xué)部分。鹽或復(fù)合物可以以固體或液體形式存在。本發(fā)明所用術(shù)語"重量百分比"，當(dāng)用于描述制劑中成分的量時(shí)，指基于制劑中所有成分的重量計(jì)的某特定成分的重量。在下列各小節(jié)中進(jìn)一步詳細(xì)說明本發(fā)明的各個(gè)方面I.纖本發(fā)明的方法包括通過給予患者L-精氨酸而在患者中保持指定體重或誘導(dǎo)體重減輕的方法、治療和預(yù)防哮喘、肥胖和肥胖相關(guān)病癥(如糖尿病)的方法。本發(fā)明的方法還包括通過給予患者L-精氨酸而誘導(dǎo)熱產(chǎn)生的方法。在一實(shí)施方案中，所述L-精氨酸是L-精氨酸的緩釋制劑。另外，本發(fā)明的方法包括通過給予患者L-精氨酸的緩釋制劑而治療和預(yù)防本文所述的其它病癥的方法。在一實(shí)施方案中，本發(fā)明方法中使用的制劑包含治療有效量的L-精氨酸和至少一種緩釋劑。為了制劑的給藥、防腐、美觀等，所述制劑還可包括其它必要的成分，以改變?cè)撝苿Ｔ谝粚?shí)施方案中，本發(fā)明的制劑還包括粘合劑、填充劑和潤滑劑。在一優(yōu)選的實(shí)施方案中，所述制劑包含緩釋的L-精氨酸制劑，其包含L-精氨酸、粘合劑、一或多種緩釋劑、助流劑和釋放劑或潤滑劑。所迷制劑還可包含填充劑和/或壓縮劑。本發(fā)明的緩釋制劑具有特別優(yōu)點(diǎn)，原因是與即釋藥物或可商業(yè)獲得的緩釋藥物所需的劑量相比，它們釋放的方式允許較低劑量的給藥，即可在體內(nèi)保持相同的藥物水平。L-精氨酸可由技術(shù)熟練的執(zhí)業(yè)醫(yī)生熟知的許多來源經(jīng)市售獲得。例如，USP級(jí)別的L-精氨酸可由各種來源經(jīng)市售獲得，包括Sigma-Aldrich(Milwaukee,WI)。適合的精氨酸和精氨酸衍生物化合物包括，但不限于精氨酸鹽，如精氨酸HC1、天冬氨酸精氨酸或煙酸精氨酸。其它精氨酸化合物或衍生物可選自包括精氨酸的二肽，如丙氨跣-L-精氨酸(ALA-ARG)、纈氨酰(valiny)-L-精氨酸(VAL-ARG)、異亮氨酰-L-精氨酸(ISO-ARG)和亮氨酰-L-精氨酸(LEU-ARG),和包括精氨酸的三肽，如精氨酰-賴氨酰-谷氨酸(ARG-LYS-GLU)和精氨酰-甘氨酰-L-精氨酸(ARG-GLY-ARG)。L-精氨酸優(yōu)選是一鹽酸L-精氨酸。在一實(shí)施方案中，L-精氨酸的存在量約為該制劑的10%-90%重量。在另一實(shí)施方案中，L-精氨酸的存在量約為該制劑的25%-75%重量。在各實(shí)施方案中，L-精氨酸存在的量約為50、51、52、53、54、55、56、57、58、59、60、61、62、63、64、65、66、67、68、69、70、71、72、73、74、75、76、77、78、79、80、81、82、83、84、85、86、87、88、89或90%。在各具體的實(shí)施方案中，L-精氨酸存在的量約為50、51、56、69或70%。以上各范圍內(nèi)的所有范圍都涵蓋在本發(fā)明范圍之內(nèi)。在某些實(shí)施方案中，所述制劑可含有小于約7gL-精氨酸，例如小于約6g、約5g、約4g、約3g、約2g或約1gL-精氨酸。例如，所述制劑可含有約1g-約7g、約2g-約6g或者約3g-約5g的L-精氨酸。例如，還包括使用任何上述值的組合作為上和/或下限的值的范圍。所述制劑優(yōu)選含有小于約4g的L-精氨酸。在不冒受限于理論的風(fēng)險(xiǎn)下，但L-精氨酸的緩釋制劑允許使用較小的劑量，即L-精氨酸的總量可以是較低的，但仍能達(dá)到治療效果。在各特別的實(shí)施方案中，本發(fā)明的制劑還可包含瓜氨酸或其生物等價(jià)物。瓜氨酸是L-精氨酸的生物前體，即大多數(shù)內(nèi)源性精氨酸源于腎內(nèi)瓜氨酸的處理過程。瓜氨酸可任選以緩釋形式存在?！蚨喾N緩釋劑的用途是使L-精氨酸在一段延長時(shí)間期間內(nèi)緩慢釋放。例如，所述緩釋劑可以以一定速率釋放L-精氨酸，該速率不引起加劇與血流中L-精氨酸的高或低濃度有關(guān)的副作用的濃度峰或谷。適合于本發(fā)明方法中使用的制劑的緩釋劑包括水合劑，如纖維素，其當(dāng)與水性環(huán)境接觸時(shí)部分水合，形成一種膠狀屏障，該屏障阻止正被水合劑包被的藥物溶解。換言之，所述緩釋劑對(duì)水形成一種臨時(shí)的屏障，使得水慢慢被吸收到制劑中，從而制劑吸收水分，隨后以基本上比無緩釋劑的制劑慢的速率釋放出活性成分，例如L-精氨酸。另外，所述緩釋劑以一定的粒度存在，當(dāng)摻入膠嚢或壓緊或壓縮成片、丸或軟膠嚢時(shí)，水慢慢滲入該結(jié)構(gòu)內(nèi)。在一實(shí)施方案中，所述緩釋劑包括但不限于纖維素醚產(chǎn)物、聚曱基曱基丙烯酸酯或者聚乙烯醇。在另一實(shí)施方案中，緩釋劑包括纖維素，包括但不限于曱基纖維素、幾丙基甲基纖維素、羥乙基纖維素或其組合。在一優(yōu)選的實(shí)施方案中，所述緩釋劑包括一或多種羥丙基曱基纖維素。適合的緩釋劑可由TheDowChemicalCompany市售提供，商標(biāo)為METHOCEL②和ETHOCEL。在一優(yōu)選的實(shí)施方案中，所述緩釋劑是METHOCELK100MCRPremium和/或METHOCELE4MCRPremium。所述緩釋劑一般以足以在所要求的時(shí)間期間內(nèi)釋放所述活性成分(如L-精氨酸)的量存在。在一實(shí)施方案中，所述緩釋劑以制劑的約5%-40%重量的量存在。在另一實(shí)施方案中，所述緩釋劑以約5%-75%重量的量存在。在再一實(shí)施方案中，所述緩釋劑以制劑的約15%-50%重量的量存在。在各實(shí)施方案中，所述緩釋劑的存在量約為5%-40%，例如約24%-25%，約27%-28%，約31%-32%以及約35%。在其它各實(shí)施方案中，所述緩釋劑的存在量約為40%-60%，例如約45%。以上各范圍內(nèi)的所有范圍都涵蓋在本發(fā)明范圍之內(nèi)。在一實(shí)施方案中，如圖1中所示，所述緩釋劑在10小時(shí)期間內(nèi)釋放L-精氨酸。在一實(shí)施方案中，所述制劑在約4小時(shí)至約24小時(shí)期間內(nèi)基本均勻地釋放L-精氨酸。在另一實(shí)施方案中，本發(fā)明的制劑在約8小時(shí)至約24小時(shí)期間內(nèi)基本均勻地釋放L-精氨酸。在再一實(shí)施方案中，L-精氨酸的緩釋制劑在約12小時(shí)至約48小時(shí)期間內(nèi)基本均勻地釋放L-精氨酸。在另一實(shí)施方案中，本發(fā)明方法中使用的制劑以提供一種藥代動(dòng)力學(xué)模式(profile)的方式釋放L-精氨酸，在該模式中，半衰期(丁1/2)和T腿足以保持L-精氨酸在一基本恒定的水平。換言之，在一實(shí)施方案中，本發(fā)明的緩釋制劑釋放L-精氨酸，以便達(dá)到循環(huán)的L-精氨酸的穩(wěn)態(tài)，并保持恒量。在一實(shí)施方案中，所述藥代動(dòng)力學(xué)模式是使1/2未大約4-12小時(shí)，而丁^是大約4小時(shí)。在再一實(shí)施方案中，丁1/2是大約4-8小時(shí)，而T鍾是大約4小時(shí)。在再一實(shí)施方案中，T1/2是大約6-9小時(shí)，而T鵬是大約2小時(shí)。些。粘合劑包括但不限于糖類，如乳糖、蔗糖、葡萄糖、右旋糖和糖蜜；天然和合成樹膠，如阿拉伯膠、瓜爾膠、藻酸鈉、角叉菜提取物、panwar膠、印度膠；其它粘合劑包括聚氧化乙烯和聚乙二醇的混合物、甲基纖維素、羧曱基纖維素鈉、羥丙基纖維素(HPC)、鞋乙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、藻酸、乙基纖維素、微晶纖維素、卡波姆、玉米朊(zein)、淀粉、糊精、麥芽糖糊精、明膠、預(yù)膠凝淀粉、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)或聚維酮及其混合物。在一優(yōu)選的實(shí)施方案中，粘合劑為聚維酮均聚物。在一實(shí)施方案中，粘合劑以小于制劑的大約20%重量的量存在。在各實(shí)施方案中，粘合劑的存在量約為0.5%-10%，例如約0.5%-5%,約2%-3%，約3%-4%,約4%-5%,約5%-6%，約6%-7%,約7%-8%,約8%-9%,約9%-10%。以上各范圍內(nèi)的所有范圍都涵蓋在本發(fā)明范圍之內(nèi)。在一優(yōu)選的實(shí)施方案中，緩釋的L-精氨酸的制劑還包括助流劑。助流劑可以是任何已知USP級(jí)的助流劑，包括例如二氧化硅。在一優(yōu)選的實(shí)施方案中，助流劑是膠體二氧化硅。在一實(shí)施方案中，助流劑以小于制劑的約3。/。重量存在。在另一實(shí)施方案中，助流劑以小于制劑的約2%重量存在。在一優(yōu)選的實(shí)施方案中，助流劑以小于制劑的約1%重量存在。制劑中可用的填充劑包括本領(lǐng)域技術(shù)人員通常已知的那些。典型的填充劑包括，但不限于糖類，如乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露醇和山梨醇、乳清、磷酸氫鈣、磷酸鉀、硫酸鈣及其混合物。其它填充劑包括，但不限于纖維素制品，如玉米淀粉、小麥淀粉、米淀粉、馬鈴薯淀粉、明膠、黃蓍膠、曱基纖維素、羥丙基曱基纖維素、羧曱基纖維素鈉、聚乙烯吡咯烷酮及其混合物。樣么晶纖維素也可發(fā)揮壓縮劑和填充劑的功能。在一優(yōu)選的實(shí)施方案中，所述填充劑/壓縮劑是微晶纖維素。所述微晶纖維素更優(yōu)選是TheDowChemicalCompany所售的指定商品AVICELPH102。在一實(shí)施方案中，填充劑以小于制劑的約50%重量存在。在另一實(shí)施方案中，填充劑以小于制劑的約2%-20%重量存在，包括約8%-9%,約9%-10%,約10%-11%，約11%-12%以及約12%-13%重量的制劑。在一優(yōu)選的實(shí)施方案中，填充劑以制劑的約10%重量存在。以上各范圍內(nèi)的所有范圍都涵蓋在本發(fā)明范圍之內(nèi)?？杉尤胼o料以增加制劑中存在的固體的量。在用于本發(fā)明目的所發(fā)現(xiàn)的輔料中，常組合應(yīng)用的為磷酸鈉或鉀、碳酸鈣、磷酸鈣、氯化鈉、檸檬酸、酒石酸、明膠和糖類，如葡萄糖、蔗糖、乳糖、山梨醇、肌醇、甘露醇和葡聚糖、淀粉、纖維素衍生物、明膠和聚合物，如聚乙二醇。除在此提及的那些外，其它為本領(lǐng)域技術(shù)人員熟知的?？稍谥苿┲惺褂玫尼尫艅┗驖櫥瑒┌ū绢I(lǐng)域技術(shù)人員通常已知的那些。可選擇潤滑劑使得確保營養(yǎng)素的最佳吸收和利用。