專利名稱：用于治療人類免疫缺陷性病毒感染的cxcr4拮抗劑的制作方法
對相關(guān)申請的交叉引用
本申請要求提交于2005年1月7日的美國臨時申請No.60/642,375和提交于2005年1月7日的美國臨時申請No.60/642,374的優(yōu)先權(quán)。
發(fā)明領(lǐng)域 本發(fā)明提供了化合物、組合物和某些為趨化因子CXCR4受體拮抗劑的化合物的使用方法。所述化合物可以用于調(diào)節(jié)通過CXCR4受體活性或者發(fā)出信號進(jìn)行調(diào)節(jié)的醫(yī)療狀況，并且特別是治療或者預(yù)防人類免疫缺陷性病毒感染(HIV)。

背景技術(shù)：
在2004年底，估計(jì)全世界有39.4百萬人患有HIV/AIDS，并且疾病控制和預(yù)防中心(CDC)估計(jì)有850,000～950,000美國居民患有HIV感染(UNAIDS/WHO AIDS傳染病更新，2004年12月；Fleming，PX.等人，HIV Prevalence in the United States，2000.9th Conference onRetroviruses and Opportunistic Infections，Seattle，Wash.，F(xiàn)eb.24-28，2002.Abstract 11)。近年來，雖然新感染者數(shù)目已經(jīng)在降低，但是估計(jì)2004年間全世界產(chǎn)生了4.9百萬新HIV感染者，和美國每年將產(chǎn)生大約40,000新HIV感染者。
靶細(xì)胞內(nèi)的HIV入口涉及一系列的分子事件。病毒進(jìn)入細(xì)胞的三個主要步驟是(i)病毒連接在宿主細(xì)胞上；(ii)病毒與共受體相互作用；(iii)病毒和寄主細(xì)胞膜融合?？紤]到在病毒感染中涉及的分子事件的復(fù)雜性，為了進(jìn)行HIV入口抑制劑的藥物設(shè)計(jì)，這三個步驟都進(jìn)行了考慮。T-淋巴細(xì)胞表面蛋白CD4是涉及與病毒糖蛋白gpl20相互作用的主要受體，但是為了使病毒順序進(jìn)入細(xì)胞中，還需要細(xì)胞共同受體。迄今為止，至少兩種上述共同受體已經(jīng)得到了鑒定，它們都是趨化因子受體。由此，這些趨化因子受體是HIV入口的通路、病毒嗜性和敏感性的決定因素。
趨化因子是通過與G蛋白-偶聯(lián)的受體相互作用誘發(fā)幾種細(xì)胞類型細(xì)胞骨架重排和定向遷移的小、分泌細(xì)胞因子的超家族(Butcher等人，(1999)Adv Immunol 72209-253；Campbell和Butcher(2000)Curr OpinImmunol 12336-341；Zlotnik和Yoshie(2000)Immunity 12121-127)。在病毒研究中，熟知趨化因子受體CXCR4是T細(xì)胞系熱帶(-tropic)HIV入口的主要共同受體(Feng等人(1996)Science 272872-877；Davis等人(1997)J Exp Med 1861793-1798；Zaitseva等人(1997)Nat Med 31369-1375；Sanchez等人(1997)J Biol Chem.21227529-27531)。源于T基質(zhì)細(xì)胞的因子1(SDF-1)是與CXCR4特異相互作用的趨化因子。當(dāng)SDF-1與CXCR4結(jié)合時，CXCR4活化Gαi-蛋白-介導(dǎo)的信號(百日咳毒素-敏感)(Chen等人(1998)MoI Pharmacol 53177-181)，包括下游激酶途徑，比如淋巴細(xì)胞、巨核細(xì)胞和造血干細(xì)胞中的Ras/MAP激酶和磷脂酰肌醇3-激酶(PI3K)/Akt(Bleul等人(1996)Nature 382829-833；Deng等人(1997)Nature 388296-300；Kijowski等人(2001)Stem Cells 19453-466；Majka等人(2001)Folia.Histochem.Cytobiol.39235-244；Sotsios等人(1999)J.Immunol.1635954-5963；Vlahakis等人(2002)J.Immunol.1695546-5554)。
目標(biāo)為CXCR4的化合物已經(jīng)得到了開發(fā)，其目標(biāo)是治療HIV感染。例如，Hisamitsu Pharmaceutical Co.，Inc.的美國專利No.6,429,308公開了用作抗HIV試劑的抑制CXCR4蛋白表達(dá)的CXCR4反義寡核苷酸。
CXCR4受體的肽拮抗劑同樣已經(jīng)被公開。Tamamura等人(Tamamura等人(2000)Bioorg.Med.Chem.Lett.102633-2637；Tamamura等人(2001)Bioorg.Med.Chem.Lett.111897-1902)報(bào)道了基于具體肽的CXCR4抑制劑，T140。在所有CXCR4拮抗劑中，T140是具有高水平抗HIV活性和對T細(xì)胞系熱帶(-tropic)HIV-1入口具有拮抗作用的14-殘基肽(Tamamura等人(1998)Biochem.Biophys.Res.Commun.253877-882)。通過以下方式，化合物可以得到改變，從而使其效力和生物利用度得到增加，例如，酰胺化T-140的C-末端和通過用非堿性極性氨基酸取代堿性殘基降低整體正電荷從而形成TN14003，同T140相比，該化合物具有更低的細(xì)胞毒性并且在血清中更為穩(wěn)定。與410μM引起50％毒性相比，保護(hù)MT-4細(xì)胞中50％的HIV誘發(fā)的致細(xì)胞病性所需的TN14003的濃度為0.6nM。ProgeniesPharmaceuticals，Inc.的美國專利No.6,344,545描述了用肽片段預(yù)防CD4+細(xì)胞受HIV感染的方法。U.S.Department of Health & HumanServices的美國專利No.6,534,626描述了用于治療HIV感染的某些肽趨化因子變體。
雖然已經(jīng)取得了進(jìn)展，但是，這些肽抑制劑的不充分吸收、分布、代謝、排泄或者毒性性能限制了它們的臨床使用。在本領(lǐng)域中，小的非肽藥物仍然是藥物化學(xué)研究的主要目標(biāo)。
目前，金屬螯合的cyclams和bicyclams是有效阻斷CXCR4的已報(bào)道的少數(shù)非肽分子的一種(Onuffer和Horuk(2002)Trends Pharmacol Sd23459-467.36)。一種所述非肽分子是AMD3100，作為阻斷CXCR4-介導(dǎo)的病毒入口的抗HIV藥物，其已經(jīng)進(jìn)入了臨床試驗(yàn)階段(Donzella等人(1998)Nat Med 472-77；Hatse等人(2002)FEBS Lett 527255-262；Fujii等人(2003)Expert Opin Investig Drugs 12185-195；Schols等人(1997)Antiviral Res 35147-156)。