典型的潤滑劑包括但不限于硬脂酸鹽、硬脂酸鎂、硬脂酸鋅、硬脂酸鈣、硬脂酸、氫化植物油(例如氫化棉子油)、硬脂酰富馬酸鈉、棕櫚酰硬脂酸甘油酯(glycerylpalmitosteaiate)、甘油二十二烷酸酯、苯曱酸鈉、十二烷基硫酸鈉、十二烷基硫酸鎂、礦物油、滑石粉及其混合物。在一優(yōu)選實(shí)施方案中，潤滑劑是硬脂酸^:。在一優(yōu)選實(shí)施方案中，潤滑劑是硬脂酸鎂。在一實(shí)施方案中，潤滑劑的以小于制劑的約20%重量存在。在另一實(shí)施方案中，潤滑劑以制劑的約2%-20%重量存在。在一優(yōu)選的實(shí)施方案中，潤滑劑以制劑的約10%重量存在。崩解劑包括但不限于單獨(dú)的檸檬酸或者檸檬酸與下列物質(zhì)的聯(lián)合使用碳酸氫鹽、羥基乙酸淀粉鈉、交聯(lián)羧曱基纖維素鈉、交聚維酮、交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮、玉米淀粉、預(yù)膠凝淀粉、微晶纖維素、藻酸、安伯萊特離子交換樹脂、聚乙烯吡咯烷酮、多糖、羧甲基纖維素鈉、瓊脂、其鹽(如藻酸鈉)、Primogel及其混合物。壓縮劑能使得制劑被定型為片劑、錠劑、軟膠嚢或其它供固體形式給藥的形式。在一實(shí)施方案中，壓縮劑能使得制劑被定型為片劑、錠劑或軟膠嚢。壓縮劑包括但不限于微晶纖維素、硬脂酸鎂、蠟、樹膠、celleusics、硬脂酸鹽或其組合。在一優(yōu)選的實(shí)施方案中，壓縮劑是艱i晶纖維素。在一實(shí)施方案中，壓縮劑以制劑的約0.01%至約5%重量的量存在。在另一實(shí)施方案中，壓縮劑以約0.5%至約3%的量存在。在另一實(shí)施方案中，壓縮劑以制劑的約1%至約2%重量的量存在。在一實(shí)施方案中，L-精氨酸制劑包括單位劑量的L-精氨酸，該劑量對(duì)于約5mg/Kg至約40mg/Kg患者體重是足夠的。在另一實(shí)施方案中，L-精氨酸制劑包括單位劑量的L-精氨酸，該劑量對(duì)于約20mg/Kg至約25mg/Kg是足夠的。在一實(shí)施方案中，可將HMG-CoA還原酶抑制劑(如紅酵母米才是取物，一種天然來源的洛伐他汀)與所述L-精氨酸制劑一起給予。例如，可將包括L-精氨酸的緩釋制劑、HMG-CoA還原酶抑制劑的緩釋制劑(由Merck&Company,Inc.(Rahway，NJ)市售提供)或者包含L-精氨酸和HMG-CoA還原酶抑制劑兩者的緩釋制劑給予患者。在一實(shí)施方案中，本發(fā)明包括包含L-精氨酸的制劑，可將L-精氨酸與至少一種HMG-CoA還原酶抑制劑同時(shí)或順次給予，其中該制劑在一定延長時(shí)期內(nèi)以基本恒定的濃度釋放L-精氨酸，而所述HMG-CoA還原酶抑制劑以即釋制劑形式存在。在另一實(shí)施方案中，本發(fā)明包括包含高濃度且為緩釋制劑形式的L-精氨酸的制劑，其中該藥代動(dòng)力學(xué)模式為零級(jí)釋放動(dòng)力學(xué)(即隨時(shí)間的線性釋放速率)?？蓪深愃幬锏尼尫盘匦赃M(jìn)行改良，以提供允許適合于每日一次單一劑量單位的組合用藥的釋放方式。在一特定實(shí)施方案中，L-精氨酸和HMG-CoA還原酶抑制劑都處于一個(gè)緩釋制劑中。HMG-CoA還原酶抑制劑的量可根據(jù)制劑中存在的特定抑制劑而變化，原因是某些抑制劑比其它抑制劑更有效。例如，羅蘇伐他汀可以以每片約0.1mg-0.8mg的量存在，辛伐他汀可以以每片約10mg-80mg的量存在，和/或紅酵母米提取物可以以約1mg-80mg的量存在。本領(lǐng)域技術(shù)人員將能夠根據(jù)所使用的具體抑制劑來確定治療的有效量。在一實(shí)施方案中，HMG-CoA還原酶抑制劑是辛伐他汀，其以每Kg患者體重約0.5mg-3mg的充足的單位劑量存在。在另一實(shí)施方案中，HMG-CoA還原酶抑制劑是辛伐他汀，其以每Kg患者體重約1.2mg-1.4mg的充足的單位劑量存在。由于給予帶有HMG-CoA還原酶抑制劑的L-精氨酸緩釋制劑還能增加所述HMG-CoA還原酶抑制劑(如辛伐他汀)的效能，因此，使用本發(fā)明的制劑還能在具有等同有益作用下降低HMG-CoA還原酶抑制劑的劑量。在一具體實(shí)施方案中，本發(fā)明制劑還可包括輔酶Q10。輔酶Q1Q(也稱為CoQ1Q、Q1Q、維生素Q1Q、泛醌或癸稀醌(ubidecarenone))是一種體內(nèi)自然產(chǎn)生的化合物。細(xì)胞利用輔酶Qn)產(chǎn)生細(xì)胞生長和維持所需要的能量。體內(nèi)還可利用其作為抗氧劑。他汀類藥物在所述甲羥戊酸途徑中合成膽固醇之前抑制酶HMG-CoA還原酶。使用該同一途徑合成基本的生化輔酶Q1Q。因此，對(duì)他汀類藥物所推測(cè)的主要副作用是降低輔酶Qn)水平，導(dǎo)致對(duì)心臟和骨骼肌的潛在性傷害。該作用在細(xì)胞中最為顯著，其具有高的代謝率，例如肌肉細(xì)胞和神經(jīng)細(xì)胞。因此，提供輔酶Qi。將用于彌補(bǔ)該酶的缺失。本發(fā)明方法中使用的制劑可包含常規(guī)制藥配制技術(shù)的藥用載體。根據(jù)口服給藥所要求的制劑的形式，載體可采用多種形式。在制備口服劑型的制劑時(shí)，可使用任何常用的藥用介質(zhì)。最優(yōu)選的口服固體制劑是片劑和軟膠嚢劑。另外，可將本發(fā)明的制劑加入到膠嚢中。在該實(shí)施方案中，可將緩釋的L-精氨酸顆粒裝填到膠嚢中。由于易于給藥，片劑和膠嚢劑代表最適合的口服單位劑量形式，其中使用固體藥用載體。片劑和膠嚢劑可在不同結(jié)構(gòu)的相同的片劑或膠嚢中含有L-精氨酸成分。結(jié)構(gòu)包括一種兩半部分的片劑或膠嚢、包裹笫二種藥的一種劑型、一種成分在另一成分中的分散液、兩種成分混合的顆粒劑等。如果要求，可將片劑或膠嚢通過標(biāo)準(zhǔn)水性或非水性技術(shù)包衣。本發(fā)明方法中使用的制劑可包含其它藥學(xué)上可接受的成分，如本領(lǐng)域通常使用的那些。參見Remington:theScience&PracticeofPharmacy,byAlfonsoR.Gennaro,20thed.,Williams&Wilkins，2000。本發(fā)明方法中使用的制劑中所用的其它成分包括但不限于水、乙二醇、油類、醇類、淀粉、糖、稀釋劑、崩解劑、防腐劑、賦形劑、潤滑劑、崩解劑、稀釋劑、載體、穩(wěn)定劑、著色劑、矯味劑及其組合。適合的稀釋劑的實(shí)例包括水、乙醇、多元醇、植物油、可注射有機(jī)酯(如油酸酯)及其組合。制劑還可含有輔助劑，如防腐劑、濕潤劑、乳化劑和分散劑。預(yù)防微生物的作用可通過各種抗菌劑和抗真菌劑保證，包括但不限于尼泊金類、氯丁醇、苯酚、山梨酸等。還可要求包括等滲劑，包括但不限于糖類、氯化鈉等。在本發(fā)明的另一實(shí)施方案中，還可將所述各成分與至少一種其它藥物聯(lián)合給予。藥物分類的實(shí)例包括腎上腺素能藥；腎上腺皮質(zhì)類固醇；腎上腺皮質(zhì)抑制劑；醛甾酮拮抗劑；氨基酸；氨解毒劑；蛋白同化劑(anabolic);強(qiáng)壯劑；止痛劑；雄激素；麻醉劑；厭食劑；拮抗劑；垂體前葉抑制劑；驅(qū)蟲劑；抗痤瘡劑；抗腎上腺素能藥；抗過壽丈劑；抗阿米巴藥；抗力#激素；補(bǔ)血藥；抗心絞痛藥；抗焦慮藥；抗關(guān)節(jié)炎藥；止喘藥；抗動(dòng)脈粥樣硬化藥；抗菌劑；防膽石形成藥；抗膽石形成劑；抗膽》咸能藥；抗凝血?jiǎng)?；抗^求蟲藥；抗驚厥劑；纟元水卩郁劑；抗糖尿病劑；止瀉劑；抗利尿劑；止吐劑；抗癲癇劑；抗雌激素；抗纖維蛋白溶解劑；抗真菌藥；抗青光眼劑；抗血友病藥；止血藥；抗組胺劑；抗高血脂藥；抗高脂蛋白血癥劑；抗高血壓藥；抗感染藥；抗炎藥；抗角質(zhì)化藥；抗痗藥；抗孩么生物劑；抗偏頭痛劑；抗有絲分裂劑；抗霉菌劑；止惡心藥；抗腫瘤劑；抗中性白細(xì)胞減少癥藥；抗強(qiáng)迫癥藥；抗寄生物藥；抗震顫麻痹藥；抗蠕動(dòng)藥物；抗肺嚢蟲藥；抗增殖劑；抗前列腺肥大劑；抗原蟲藥；止癢劑；抗精神病藥物；抗風(fēng)濕劑；抗血吸蟲藥；抗皮脂溢劑；抑制分泌劑；鎮(zhèn)痙劑；抗凝血?jiǎng)?；止咳劑；抗?jié)儎?；抗尿石癥劑；抗病毒劑；食欲抑制劑；良性前列腺增生治療劑；血糖調(diào)節(jié)劑；骨再吸收抑制劑；支氣管擴(kuò)張藥；碳酸酐酶抑制劑；心臟抑制藥；心臟保護(hù)劑；強(qiáng)心藥；心血管藥物；利膽劑；膽堿能藥；膽堿酯酵失活劑；抗球蟲藥；認(rèn)知輔助劑；鎮(zhèn)靜劑；利尿劑；多巴胺能藥；殺體外寄生蟲藥；催吐劑；酶抑制劑；雌激素；溶解纖維蛋白劑；熒光劑；游離氧自由基清除劑；胃腸蠕動(dòng)效應(yīng)物；糖皮質(zhì)激素；促性腺物質(zhì)；毛發(fā)生長刺激物；止血?jiǎng)?；組胺H2受體拮抗劑；激素；降血膽固醇劑(hypocholesterolemic);降血糖藥；降血脂劑；降壓劑；顯像劑；免疫劑；免疫調(diào)節(jié)劑；免疫調(diào)節(jié)劑；免疫促進(jìn)劑；免疫抑制劑；陽萎治療輔助劑；角質(zhì)層分離劑；LNRII激動(dòng)劑；肝病治療劑；黃體溶解素；心理作業(yè)增強(qiáng)劑；情緒調(diào)節(jié)劑；粘液溶解劑；粘膜保護(hù)劑；散瞳劑；鼻粘膜充血消除藥；神經(jīng)肌肉阻斷劑；神經(jīng)保護(hù)劑；NMDA拮抗劑；非激素類甾醇衍生物；催產(chǎn)藥；纖溶酶原活化劑；血小板激活因子拮抗劑；血小板聚集抑制劑；增效劑；黃體激素；前列腺素；前列腺生長抑制劑；促曱狀腺激素；促精神劑；放射性藥物；調(diào)節(jié)劑；弛緩劑；區(qū)分性藥物(repartitioningagent);殺齊螨藥；硬化劑；鎮(zhèn)靜劑；選擇性阿糖腺苷Al拮抗劑；5-羥色胺拮抗劑；5-羥色胺抑制劑；5-羥色胺受體拮抗劑；甾體類藥物；興奮劑；抑制劑；癥狀性多發(fā)性硬化癥；增效劑；曱狀腺激素；曱狀腺抑制劑；擬曱狀腺素；鎮(zhèn)定劑；腦缺血治療劑；佩吉特氏治療劑；不穩(wěn)定心絞痛治療劑；促尿酸排除劑；血管收縮劑；血管舒張劑；療創(chuàng)藥；傷口愈合劑；或黃噪呤氧化酶抑制劑。另一種藥物的實(shí)例包括血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑(ACE抑制劑)。ACE是一種催化血管緊張素I轉(zhuǎn)化為血管緊張素II的酶。ACE抑制劑包括氨基酸及其衍生物、肽(包括二肽和三肽)以及ACE的抗體，其通過抑制ACE的活性，從而減少或消除加壓物質(zhì)血管緊張素II的形成而干擾腎素-血管緊張素系統(tǒng)。ACE抑制劑在醫(yī)學(xué)上一直用于治療高血壓、充血性心力衰竭、心肌梗塞和腎病。已知用作ACE抑制劑的化合物的類別包括?；鶐€基和巰基烷?；彼犷?，如卡托普利(美國專利號(hào)4,105,776)和佐諾普利(美國專利號(hào)4,316,906)、羧基烷基二肽類，如恩納普利(美國專利號(hào)4,374,829)、賴諾普利(美國專利號(hào)4,374,829)、喹那普利(美國專利號(hào)4,344,949)、雷米普利(美國專利號(hào)4,587,258)和哌道普利(美國專利號(hào)4,508,729),羧基烷基二肽擬似物，如西拉普利(美國專利號(hào)4,512,924)和貝那普利(美國專利號(hào)4,410，520)、氧膦基烷?；彼幔绺Ｉ绽?美國專利號(hào)4,337,201)和trandolopril。雌激素正調(diào)節(jié)NOS表達(dá)，而ACE抑制劑不影響表達(dá)，但代替的是其影響NOS對(duì)L-精氨酸作用的效能。因此，可通過多種方法增加活性。一般而言，與不用本發(fā)明的還原酶抑制劑處理的細(xì)胞中的活性酶的量比較，通過本發(fā)明的還原酶抑制劑增加細(xì)胞中存在的活性酶的量能增加活性。II.預(yù)防和治療的方法在一方面，本發(fā)明提供通過給予患者L-精氨酸(優(yōu)選L-精氨酸的緩釋制劑)降低甘油三酯水平的方法。在一方面，本發(fā)明的方法降低患者甘油三酯水平約100、90、80、75、70、65、60、55、50、45、40、35、30、25、20、15、10或5mg/dL以下(使用任何上述值的組合作為上和/或下限的值的范圍都嚢括在本發(fā)明指導(dǎo)的范圍之內(nèi))。在一方面，本發(fā)明提供維持指定體重或者誘導(dǎo)體重減輕的方法。在另一方面，本發(fā)明提供治療或預(yù)防肥胖或肥胖相關(guān)病癥(如糖尿病)的方法。雖然不希望受任何特定理論的束綽，但確信給予精氨酸誘發(fā)患者體內(nèi)熱產(chǎn)生作用。科學(xué)文獻(xiàn)中增加的數(shù)據(jù)表明抑制NO的形成直接影響熱產(chǎn)生作用(例如，Kamerman等，CanJPhysiolPharmacol.2003Aug;81(8):834-8)以及NO的增加促進(jìn)熱產(chǎn)生作用(例如，Saha等，JpnJPhysiol.1996Oct;46(5):375-382;Saha等，JpnJPhysiol,2000Jun;50(3):337-342)。一般地，非偶合的熱產(chǎn)生作用包括帶有最低限度或無ATP產(chǎn)生的游離脂肪酸的氧化作用(即燃燒)，使得該過程中產(chǎn)生的能量作為熱量被消散至周圍組織中。由于熱產(chǎn)生作用包括帶有最低限度相應(yīng)的能量產(chǎn)生的脂肪酸的分解，熱產(chǎn)生作用是一種浪費(fèi)性的或代謝性的無效能的過程，因此導(dǎo)致體重減輕或預(yù)防體重增加。通過分解脂肪酸減少體內(nèi)脂肪被認(rèn)為確實(shí)是一種控制體重的重要途徑。L-精氨酸刺激熱產(chǎn)生作用以分解脂肪酸的能力提出了給予L-精氨酸作為一種有效減輕體重的方法。另外，通過其它機(jī)制，給予L-精氨酸可導(dǎo)致體重減輕。肥胖的特征是胰島素水平升高(部分原因是高糖食物和^l料所致)和低于正常的生長激素(GH)釋放。胰島素促進(jìn)脂肪和碳水化合物的貯存，而GH刺激脂解作用(脂肪燃燒)。與纖瘦的人相比，胖人的胰島素/GH比率明顯升高。高胰島素和低GH的聯(lián)合加深了肥胖。雖然不希望受任何特定理論的束縛，但L-精氨酸能用于增加GH水平，從而誘發(fā)脂解作用和減少脂肪儲(chǔ)存。在進(jìn)行本發(fā)明的某些實(shí)施方案中，可將緩釋的L-精氨酸制劑給予患者。雖然不希望受理論的束縛，但確信L-精氨酸的緩釋制劑使得循環(huán)的L-精氨酸高于基線水平，其增強(qiáng)營養(yǎng)物和氧流入細(xì)胞，從而增強(qiáng)了代謝和熱產(chǎn)生作用。在各實(shí)施方案中，給予L-精氨酸可使患者體重降低約50、45、40、35、30、25、20、19、18、17、16、15、14、13、12、11、10、9、8、7、6、5或4石旁以下。在另一方面中，本發(fā)明提供通過給予患者精氨酸(優(yōu)選L-精氨酸的緩釋制劑)預(yù)防或治療哮喘的方法。雖然不希望受任何特定理論的束縛，但確信由攝取精氨酸導(dǎo)致的一氧化氮水平的升高可用于預(yù)防或治療哮喘。在其它方面中，本發(fā)明提供通過給予患者精氨酸(優(yōu)選L-精氨酸的緩釋制劑)而治療在諸如鐮狀細(xì)胞疾病中的急性胸綜合征的方法?；加戌牋罴?xì)胞病患者的肺炎可能特別嚴(yán)重，現(xiàn)已被稱為急性胸綜合征。急性胸綜合征是鐮狀細(xì)胞疾病患者發(fā)病的通常原因，并且是鐮狀細(xì)胞疾病患者死亡的最通常的原因。涉及鐮狀細(xì)胞疾病中的急性肺損傷的嚴(yán)重性有很多因素。雖然不希望受任何特定理論的束縛，但確信一氧化氮水平的升高可能有利地影響鐮狀細(xì)胞中的急性胸綜合征，原因是鐮狀細(xì)胞疾病中L-精氨酸-一氧化氮途徑和血管-阻塞之間的關(guān)系。血管阻塞危象過程中低精氨酸水平可反映急性底物耗盡的一種狀態(tài)，其導(dǎo)致一氧化氮產(chǎn)生的降低。因此，補(bǔ)充精氨酸可用于提高NO水平。在又一方面，本發(fā)明提供通過給予患者精氨酸(優(yōu)選本發(fā)明公開的L-精氨酸的緩釋制劑)預(yù)防或治療勃起機(jī)能障礙的方法。雖然不希望受任何特定理論的束縛，但確信由攝取精氨酸導(dǎo)致的一氧化氮水平的升高可用于預(yù)防或治療勃起機(jī)能障礙。另外，可利用精氨酸治療或預(yù)防女性不孕癥，例如改善卵巢反應(yīng)、子宮內(nèi)膜感受性和妊娠率。體外授精候選者可使用這種療法。類似地，可利用精氨酸治療或預(yù)防男性不孕癥，例如，通過增強(qiáng)精子產(chǎn)生和增加精子數(shù)量以及精子活動(dòng)力進(jìn)行。在再一方面，可使用精氨酸治療、預(yù)防或緩解間質(zhì)性膀胱炎的癥狀，例如通過減輕泌尿排泄不適感、降低腹痛、尿頻和陰道/尿道疼痛而進(jìn)行。在還一方面，可使用精氨酸(例如本發(fā)明的緩釋制劑)治療、預(yù)防或緩解人免疫缺陷病毒(HIV)感染和/或獲得性免疫缺陷綜合征(AIDS)的癥狀。在治療或預(yù)防用藥法的各具體實(shí)施方案中，可將精氨酸與谷酰胺、丁酸雍基曱酯和/或必需脂肪酸(如3脂肪酸)聯(lián)合給予。根據(jù)本發(fā)明，可使用精氨酸(例如本發(fā)明所述的緩釋制劑)治療或預(yù)防先兆子癇。因此，本發(fā)明可使用精氨酸增強(qiáng)體能。雖然不希望受任何特定理論的束縛，但確信精氨酸能增強(qiáng)生長激素的分泌，由此增強(qiáng)體能。另外，可利用精氨酸(例如，如本發(fā)明所述的那些緩釋的L-精氨酸制劑)治療灼傷或創(chuàng)傷。雖然不希望受任何特定理論的束縛，但確信燒傷患者經(jīng)受精氨酸氧化過程，使得精氨酸儲(chǔ)量降低。因此，給予患有此類損傷的患者精氨酸，可作為精氨酸儲(chǔ)量的補(bǔ)充。在某些實(shí)施方案中，可將精氨酸與魚油、canolaoil和/或核苷酸組合給予。在另一方面，精氨酸(例如，如本發(fā)明所述的那些緩釋的L-精氨酸制劑)可用于治療或預(yù)防癌癥。雖然不希望受任何特定理論的束縛，但可用精氨酸干擾腫瘤誘導(dǎo)作用；保持或改善免疫功能，例如一般性化療或化療過程中；增強(qiáng)胂瘤浸潤淋巴細(xì)胞的能力；和/或降低癌癥患者中化療誘發(fā)的NK-細(xì)胞的抑制和淋巴因子激活的殺傷細(xì)胞的細(xì)胞毒性，以及淋巴細(xì)胞促有絲分裂的反應(yīng)性。根據(jù)本發(fā)明，還可利用精氨酸(例如，如本發(fā)明所述的那些緩釋的L-精氨酸制劑)治療或預(yù)防胃腸疾病。例如，可給予精氨酸例如通過呈現(xiàn)充血、生成血管和促進(jìn)生長活性而治療或預(yù)防胃炎或潰瘍。另外，可使用精氨酸治療、預(yù)防或緩解與胃食管返流疾病(GERD)或括約肌運(yùn)動(dòng)紊亂有關(guān)的癥狀。根據(jù)本發(fā)明的另一方面，還可將精氨酸(例如，如本發(fā)明所述的那些緩釋的L-精氨酸制劑)作為手術(shù)期間的營養(yǎng)物。例如，可將精氨酸用于分解代謝病癥，如膿毒癥和手術(shù)后緊張狀態(tài)。雖然不希望受任何特定理論的束綽，但確信精氨酸可用作免疫調(diào)節(jié)劑，并可正調(diào)節(jié)免疫功能并降低術(shù)后感染的發(fā)生率。另外，可用精氨酸(包括本文所述的緩釋制劑)例如通過降低脂質(zhì)過氧化反應(yīng)和增加認(rèn)知功能而治療或預(yù)防老年性癡呆。還可用精氨酸例如通過抑制子宮收縮和保持子宮靜止而預(yù)防婦女早產(chǎn)。在另一方面，本發(fā)明提供通過給予具有腦血管和/或心血管疾病或病癥風(fēng)險(xiǎn)的患者一種包含L-精氨酸的制劑，而在患者中預(yù)防血管疾病或病癥的方法，如腦血管和/或心血管疾病或病癥，包括例如心絞痛、充血性心力衰竭、動(dòng)脈粥樣石更化、冠心病、高血壓和間歇性跛行。具有腦血管和/或心血管疾病或病癥(包括病情)風(fēng)險(xiǎn)的患者可通過諸如動(dòng)脈粥樣硬化的誘因、動(dòng)脈粥樣^更化的癥狀或者存在的諸如下列的因素鑒別吸煙、高血壓、糖尿病、家族史、遺傳因素、高膽固醇水平、年紀(jì)變大和酒精濫用等。特征性癥狀顯示之前進(jìn)行，例如預(yù)防該疾病或病癥、減'隄其進(jìn)展或者延遲其發(fā)病。另外，可使用本發(fā)明方法在患有不對(duì)稱二曱基精氨酸(ADMA)升高的患者中增加一氧化氮產(chǎn)生和/或增加血管舒張。不對(duì)稱二甲基精氨酸(ADMA)是eNOS的一種內(nèi)源性竟?fàn)幰种苿DMA通過蛋白質(zhì)中L-精氨酸殘基的翻譯后曱基化形成，然后其水解后從蛋白質(zhì)中釋放出來。ADMA水平的升高與高膽固醇血癥、高血壓、糖尿病、先兆子癇、吸煙和老齡有關(guān)。ADMA的提高原因可能是該物質(zhì)通過二曱基精氨酸二曱氨基水解酶或DDAH改變機(jī)制引起。DDAH是與ADMA代謝作用相關(guān)的主要的酶。已在糖尿病和高膽固醇血癥動(dòng)物模型中發(fā)現(xiàn)DDAH水平降低。雖然不希望受任何理論的束縛，但確信ADMA的抑制作用通過L-精氨酸而被克服。L-精氨酸水平的增加克服ADMA對(duì)NOS的抑制作用。另外，給予L-精氨酸，任選帶有HMG-CoA還原酶抑制劑，能刺激體外內(nèi)皮NO合成酶(eNOS)的表達(dá)，并增強(qiáng)體內(nèi)內(nèi)皮依賴性的NO-介導(dǎo)的血管舒張。因此，這種治療方案可在患有ADMA升高的患者中增加內(nèi)皮功能。通過給予患有ADMA升高的患者L-精氨酸，本發(fā)明的方法可增加一氧化氮產(chǎn)生和/或增加血管舒張。這種給藥可增加內(nèi)皮功能約5%-15%,或者可增加約7%-約12%。在本發(fā)明的一實(shí)施方案中，所述患者患有內(nèi)皮功能障礙。