然而，臨床研究表明，AMD3100具有與心臟相關(guān)的副作用(Scozzafava等人(2002)J Enzyme InHb Med Chem 1769-7641)。事實(shí)上，部分地由于與心臟相關(guān)的副作用，AMD3100最近已經(jīng)退出了臨床試驗(yàn)(Hendrix等人(2004)Journal of Acquired Immune DeficiencySyndromes 37(2))。所述副作用并不是化合物阻斷CXCR4功能的能力的結(jié)果，而是預(yù)料由于其具有封裝金屬的結(jié)構(gòu)能力。
其它含氮二環(huán)分子同樣已經(jīng)被開發(fā)為CXCR4拮抗劑。KurehaChemical Industry Co.，Ltd的歐洲專利公開No.1 431 290和PCT公開No.WO 02/094261包括潛在用于治療多種疾病(包括HIV感染)的CXCR4抑制劑。
Yamamazi等人的美國專利公開No.2004/0254221還提供了為CXCR4拮抗劑的化合物及其治療多種疾病(包括HIV感染)的用途。
所述化合物的通式為
其中A為A1-G1-N(R1)-；A1為氫或者任選取代的單環(huán)或者多環(huán)的雜芳環(huán)或者芳環(huán)；G1為單鍵或者-C(R2)(R3)-；R1、R2和R3可以是任選取代的烴基；W為任選取代的烴基或者雜環(huán)；x為-C(＝O)NH-；y為-C(＝O)-；和D1為氫原子、帶有多環(huán)芳環(huán)的烷基或者胺。
AnorMED的PCT公開No.WO 00/56729和美國專利No.6,750,348描述了某些雜環(huán)小分子CXCR4結(jié)合化合物，指出這些化合物可以用于預(yù)防HIV感染。所述化合物的通式為
其中W可以為氮或者碳原子；Y不存在或者為氫；R1～R7可以為氫或者直鏈、支鏈或者環(huán)狀C1-6烷基；R8為取代的雜環(huán)基或者芳基；Ar為芳香環(huán)或者雜芳香環(huán)；和X是具體的環(huán)狀結(jié)構(gòu)。
AnorMED的PCT公開No.WO 2004/091518還描述了某些結(jié)合CXCR4受體的取代含氮化合物。據(jù)稱，這些化合物具有升高祖細(xì)胞和/或干細(xì)胞、增強(qiáng)白血球形成和表現(xiàn)出抗病毒性能的作用。AnorMED的PCT公開No.WO 2004/093817還公開了取代雜環(huán)CXCR4拮抗劑，據(jù)稱這些化合物可以用于減輕炎性狀況和升高祖細(xì)胞以及白血細(xì)胞數(shù)。類似地，AnorMED的PCT公開No.WO 2004/106493描述了結(jié)合CXCR4和CCR5受體的雜環(huán)化合物，其由三個側(cè)鏈基團(tuán)圍繞的核心氮原子組成，其中所述三個側(cè)基中的兩個優(yōu)選為苯并咪唑基甲基和四氫喹啉基，和第三個側(cè)基含有氮原子并且任選含有其它環(huán)。經(jīng)證實(shí)，所述化合物對人類免疫缺陷性病毒(HIV)對靶細(xì)胞的感染具有保護(hù)作用。
本發(fā)明的目的是提供治療病毒感染，特別是HIV的新化合物、方法和組合物。
發(fā)明既述 本發(fā)明提供了用于治療或者預(yù)防疾病病毒(特別是HIV)或者與HIV感染或者AIDS(獲得性免疫缺損綜合癥)相關(guān)的癥狀的化合物、方法和藥物組合物。不受理論限制，可以相信，在此提供的化合物可以干擾自身SDF-1配體與CXCR4受體的結(jié)合和抑制受體以及隨后下游信號途徑的活化。本發(fā)明提供了用于治療致病狀況，包括某些病毒疾病，特別是HIV感染，并且特別是用于降低病毒侵入細(xì)胞的化合物、方法和藥物組合物。所述化合物、方法和組合物包括有效治療量的式(I)-(XVII)化合物或者其藥學(xué)上可接受的鹽、酯或者前藥。
在一種實(shí)施方案中，提供了在有此需要的宿主中治療或者預(yù)防HIV感染或者降低與AIDS相關(guān)的癥狀的方法、化合物和藥物組合物，其中包括式I化合物或者其藥學(xué)上可接受的鹽、酯或者前藥
其中K各自獨(dú)立地為N或者CH； Q、T、U、V、W、X、Y和Z獨(dú)立地選自H、R、?；?、F、Cl、Br、I、OH、OR、NH2、NHR、NR2、SR、SR、S2R、S-NHR、S2-NHR、S-NRR’、S2-NRR’、NH?；?、N(酰基)2、CO2H、CO2R，其中R和R’獨(dú)立地選自直鏈、支鏈或者環(huán)烷基或者芳烷基以及芳基和雜芳基； 和R1、R2、R3、R4、R5和R6獨(dú)立地選自H、直鏈烷基、支鏈烷基、環(huán)烷基、芳烷基、芳基、雜芳基、?；?RC-)和亞胺酰基(RC(NH)-或者RC(NR’)-)。
在另一實(shí)施方案中，所述化合物具有下式
其中K各自獨(dú)立地為N或者CH； Q、T、U和V獨(dú)立地選自H、R、?；?、F、Cl、Br、I、OH、OR、NH2、NHR、NR2、SR、SR、S2R、S-NHR、S2-NHR、S-NRR’、S2-NRR’、NH?；(?；?2、CO2H、CO2R，其中R和R’各自獨(dú)立地選自直鏈、支鏈或者環(huán)烷基或者芳烷基以及芳基和雜芳基； Ra獨(dú)立地選自R、?；?、F、Cl、Br、I、OH、OR、NH2、NHR、NO2、NR2、SO2、SR、S2R、S-NHR、S2-NHR、S-NRR’、S2-NRR’、NH?；?、N(?；?2、C(O)R、CO2H、CO2R； n、n’和n″獨(dú)立地為0、1、2、3、4或者5；和 R1、R2、R3、R4、R5和R6獨(dú)立地選自H、直鏈烷基、支鏈烷基、環(huán)烷基、芳烷基、芳基、雜芳基、?；?RC-)和亞胺?；?RC(NH)-或者RC(NR’)-)基團(tuán)。
在另一實(shí)施方案中，所述化合物具有下式
K各自獨(dú)立地為N或者CH； Q、T、U和V獨(dú)立地選自H、R、?；?、F、Cl、Br、I、OH、OR、NH2、NHR、NR2、SR、SR、S2R、S-NHR、S2-NHR、S-NRR’、S2-NRR’、NH?；(?；?2、CO2H、CO2R，其中R和R′各自獨(dú)立地選自直鏈、支鏈或者環(huán)烷基或者芳烷基，以及芳基和雜芳基； Ra、n、n’和n”以及R1、R2、R3、R4、R5和R6如上所定義。
在另一實(shí)施方案中，提供了在有此需要的宿主中治療或者預(yù)防HIV感染或者減少與AIDS相關(guān)的癥狀的方法、化合物和藥物組合物，其中包括式IIa或者IIb化合物或者其藥學(xué)上可接受的鹽、酯或者前藥
其中K各自獨(dú)立地為N或者CH； Q、T、U、V、W、X、Y和Z如上所定義； A和B是獨(dú)立地選自-CR＝、-CR3R4-、-CR3＝、-N＝、-O-、-NR3-、-S-、-CR3＝CR4-、-CR3R4-CR5R6-、-CR3＝N-、-CR0R4-NR5-、-N＝CR3-和-NR3-CR4R5-的一個和兩個原子的系鏈； R和R′如上所定義； -D-E-和-G-J-獨(dú)立地為-NR3-CR4-或者-N＝C-；和 R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7和R8獨(dú)立地選自H、直鏈烷基、支鏈烷基或環(huán)烷基、芳烷基、芳基、雜芳基、?；?RC-)和亞胺?；?RC(NH)-或者RC(NR’)-)基團(tuán)。
在另一實(shí)施方案中，提供了在有此需要的宿主中治療或者預(yù)防HIV感染或者減少與AIDS相關(guān)的癥狀的方法、化合物和藥物組合物，其中包括式III化合物或者其藥學(xué)上可接受的鹽、酯或者前藥
其中K各自獨(dú)立地為N或者CH； Q、T、U、V、W、X、Y和Z如上所定義；和 R、R’、R1、R2、R3、R4、R5和R6如上所定義。
在另一實(shí)施方案中，提供了在有此需要的宿主中治療或者預(yù)防HIV感染或者減少與AIDS相關(guān)的癥狀的方法、化合物和藥物組合物，其中包括式IVa或者IVb化合物或者其藥學(xué)上可接受的鹽、酯或者前藥
其中K各自獨(dú)立地為N或者CH； Q、T、U、V、W、X、Y和Z如上所定義； R、R’、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7和R8如上所定義；和 A和B以及-D-E-和-G-J-如上所定義。
在另一實(shí)施方案中，提供了在有此需要的宿主中治療或者預(yù)防HIV感染或者減少與AIDS相關(guān)的癥狀的方法、化合物和藥物組合物，其中包括式Va、Vb或者Vc化合物或者其藥學(xué)上可接受的鹽、酯或者前藥
其中K各自獨(dú)立地為N或者CH； Q、T、U、W、X、Y和Z如上所定義；和 R、R’、R1、R2、R3、R4、R5和R6如上所定義。
在另一實(shí)施方案中，提供了在有此需要的宿主中治療或者預(yù)防HIV感染或者減少與AIDS相關(guān)的癥狀的方法、化合物和藥物組合物，其中包括式VIa或者VIb化合物或者其藥學(xué)上可接受的鹽、酯或者前藥

其中K各自獨(dú)立地為N或者CH； Q、T、U、W、X、Y和Z如上所定義； R、R’、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7和R8如上所定義；和 A和B以及-D-E-和-G-J-如上所定義。
在另一實(shí)施方案中，提供了在有此需要的宿主中治療或者預(yù)防HIV感染或者減少與AIDS相關(guān)的癥狀的方法、化合物和藥物組合物，其中包括式VII化合物或者其藥學(xué)上可接受的鹽、酯或者前藥
其中K各自獨(dú)立地為N或者CH； U、V、W、X、Y和Z如上所定義； R1、R2、R3、R4、R5和R6如上所定義；和 M為O、S或者NR3-。
在另一實(shí)施方案中，提供了在有此需要的宿主中治療或者預(yù)防HIV感染或者減少與AIDS相關(guān)的癥狀的方法、化合物和藥物組合物，其中包括式VIIIa或者VIIIb化合物或者其藥學(xué)上可接受的鹽、酯或者前藥
其中K各自獨(dú)立地為N或者CH； U、V、W、X、Y和Z如上所定義； R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7和R8如上所定義；和 A和B以及-D-E-和-G-J-如上所定義；和 M為O、S或者NR3。
在第九主要實(shí)施方案中，提供了在有此需要的宿主中治療或者預(yù)防HIV感染或者減少與AIDS相關(guān)的癥狀的方法、化合物和藥物組合物，其中包括式IX化合物或者其藥學(xué)上可接受的鹽、酯或者前藥
其中K各自獨(dú)立地為N或者CH； W、X、Y和Z如上所定義； R1、R2、R3、R4、R5和R6如上所定義； A*獨(dú)立地選自式a-g

和 M為O、S或者NR3。
在另一實(shí)施方案中，提供了在有此需要的宿主中治療或者預(yù)防HIV感染或者減少與AIDS相關(guān)的癥狀的方法、化合物和藥物組合物，其中包括式X化合物或者其藥學(xué)上可接受的鹽、酯或者前藥
其中K各自獨(dú)立地為N或者CH； W、X、Y和Z如上所定義； R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7和R8如上所定義；和 A和B以及-D-E-和-G-J-如上所定義；和 A*如上所定義和 M如上所定義。
在另一主要實(shí)施方案中，提供了在有此需要的宿主中治療或者預(yù)防HIV感染或者減少與AIDS相關(guān)的癥狀的方法、化合物和藥物組合物，其中包括式XI化合物或者其藥學(xué)上可接受的鹽、酯或者前藥
其中K各自獨(dú)立地為N或者CH； Q、T、U、V、W、X、Y和Z如上所定義；和 R1、R2、R3、R4、R5和R6如上所定義。
在另一實(shí)施方案中，提供了在有此需要的宿主中治療或者預(yù)防HIV感染或者減少與AIDS相關(guān)的癥狀的方法、化合物和藥物組合物，其中包括式XII化合物或者其藥學(xué)上可接受的鹽、酯或者前藥
其中K各自獨(dú)立地為N或者CH； Q、T、U、V、W、X、Y和Z如上所定義； R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7和R8如上所定義；和 A和B以及-D-E-和-G-J-如上所定義。
在另一實(shí)施方案中，提供了在有此需要的宿主中治療或者預(yù)防HIV感染或者減少與AIDS相關(guān)的癥狀的方法、化合物和藥物組合物，其中包括式XIII化合物或者其藥學(xué)上可接受的鹽、酯或者前藥
其中 K、Q、T、U、V、W、X、Y和Z如上所定義；R1、R2、R3、R4、R5和R6如上所定義；和 “間隔團(tuán)”獨(dú)立地為鍵、直鏈或者支鏈C1-C5烷基、C2-C5烯基、C2-C5炔基、C1-C5烷氧基、C2-C5烯氧基和C2-C5炔氧基，其中烷基可以被雜原子(比如N、O或者S)替換，例如-CH2-OCH2-、-CH2CH2-OCH2-、-CH2CH2-OCH2CH2-、-CH2-OCH2CH2-、-CH2CH2-OCH2CH2CH2-、-CH2CH2CH2-OCH2-、-CH2CH2CH2-OCH2CH2-、-CH2CH2-OCH2CH2CH2-、-(CH2)n-OH(CH3)-(CH2)n-、CH2-OH(CH3)-O-CH2、-(CH2)n-、-(CH2)n-CO-、-(CH2)n-N-、-(CH2)n-O-、-(CH2)n-S-、-(CH2O)-、-(OCH2)-、-(SCH2)-、-(CH2S-)、-(芳基-O)-、-(O-芳基)-、-(烷基-O)-、-(O-烷基)-，其中n獨(dú)立地為0、1、2、3、4、5、6、7、8、9或者10。
在另一主要實(shí)施方案中，提供了在有此需要的宿主中治療或者預(yù)防HIV感染或者減少與AIDS相關(guān)的癥狀的方法、化合物和藥物組合物，其中包括式XIVa或者XIVb化合物或者其藥學(xué)上可接受的鹽、酯或者前藥