對(duì)于任何給藥方式，所轉(zhuǎn)運(yùn)的化合物的準(zhǔn)確量以及達(dá)到本發(fā)明所述的有利的藥代動(dòng)力學(xué)分布所必需的給藥方案，將部分取決于諸如以下的因素化合物(和/或其活性代謝物)的生物利用度、所治療的疾病、所要求的治療劑量以及本領(lǐng)域技術(shù)人員清楚的其它因素。所述準(zhǔn)確的轉(zhuǎn)運(yùn)量以及給藥方案很容易由不需過多實(shí)驗(yàn)的技術(shù)人員，通過監(jiān)測(cè)所給予的化合物和/或其活性代謝物的血漿水平以及調(diào)整達(dá)到所要求的藥代動(dòng)力學(xué)分布所必需的劑量和給藥方案來確定?？蓪⒈景l(fā)明方法中使用的各組分(如本發(fā)明中所述)或其藥學(xué)上可接受的加成鹽或水合物通過使用各種給藥途徑或方式而給予患者，以消除或降低本發(fā)明所述的不良的副作用。在一實(shí)施方案中，所述患者是動(dòng)物。在另一實(shí)施方案中，所述患者是哺乳動(dòng)物。在還一個(gè)實(shí)施方案中，所述患者是人。在任何給定情況下的最適合的途徑取決于所治療的病癥的性質(zhì)和嚴(yán)重程度。本發(fā)明的最優(yōu)選的給藥途徑是口服途徑。所述組合物可適合以單位劑量形式呈現(xiàn)，并可通過制藥領(lǐng)域熟知的任何方法制備。給予所述組合物的技術(shù)和配方可在Williams&Wilkins,2000出版的AlfonsoR.Gennaro編輯的第20版Remington:theScience&PracticeofPharmacy中發(fā)現(xiàn)。一般使用有效量的本發(fā)明的制劑來達(dá)到預(yù)期的目的，例如誘發(fā)熱產(chǎn)生作用、維持指定的體重或誘導(dǎo)體重減輕、治療或預(yù)防肥胖或肥胖相關(guān)病癥或者治療或預(yù)防哮喘。所述治療有效量指一種疾病、病癥、與疾病或病癥相關(guān)的癥狀或者易患有一種疾病或病癥的有效治療量。如前文所述，術(shù)語"治療"指將治療藥物或制劑應(yīng)用于或給予患者，或者將治療藥物或制劑應(yīng)用于或給予患者的分離出的組織，所迷患者患有一種疾病或病癥、與疾病或病癥相關(guān)的癥狀或者易患有一種疾病或病癥，其目的是治愈、愈合、減輕、緩解、改變、補(bǔ)救、改善、延緩所述疾病或病癥和/或病情的發(fā)病，減慢所述疾病或病癥的進(jìn)展，改善或影響所述疾病或病癥、疾病或病癥的癥狀或者對(duì)一種疾病或病癥和/或病情的易患病體質(zhì)。治療有效量的確定完全在本領(lǐng)域技術(shù)人員的能力之內(nèi)，尤其參考本發(fā)明提供的所詳細(xì)公開的內(nèi)容。適于本發(fā)明使用的藥物制劑包括其中包含治療有效量(即達(dá)到預(yù)期目的的有效量)的L-精氨酸的制劑。有效量通常是單獨(dú)或者與其它劑量一起產(chǎn)生所要求的反應(yīng)的藥物制劑的量。這可包括僅暫時(shí)性減慢疾病的進(jìn)展。在另一實(shí)施方案中，其包含永久性阻止疾病進(jìn)展或者延遲疾病或病癥的發(fā)病或防止疾病或病癥的出現(xiàn)。劑量對(duì)4壬何具體疾病的作用可通過常規(guī)方法監(jiān)測(cè)。這些量當(dāng)然取決于所治療的具體病癥、病癥的嚴(yán)重性、個(gè)別患者的參數(shù)，包括年齡、身體狀況、身高和體重，治療的持續(xù)時(shí)間、同時(shí)治療的性質(zhì)(如果有的話)、給藥的特定途徑以及健康從業(yè)者知識(shí)和專門技術(shù)范圍內(nèi)的各因素?；钚曰衔锏膭┝客ǔ槊咳占s0.01mg/kg-1000mg/kg。在一實(shí)施方案中，預(yù)期劑量范圍為約50-500mg/kg將是適合的。在另一實(shí)施方案中，給藥為口服、每日以一或數(shù)次給藥進(jìn)行。在另一實(shí)施方案中，患者每日接受小于約10g的緩釋L-精氨酸，例如每日小于約9g、約8g、約7g、約6g、約5g、約4g、約3g、約2g或約1g的緩釋L-精氨酸。例如，患者可接受的日劑量約為1g-7g，約2g-6g或者約3g-5g緩釋的L-精氨酸。使用任何上述值的組合作為上和/或下限的值的范圍也包括在內(nèi)。所述患者優(yōu)選每日接受小于約4g的緩釋的L-精氨酸。雖然沒有受限于理論的風(fēng)險(xiǎn)，但L-精氨酸的緩釋制劑允許使用較小的劑量，即L-精氨酸的總量可以較低，但仍能達(dá)到治療效果。當(dāng)然，L-精氨酸的準(zhǔn)確量將取決于諸多因素，其中包括患者的病情以及患者的體重和代謝。將制劑特別制備為確實(shí)包含一定量的L-精氨酸，以有效地尤其緩解特定目標(biāo)疾病或病癥的有害作用，即阻止已存在的癥狀的發(fā)展或緩解、或者延長所治療患者的存活率。有效量的確定完全在本領(lǐng)域技術(shù)人員的能力之內(nèi)，尤其參考本發(fā)明所詳細(xì)/>開的內(nèi)容。還可從動(dòng)物模型中估計(jì)人體使用的治療有效量。例如，將人用的劑量配制成達(dá)到在動(dòng)物中發(fā)現(xiàn)的有效血漿濃度的劑量。還可從人體藥代動(dòng)力學(xué)數(shù)據(jù)中估算出治療有效量。雖然不希望受限于任何具體的理論，但確信有效性與患者總體暴露于所給予的藥物(和/或其活性代謝物)的應(yīng)用量有關(guān)，該量可通過測(cè)定血濃度-時(shí)間曲線(AUC)下的面積確定。因此，根據(jù)本發(fā)明方法的給藥劑量，其具有所給予的化合物(和/或其活性代謝物)的AUC處于對(duì)于所治療的適應(yīng)癥有效的已知?jiǎng)┝康募s50%AUC之中時(shí)，被期望為有效。優(yōu)選具有所給予的化合物(和/或其活性代謝物)的AUC處于已知有效劑量的AUC的約70。/。、約80%或者甚至約90%或以上的劑量。各藥物的毒性和治療效果可根據(jù)細(xì)胞培養(yǎng)或?qū)嶒?yàn)動(dòng)物中的標(biāo)準(zhǔn)藥學(xué)方法測(cè)定，例如測(cè)定LD5。(半數(shù)致死量)和ED5。(半數(shù)有效量)。毒性和治療效果之間的劑量比是治療指數(shù)，其可被表示為LD5。/ED5Q。優(yōu)選呈現(xiàn)大治療指數(shù)的制劑。雖然可使用呈現(xiàn)毒副作用的成分，當(dāng)應(yīng)注意設(shè)計(jì)一種轉(zhuǎn)運(yùn)系統(tǒng)，其將這些成分靶向作用于被侵襲的組織的部位，以使對(duì)非感染細(xì)胞的潛在性傷害最小，從而降低副作用?？蓪⑺黾?xì)胞培養(yǎng)試驗(yàn)和動(dòng)物研究中獲得的數(shù)據(jù)用于配制用于人體的劑量范圍之內(nèi)的劑量中。在一實(shí)施方案中，本發(fā)明這些制劑的劑量處于循環(huán)濃度的范圍之內(nèi)，其包括具有極低或無毒性的ED50。所述劑量可在一定范圍之內(nèi)變化，這取決于所用的劑型和所用的給治療有效量可最初由細(xì)胞培養(yǎng)試驗(yàn)中估算?？稍趧?dòng)物模型中配制一種劑量，使得達(dá)到一種循環(huán)血漿濃度范圍，該范圍包括如在細(xì)胞培養(yǎng)中測(cè)定的IC5。值(即達(dá)到半數(shù)最大癥狀抑制的試驗(yàn)化合物的濃度)。可用這些信息更準(zhǔn)確地測(cè)定人體中的有用劑量。血漿中的水平例如可通過高效液相色語測(cè)定。根據(jù)以上所述的方法，調(diào)節(jié)劑量以達(dá)到在患者體內(nèi)的最大效能，尤其依據(jù)所給予的化合物或其活性代謝物的血藥濃度和持續(xù)時(shí)間，這些都在本領(lǐng)域技術(shù)人員的能力范圍之內(nèi)。m.制備方法已發(fā)現(xiàn)L-精氨酸顆粒在一種基質(zhì)中有效和基本的混和或者覆蓋能改善本發(fā)明組合物的緩釋特性。對(duì)于纖維質(zhì)基質(zhì)，其一經(jīng)與水接觸，該基質(zhì)即部分水解，形成一層可控制L-精氨酸釋放速率的凝膠層。L-精氨酸顆粒的有效涂層或混合對(duì)溶解創(chuàng)造了一種暫時(shí)的屏障，其延長了L-精氨酸的釋放?；|(zhì)中基本的間隙使得L-精氨酸非?？焖偃芙?。與直接壓縮制成的產(chǎn)品相比，本發(fā)明的方法導(dǎo)致形成一種具有改進(jìn)特性的產(chǎn)品。另外，本發(fā)明比包括流化作用分散相的那些方法具有優(yōu)點(diǎn)，原因是那些方法費(fèi)時(shí)且昂貴。有效和生效的覆蓋(coverage)的關(guān)鍵是在進(jìn)行本發(fā)明的制粒、粉碎和混合步驟中。參考圖5，在一優(yōu)選的實(shí)施方案中，片劑根據(jù)包括以下步驟的方法制備將L-精氨酸制粒(步驟110)、將L-精氨酸粉碎(步驟125、140)、將L-精氨酸與剩余的各成分混合(步驟145、150、155)以及將各成分壓制形成片劑(步驟160)。該方法還優(yōu)選包括將各成分過篩(步驟105)和/或在粉碎過程中干燥L(fēng)-精氨酸(步驟135)中的任一步驟或者該兩個(gè)步驟。如果在使用之前，將各成分過篩(步驟105),對(duì)于某些或者所有成分，可使用#20和/或#30目篩。在一優(yōu)選實(shí)施方案中，在制粒前將顆粒過篩(步驟105),并在粉碎前再過篩(未顯示)。過篩提供了具有范圍較窄的粒度分布的顆粒，其有利于進(jìn)行包衣和/或壓制。制粒步驟的優(yōu)點(diǎn)在于其提供更為均勻的粒子。可使用本領(lǐng)域已知的任何適合的方法，將活性藥物制丸或制粒。通?？蓪⒅仆杌蛑屏６x為一種尺寸增大的過程，該過程中小粒子聚集成為較大的、固定的聚集物，其中原粒子仍能被鑒定出來并使得它們成為一種一種自流狀態(tài)。在制粒前，可將粘合劑加入到活性組分之中以改善制粒過程。制粒過程中可加入其它添加劑。它們包括例如甜味劑、矯味劑、著色劑、抗氧劑等?？扇芜x加入水或其它溶劑以幫助制粒過程。所加入的水或其它溶劑的量取決于例如所選擇的制粒方法，并且可由本領(lǐng)域技術(shù)人員很容易地確定。可在制粒過程中的任何適合的時(shí)間點(diǎn)加入水或其它溶劑。例如，可將粘合劑與溶劑(如水)混合形成一種顆粒狀物質(zhì)，然后將這種顆?；奈镔|(zhì)噴灑到活性藥物上。另外，如果制粒劑太粘稠而不能均勻噴灑到活性藥物上，可希望先將該粘合劑與各活性成分混合，然后噴灑水或其它溶劑，以產(chǎn)生一種活性藥物顆粒或小丸的均勻模式。可使用任何適合的制粒方法制備包含活性藥物的粒子?？墒褂脻穹ㄖ屏：?或干法制粒。干制粒指不使用熱量和溶劑的制劑制粒法。干法制粒技術(shù)一般包括制毛坯(slugging)或滾動(dòng)緊壓過程。制毛坯由將制劑干混并在壓片機(jī)上將該制劑壓制成大片或毛坯組成。將得到的片或毛坯粉碎成顆粒。滾動(dòng)緊壓過程類似于制毛坯，但在滾動(dòng)緊壓過程中，使用滾動(dòng)壓縮才;M氣替壓片才幾。參見，例如HandbookofPharmaceuticalGranulationTechnology,D.M.Parikh,eds.,Marcel-Dekker,Inc.pages102-103(1997)。干法制粒技術(shù)可用于某些情況下，例如當(dāng)活性藥物對(duì)熱或溶劑敏感時(shí)。另外，可使用濕法制粒。在濕法制粒中，一般將溶劑和粘合劑加入制劑中以提供較大的顆粒聚集物?？蓪⒅屏＿^程的溫度設(shè)定為任何合適的溫度點(diǎn)，一般不超過該制劑的任何組分的熔點(diǎn)。一般在約35。C-65°C溫度下，將該混和物制粒約20-90分鐘。在一優(yōu)選的實(shí)施方案中，在室溫下，將混和物制粒約20分鐘以下，更優(yōu)選約1-10分鐘(參見實(shí)施例11)。然后一般將顆粒持續(xù)干燥適合的時(shí)間(例如1或1小時(shí)以上)。優(yōu)選將所述各活性藥物通過高剪切力混和制粒法("HSG")或流化床制粒法("FBG")制粒。這兩種制粒方法均提供擴(kuò)大的顆?；蛐⊥?，但區(qū)別在于所使用的儀器和操作過程的機(jī)理不同。這些制粒坤i術(shù)可使用商業(yè)提供的設(shè)備進(jìn)行。在HSG中，混合和濕混合可通過經(jīng)葉輪和切碎器的高機(jī)械性攪拌實(shí)現(xiàn)。濕潤物質(zhì)的混合、致密化和凝聚可通過葉輪推進(jìn)的剪切力和壓制力達(dá)到。切碎器的主要功能是將塊狀物切成較小的碎片并幫助液體粘合劑的分布?？蓪⒁后w粘合劑倒入所述容器內(nèi)或噴灑在4分末上，以實(shí)現(xiàn)更均勻的液體分布。在另一方面，流化作用是一種操作過程，通過該過程微細(xì)固體物可經(jīng)與氣體接觸而被轉(zhuǎn)化為流體樣狀態(tài)。在某些氣體速度下，該流體將支持粒子，使它們自由遷移而不被霧沫狀帶走。這種流化床類似于劇烈沸騰的液體，固體凝:粒經(jīng)歷非常紊流的運(yùn)動(dòng)，該運(yùn)動(dòng)隨氣體速度而增加。因此流化床制粒是一種操作過程，通過該過程在流化床上經(jīng)將粘合劑溶液噴灑在流態(tài)化的粉末床上形成豐支大的顆粒而制備顆粒。可將粘合劑溶液由例如以任何適合方式(例如頂部或底部)定位的噴槍來噴射。噴灑的位置和噴灑的速率可以取決于活性藥物的性質(zhì)和所用的粘合劑，其可通過本領(lǐng)域技術(shù)人員容易地確定。在本發(fā)明的一優(yōu)選方法中，L-精氨酸的制粒(步驟110)包括將所述L-精氨酸與粘合劑(如聚維酮)與混合形成混和物(步驟115)，然后在制粒機(jī)中將混和物與制粒劑(制粒介質(zhì))制粒(步驟120)的步驟。制粒劑可以是例如溶解于純凈水中的聚維酮。優(yōu)選使用高切應(yīng)力制粒機(jī)，如NiroPMA65高剪切力制粒機(jī)?？墒褂弥屏C(jī)混和L-精氨酸和粘合劑，也可用于當(dāng)將制粒介質(zhì)噴射在混和物上時(shí)將混和物制粒。將制劑的一或多種組分制粒后，可任選將該顆?；闹苿┓鬯?。粉碎可使用任何適合的商業(yè)上提供的設(shè)備(例如裝備有0.039英寸篩200680009372.4說明書第34/52頁網(wǎng)的CoMil)進(jìn)行。篩網(wǎng)的篩目尺寸可根據(jù)所要求的顆粒尺寸選擇。如果要求，在粉碎顆粒化的各活性成分之后，可進(jìn)一步干燥(如空氣干燥)。在一優(yōu)選實(shí)施方案中，L-精氨酸的粉碎包括根據(jù)本領(lǐng)域熟知的技術(shù)(一般參見美國專利號(hào)5,145,684和歐洲專利申請(qǐng)498,482,兩專利內(nèi)容均結(jié)合到本發(fā)明中作為參考)將濕顆粒粉碎或濕法磨碎(步驟125)、將顆粒干燥(步驟130),然后將該干顆粒粉碎或干法磨粉(步驟140)的各步驟。可使用諸如CoMil的碾磨機(jī)將顆粒濕粉碎和干粉碎。在一實(shí)施方案中，粉碎機(jī)裝備有用于濕粉碎的，375Q篩和用于干粉碎的'062R篩。通過將顆粒在床式干燥機(jī)(例如AeromaticS-2流化床干燥機(jī))中干燥至所要求的干燥失重(LOD)水平(如^3。/。LOD),完成所述干燥步驟?？稍诟麟A段中進(jìn)行干燥步驟(步驟13》直至達(dá)到所要求的LOD。L-精氨酸與剩余成分的混合可包括預(yù)混合步驟(步驟145)、混合步驟(步驟150)以及終混合步驟(步驟155)。預(yù)混合步驟可包括將L-精氨酸/聚維酮顆粒與填充劑和助流劑(如微晶纖維素和膠體二氧化硅)混合。預(yù)混合步驟可在例如8夸脫V-混合器中通過以25rpm速度混合5分鐘完成?；旌喜襟E可包括向該混和物中加入一或多種緩釋劑(如一或多種羥丙基曱基纖維素)和填充劑(如微晶纖維素)?；旌喜襟E可在例如2立方英尺V-混合器中通過以25rpm速度混合20分鐘完成。終混合步驟可包括向在2立方英尺V-混合器中的該混和物中加入釋放劑/潤滑劑(如硬脂酸鎂)，并在25rpm速度下混合約5分鐘完成。在按如上所述制備制劑混合物后，將該制劑混合物壓制(步驟160)成片劑形式。在有或無壓縮力下，可通過任何適合的方法將藥片成形。例如，制粒后的制劑混合物的壓制可通過使用任何壓片機(jī)(例如，裝備有0.748"x0.380'，橢圓形、凸面、通常工具的ManestyBeta壓片機(jī))完成，優(yōu)選在需要時(shí)將該制劑組合物用潤滑劑(例如硬脂酸鎂)適度潤滑?，F(xiàn)有很多種影響該步驟的其它方法，本發(fā)明并不局限于使用任何特定的設(shè)備。壓片步驟可使用旋轉(zhuǎn)型打片機(jī)進(jìn)行。旋轉(zhuǎn)型打片機(jī)具有一個(gè)為形成片劑而帶有多個(gè)穿孔或模具的旋轉(zhuǎn)板。將制劑插入到模具中，然后模壓。另外，可通過模壓制備片劑。模制片可通過在適合的機(jī)器中將濕潤的粉末化化合物與惰性液體稀釋劑的混和物模壓制備。片劑的直徑和形狀取決于所選擇用于顆?；M合物的成型或壓制的才莫具、沖模和沖頭(punches)。片劑可以是盤狀、橢圓形、長方形、圓形、圓柱狀、三角形等?？蓪⑵瑒┛毯垡砸子跀嗔选？捎梅?hào)或字母，將片劑的頂部或下表面進(jìn)行壓印或凹陷刻痕(debossed)?？筛鶕?jù)壓力的類型/模型、片劑產(chǎn)品所要求的物理性質(zhì)(例如所要求的硬度和脆碎度(friability)等)、所要求的片劑的外觀和尺寸等來選擇壓片力。所應(yīng)用的壓片力一般是使所壓制的片劑具有至少約2kp的硬度。這些片劑通?？商峁┏浞值挠捕群蛷?qiáng)度，使得能夠被包裝、運(yùn)送或使用者操作。如果要求，可向藥片施加更高的壓片力，以增加片劑的硬度。但是，優(yōu)選選擇壓片力使得其不使片劑中含有活性藥物的顆粒變形(例如裂化或破碎)。所施用的壓縮力優(yōu)選使所壓制的片劑具有小于約10kp的石更度。在某些實(shí)施方案中，可優(yōu)選將藥片的石M壓縮至約3kp-7kp之間，任選在約3kp-5kp之間，或者約為3kp。一般片劑的最終重量為約50mg-2000mg，更一般為大約200mg國1000mg,或者約400mg-700mg。本發(fā)明的特有制劑以及制備本發(fā)明制劑的方法為所述緩釋的L-精氨酸組合物提供了獨(dú)特的優(yōu)點(diǎn)。尤其是，本發(fā)明的制劑和方法使得組合物達(dá)到一種理想的持續(xù)釋放的溶出特性。最理想地，L-精氨酸的緩釋制劑能在體外維持至少最長達(dá)14小時(shí)的藥物釋放，優(yōu)選在約1小時(shí)時(shí)釋放約10%-40%,在約4小時(shí)約30%-70%。在約6小時(shí)約55%-75%,在約8小時(shí)約65%-85Q/q,在約12小時(shí)約75%-95%,以及在約14小時(shí)約80%-100%。如圖7中所示，本發(fā)明的制劑實(shí)現(xiàn)這種最佳的溶出性能。另外，如實(shí)施例11和實(shí)施例17中所示，溶出度和穩(wěn)定性的研究表明本發(fā)明的制劑在制造后1和2個(gè)月中呈現(xiàn)最佳的溶出性能。另外，本發(fā)明的制劑和方法提供不非常易碎的緩釋L-精氨酸組合物。另外，本發(fā)明的制劑和方法提供一種L-精氨酸的緩釋組合物，其具有充足的可壓縮性，能夠適于順利制備該組合物。如果要求，可在片劑的實(shí)施方案中加入其它的修飾。例如，還可通過本領(lǐng)域任何已知的技術(shù)，例如應(yīng)用各種包衣，例如帶有諸如AmberliteIRP-69的離子交換復(fù)合物，實(shí)現(xiàn)活性藥物通過本發(fā)明的片劑基質(zhì)的釋放的修飾。本發(fā)明的片劑還可包括降低胃腸運(yùn)動(dòng)力的藥物或者與降低胃腸運(yùn)動(dòng)力的藥物共同給藥。還可將所述活性藥物通過生物活性化合物的化學(xué)轉(zhuǎn)化而進(jìn)行修飾產(chǎn)生一種前藥，其在體內(nèi)通過酶促或水解斷裂等釋放所迷活性化合物。其它各層或包衣可作為擴(kuò)散障礙，為控制藥物釋放的速率和時(shí)間提供另外的方式。如果包括HMGCoA-還原酶抑制劑(即辛伐他汀)和/或另外的藥物，優(yōu)選將這些藥物在混和步驟(步驟145、l50、l")中加入。當(dāng)片劑包含緩釋的L-精氨酸制劑和HMG-CoA還原酶抑制劑制劑時(shí)，該片劑可具有一個(gè)緩慢釋放的L-精氨酸制劑的片芯以及包含至少一種HMG-CoA還原酶抑制劑的制劑的第二個(gè)外罩層或外包層。另外，該片劑可在一共享層面中包含一種L-精氨酸制劑(如緩釋L-精氨酸制劑)和一種HMG-CoA還原酶抑制劑制劑。當(dāng)將L-精氨酸與HMG-CoA還原酶抑制劑連續(xù)或者同時(shí)給予時(shí)，各片劑、扁嚢劑、錠劑或膠囊劑含有約0.01mg-200mg的HMG-CoA還原酶抑制劑。HMG-CoA還原酶抑制劑的量將根據(jù)所用的具體的HMG-CoA還原酶抑制劑而變化。在本發(fā)明的另一方面，以食物形式提供用于治療如本發(fā)明所述的諸如以下各種適應(yīng)癥的組合物，誘發(fā)熱產(chǎn)生作用、誘導(dǎo)體重減輕、保持指定體重、治療或預(yù)防肥胖或肥胖相關(guān)病癥(如糖尿病)或者治療或預(yù)防哮喘。所迷食物優(yōu)選為棒狀形式，如一種處方健康食物棒(prescriptionhealthbar)。食物的使用能比添加到單一片劑中提供更大量的L-精氨酸，例如在單一片劑中很難加入超過1克的L-精氨酸。因此，要求多個(gè)片劑來轉(zhuǎn)運(yùn)超過lg量的L-精氨酸。本發(fā)明提供一種食物棒，其可提供1克以上的L-精氨酸以及所需要的其它成分。在一實(shí)施方案中，將L-精氨酸以即釋制劑形式(例如L-精氨酸的即釋顆粒)加入到食物棒中。該食物棒優(yōu)選包括一種緩釋制劑，其包含例如L-精氨酸的緩釋顆粒。在一優(yōu)選的實(shí)施方案中，所述顆粒包括掩味成分，例如掩味的包衣。