其中 K、Q、T、U、V、W、X、Y和Z如上所定義；R1、R2、R3、R4、R5和R6如上所定義； “間隔團(tuán)”如上所定義；和 “雜環(huán)”和“雜芳基”如本文中所定義。
在一種實(shí)施方案中，提供了治療或者預(yù)防HIV感染或者減少與AIDS相關(guān)的癥狀的方法，包括給藥宿主式(I)-(XVII)化合物。在某些實(shí)施方案中，所述化合物可以與治療感染的第二活性化合物聯(lián)合提供給宿主。在單獨(dú)的實(shí)施方案中，將化合物提供給已經(jīng)接受病毒感染治療的患者，從而保持低病毒負(fù)載或者降低與具體感染相關(guān)的致死率，例如通過降低與AIDS相關(guān)的癥狀的發(fā)展。式(I)-(XVII)化合物還可以聯(lián)合其它活性化合物提供。
在一種具體的實(shí)施方案中，提供了治療或者預(yù)防HIV感染或者減少與AIDS相關(guān)的癥狀的方法，包括給藥有此需要的宿主有效量的式XV化合物或者其藥學(xué)上可接受的鹽、酯或者前藥，
在一種具體的亞實(shí)施方案中，所述化合物為式XV化合物的鹽，特別是氯化物鹽。
在另一具體的實(shí)施方案中，提供了治療或者預(yù)防HIV感染或者減少與AIDS相關(guān)的癥狀的方法，包括使細(xì)胞與式XVI化合物或者其藥學(xué)上可接受的鹽、酯或者前藥接觸
在另一具體的實(shí)施方案中，提供了治療或者預(yù)防HIV感染或者減少與AIDS相關(guān)的癥狀的方法，包括使細(xì)胞與式XVII化合物或者其藥學(xué)上可接受的鹽、酯或者前藥接觸
在分離的實(shí)施方案中，提供了通過將式(I)-(XVII)化合物給藥至需要治療的患者來治療或者預(yù)防HIV感染或者減少與AIDS相關(guān)的癥狀的方法?？梢詫⒈景l(fā)明化合物給藥至有此需要的宿主，從而降低感染復(fù)發(fā)的發(fā)生率。
在另一實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了通過給藥有效量的在此所述的化合物，治療感染有與CXCR4受體活化相關(guān)的其它感染的宿主的方法，例如，與黃病毒或者瘟病毒感染相關(guān)的肝病，并且特別是HCV或者HBV。所述細(xì)胞可以為宿主動物細(xì)胞，包括人類。
在另一實(shí)施方案中，提供了含有至少一種式(I)-(XVII)化合物的藥物組合物。在某些實(shí)施方案中，為了獲得聯(lián)合治療，將至少第二活性化合物給藥至宿主。所述第二活性化合物可以為另一種抗病毒劑。
附圖簡要說明

圖1顯示了表示TN14003特異性的著色細(xì)胞和印跡。A受預(yù)培養(yǎng)400ng/ml SDF-1阻斷的TN14003與CXCR4的結(jié)合。通過使用生物素標(biāo)記的對照肽(a)或者生物素標(biāo)記的TN14003(b & c)和抗生物素蛋白鏈菌素-偶聯(lián)的若丹明(紅色)，對細(xì)胞進(jìn)行免疫著色。用SDF-1將細(xì)胞預(yù)培養(yǎng)10分鐘，然后將其固定在冰冷丙酮(c)中。BNorthern印跡分析和Western印跡分析結(jié)果表明來自乳腺癌細(xì)胞系、MDA-MB-231和MDA-MB-435的CXCR4表達(dá)水平不同。將β-肌動蛋白用作二者的負(fù)載對照。C利用生物素化的TN14003和抗生物素蛋白鏈菌素-偶聯(lián)的R-PE(紅色)，MDA-MB-231和MDA-MB-435細(xì)胞系的細(xì)胞表面上的CXCR4蛋白的共焦顯微照片。通過氰脫靈藍(lán)色，細(xì)胞核得到了反著色。D在石蠟嵌入的乳腺癌患者和正常乳房組織的組織切片上，CXCR4與生物素化的TN14003的代表性免疫熒光著色。
圖2是表示Akt磷酸化作用的Western印跡圖象。用100ng/ml SDF-1培養(yǎng)MDA-MB-231細(xì)胞30分鐘，從而刺激Akt的磷酸化作用。以劑量依賴的方式，用TN14003或者AMD3100阻斷上述活化。
圖3是HRE活性的圖表。該圖表表明，在氧正常條件下，HRE-LucMB-231細(xì)胞具有適當(dāng)?shù)母逪RE活性，該活性可以通過CXCR4 siRNA或者HIF-1 siRNA進(jìn)行抑制。在氧不足條件下，HRE活性升高2.5倍，其同樣可以通過CXCR4 siRNA或者HIF-1 siRNA進(jìn)行抑制。
圖4表示利用生物素標(biāo)記的TN14003作為指示器得到的藥物篩選方法圖。
圖5表示著色的細(xì)胞圖象。使用生物素標(biāo)記的TN14003檢測用多種濃度的WZZL81 1S預(yù)培養(yǎng)得到的細(xì)胞中的CXCR4蛋白。結(jié)果表明，WZZL81 1S的IC50小于1nM。
圖6表示W(wǎng)ZZL811S的化學(xué)結(jié)構(gòu)。
圖7表示如實(shí)施例8中所述進(jìn)行的HPLC分析的圖表。
發(fā)明詳述 本發(fā)明提供了在有此需要的宿主中治療或者預(yù)防HIV感染、降低病毒負(fù)載或者減輕AIDS加重或者AIDS癥狀的化合物、方法和組合物。
在此所述的化合物具有與CXCR4受體相互作用的能力，并且潛在地抑制受體信號。已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，相對于已知的CXCR4拮抗劑，這些化合物在抑制CXCR4受體和SDF-1-依賴的信號中具有升高的生物利用度和效力。
活性化合物及其生理學(xué)上可接受的鹽和前藥 在一種實(shí)施方案中，提供了用于在有此需要的宿主中治療或者預(yù)防HIV感染或者減少與AIDS相關(guān)的癥狀的式I化合物或者其藥學(xué)上可接受的鹽、酯或者前藥
其中K各自獨(dú)立地為N或者CH； Q、T、U、V、W、X、Y和Z獨(dú)立地選自H、R、?；?、F、Cl、Br、I、OH、OR、NH2、NHR、NR2、SR、SR、S2R、S-NHR、S2-NHR、S-NRR’、S2-NRR’、NH?；?、N(?；?2、CO2H、CO2R，其中R和R′各自獨(dú)立地選自直鏈、支鏈或者環(huán)烷基或者芳烷基以及芳基和雜芳基；和 R1、R2、R3、R4、R5和R6獨(dú)立地選自H、直鏈烷基、支鏈烷基、環(huán)烷基、芳烷基、芳基、雜芳基、酰基(RC-)和亞胺?；?RC(NH)-或者RC(NR’)-)基團(tuán)。
在式I的一種亞實(shí)施方案中，Y和Z各自為氫。另外地，W和X各自為氫。在另一種亞實(shí)施方案中，W、X、Y和Z都為氫。
Zou等人(佐烏等人(2003)Acta Cryst.E59online 1312-o1313)描述了潛在的四配位基配體1，4-二-(吡啶-2-氨甲基)苯的合成。Zou說明該化合物是金屬離子的可能配體。
在一種亞實(shí)施方案中，提供了用于在有此需要的宿主中治療或者預(yù)防HIV感染或者減少與AIDS相關(guān)的癥狀的式I-1～I(xiàn)-10化合物或者其藥學(xué)上可接受的鹽、酯或者前藥
其中 Q、T、U、V、W、X、Y和Z如上所定義；和 R1、R2、R3、R4、R5和R6如上所定義。
在另一亞實(shí)施方案中，提供了用于在有此需要的宿主中治療或者預(yù)防HIV感染或者減少與AIDS相關(guān)的癥狀的式I-11～I(xiàn)-20化合物或者其藥學(xué)上可接受的鹽、酯或者前藥
其中 Q、T、U、V、W、X、Y和Z如上所定義；和 R1、R2、R3、R4、R5和R6如上所定義。
在另一實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了式IIa或者IIb化合物或者其藥學(xué)上可接受的鹽、酯或者前藥

其中K各自獨(dú)立地為N或者CH；Q、T、U、V、W、X、Y和Z如上所定義； A和B是獨(dú)立地選自-CR＝、-CR3R4-、-CR3＝、-N＝、-O-、-NR3-、-S-、-CR3＝CR4-、-CR3R4-CR5R6-、-CR3＝N-、-CR3R4-NR5-、-N＝CR3-和-NR3-CR4R5-的一個和兩個原子的系鏈； -D-E-和-G-J-獨(dú)立地為-NR3-CR4-或者-N＝C-；和 R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7和R8獨(dú)立地選自H、直鏈烷基、支鏈烷基、環(huán)烷基、芳烷基、芳基、雜芳基、?；?RC)和亞胺?；?RC(NH)-或者RC(NR’)-)基團(tuán)。
在式II的一種亞實(shí)施方案中，Y和Z各自為氫。另外地，W和X各自為氫。
在另一種亞實(shí)施方案中，W、X、Y和Z都為氫。
在一種亞實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了式II-1～I(xiàn)I-18化合物或者其藥學(xué)上可接受的鹽、酯或者前藥

其中 Q、T、U、V、W、X、Y和Z如上所定義； A和-D-E-如上所定義；和 R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7和R8如上所定義。
在另一亞實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了式II-19～I(xiàn)I-30化合物或者其藥學(xué)上可接受的鹽、酯或者前藥
其中 Q、T、U、V、W、X、Y和Z如上所定義； A、B、-D-E-和-G-J-如上所定義；和 R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7和R8如上所定義。
在另一實(shí)施方案中，提供了用于在有此需要的宿主中治療或者預(yù)防HIV感染或者減少與AIDS相關(guān)的癥狀的式III化合物或者其藥學(xué)上可接受的鹽、酯或者前藥
其中K各自獨(dú)立地為N或者CH； Q、T、U、V、W、X、Y和Z如上所定義；和 R1、R2、R3、R4、R5和R6如上所定義。
在式III的一種亞實(shí)施方案中，Y和Z各自為氫。另外地，W和X各自為氫。
在另一種亞實(shí)施方案中，W、X、Y和Z都為氫。
Reyes等人(Reyes等人(2002)Tetrahedron 588573-8579)描述了從吡啶N-aminides開始進(jìn)行的某些聚胺的合成。
在一種亞實(shí)施方案中，提供了式III-1～I(xiàn)II-10化合物或者其藥學(xué)上可接受的鹽、酯或者前藥
其中 Q、T、U、V、W、X、Y和Z如上所定義；和 R1、R2、R3、R4、R5和R6如上所定義。
在另一亞實(shí)施方案中，提供了式III-11～I(xiàn)II-20化合物或者其藥學(xué)上可接受的鹽、酯或者前藥
其中 Q、T、U、V、W、X、Y和Z如上所定義；和 R1、R2、R3、R4、R5和R6如上所定義。
在另一實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了式IVa或者IVb化合物或者其藥學(xué)上可接受的鹽、酯或者前藥
其中K各自獨(dú)立地為N或者CH； Q、T、U、V、W、X、Y和Z如上所定義； R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7和R8如上所定義；和 A和B以及-D-E-和-G-J-如上所定義。
在式IVa或者IVb的一種亞實(shí)施方案中，Y和Z各自為氫。另外地，W和X各自為氫。
在另一種亞實(shí)施方案中，W、X、Y和Z都為氫。
在一種亞實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了式IV-1～I(xiàn)V-12化合物或者其藥學(xué)上可接受的鹽、酯或者前藥
其中 Q、T、U、V、W、X、Y和Z如上所定義； R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7和R8如上所定義；和 A和-D-E-如上所定義； 在另一亞實(shí)施方案中，提供了式IV-13～I(xiàn)V-20化合物或者其藥學(xué)上可接受的鹽、酯或者前藥
其中 Q、T、U、V、W、X、Y和Z如上所定義； R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7和R8如上所定義；和 A、B、-D-E-和-G-J-如上所定義。
在另一實(shí)施方案中，提供了用于在有此需要的宿主中治療或者預(yù)防HIV感染或者減少與AIDS相關(guān)的癥狀的式Va、Vb或者Vc化合物或者其藥學(xué)上可接受的鹽、酯或者前藥

其中K各自獨(dú)立地為N或者CH； Q、T、U、W、X、Y和Z如上所定義；和 R1、R2、R3、R4、R5和R6如上所定義。
在式Va-c的一種亞實(shí)施方案中，Y和Z各自為氫。另外地，W和X各自為氫。
在另一種亞實(shí)施方案中，W、X、Y和Z都為氫。
在一種亞實(shí)施方案中，提供了式V-1～V-3化合物或者其藥學(xué)上可接受的鹽、酯或者前藥
其中K各自獨(dú)立地為N或者CH；Q、T、U、W、X、Y和Z如上所定義；和R1、R2、R3、R4、R5和R6如上所定義。
在另一亞實(shí)施方案中，提供了式V-4～V-9化合物或者其藥學(xué)上可接受的鹽、酯或者前藥
其中K各自獨(dú)立地為N或者CH； Q、T、U、W、X、Y和Z如上所定義；和 R1、R2、R3、R4、R5和R6如上所定義。
在另一實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了式VIa或者VIb化合物或者其藥學(xué)上可接受的鹽、酯或者前藥

其中K各自獨(dú)立地為N或者CH； Q、T、U、W、X、Y和Z如上所定義； R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7和R8如上所定義；和 A和B以及-D-E-和-G-J-如上所定義。
在式VIa或者b的一種亞實(shí)施方案中，Y和Z各自為氫。另外地，W和X各自為氫。
在另一種亞實(shí)施方案中，W、X、Y和Z都為氫。
在一種亞實(shí)施方案中，提供了式VI-1～VI-6化合物或者其藥學(xué)上可接受的鹽、酯或者前藥
其中 Q、T、U、W、X、Y和Z如上所定義； R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7和R8如上所定義；和 A和-D-E-如上所定義。
在另一亞實(shí)施方案中，提供了式VI-7～VI-10化合物或者其藥學(xué)上可接受的鹽、酯或者前藥
其中 Q、T、U、W、X、Y和Z如上所定義； R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7和R8如上所定義；和 A和B以及-D-E-和-G-J-如上所定義。
在另一實(shí)施方案中，提供了用于在有此需要的宿主中治療或者預(yù)防HIV感染或者減少與AIDS相關(guān)的癥狀的式VII化合物或者其藥學(xué)上可接受的鹽、酯或者前藥
其中K各自獨(dú)立地為N或者CH； U、V、W、X、Y和Z如上所定義； R1、R2、R3、R4、R5和R6如上所定義；和 M為O、S或者NR3。
在式VII的一種亞實(shí)施方案中，Y和Z各自為氫。另外地，W和X各自為氫。
在另一種亞實(shí)施方案中，W、X、Y和Z都為氫。
在一種亞實(shí)施方案中，提供了式VII-1～VII-10化合物或者其藥學(xué)上可接受的鹽、酯或者前藥
其中 U、V、W、X、Y和Z如上所定義； R1、R2、R3、R4、R5和R6如上所定義；和 M為O、S或者NR3。
在另一亞實(shí)施方案中，提供了式VII-11～VII-20化合物或者其藥學(xué)上可接受的鹽、酯或者前藥
其中 U、V、W、X、Y和Z如上所定義； R1、R2、R3、R4、R5和R6如上所定義；和 M為O、S或者NR3。
在另一實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了式VIIIa或者VIIIb化合物或者其藥學(xué)上可接受的鹽、酯或者前藥
其中K各自獨(dú)立地為N或者CH； U、V、W、X、Y和Z如上所定義； R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7和R8如上所定義；和 A和B以及-D-E-和-G-J-如上所定義；和 M為O、S或者NR3。
在式VIIIa或者b的一種亞實(shí)施方案中，Y和Z各自為氫。另外地，W和X各自為氫。在另一種亞實(shí)施方案中，W、X、Y和Z都為氫。
在一種亞實(shí)施方案中，提供了式VIII-1～VIII-12化合物或者其藥學(xué)上可接受的鹽、酯或者前藥
其中 M、U、V、W、X、Y和Z如上所定義； R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7和R8如上所定義；和 A和-D-E-如上所定義。
在另一亞實(shí)施方案中，提供了式VIII-13～VIII-20化合物或者其藥學(xué)上可接受的鹽、酯或者前藥
其中 M、U、V、W、X、Y和Z如上所定義； R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7和R8如上所定義；和 A、B、-D-E-和-G-J-如上所定義。
在另一實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了式IX化合物或者其藥學(xué)上可接受的鹽、酯或者前藥
其中K各自獨(dú)立地為N或者CH； W、X、Y和Z如上所定義； R1、R2、R3、R4、R5和R6如上所定義； A*獨(dú)立地選自式a-g