在另一實(shí)施方案中，該食物棒還包含其它藥物，如HMG-CoA還原酶抑制劑，例如辛伐他汀。另外，可在該健康食品棒中加入紅酵母米提取物。紅酵母米提供一種天然來源的洛伐他汀。食物介質(zhì)形式中L-精氨酸與他汀類藥物的混合為給予該制劑提供了適度和容易的方式。當(dāng)要求一種更高的劑量時(shí)，使用食物還能降低服用很多片L-精氨酸的片劑的需求。在一特定實(shí)施方案中，所述食物棒還可包括輔酶QIO。在一實(shí)施方案中，所述食物棒含有約1-10g的L-精氨酸。在一優(yōu)選的實(shí)施方案中，食物棒每根提供總量約為4g的L-精氨酸或其鹽，以及與之混合的糖、水果成分、蛋白質(zhì)和維生素及礦物質(zhì)。食物棒的重量范圍約為25-100g。在一具體的制備方法中，通過在升高的溫度下將糖和水果糊混和，然后在降低的溫度下，將該糖漿與少量成分混合制備所述食物棒。將少量的成分在糖漿中混合后，加入L-精氨酸，尤其是與一種蛋白添加劑混合，接著加入增量劑和食物，尤其是水果片或提供所要求的質(zhì)地和滋味的其它顆粒性可食用成分，以及大豆蛋白。得到的產(chǎn)品可穩(wěn)定儲(chǔ)存，在味道上具有所要求的特殊感覺特性，并提供一種與L-精氨酸配合的健康成分組合。制備含有L-精氨酸和左旋賴氨酸的健康食物4奉的方法和配方在例如美國專利No.6,063,4:32中說明，該專利結(jié)合到本發(fā)明中作為參考?？扇芜x將約1-80g,優(yōu)選約10mg的辛伐他汀或紅米酵母提取物與L-精氨酸同時(shí)加入?？扇芜x將約1-100mg,優(yōu)選約10mg的Co(^。與L-精氨酸和紅米酵母提取物同時(shí)加入。本發(fā)明的另一方面是一種制備上述食物棒的方法。該方法包括按如上所述并結(jié)合圖5步驟IIO,將L-精氨酸制粒。該制粒步驟優(yōu)選包括預(yù)混和步驟(步驟115)和制粒步驟(步驟120)。該方法還優(yōu)選包括上述的濕粉碎步驟(步驟125)?？赏ㄟ^將所述L-精氨酸與如上詳迷的適當(dāng)賦形劑經(jīng)濕法制粒而獲得這些食物棒?？蓪⒌玫降念w粒或者直接使用或者將其用掩味的纖維質(zhì)(cellulosics)包被。本發(fā)明可通過下列不應(yīng)視為限定的實(shí)施例進(jìn)一步說明。本申請(qǐng)中引用的所有參考文獻(xiàn)、專利和公布的專利申請(qǐng)都通過引用結(jié)合到本發(fā)明中作為參考。實(shí)施例實(shí)施例1:片劑1將約250gL-精氨酸置于混合器中，然后隨著以100RPM速度慢慢混合，加入100gEUDRAGITRS30D低滲透性曱基丙烯酸水性聚合物分散液(R6hmAmerica,Piscataway,NJ)，形成一種濕性物質(zhì)。將該濕性物質(zhì)通過18-20篩網(wǎng)，使之在50°C干燥24小時(shí)。將得到的干燥L(fēng)-精氨酸顆粒(250g)與84gMETHOCELK100MCR曱基纖維素(TheDowChemicalCompany,Danbury,CT)和3g石更脂酸4美干混，得到一種混合物。使用7/16凹形沖頭，將得到的混合物壓制成片劑。實(shí)施例2:片劑2將250gL-精氨酸置于混合器中，然后隨著慢慢混合，加入84gMETHOCELK100MCR曱基纖維素和3g硬脂酸鎂。使用7/16凹形沖頭，將得到的混合物壓制成片劑。實(shí)施例3:膠嚢劑1將250gL-精氨酸置于混合器中，然后隨著慢慢混合，加入100gEUDRAGITRS30D低滲透性甲基丙烯酸水性聚合物分散液，形成一種濕性物質(zhì)。將該濕性物質(zhì)通過18-20篩網(wǎng)，使之在50°C干燥24小時(shí)。將得到的干燥的L-精氨酸顆粒(250g)與84gMETHOCELK100MCR甲基纖維素和3g硬脂酸鎂干混，得到一種混合物。將得到的混合物放入OO膠嚢中。實(shí)施例4:膠嚢劑2將250gL-精氨酸置于混合器中，然后隨著慢慢混合，加入84gMETHOCELK100MCR曱基纖維素和3g硬脂酸鎂。將得到的混合物放入OO膠嚢中。實(shí)施例5:片劑3使用KitchenAid⑧混合器，在低速下，將250gL-精氨酸和50gMETHOCELK100MCR甲基纖維素混合并勻化10分鐘，形成一種干燥混合物。向該干燥混合物中以5g的增量加入115gEUDRAGITRS30D低滲透性曱基丙烯酸水性聚合物分散液，直至該物質(zhì)均勻濕潤。將該濕性物質(zhì)順次通過12目篩和20目篩，使之在30°C干燥24小時(shí)，直至水分含量為1%重量。將得到的干燥的L-精氨酸顆粒與7g硬脂酸鎂干混，然后采用BetaManesy壓片機(jī)，使用7/16凹形沖頭，將該混合物壓制成片劑。實(shí)施例6:膠嚢劑3將500g游離堿性精氨酸和30gKollidon30混合4分鐘。制備15gKollidon30和63.3g純凈水的溶液。將該溶液力。入到混合器內(nèi)，滾動(dòng)混合6.5分鐘。然后將該顆粒干燥。向混合器的該顆粒中加入約5g硅膠。加入375gMethocelK100MPCR和75gMethocelE4MCR，如前述混合。如上所述，將該物質(zhì)裝膠嚢。實(shí)施例7:膠嚢劑4將500g游離堿性精氨酸和30gKollidon30混合4分鐘。將15gKollidon30和63.3g純凈水的溶液力。入到混合器內(nèi)，滾動(dòng)混合6.5分鐘。將該顆粒干燥。向混合器的該顆粒中加入約5g硅膠。向混合物中加入137.5gMethocelK100MPCR和37.5gE4MCR,如前述混合。如上所述，將該物質(zhì)裝膠嚢。.實(shí)施例8:L-精氨酸制劑通過上述技術(shù)，制備一種L-精氨酸制劑，其包括50.75°/丄-精氨酸堿、3.5%Kollidon30、27.5%MethocelK100MPCR、7.5%MethocelE4MCR、10.25%MCC102和0.5%二氧化硅。另外，通過上述技術(shù)，制備一種L-精氨酸制劑，其包括55.9°/丄-精氨酸;威、3.1%Kollidon30、24.6%MethocelK100MPCR、6.7%MethocelE4MCR、9.2%MCC102和0.46%二氧化硅。通過類似技術(shù)制備另一種L-精氨酸制劑，其部分包括70°/丄-精氨酸堿、2.8%Kollidon30、21.7%MethocelKM100PCR和5.5%MethocelE4MCR。實(shí)施例9:緩釋片劑的制備在GP-1高剪切力混合機(jī)(制粒機(jī))中，以100RPM速度，將約1000gL-精氨酸和約200gMETHOCELK100MCR曱基纖維素混合約5分鐘。然后在200RPM速度以及1.5bar壓力下的運(yùn)轉(zhuǎn)的旋轉(zhuǎn)混合器中，加入約138gEUDRAGITRS30D低滲透性曱基丙烯酸水性聚合物分散液。在200RPM下，將混合物制粒1分鐘。然后在入口溫度為45°C、氣流為100CMH至約2%含水量的MP-I流化床制粒機(jī)中干燥顆粒。然后使用帶有尺寸為55R篩和圓形葉輪的Comil197S，以90%速度將干燥的顆粒研磨。在一8Qt.V-混合器中，將約2了g硬脂酸鎂加入到所研磨的顆粒中，混合2分鐘。然后使用帶有7/16"標(biāo)準(zhǔn)凹面工具的BetaManesty壓片機(jī)，將該物質(zhì)壓制成最大可能石更度的目標(biāo)重量為682.5mg的片劑。以每瓶60片，將該片劑手工包裝在75ccHDPE瓶中。使用高效液相色譜(HPLC)繪制所述片劑對(duì)購自BioEnergy(Warren,NJ)的市售獲得的緩釋L-精氨酸片的釋放分布曲線圖。圖7是描述兩種制劑的釋放分布曲線圖。實(shí)施例10:L-精氨酸的藥動(dòng)學(xué)的評(píng)估對(duì)14名處于禁食條件下的健康成人自愿者進(jìn)行隨機(jī)、四-向交叉(four-waycrossover)研究，以評(píng)估L-精氨酸緩釋片與即釋膠嚢劑的比較藥代動(dòng)力學(xué)。此處所用"健康，，指沒有心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)的非高膽固醇血癥的受試者。該研究對(duì)實(shí)施例9的L-精氨酸緩釋片劑(L-精氨酸SR)與市售獲得的購自Montiff(LosAngeles,CA)的L-精氨酸即釋膠嚢(L-精氨酸IR)進(jìn)行比較。該研究的目的是測(cè)定緩釋L-精氨酸的藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)。如下表I中所示，根據(jù)對(duì)各藥動(dòng)學(xué)參數(shù)進(jìn)行的雙尾配對(duì)t-檢驗(yàn)得到的p-值，在C皿x和T^x之間存在統(tǒng)計(jì)學(xué)明顯的差異。如所期待的那樣，與即釋膠嚢劑相比，L-精氨酸的緩釋片劑具有較低的Cmax(14.9ug/mL對(duì)24.1ug/mL)和較長的Tmax(4.4h對(duì)1.4h)。表I:L-精氨酸SR對(duì)L-精氨酸IR的PK泰數(shù)<table>complextableseeoriginaldocumentpage45</column></row><table>實(shí)施例ll:L-精氨酸的改良緩釋片劑的制備表II列出為制備改良的緩釋片劑所需要的成分以及各成分的使用量。表n:成分<table>complextableseeoriginaldocumentpage45</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage46</column></row><table>*在制粒中使用水，然后將該混合物千燥。除硬脂酸鎂外，將所有組分在#20目篩中過篩。將硬脂酸鎂通過#30目篩過篩。將約一半量的聚維酮溶于純凈水中，放置作為制粒劑。在NiroPMA65高剪切制粒機(jī)中，將L-精氨酸和剩余的聚乙烯吡咯烷酮干混4分鐘，然后通過向其中噴射制粒劑制粒約6.5分鐘。然后將該濕的顆粒在裝備有'375Q篩的CoMil研磨機(jī)中研磨。隨后將研磨的顆粒在AeromaticS-2型流化床干燥機(jī)中干燥至LODS3%。然后將干燥的顆粒在裝備有'062R篩的CoMil研磨機(jī)中研磨。將大約一半量的^:晶纖維素和膠體二氧化硅在一8夸脫的V-混合器中，以25rpm速度混合5分鐘，然后轉(zhuǎn)移至2立方英尺的V-混合器中。隨后將剩余部分的微晶纖維素和羥丙基曱基纖維素也加入到該2立方英尺的V-混合器中，以25rpm速度混合20分鐘。然后將硬脂酸鎂加入到該2立方英尺的V-混合器中，以25rpm速度混合5分鐘。最后，使用裝備有0.748"x0.380"橢圓形、凸面、通常工具的ManestyBet壓片機(jī)，將混合物壓制成目標(biāo)重量為1000mg的片劑。圖6是該方法的才既略流程圖。