和 M為O、S或者NR3。
在一種亞實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了式IX-1～I(xiàn)X-12化合物或者其藥學(xué)上可接受的鹽、酯或者前藥
其中 W、X、Y和Z如上所定義；和 R1、R2、R3、R4、R5和R6如上所定義。
在另一亞實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了式IX-13～I(xiàn)X-24化合物或者其藥學(xué)上可接受的鹽、酯或者前藥
其中 M、W、X、Y和Z如上所定義；和 R1、R2、R3、R4、R5和R6如上所定義。
在另一亞實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了式IX-25～I(xiàn)X-36化合物或者其藥學(xué)上可接受的鹽、酯或者前藥
其中 M、W、X、Y和Z如上所定義；和 R1、R2、R3、R4、R5和R6如上所定義。
在另一實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了式X化合物或者其藥學(xué)上可接受的鹽、酯或者前藥
其中K各自獨(dú)立地為N或者CH； W、X、Y和Z如上所定義； R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7和R8如上所定義；和 A和B以及-D-E-和-G-J-如上所定義； 和A*如上所定義；和 M如上所定義。
在一種亞實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了式X-1～X-14化合物或者其藥學(xué)上可接受的鹽、酯或者前藥
其中 M、W、X、Y和Z如上所定義； R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7和R8如上所定義；和 A和B以及-D-E-和-G-J-如上所定義。
在另一亞實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了式X-15～X-28化合物或者其藥學(xué)上可接受的鹽、酯或者前藥
其中 M、W、X、Y和Z如上所定義； R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7和R8如上所定義；和 A和B以及-D-E-和-G-J-如上所定義。
在另一亞實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了式X-29～X-38化合物或者其藥學(xué)上可接受的鹽、酯或者前藥
其中 M、W、X、Y和Z如上所定義； R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7和R8如上所定義；和 A和B以及-D-E-和-G-J-如上所定義。
在另一實(shí)施方案中，提供了用于在有此需要的宿主中治療或者預(yù)防HIV感染或者減少與AIDS相關(guān)的癥狀的式XI化合物或者其藥學(xué)上可接受的鹽、酯或者前藥
其中 K各自獨(dú)立地為N或者CH； Q、T、U、V、W、X、Y和Z如上所定義；和 R1、R2、R3、R4、R5和R6如上所定義。
在式XI的一種亞實(shí)施方案中，Y和Z各自為氫。另外地，W和X各自為氫。在另一種亞實(shí)施方案中，W、X、Y和Z都為氫。
在一種亞實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了式XI-1～XI-6化合物或者其藥學(xué)上可接受的鹽、酯或者前藥
其中 Q、T、U、V、W、X、Y和Z如上所定義；和 R1、R2、R3、R4、R5和R6如上所定義。
在另一實(shí)施方案中，提供了用于在有此需要的宿主中治療或者預(yù)防HIV感染或者減少與AIDS相關(guān)的癥狀的式XII化合物或者其藥學(xué)上可接受的鹽、酯或者前藥
其中K各自獨(dú)立地為N或者CH； Q、T、U、V、W、X、Y和Z如上所定義； R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7和R8如上所定義；和 A和B以及-D-E-和-G-J-如上所定義。
在式XII的一種亞實(shí)施方案中，Y和Z各自為氫。另外地，W和X各自為氫。在另一種亞實(shí)施方案中，W、X、Y和Z都為氫。
在一種亞實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了式XII-1～XII-5化合物或者其藥學(xué)上可接受的鹽、酯或者前藥
其中 Q、T、U、V、W、X、Y和Z如上所定義； R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7和R8如上所定義；和 A和B以及-D-E-和-G-J-如上所定義。
在另一實(shí)施方案中，提供了在有此需要的宿主中治療或者預(yù)防HIV感染或者減少與AIDS相關(guān)的癥狀的方法、化合物和藥物組合物，其中包括式XIII化合物或者其藥學(xué)上可接受的鹽、酯或者前藥
其中 K、Q、T、U、V、W、X、Y和Z如上所定義； R1、R2、R3、R4、R5和R6如上所定義；和 “間隔團(tuán)”獨(dú)立地為一個鍵、直鏈或者支鏈C1-C5烷基、C2-C5烯基、C2-C5炔基、C1-C5烷氧基、C2-C5烯氧基和C2-C5炔氧基，其中烷基可以被雜原子(比如N、O或者S)替換，例如-CH2-OCH2-、-CH2CH2-OCH2-、-CH2CH2-OCH2CH2-、-CH2-OCH2CH2-、-CH2CH2-OCH2CH2CH2-、-CH2CH2CH2-OCH2-、-CH2CH2CH2-OCH2CH2-、-CH2CH2-OCH2CH2CH2-、-(CH2)n-OH(CH3)-(CH2)n-、CH2-OH(CH3)-O-CH2、-(CH2)n-、-(CH2)n-CO-、-(CH2)n-N-、-(CH2)n-O-、-(CH2)n-S-、-(CH2O)-、-(OCH2)-、-(SCH2)-、-(CH2S-)、-(芳基-O)-、-(O-芳基)-、-(烷基-O)-、-(O-烷基)-，其中n獨(dú)立地為0、1、2、3、4、5、6、7、8、9或者10。
在另一實(shí)施方案中，提供了在有此需要的宿主中治療或者預(yù)防HIV感染或者減少與AIDS相關(guān)的癥狀的方法、化合物和藥物組合物，其中包括式XIVa或者XIVb化合物或者其藥學(xué)上可接受的鹽、酯或者前藥
其中 K、Q、T、U、V、W、X、Y和Z如上所定義； R1、R2、R3、R4、R5和R6如上所定義； “間隔團(tuán)”如上所定義；和 “雜環(huán)”和“雜芳基”如本文中所定義。
在一種具體的實(shí)施方案中，提供了治療或者預(yù)防HIV感染或者減少與AIDS相關(guān)的癥狀的方法，包括使細(xì)胞與式XV化合物或者其藥學(xué)上可接受的鹽、酯或者前藥接觸
在一種具體的亞實(shí)施方案中，所述化合物為式XV化合物的鹽，特別是氯化物鹽。
在另一具體的實(shí)施方案中，提供了治療或者預(yù)防HIV感染或者減少與AIDS相關(guān)的癥狀的方法，包括使細(xì)胞與式XVI化合物或者其藥學(xué)上可接受的鹽、酯或者前藥接觸
在另一具體的實(shí)施方案中，提供了治療或者預(yù)防HIV感染或者減少與AIDS相關(guān)的癥狀的方法，包括使細(xì)胞與式XVII化合物或者其藥學(xué)上可接受的鹽、酯或者前藥接觸
定義 除非另作說明，在此使用的術(shù)語烷基包括但不限于一般為C1～C10的飽和直鏈、支鏈或者環(huán)狀伯、仲或者叔烴基，并且具體包括甲基、三氟甲基、乙基、丙基、異丙基、環(huán)丙基、丁基、異丁基、叔丁基、戊基、環(huán)戊基、異戊基、新戊基、己基、異己基、環(huán)己基、環(huán)己基甲基、3-甲基戊基、2，2-二甲基丁基和2，3-二甲基丁基。該術(shù)語任選包括取代烷基?？梢匀〈榛牟糠诌x自羥基、氨基、烷基氨基、芳基氨基、烷氧基、芳氧基、硝基、氰基、磺酸、硫酸基、膦酸、磷酸基或者膦酸基，如本領(lǐng)域熟練技術(shù)人員所熟知，未進(jìn)行保護(hù)或者根據(jù)需要進(jìn)行保護(hù)，例如，如Greene等人，Protective Groups in Organic Synthesis，John Wiley和Sons，第二版，1991中所述，其全文在此引入作為參考。
無論何時，術(shù)語“C1-C5烷基”、“C2-C5烯基”、“C1-C5烷氧基”、“C2-C5烯氧基”、“C2-C5炔基”和“C2-C5炔氧基”在使用時，應(yīng)當(dāng)認(rèn)為它們獨(dú)立地包括組中的各個成員，從而，例如，C1-C5烷基包括直鏈、支鏈和適當(dāng)?shù)沫h(huán)狀C1、C2、C3、C4和C5烷基官能度；C2-C5烯基包括直鏈、支鏈和適當(dāng)?shù)沫h(huán)狀C2、C3、C4和C5烯基官能度；C1-C5烷氧基包括直鏈、支鏈和適當(dāng)?shù)沫h(huán)狀C1、C2、C3、C4和C5烷氧基官能度；C2-C5烯氧基包括直鏈、支鏈和適當(dāng)?shù)沫h(huán)狀C2、C3、C4和C5烯氧基官能度；C2-C5炔基包括直鏈、支鏈和適當(dāng)?shù)沫h(huán)狀C2、C3、C4和C5炔基官能度；和C2-C5炔氧基包括直鏈、支鏈和適當(dāng)?shù)沫h(huán)狀C2、C3、C4和C5炔氧基官能度。
除非另作說明，在此使用的術(shù)語低級烷基，包括C1～C4飽和直鏈、支鏈和適當(dāng)時的環(huán)狀(例如，環(huán)丙基)烷基，任選包括其取代形式。在此申請中除非另有明確說明，當(dāng)烷基是適宜的部分時，優(yōu)選低級烷基。類似地，當(dāng)烷基或者低級烷基是適宜的部分時，優(yōu)選未被取代的烷基或者低級烷基。
術(shù)語烷基氨基或者芳基氨基是指分別具有一個或者兩個烷基或者芳基取代基的氨基。
除非另有說明，在此使用的術(shù)語“保護(hù)”是指加入到氧、氮或者磷原子上防止其進(jìn)一步發(fā)生反應(yīng)或者用于其它目的的基團(tuán)。多種氧和氮保護(hù)基都是有機(jī)合成領(lǐng)域熟練技術(shù)人員熟知的保護(hù)基。
除非另作說明，在此使用的術(shù)語芳基是指苯基、聯(lián)苯基或者萘基，并且優(yōu)選苯基。該術(shù)語包括取代和未被取代的部分。所述芳基可以被任何期望的不會不利地影響其關(guān)鍵生物學(xué)性質(zhì)的取代基取代，包括但不限于選自以下的部分羥基、硫醇、氨基、烷基氨基、芳基氨基、烷氧基、芳氧基、硝基、氰基、磺酸、鹵素(F、Cl、I、Br)、羧基、酯、?；?、烷基、烯基、炔基、硫酸基、磷酸、膦酸、磷酸基或者膦酸基，根據(jù)需要未進(jìn)行保護(hù)或者進(jìn)行保護(hù)，如本領(lǐng)域熟練技術(shù)人員所熟知，例如，如Greene等人，Protective Groups in Organic Synthesis，John Wiley andSons，第二版，1991中所述。
術(shù)語烷芳基或者烷基芳基是指帶有芳基取代基的烷基。術(shù)語芳烷基或者芳基烷基是指帶有烷基取代基的芳基。
在此使用的術(shù)語“鹵素”包括氯、溴、碘和氟。
術(shù)語?；侵铬セ姆囚驶糠诌x自以下基團(tuán)的羧酸酯直鏈、支鏈或者環(huán)狀烷基或者低級烷基、烷氧基烷基(包括甲氧基甲基)、芳烷基(包括芐基)、芳氧基烷基(比如苯氧基甲基)、芳基(包括任選被鹵素、C1～C4烷基或者C1～C4烷氧基取代的苯基)、磺酸酯(比如烷基或者芳烷基磺?；?，包括甲磺酰基)、單、二或者三磷酸酯、三苯甲基或者單甲氧基三苯甲基、取代芐基、三烷基甲硅烷基(例如，二甲基叔丁基甲硅烷基)或者二苯基甲基甲硅烷基。優(yōu)選酯中的芳基包括苯基。術(shù)語“低級?；笔侵钙渲蟹囚驶糠譃榈图壨榛孽；?。
在整個說明書中使用的術(shù)語“藥學(xué)上可接受的鹽、酯或者前藥”是指化合物的任何藥學(xué)上可接受的形式(比如酯、磷酸酯、酯的鹽或者相關(guān)基團(tuán))，通過將其給藥至患者，提供在本申請中所述的化合物。藥學(xué)上可接受的鹽包括由藥學(xué)上可接受的無機(jī)或者有機(jī)堿和酸衍生得到的鹽，所述酸比如鹽酸、氫溴酸、硫酸、硝酸、磷酸、甲磺酸、乙磺酸、對甲苯磺酸、水楊酸、蘋果酸、馬來酸、琥珀酸、酒石酸和檸檬酸等等。適宜的鹽包括由堿金屬(比如鉀和鈉)、堿土金屬(比如鈣和鎂)、本領(lǐng)域熟知的多種其它酸衍生得到的鹽。藥學(xué)上可接受的“前藥”是指在宿主中新陳代謝(例如水解或者氧化)形成本發(fā)明化合物的化合物。前藥的一般實(shí)例包括在活性化合物的官能部分具有生物學(xué)上不穩(wěn)定的保護(hù)基的化合物。所述前藥包括可以氧化、還原、氨基化、去氨基化、羥基化、去羥基化、水解、脫水、烷基化、去烷基化、?；⑷ヵ；?、磷酸化、去磷酸化形成活性化合物的化合物。
術(shù)語“雜環(huán)”是指可以是部分或者完全飽和的并且在環(huán)中存在至少一個雜原子(比如氧、硫、氮或者磷)的非芳香環(huán)基團(tuán)。在此使用的術(shù)語雜芳基或者雜芳香基是指在芳環(huán)中包括至少一個硫、氧、氮或者磷的芳基。
雜環(huán)和雜芳基的非限制性實(shí)例為吡咯烷基、四氫呋喃基、哌嗪基、哌啶基、嗎啉代、硫代嗎啉基、四氫吡喃基、咪唑基、吡咯啉基、吡唑啉基、二氫吲哚基、二氧戊環(huán)基或者1，4-二烷基、氮雜環(huán)丙烯基、呋喃基、呋喃基、吡啶基、嘧啶基、苯并唑基、1，2，4-二唑基、1，3，4-二唑基、1，3，4-噻二唑、吲唑基、1，3，5-三嗪基、噻吩基、四唑基、苯并呋喃基、喹啉基、異喹啉基、苯并噻吩基、異苯并呋喃基、吲哚基、異氮雜茚基、苯并咪唑基、嘌呤、咔唑基、唑基、噻唑基、苯并噻唑基、異噻唑基、1，2，4-噻二唑基、異唑基、吡咯基、喹唑啉基、噌啉基、酞嗪基、黃嘌呤基、次黃嘌呤基、吡唑、1，2，3-三唑、1，2，4-三唑、1，2，3-二唑、噻嗪、噠嗪、苯并噻吩基、異吡咯、噻吩、吡嗪、或者喋啶基，其中所述雜芳基或者雜環(huán)基可以任選被一個或者多個選自以下的取代基取代鹵素、鹵代烷基、烷基、烷氧基、羥基、羧基衍生物、酰氨基、羥基、?；被?、烷基氨基、二烷基氨基、芳基氨基、烷氧基、芳氧基、硝基、氰基、磺酸、硫酸基、膦酸、磷酸鹽或者膦酸鹽，根據(jù)需要未進(jìn)行保護(hù)或者進(jìn)行保護(hù)，如本領(lǐng)域熟練技術(shù)人員所熟知，例如，如Greene等人，“Protective Groups in Organic Synthesis”，John Wiley andSons，第二版，1991中所述，其全文在此引入作為參考。雜環(huán)和雜芳基包括嘌呤和嘧啶。
根據(jù)需要或者期望，可以對雜芳基基團(tuán)上的官能氧和氮基團(tuán)進(jìn)行保護(hù)。適宜的保護(hù)基是本領(lǐng)域熟練技術(shù)人員熟知的保護(hù)基，并且包括三甲基甲硅烷基、二甲基己基甲硅烷基、叔丁基二甲基甲硅烷基和叔丁基二苯基甲硅烷基、三苯甲基或者取代的三苯甲基、烷基、?；?比如乙?；捅；?、甲磺?；蛯妆交酋；?。
術(shù)語嘌呤或者嘧啶包括但不限于，腺嘌呤、N6-烷基嘌呤、N6-酰基嘌呤(其中?；鶠镃(O)(烷基、芳基、烷基芳基或者芳基烷基))、N6-芐基嘌呤、N6-鹵代嘌呤、N6-乙烯基嘌呤、N6-乙炔基嘌呤、N6-?；堰省6-羥烷基嘌呤、N6-硫烷基嘌呤、N2-烷基嘌呤、N2-烷基-6-硫代嘌呤、胸腺嘧啶、胞嘧啶、5-氟胞嘧啶、5-甲基胞嘧啶、6-氮雜嘧啶(包括6-氮雜胞嘧啶、2-和/或4-巰基嘧啶)、尿嘧啶、5-鹵代尿嘧啶(包括5-氟尿嘧啶)、C5-烷基嘧啶、C5-芐基嘧啶、C5-鹵代嘧啶、C5-乙烯基嘧啶、C5-乙炔基嘧啶、C5-酰基嘧啶、C5-羥烷基嘌呤、C5-酰胺基嘧啶、C5-氰基嘧啶、C5-硝基嘧啶、C5-氨基嘧啶、N2-烷基嘌呤、N2-烷基-6-硫代嘌呤、5-氮雜胞嘧啶基、5-氮雜尿嘧啶基、三偶氮吡啶基、咪唑并吡啶基、吡咯并嘧啶基和吡唑并嘧啶基。嘌呤堿包括但不限于鳥嘌呤、腺嘌呤、次黃嘌呤、2，6-二氨基嘌呤和6-氯嘌呤。
制備活性化合物的方法 一般方法。1H NMR或者13C NMR光譜在400MHz或者100MHzINOVA光譜儀或者600MHz或者150MHz INOVA光譜儀上進(jìn)行記錄。其光譜以剩余溶劑峰作為參比獲得。它們在氘化氯仿、二甲亞砜-d6、重水或者丙酮-d6中進(jìn)行記錄。熔點(diǎn)采用Thomas Hoover毛細(xì)管法熔點(diǎn)裝置進(jìn)行測定并且未進(jìn)行校正。低分辨率EI質(zhì)譜在JEOL光譜儀上進(jìn)行記錄。元素分析通過Atlantic Mircolab(Norcross，GA)進(jìn)行。快速柱色譜法利用Scientific Absorbent Incorporated Silica Gel 60進(jìn)行。分析薄層色譜法(TLC)在Scientific Adsorbents Incorporated(硅膠60 F254)的預(yù)涂覆玻璃背板上進(jìn)行。利用紫外線或者碘蒸汽或者磷鉬酸(PMA)對板進(jìn)行觀察。
使用六種不同的方法制備本發(fā)明化合物并且其表征數(shù)據(jù)列于表1中。
方法A胺和氰化胺之間的親核加成。該方法根據(jù)改進(jìn)的文獻(xiàn)方法(Braun等人(1938)J.Am.Chem.Soc.3146-149)進(jìn)行。在回流下，在絕對乙醇中將1.0當(dāng)量的二胺二鹵化氫和3.0當(dāng)量的氰化胺一起攪拌數(shù)小時。在減壓下將溶劑除去，從而得到粗鹽，然后在甲醇中通過重結(jié)晶對其進(jìn)行純化。

方法B胺和甲硫基衍生物之間的加成消去反應(yīng)。該方法差不多類似于文獻(xiàn)方法(Linton等人(2001)J.Org.Chem.66(22)7313-7319)。將1.0當(dāng)量的二胺和2.0當(dāng)量的甲硫基氫鹵化物衍生物溶于甲醇中。連接在頂部裝配有NaOH阱的冷凝器?；亓鲾?shù)小時之后，在減壓下將溶液濃縮至最低體積。將乙醚加入其中，從而產(chǎn)生白色沉淀。在熱甲醇中對其進(jìn)行重結(jié)晶，從而得到純產(chǎn)品。

方法C醛/酮和氨基胍之間進(jìn)行縮合反應(yīng)，從而得到脒基腙衍生物。該方法是文獻(xiàn)方法(Murdock等人(1982)J.Med.Chem.25505-518)的改進(jìn)方法。在乙醇中，將1.0當(dāng)量二醛/酮和2.0當(dāng)量氨基胍氫鹵化物的混合物加熱回流數(shù)小時。將上述混合物冷卻至室溫并且對其進(jìn)行過濾，從而得到脒基腙氫鹵化物。

方法D醛/酮和胺之間的還原氨基化作用(Abdel-Magid等人(1996)J.Org.Chem.613849-3862)。將1.0當(dāng)量二醛或者酮和2.0當(dāng)量胺混合在1，2-二氯乙烷中，然后用3.0當(dāng)量的三乙酰氧基硼氫化鈉進(jìn)行處理(還可以將1.0-2.0摩爾當(dāng)量的乙酸加入酮的反應(yīng)中)。在氬氣或者氮?dú)鈿夥障拢瑢⑸鲜龌旌衔镌谑覝叵聰嚢钄?shù)小時，直至在TLC板上反應(yīng)物消失為止。通過加入1N NaOH將上述反應(yīng)混合物猝滅，用乙醚對所得產(chǎn)品進(jìn)行提取、用鹽水洗滌并且用無水MgSO4對其進(jìn)行干燥。將溶劑蒸發(fā)，從而得到粗游離堿，該游離堿可以通過色譜法進(jìn)行純化。將所得游離堿溶于乙醇鹽酸鹽或者酒石酸中，從而得到鹽，通常可以在MeOH/Et2O中對其進(jìn)行重結(jié)晶。

方法E酰胺的還原(Micovic和Mihailovic(1953)J.Org.Chem.181190)。
酰胺可以由相應(yīng)的羧酸或者酰氯進(jìn)行制備。在帶有在頂部裝配有NaOH阱的冷凝器的無水體系中，將羧酸和亞硫酰氯的混合物回流數(shù)小時。在減壓下將過量亞硫酰氯除去，從而得到酰氯。加入2.0當(dāng)量胺和3當(dāng)量吡啶之后，將酰氯溶于二氯甲烷中。在室溫下，將上述混合物攪拌，直至在TLC板上反應(yīng)物消失為止。在減壓下將溶劑除去，從而得到粗酰胺，該酰胺可以通過色譜法進(jìn)行純化。
對1當(dāng)量酰胺和1.9當(dāng)量LiAlH4的THF混合物進(jìn)行回流，直至TLC板中酰胺消失為止。然后，如文獻(xiàn)5所述，通過加入水和15％NaOH水溶液將上述溶液猝滅，用乙醚提取并且用MgSO4進(jìn)行干燥。將溶劑除去，從而得到游離胺產(chǎn)品，該游離胺可以通過色譜法進(jìn)行純化。將所得游離堿溶于乙醇鹽酸或者酒石酸中，從而得到鹽，通?？梢栽贛eOH/Et2O中對其進(jìn)行重結(jié)晶。

方法F鹵化物與胺的親核取代反應(yīng)。將1.0當(dāng)量鹵化物、2.0當(dāng)量胺和3當(dāng)量吡啶的乙醇混合物回流數(shù)小時，直至反應(yīng)物消失為止。對上述所得溶液進(jìn)行濃縮并且用乙醚提取、用鹽水洗滌、用MgSO4進(jìn)行干燥。將溶劑除去，從而得到游離胺產(chǎn)品，該游離胺可以通過色譜法進(jìn)行純化。將所得游離堿溶于乙醇鹽酸或者酒石酸中，從而得到鹽，通?？梢栽贛eOH/Et2O中對其進(jìn)行重結(jié)晶。