在制備過程中可使用標(biāo)準(zhǔn)過程控制試驗(yàn)和技術(shù)指標(biāo)，該實(shí)施例中使用的指標(biāo)在下表m中列出。表III:L-精氨酸SR片的制備過程控制技術(shù)指標(biāo)和方法<table>tableseeoriginaldocumentpage46</column></row><table>可使用標(biāo)準(zhǔn)釋放方法和技術(shù)指標(biāo)，該實(shí)施例中使用的指標(biāo)等在下表rv中給出。表IV:<table>tableseeoriginaldocumentpage47</column></row><table>另外，該研究已證明一些所要求的物理特性，包括本發(fā)明L-精氨酸的緩釋制劑的脆碎度和含量均勻度。表V:<table>tableseeoriginaldocumentpage47</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage48</column></row><table>實(shí)施例12:伴有或不伴有辛伐他汀的L-精氨酸SR以及伴有或不伴有L-精氨酸SR的辛伐他汀的藥動(dòng)學(xué)評(píng)估研究伴有或不伴有有辛伐他汀的L-精氨酸SR以及伴有或不伴有L-精氨酸SR的辛伐他汀的藥動(dòng)學(xué)。使用實(shí)施例9的L-精氨酸SR片以及購自BioEnergy(Warren,NJ)市售提供的辛伐他汀片。如表VI中可見到的那樣，以對(duì)各藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)進(jìn)行的雙-尾配對(duì)t檢驗(yàn)得到的p-值為基礎(chǔ)計(jì)算，各處理組之間，在C^x、AUC0—1()和Tmax上無統(tǒng)計(jì)學(xué)上的顯著性差異。如表VII中所示，L-精氨酸SR對(duì)單劑量的辛伐他汀的藥代動(dòng)力學(xué)無統(tǒng)計(jì)學(xué)上的明顯影響。表VI:伴有或不伴有辛伐他汀的L-精氨酸的PK參數(shù)<table>tableseeoriginaldocumentpage48</column></row><table>表VII:伴有或不伴有L-精氨酸的辛伐他汀的PK泰數(shù)辛伐他汀AUC。-iuT附x(ng/ml)(ng-hr/ml)(hr)幽(hr)辛伐他汀w/oL"21.15107.932,680.12486.56精氨酸SR伴有L-精氨酸SR18.95114.362.2910.01的辛伐他汀0.53600.63020,47580.15260.1059實(shí)施例13:給予辛伐他汀和L-精氨酸對(duì)小鼠梗塞面積的影響研究小鼠中給予辛伐他汀和L-精氨酸對(duì)梗塞面積的影響。腹腔注射給予d、鼠溶解于鹽水溶液中的辛伐他汀以及辛伐他汀加L-精氨酸，給予量見圖3中所示。圖2和圖3中描述與對(duì)照組相比這些小鼠梗塞面積的結(jié)果。實(shí)施例14:辛伐他汀和L-精氨酸的最佳劑量組合研究小鼠中給予辛伐他汀和L-精氨酸的最佳劑量組合。圖4中顯示，給小鼠注射不同水平的辛伐他汀和L-精氨酸。該研究結(jié)果也在圖4中顯示。統(tǒng)計(jì)分析預(yù)測(cè)最佳組合劑量范圍為辛伐他汀1.2-1.4mg/Kg和L-精氨酸約20-25mg/Kg。實(shí)施例15:在ADMA水平升高的患者中聯(lián)合給予辛伐他汀與緩釋L-精氨酸，可增強(qiáng)辛伐他汀的內(nèi)皮依賴性血管舒張的改善功能他汀類藥物刺激內(nèi)皮NO合酶(eNOS)在體外的表達(dá)，并增強(qiáng)體內(nèi)內(nèi)皮依賴性、NO-介導(dǎo)的血管舒張。不對(duì)稱二曱基精氨酸(ADMA)是eNOS的一種內(nèi)源性竟?fàn)幮砸种苿?。血漿ADMA水平升高的存在與內(nèi)皮細(xì)胞功能異常有關(guān)。發(fā)現(xiàn)僅在如果ADMA的抑制作用被補(bǔ)充的L-精氨酸緩釋制劑克服之時(shí)，辛伐他汀在患者中增強(qiáng)與ADMA升高有關(guān)的內(nèi)皮功能。在一個(gè)三周期的交叉給藥設(shè)計(jì)中(在各治療之間有至少3周的清除期)，對(duì)ADMA水平升高的15名無臨床癥狀的老年患者隨機(jī)排序，將辛伐他汀(40mg/日)、實(shí)施例11中所述制備的L-精氨酸緩釋制劑(3g/日)或者兩者的組合各給予所述患者3周。使用計(jì)算機(jī)輔助圖像分析，通過肱動(dòng)脈超聲評(píng)定內(nèi)皮依賴性血管舒張；通過驗(yàn)證的HPLC方法測(cè)定ADMA和L-精氨酸血漿濃度。對(duì)完成該項(xiàng)研究的15名患者的分析表明與治療前測(cè)定的數(shù)據(jù)相比，單獨(dú)使用L-精氨酸緩釋制劑或者與辛伐他汀聯(lián)合應(yīng)用均增加內(nèi)皮依賴性血管舒張的百分比。與單獨(dú)使用辛伐他汀所觀察到結(jié)果相比，聯(lián)合用藥明顯增加從處理前內(nèi)皮依賴性血管舒張百分率的變化3.87%(p<0.025)。聯(lián)合用藥與單獨(dú)使用L-精氨酸緩釋制劑之間內(nèi)皮依賴性血管舒張百分率的變化的差別很小。硝酸甘油引起的內(nèi)皮非依賴性血管舒張不受任何所述治療的影響。L-精氨酸緩釋制劑無論單獨(dú)或與辛伐他汀聯(lián)合使用都能明顯改善血漿L-精氨酸/ADMA比率(基線為82.3±4.0,對(duì)應(yīng)的分別為102.8±9.2和102.6±10.8,各自p<0.05)。這些結(jié)果在圖8中概述。辛伐他汀在其中eNOS被升高的ADMA水平阻斷的患者中不增加內(nèi)皮功能；辛伐他汀與口服的L-精氨酸緩釋制劑聯(lián)合給藥對(duì)內(nèi)皮功能具有協(xié)同作用。由于NO-介導(dǎo)的作用在他汀類的治療效果中發(fā)揮重要作用，應(yīng)在ADMA濃度升高的患者中考慮與L-精氨酸緩釋制劑聯(lián)合應(yīng)用。實(shí)施例16:通過L-精氨酸緩釋劑處理來改善膽固醇和甘油三酯水平在實(shí)施例15所迷的研究中，分析治療前和治療后總膽固醇(TC)、LDL膽固醇、HDL膽固醇和甘油三酯的變化。表VIII-X表明用指定的用藥方案治療對(duì)甘油三酯水平影響的結(jié)果。表VIII.用指定的用藥方案治療前甘油三酯的水平(mg/dL)<table>tableseeoriginaldocumentpage50</column></row><table>表IX.用指定的用藥方案治療后甘油三酯的水平(mg/dL)<table>tableseeoriginaldocumentpage51</column></row><table>表X.由指定的用藥方案治療所引起的甘油三酯水平的變化(mg/dL)<table>tableseeoriginaldocumentpage51</column></row><table>表xi-xm顯示由于用指定的用藥方案治療引起的總膽固醇水平、低密度脂蛋白膽固醇水平和高密度脂蛋白膽固醇水平的變化。表XI.由指定的用藥方案治療所引起的總膽固醇水平的變化(mg/dL)<table>tableseeoriginaldocumentpage51</column></row><table>表XII.由指定的用藥方案治療所引起的低密度脂蛋白膽固醇水平<table>tableseeoriginaldocumentpage52</column></row><table>圖9中圖解表明了該分析的結(jié)果。如結(jié)果所證明，給予緩釋L-精氨酸降低甘油三酯水平。實(shí)施例17:HPLC法測(cè)定500mg精氨酸HC1緩釋片劑中精氨酸HC1的溶出釋放量流動(dòng)相按如下制備。首先，通過將約0.9g重量的l-戊烷磺酸鈉鹽的單水合物和3.5g磷酸二氫鈉單水合物加入到適合的容器中，制備l升pH3.3的緩沖溶液。加入約100mL去離子水溶解。通過加入磷酸，將pH調(diào)節(jié)至3.3。接著，將850mL該pH3.3緩沖液與150mL曱醇合并并加入到適合的容器中混合。將混合液通過0.45pm尼龍膜濾器過濾。最后，使用前將該混合物脫氣。如下制備溶出介質(zhì)(50mM磷酸鹽緩沖液，pH6.8)。首先，將20.0mL10MNaOH由移液管加入到1000mL容量^f瓦中，用去離子水稀釋以制備0.2MNaOH。接著稱量54.44g無水磷酸二氫鉀，加入到適合的容器中，用2000mL去離子水溶解并稀釋。向容器中加入896mL0.2MNaOH，用去離子水稀釋至8000mL。最后將該混合物使用前脫氣。如下制備溶出樣本。將按實(shí)施例11所述制備的6片500mg精氨酸HC1稱重。將各片置于裝有900mL磷酸鹽緩沖液(pH6.8)的不銹鋼沉降器(sinker)中。接著將沉降器下降至USP儀器2(攪拌槳)的容器中，立即以75rpm速度在約37。C±0.5。C下旋轉(zhuǎn)。在1、2、4、6、8、10、12和14小時(shí)時(shí)間點(diǎn)處，從容器中取出10mL溶液，對(duì)各時(shí)間點(diǎn)分別進(jìn)行溶出分析。將這些樣本溶液各自通過0.45pmPVDF注射器式濾器過濾。將濾液收集到HPLC瓶中分析，其中棄去最開始的1-2mL。在每個(gè)取樣點(diǎn)后，使用10)Lim全流量過濾器，將預(yù)熱至37。C±0.5。C的10mL溶液介質(zhì)再回加至溶解容器中。操作者應(yīng)該清楚該樣本溶液在室溫下能穩(wěn)定最長達(dá)1日，在4°C下可穩(wěn)定最長達(dá)3日。如下制備精氨酸HC1的標(biāo)準(zhǔn)溶液。準(zhǔn)確稱量28±2mg精氨酸HC1參考標(biāo)準(zhǔn)品至50mL容量瓶中。將該標(biāo)準(zhǔn)物用溶出介質(zhì)溶解并稀釋至體積。使用BDSHypersilC18柱(5pm,250mmx4.6mm)進(jìn)行HPLC,檢測(cè)波長UV210nm。將柱溫設(shè)置為室溫。運(yùn)行時(shí)間一般為9分鐘，注射體積為10流速為0.8mL/min,流動(dòng)相為如上制備的pH3.3緩沖液/甲醇(85/15,v/v)。如下進(jìn)行各試驗(yàn)。先注射溶出介質(zhì)、接著連續(xù)注射5份精氨酸HC1標(biāo)準(zhǔn)溶液，最后注射各樣本溶液一次。在6個(gè)樣本各注射一次后以及程序運(yùn)行結(jié)束后，再注射精氨酸HC1標(biāo)準(zhǔn)溶液。運(yùn)行中系統(tǒng)漂移(drift)時(shí)間應(yīng)該在約97%-103%之間(即標(biāo)準(zhǔn)溶液的百分回收率與精氨酸HC1標(biāo)準(zhǔn)溶液的5個(gè)連續(xù)注射的平均值比較)。在測(cè)定所釋放的精氨酸的百分率中，操作者必須注意保證在工作標(biāo)準(zhǔn)溶液的注射中精氨酸HC1的USP拖尾(trailing)因子(T)小于2。