制備和在細(xì)胞測定中試驗(yàn)以確定病毒抑制作用的其它化合物


制劑 在化合物具有形成穩(wěn)定無毒酸或者堿鹽的充分堿性或者酸性的情形中，可以適當(dāng)?shù)亟o藥為其藥學(xué)上可接受的鹽的化合物。藥學(xué)上可接受的鹽的實(shí)例是與形成生理學(xué)上可接受的陰離子的酸形成的有機(jī)酸加成鹽，所述陰離子例如甲苯磺酸根、甲磺酸根、乙酸根、檸檬酸根、丙二酸根、酒石酸根、琥珀酸根、苯甲酸根、抗壞血酸根、α-酮戊二酸根和α-甘油磷酸根。還可以形成適宜的無機(jī)鹽，包括硫酸鹽、硝酸鹽、碳酸氫鹽和碳酸鹽。
藥學(xué)上可接受的鹽可以利用本領(lǐng)域熟知的標(biāo)準(zhǔn)方法得到，例如，通過使充分堿性的化合物(比如胺)與提供生理學(xué)上可接受的陰離子的適宜酸反應(yīng)。還可以制備羧酸的堿金屬(例如，鈉、鉀或者鋰)或者堿土金屬(例如鈣)鹽。
還可以將活性化合物提供為在體內(nèi)轉(zhuǎn)化為生物學(xué)活性形式的前藥。前藥可以通過多種機(jī)制轉(zhuǎn)化成其母體藥物，包括酶方法和新陳代謝水解。Harper，NJ.(1962)in Jucker，ed.Progress in Drug Research，4221-294；Morozowich等人(1977)in E.B.Roche ed.Design of BiopharmaceuticalProperties through Prodrugs and Analogs，APhA(Acad.Pharm.Sci.)；E.B.Roche，ed.(1977)Bioreversible Carriers in Drug in Drug Design，Theory andApplication，APhA；H.Bundgaard，ed.(1985)Design of Prodrugs，Elsevier；Wang等人(1999)Curr.Pharm.Design.5(4)265-287；Pauletti等人(1997)Adv.Drug.Delivery Rev.27235-256；Mizen等人(1998)Pharm.Biotech.11；345-365；Gaignault等人(1996)Pract.Med.Chem.671-696；M.Asghamejad(2000)in G.L.Amidon，P.I.Lee和E.M.Topp，Eds.，Transport Proc.Pharm.Sys.，Marcell Dekker，185-218頁；Balant等人(1990)Eur.J.Drug Metab.Pharniacokinct.，15(2)143-53；Balimane和Sinko(1999)Adv.Drug Deliv.Rev.，39(1-3)183-209；Browne(1997).Clin.Neuropharm.20(1)1-12；Bundgaard(1979)Arch.Pharm.Chemi.86(1)1-39；H.Bundgaard，ed.(1985)Design of Prodrugs，New YorkElsevier；Fleisher等人(1996)Adv.Drug Delivery Rev，19(2)115-130；Fleisher等人(1985)Methods Enzymol.112360-81；Farquhar D，等人(1983)J.Pharm.Set，72(3)324-325；Han，H.K.等人(2000)AAPS Pharm ScL，2(1)E6；Sadzuka Y(2000)Curr.Drug Metab.，131-48；D.M.Lambert(2000)Eur.J.Pharm.Set，11 Suppl 2S1 5-27；Wang，W.等人(1999)Curr.Pharm.Des.，5(4)265. 還可以將活性化合物提供為脂類前藥。公開了可以共價結(jié)合入化合物或者親油制劑中的適宜的親油取代基的美國專利的非限制性實(shí)例包括美國專利Nos.5,149,794(Sep.22，1992，Yatvin等人)；5,194,654(Mar.16，1993，Hostetler等人，5,223,263(June 29，1993，Hostetler等人)；5,256,641(Oct.26，1993，Yatvin等人)；5,411,947(May 2，1995，Hostetler等人)；5,463,092(Oct.31，1995，Hostetler等人)；5,543,389(Aug.6，1996，Yatvin等人)；5,543,390(Aug.6，1996，Yatvin等人)；5,543,391(Aug.6，1996，Yatvin等人)；and 5,554,728(Sep.10，1996；Basava等人)。
治療方法 在此所述的化合物特別可以在有此需要的宿主中用于治療或者預(yù)防與CXCR4受體結(jié)合或者活化相關(guān)的疾病，并且特別是用于治療HIV或者AIDS。
在一種實(shí)施方案中，提供了治療或者預(yù)防HIV感染或者減少與AIDS相關(guān)的癥狀的方法，包括給藥宿主至少一種式(I)-(XVII)化合物。在某些實(shí)施方案中，在用另一種化合物治療感染之前，將所述化合物提供給宿主。在單獨(dú)的實(shí)施方案中，將化合物提供給已經(jīng)接受HIV感染治療的患者，從而降低復(fù)發(fā)的可能性或者降低與AIDS相關(guān)癥狀相關(guān)的致死率。在另一實(shí)施方案中，將化合物給藥至高危HIV感染風(fēng)險(xiǎn)的宿主。
宿主，包括患有HIV感染或者高?；忌螲IV感染的人類可以通過以下方式進(jìn)行治療在藥學(xué)上可接受的載體或者稀釋劑存在下，給藥有效量的活性化合物或者其藥學(xué)上可接受的前藥或者鹽。所述給藥可以預(yù)防性地用于防止HIV感染或者降低與AIDS相關(guān)的癥狀?；钚晕镔|(zhì)可以通過任何適宜的途徑進(jìn)行給藥，例如，以液體或者固體形式口服、胃腸外、靜脈內(nèi)、皮內(nèi)、皮下或者局部給藥。然而，所述化合物特別適于口服遞送。
化合物的示例性劑量為約1～50mg/kg體重/天，優(yōu)選1～20mg/kg體重/天，更一般為0.1～約100mg/千克受者體重/天。藥學(xué)上可接受的鹽和前藥的有效劑量范圍可以基于進(jìn)行遞送的母體化合物的重量進(jìn)行計(jì)算。如果所述鹽、酯或者前藥自身表現(xiàn)活性，那么其有效劑量可以如上所述，利用所述鹽、酯或者前藥的重量進(jìn)行推定或者通過本領(lǐng)域熟練技術(shù)人員熟知的其它方式進(jìn)行推定。
在一種具體實(shí)施方案中，提供了治療或者預(yù)防HIV感染或者AIDS的方法，包括將有效量的式XIII化合物或者其藥學(xué)上可接受的鹽、酯或者前藥提供給需要所述治療的宿主或者細(xì)胞
在一種具體的亞實(shí)施方案中，所述化合物為式XIII化合物的鹽，特別是氯化物鹽。
在分離的實(shí)施方案中，提供了通過將式(I)-(XVII)化合物給藥至需要治療的宿主來治療或者預(yù)防HIV感染或者降低與AIDS相關(guān)的癥狀的方法?？梢詫⒈景l(fā)明化合物給藥至需要其的宿主，從而降低與AIDS相關(guān)的疾病的嚴(yán)重程度。在本發(fā)明的一種實(shí)施方案中，所述宿主是人類。
在另一實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了通過使細(xì)胞與式(I)-(XVII)化合物接觸，治療與CXCR4受體活化相關(guān)的其它感染相關(guān)的癥狀的方法，例如，與黃病毒或者瘟病毒感染相關(guān)的肝病，并且特別是HCV或者HBV。所述細(xì)胞可以為宿主動物細(xì)胞，特別是人類細(xì)胞。
所述化合物可以在任何宿主中治療或者預(yù)防HIV感染或者降低與AIDS相關(guān)的癥狀和疾病的嚴(yán)重程度。然而，一般宿主是哺乳動物，并且更一般為人類。在某些亞實(shí)施方案中，在給藥化合物之前宿主已被診斷患有AIDS病，然而在其它實(shí)施方案中，宿主僅僅感染有HIV并且無癥狀。
藥物組合物 在一種實(shí)施方案中，提供了含有至少一種式(I)-(XVII)化合物的藥物組合物。在某些實(shí)施方案中，與第一化合物一起組合或者交替給藥至少第二活性化合物。所述第二活性化合物可以是抗病毒劑，特別是抗HIV活性的試劑，在具體實(shí)施方案中，為抗HIV-1活性的試劑。
宿主，包括患有或者高危接觸HIV的人類可以通過給藥有效量的活性化合物的藥物組合物進(jìn)行治療。
所述化合物合意地以任何適宜的單元劑型進(jìn)行給藥，包括但不限于在每個單元劑型中含有7～3000mg，優(yōu)選70～1400活性成分的劑型。50-1000mg的口服劑量通常是適宜的。理想地，在活性成分給藥之后，應(yīng)當(dāng)獲得約1uM～100mM或者0.2～700uM或者約1.0～10uM的活性化合物的峰值血漿濃度。
活性化合物在藥物組合物中的濃度將取決于藥物的吸收、失活和排泄速率以及本領(lǐng)域熟練技術(shù)人員已知的其它因素。應(yīng)當(dāng)注意，劑量值還隨意欲緩解的疾病的嚴(yán)重程度而變化。此外，應(yīng)當(dāng)理解，對于任何具體的對象，具體的給藥方案應(yīng)該隨時間變化根據(jù)個體需要以及給藥或者指導(dǎo)給藥藥物組合物的人的專業(yè)判斷進(jìn)行調(diào)整，并且在此所述的濃度范圍僅僅是例證性的，并不意圖限制權(quán)利要求的組合物的范圍或者實(shí)踐。所述活性成分可以一次給藥，或者可以分成多個較小劑量在不同的時間間隔時給藥。
優(yōu)選活性化合物的給藥模式是口服給藥?？诜M合物通常將含有惰性稀釋劑或者可食用載體?？梢詫⑺鼈兎庋b入膠囊中或者將它們壓縮成片劑。為了口服治療學(xué)給藥的目的，可以將活性化合物與賦形劑合并并且以片劑、藥片或者膠囊的形式進(jìn)行使用?？梢詫⑺帉W(xué)上相容的粘合劑和/或添加劑物質(zhì)作為一部分包含入組合物中。
片劑、丸劑、膠囊和藥片等等可以含有以下任何成分或者具有類似性質(zhì)的化合物結(jié)合劑，比如微晶纖維素、黃蓍樹膠或者凝膠；賦形劑，比如淀粉或者乳糖；崩解劑，比如藻酸、Primogel或者玉米淀粉；潤滑劑，比如硬脂酸鎂或者Sterotes；助流劑，比如膠體二氧化硅；甜味劑，比如蔗糖或者糖精；或者增香劑，比如胡椒薄荷、水楊酸甲酯或者橙色調(diào)味劑。當(dāng)劑量單元形式為膠囊時，除了上述類型的物質(zhì)之外，它還可以含有液體載體，比如脂肪油。此外，所述劑量單元形式可以含有多種其它改變劑量單元外形的物質(zhì)，例如，蔗糖、蟲膠或者其它腸內(nèi)吸收藥的包衣。
所述化合物可以作為酏劑、混懸劑、糖漿劑、板片或者口香糖等等的組分給藥。除了活性化合物之外，糖漿劑還可以含有作為甜味劑的蔗糖和某些防腐劑、染料和著色劑和香料。
所述化合物或者其藥學(xué)上可接受的前藥或者鹽還可以與其它不會削弱期望活性的活性化合物混合，或者與增加期望活性的物質(zhì)(比如抗生素、抗真菌劑、抗炎藥或者抗病毒劑化合物)或者與其它化學(xué)治療劑混合。用于胃腸外、真皮內(nèi)、皮下或者局部應(yīng)用的液劑或者混懸劑可以包含以下組分無菌稀釋劑，比如注射用水、鹽水溶液、固定油類、聚乙二醇、甘油、丙二醇或者其它合成溶劑；抗菌劑，比如芐醇或者羥苯甲酸甲酯；抗氧化劑，比如抗壞血酸或者亞硫酸氫鈉；螯合劑，比如乙二胺四乙酸；緩沖液，比如乙酸鹽、檸檬酸鹽或者磷酸鹽和調(diào)節(jié)張力的試劑，比如氯化鈉或者葡萄糖。可以將母體制劑封裝在安瓿、一次性注射器或者由玻璃或者塑料制成的多劑量管形瓶中。