T按下式計(jì)算T=W05/2f其中WQ5是精氨酸HC1峰在距基線5%峰高處的峰寬，f是峰頂點(diǎn)至峰前沿之間的距離(在從基線的5%峰高點(diǎn)處測(cè)定該距離)。精氨酸HC1的釋放百分率按下式計(jì)算<formula>formulaseeoriginaldocumentpage54</formula>其中n是測(cè)定總數(shù)，Vf是各測(cè)定的溶出介質(zhì)的體積(lOmL),V是溶出介質(zhì)的最初體積(900mL),Cs是工作標(biāo)準(zhǔn)溶液中精氨酸HC1的濃度(mg/mL),Ci是各樣品溶液中精氨酸HC1的濃度mg/mL(其中i=l至i=n-l),Ru是樣品溶液中獲得的精氨酸HC1峰的峰面積響應(yīng)，Rs是連續(xù)注射的工作標(biāo)準(zhǔn)溶液中得到的精氨酸HC1峰的平均峰面積響應(yīng)，LC是精氨酸HC1的標(biāo)示量(500mg)。在1、2、4、6、8、10、12和14小時(shí)時(shí)間點(diǎn)處，計(jì)算幹放率。表V和XIV概述了各溶出度研究的結(jié)果。表XIV:在約40°C/75%RH穩(wěn)態(tài)下L-精氨酸SR片的溶出分布<table>tableseeoriginaldocumentpage54</column></row><table>實(shí)施例18:L-精氨酸食品棒的制備如上所述并結(jié)合圖5步驟110，包括預(yù)混合步驟(步驟115)和制粒步驟(步驟120)，將L-精氨酸制粒。接著，將所述顆粒和上述適合的賦形劑一起濕研磨(步驟125)。可使用得到的顆?；蛘呖蓪⑵溆谜?M々纖維質(zhì)包衣。將糖和水果糊在升高的溫度下混合，然后在降低的溫度下與糖漿和微量成分混合。將所述L-精氨酸顆粒、填充劑和包括水果片或可食用成分的食物組分加入，使達(dá)到所要求的構(gòu)成和滋味。用蛋白擠壓機(jī)制出食物棒。實(shí)施例19:用L-精氨酸緩釋制劑治療引起的體重減輕一名45歲女性自愿者每日2次服用3粒緩釋L-精氨酸制劑膠嚢。該制劑由350mgL-精氨酸、纖維素、聚乙稀吡咯烷酮、亮氨酸和二氧化硅組成。在該段期間，注意到自愿者飲食上無其它明顯變化。該L-精氨酸給藥方案兩個(gè)月后，自愿者減輕9磅。一名53歲男性自愿者在相同時(shí)間每日2次服用3粒緩釋L-精氨酸制劑膠嚢。在該段期間，注意到自愿者飲食上無其它明顯變化。兩個(gè)月后，自愿者減輕4磅。另夕卜，該志愿者注意到體溫升高0.25°C。體溫增加是熱產(chǎn)生作用的指示。實(shí)施例20:L-精氨酸的生熱作用通過動(dòng)物產(chǎn)生熱量而消耗氧是本領(lǐng)域任一普通技術(shù)人員熟知的原理。參見，例如M.Kleiber,"TheFireofLife"，RobertE.KreigerPub.Co.,NewYork,NewYork,1975。在增加熱量消耗過程中，可將代謝的燃料(如葡萄糖或脂肪酸)氧化成(302和H20，并伴隨;^文出熱量，即生熱作用。因此，測(cè)定動(dòng)物(包括人和伴侶動(dòng)物)中氧的消耗是一種熱產(chǎn)生作用的間接測(cè)定法。有關(guān)這點(diǎn)，間接量熱法已被證實(shí)是一種測(cè)定能量消耗的有效方法，并被廣泛用于動(dòng)物(包括人)中。以下實(shí)驗(yàn)方案顯示L-精氨酸產(chǎn)生熱產(chǎn)生反應(yīng)并由此可用于治療肥胖的能力。設(shè)計(jì)該實(shí)驗(yàn)方案以測(cè)定給予肥胖Zucker大鼠服藥6日的氧消耗量。在開始研究之前，將體重范圍在約400-500g的雄性肥胖Zucker大鼠在標(biāo)準(zhǔn)實(shí)驗(yàn)室條件下在單獨(dú)各籠中室內(nèi)祠養(yǎng)至少3-7日。在每曰下午3-6點(diǎn)間，將L-精氨酸制劑以適合的形式和劑量，以單日劑量通過口腔管銅法給予大鼠6日。4吏用開3各(opencircuit)、間^妄熱量i十(Oxymax,ColumbusInstruments,950NorthHagueAve.,Columbus,Ohio43204》在最后一次給藥后測(cè)定氧消耗量。實(shí)驗(yàn)前，將Oxymax氣體傳感器用N2氣和氣體混合物(0.5%C02，20.5%02，79。/。N2)校準(zhǔn)。將大鼠從其飼養(yǎng)籠中取出，記錄其體重，然后置于熱量計(jì)的密閉的箱(43x43x10cm)中，將各箱置于活動(dòng)監(jiān)測(cè)儀之中。將通過各箱的空氣流速設(shè)定為1.6-1.7I/min。根據(jù)通過各箱的空氣流速以及在入氣口和排氣口氧含量的差別，Oxymax熱量計(jì)軟件計(jì)算耗氧量(ml/kg/h)?；顒?dòng)監(jiān)測(cè)儀在各軸的距離的1英寸間隔帶有15條紅外線光束；當(dāng)兩個(gè)相連的光束^皮打斷時(shí)，記錄走動(dòng)的活動(dòng)，并按計(jì)數(shù)記錄結(jié)果。每10分鐘測(cè)定耗氧量和走動(dòng)的活動(dòng)，共進(jìn)行5-6.5小時(shí)。通過對(duì)各大鼠的測(cè)定值進(jìn)行平均，排除前5個(gè)值和在時(shí)間期限內(nèi)其中走動(dòng)的活動(dòng)超過100次所得到的值，計(jì)算靜止期耗氧量。實(shí)施例21:L-精氨酸緩釋制劑的體外釋放分布曲線對(duì)市售提供的普通L-精氨酸制劑和根據(jù)本公開制備的包括350mgL-精氨酸、纖維素、聚乙稀吡咯烷酮、亮氨酸和二氧化硅的L-精氨酸緩釋膠嚢制劑進(jìn)行體外釋放分布分析。圖10圖示性說明兩個(gè)試驗(yàn)的釋放分布。本發(fā)明的緩釋制劑在10小時(shí)內(nèi)釋放L-精氨酸。實(shí)施例22:L-精氨酸緩釋制劑的藥代動(dòng)力學(xué)分布給予患者L-精氨酸的緩釋制劑。在多個(gè)時(shí)間點(diǎn)上測(cè)定患者中L-精氨酸水平。圖11描述所述緩釋制劑的藥代動(dòng)力學(xué)分布。給予所述緩釋制劑使循環(huán)的L-精氨酸水平明顯高于基線水平至少8小時(shí)。另外，圖12描述在給予本發(fā)明緩釋制劑的患者中L-精氨酸對(duì)ADMA的改善比率。等同意義本領(lǐng)域技術(shù)人員將認(rèn)可或能夠確定在不超出常規(guī)實(shí)驗(yàn)的情況下，可對(duì)本文所述的具體實(shí)施方案進(jìn)行很多等價(jià)替代。這些等價(jià)物都嚢括在下列權(quán)利要求書中。權(quán)利要求1.一種在患者中降低甘油三酯水平的方法，該方法包括給予所述患者持續(xù)釋放的L-精氨酸。2.權(quán)利要求1的方法，其中所述方法降低甘油三酯水平小于約100mg/dL。3.權(quán)利要求1的方法，其中所述方法降低甘油三酯水平小于約50mg/dL。4.權(quán)利要求1的方法，其中所述方法降低甘油三酯水平小于約25mg/dL。5.權(quán)利要求1的方法，其中所述患者經(jīng)口服給予持續(xù)釋放的L-精氨酸。6.權(quán)利要求1的方法，其中所述患者每日給予小于10g持續(xù)釋放的L-精氨酸。7.權(quán)利要求1的方法，其中所述患者每日給予約lg-7g持續(xù)釋放的L-精氨酸。8.權(quán)利要求1的方法，其中所述患者每日給予約2g-6g持續(xù)釋放的L-精氨酸。9.權(quán)利要求1的方法，其中所迷患者每日給予約3g-5g持續(xù)釋放的L-精氨酸。10.權(quán)利要求9的方法，其中所述患者每日給予約3g持續(xù)釋放的L-精氨酸。11.權(quán)利要求9的方法，其中所述患者每日兩次給予約lg-2g持續(xù)釋放的L-精氨酸。12.權(quán)利要求l的方法，其中所述緩釋制劑包含(a)約25%-75%重量的L-精氨酸或其藥學(xué)上可接受的鹽；(b)約0.5%-5%重量的聚乙烯吡咯烷酮；(c)約5%-40%重量的羥丙基曱基纖維素；(d)約2%-20%重量的微晶纖維素；(e)小于約3%重量的二氧化硅；和(f)小于約3%重量的硬脂酸鎂。13.權(quán)利要求l的方法，其中所述緩釋制劑包含(a)約50%重量的L-精氨酸，其中所迷L-精氨酸包含L-精氨酸單鹽酸鹽；(b)約3%-4%重量的聚乙烯吡咯烷酮；(c)約35%重量的羥丙基曱基纖維素；(d)約10%的重量的;[效晶纖維素；(e)小于約1。/。重量的二氧化硅，其中所述二氧化硅包括膠體二氧化珪；和(f)小于約1%重量的硬脂酸鎂。14.一種在患者中誘發(fā)熱產(chǎn)生的方法，該方法包括給予所述患者L-精氨酸。15.—種在患者中維持指定體重或誘導(dǎo)體重減輕的方法，該方法包括給予所述患者L-精氨酸。16.權(quán)利要求15的方法，其中所述方法降低患者體重約20磅以下。17.權(quán)利要求15的方法，其中所述方法降低患者體重約IO磅以下。18.權(quán)利要求15的方法，其中所述方法降低患者體重約5磅以下。19.一種在患者中預(yù)防或治療肥胖或肥胖相關(guān)病癥的方法，該方法包括給予所述患者L-精氨酸。20.權(quán)利要求19的方法，其中所述肥胖相關(guān)病癥是糖尿病。21.—種在患者中預(yù)防或治療哮喘的方法，該方法包括給予所述患者L-精氨酸。22.權(quán)利要求14、15、19或21的任一項(xiàng)的方法，其中所述L-精氨酸包括L-精氨酸的緩釋制劑。23.權(quán)利要求22的方法，其中所述緩釋制劑包含(a)約25%-75%重量的L-精氨酸或其藥學(xué)上可接受的鹽；(b)約0.5%-5%重量的聚乙烯吡咯烷酮；(c)約5%-40%重量的終丙基曱基纖維素；(d)約2%-20%重量的微晶纖維素；(e)小于約3%重量的二氧化硅；和(f)小于約3%重量的硬脂酸鎂。24.權(quán)利要求22的方法，其中所述緩釋制劑包含(a)約50%重量的L-精氨酸，其中所述L-精氨酸包含L-精氨酸單鹽酸鹽；(b)約3%_4%重量的聚乙烯吡咯烷酮；(c)約35%重量的羥丙基曱基纖維素；(d)約10%的重量的微晶纖維素；(e)小于約1%重量的二氧化硅，其中所述二氧化硅包括膠體二氧化珪；和(f)小于約1%重量的硬脂酸鎂。全文摘要本發(fā)明提供使用L-精氨酸制劑(如緩釋制劑)治療各種病癥的方法，包括降低甘油三酯水平、誘發(fā)熱產(chǎn)生、體重減輕以及治療或預(yù)防肥胖和肥胖相關(guān)癥狀，如糖尿病。此外，本發(fā)明提供治療或預(yù)防其它癥狀(如哮喘)的方法。文檔編號(hào)A61K47/32GK101184510SQ200680009372公開日2008年5月21日申請(qǐng)日期2006年1月23日優(yōu)先權(quán)日2005年1月24日發(fā)明者E·S·羅恩申請(qǐng)人:佩爾梅托制藥有限責(zé)任公司