在優(yōu)選的實(shí)施方案中，將活性化合物與防止化合物從體內(nèi)迅速排出的載體一起配制，比如，控釋制劑，包括植入片和微囊密封遞送系統(tǒng)?？梢允褂每缮锝到獾?、生物相容的聚合物，比如乙烯-乙酸乙烯共聚物、聚酐聚乙醇酸、膠原蛋白、聚原酸酯和聚乳酸。制備所述制劑的方法對于本領(lǐng)域熟練技術(shù)人員而言是顯而易見的。所述物質(zhì)還可以商業(yè)得自于Alza Corporation。如果靜脈內(nèi)給藥，優(yōu)選載體為生理鹽水或者磷酸鹽緩沖鹽水(PBS)。
還優(yōu)選將微脂粒混懸劑(包括目標(biāo)為受感染細(xì)胞的微脂粒與病毒抗原的單克隆抗體)作為藥學(xué)上可接受的載體。它們可以根據(jù)本領(lǐng)域熟練技術(shù)人員熟知的方法進(jìn)行制備，例如，如美國專利No.4,522,811中所述(其全文在此引入作為參考)。例如，微脂粒制劑可以通過以下方式進(jìn)行制備，將適當(dāng)?shù)闹?比如硬脂酰磷脂酰乙醇胺、硬脂酰磷脂酰膽堿、花生酰磷脂酰膽堿和膽固醇)溶解在無機(jī)溶劑中，然后對其進(jìn)行蒸發(fā)，在容器的表面上留下無水脂類的薄膜。然后，將活性化合物或者其單磷酸鹽、磷酸氫鹽和/或三磷酸鹽衍生物的水溶液引入到容器中。然后，人工渦旋所述容器，從而使得脂類物質(zhì)從容器的側(cè)壁上分離下來和分散脂類聚集體，從而形成微脂粒混懸劑。
聯(lián)合和交替療法 在一種實(shí)施方案中，在此所述的化合物與另一種活性化合物聯(lián)合或者交替給藥。
在一種實(shí)施方案中，所述第二活性化合物是用作抗HIV試劑的化合物，包括但不限于核苷或者非核苷逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑、蛋白酶抑制劑、融合抑制劑、細(xì)胞因子和干擾素。聯(lián)合或者交替給藥中提供的化合物的非限制性實(shí)例可以選自以下列表 其它活性劑包括GW5634(GSK)、(+)胡桐素A(Sarawak Med.)、卡拉韋林(Agouron)、MIV-150(Medivir/Chiron)、TMC 125(Tibotec)、RO033-4649(Roche)、TMCl 14(Tibotec)、替拉那韋(B-I)、GW640385(GSK/Vertex)、艾夫他濱(Achillion Ph.)、阿洛夫定(FLT)(B-I)、MIV-210(GSK/Medivir)、Racivir(Pharmasset)、SPD754(Shire Pharm.)、Reverset(Incyte Corp.)、FP21399(Fuji Pharm.)、AMD070(AnorMed)、GW873140(GSK)、BMS-488043(BMS)、Schering C/D(417690)、PRO542(Progenies Pharm)、TAK-220(Takeda)、TNX-355(Tanox)、UK-427,857(Pfizer)。
其它活性劑包括連接和融合抑制劑(即AMD070、BMS-488043、FP21399、GW873140、PRO 542、Schering C、SCH 417690、TAK-220、TNX-355和UK-427,857)；整合酶抑制劑；成熟抑制劑(即PA457)；鋅指抑制劑(即偶氮甲酰胺(ADA))；反義藥物(即，Enzo Therapeutics的HGTV43，Hybridon的GEM92)；免疫刺激物(即，HemispherxBiopharma的Ampligen，Chiron Corporation的IL-2(Proleukin)，BayerCorporation的Bay 50-4798，Cel-Sci Corporation的Multikine，IR103combo)；類疫苗治療(即Virionyx的HRG214，DermaVir，VIR201(PhaseWIa))。
在一種實(shí)施方案中，本發(fā)明化合物聯(lián)合另一種活性劑進(jìn)行給藥。所述化合物還可以與另一種活性劑同時給藥。在這種情況下，所述化合物可以在相同制劑或者在分離制劑中給藥。并不需要化合物以相同方式進(jìn)行給藥。例如，第二活性劑可以經(jīng)靜脈內(nèi)注射進(jìn)行給藥，但是本發(fā)明化合物可以口服給藥。在另一實(shí)施方案中，本發(fā)明化合物與至少一種其它活性化合物交替給藥。在單獨(dú)的實(shí)施方案中，本發(fā)明化合物在用活性劑(比如，例如為上述列舉的試劑)治療期間進(jìn)行給藥，并且在停止給藥其它活性化合物之后，繼續(xù)給藥本發(fā)明化合物。
本發(fā)明化合物可以在另一種活性化合物停止給藥之前或者之后給藥。在某些情況下，例如，所述化合物可以在病毒感染或者與例如HIV感染相關(guān)的繼發(fā)病治療過程開始之前進(jìn)行給藥。在單獨(dú)的實(shí)施方案中，所述化合物在降低病毒感染復(fù)發(fā)的治療過程之后進(jìn)行給藥。
疾病 在此所述的化合物特別可以用于治療或者預(yù)防與CXCR4受體結(jié)合或者活化相關(guān)的疾病，并且特別是HIV病毒感染。然而，許多其它疾病都與CXCR4受體信號相關(guān)。
通過由病毒包膜糖蛋白(Env)和兩個細(xì)胞分子CD4和趨化因子受體(通常是CCR5或者CXCR5)引發(fā)的熔合反應(yīng)，人類和猿免疫缺陷病毒(分別為HIV和SIV)進(jìn)入細(xì)胞。(Alfchatib G，Combadiere C，Croder C，F(xiàn)eng Y，Kennedy PE，Murphy PM，Berger EA.CC CKR5.aRANTES，MIP-lapha，MIP-I Beta receptor as a fusion cofactor formacrophage-tropic HTV-1.Science.1996；2721955-1988)。
在大約50％的感染個體中，CXCR4-熱帶(X4-熱帶)病毒在HIV感染后期出現(xiàn)，并且它們的出現(xiàn)與更為迅速的CD4下降和更快的AIDS發(fā)展相關(guān)(Connor等人(1997)J Exp.Med.185621-628)。能夠使用CCR5和CXCR4的二元熱帶分離體同樣可以觀察到，它們可以表示CCR5向CXCR4定向轉(zhuǎn)移的中間體(Doranz等人(1996)Cell.851149-1158)。
在分離的實(shí)施方案中，提供了治療、預(yù)防或者降低與病毒感染相關(guān)的肝病嚴(yán)重程度的方法，其中包括給藥至少一種在此所述的化合物。
慢性丙型肝炎病毒(HCV)和乙型肝炎病毒(HBC)感染伴隨有炎癥和最終引起肝硬化的纖維癥。測試CXCR4在肝滲透胸腺依賴性細(xì)胞(LIL)上的表達(dá)和功能的研究表明，在慢性HCV和HBV感染期間，其在肝免疫細(xì)胞的補(bǔ)充和保持的CXCL12/CXCR4途徑中起著重要作用(Wald等人，(2004)European Journal of Immunology.34(4)1164-1174)。
在感染HCV的患者中，在肝臟樣品中已經(jīng)發(fā)現(xiàn)了高水平的CXCR4和TGF-β。(Mitra等人(1999)Int.J.Oncol.14917-925)。在體外，TGF-β已經(jīng)表明上調(diào)CXCR4在天然T細(xì)胞上的表達(dá)并且增加它們的遷移。CD69/TGF-β/CXCR4途徑可能涉及肝中新近活化的胸腺依賴性細(xì)胞的保持(WaId3等人European Journal of Immunology.2004；34(4)1164-1174)。
實(shí)施例 實(shí)施例1肽基CXCR4拮抗劑TN14003是特異用于CXCR4的新穎成像探針 首先，進(jìn)行試驗(yàn)以證實(shí)TN 14003在CXCR4受體上預(yù)計(jì)SDF-I結(jié)合位點(diǎn)的連接。在這些研究中，在不存在(圖1A，B)或者存在(圖1A，C)400ng/ml SDF-1α下，將MDA-MB-231細(xì)胞培養(yǎng)10分鐘，然后將其凝固在冰冷丙酮中。在預(yù)先用SDF-1α處理10分鐘的細(xì)胞中，膜和胞質(zhì)液中的生物素標(biāo)記的TN14003的免疫熒光均為負(fù)值(圖1A，C)。
應(yīng)用生物素化的TN14003作為CXCR4探針，通過培養(yǎng)的乳腺癌細(xì)胞和乳腺癌患者的石蠟嵌入的組織的免疫熒光著色進(jìn)行偶聯(lián)。相對于MDA-MB-435，MDA-MB-231對于CXCR4具有高水平的mRNA和蛋白，如Northern印跡和Western印跡所示(圖1B)。當(dāng)生物素化的TN14003用于著色兩種細(xì)胞類型時，高CXCR4-表達(dá)MDA-MD-231細(xì)胞得到了明亮著色(圖1C左)，然而低CXCR4-表達(dá)MDA-MB-435與這些細(xì)胞中低表面CXCR4表達(dá)一致，水平較低(圖1C右)。
與癌癥患者的石蠟嵌入的組織切片上的生物素化的TN 14003的免疫熒光著色表明，TN14003可以用于檢測存檔石蠟嵌入的組織切片中的腫瘤細(xì)胞上的CXCR4受體(圖1D)。由Avon Tissue Bank for TranslationalGenomics Research at Grady Memorial Hospital in Atlanta，GA提供的總共41名患者組織均得到了著色，并且4種正常乳房組織中的0種、12種原位管癌(DCIS)中的9種以及25種結(jié)點(diǎn)陽性個體中的23種對于CXCR4均為陽性。多種載有DCIS診斷的樣品都已經(jīng)達(dá)到了CXCR4超量表達(dá)(圖1D)。
實(shí)施例2TN14003是比AMD3100更為有效的CXCR4相關(guān)信號抑制劑 CXCR4/SDF-1相互作用以Gαi蛋白(PTX-敏感)-依賴的方式活化PI3K/Akt和Ras/Raf/MEK/Erk途徑。該試驗(yàn)用于確定不同濃度的TN14003或者AMD3100(0，0.01，0.1，1，10，100，1000nM)阻斷CXCR4/SDF-1相互作用對Akt的磷酸化作用和Erk1/2信號的效果。用100ng/ml的SDF-1培養(yǎng)細(xì)胞30分鐘，從而活化Akt。Akt活化通過亞納摩爾濃度的TN14003或者幾納摩爾AMD3100可以得到阻斷(圖2)。在亞納摩爾濃度的TN14003或者100nM AMD3100存在下，Erk1/2磷酸化作用會得到削弱(數(shù)據(jù)未顯示)。然而，當(dāng)Akt磷酸化作用增加時，通過SDF-1進(jìn)行的Erk1/2磷酸化作用并不顯著。該結(jié)果表明，在抑制CXCR4-介導(dǎo)的信號中，TN14003比AMD3100更為有效。用SDF-1、TN14003或者AMD3100處理細(xì)胞并不影響CXCR4的蛋白水平。
實(shí)施例3通過CXCR4和HIF-1α進(jìn)行的VEGF促進(jìn)劑調(diào)節(jié) 為了確定同HIF-1α相比，降低CXCR4水平是否可以影響VEGF轉(zhuǎn)錄作用，將得自于Dr.Van Meir實(shí)驗(yàn)室的低氧指示熒光素酶/LacZ質(zhì)粒用作指示器系統(tǒng)，從而檢測VEGF促進(jìn)劑活性的低氧效應(yīng)元件(HRE)(Post，D.E.和Van Meir，E.G.(2001)Gene Ther 81801-1807)。HIF-1αsiRNA的序列為5′-UUCAAGUUGGAAUUGGUAGdTdT-3’。收集的細(xì)胞克隆體由用該質(zhì)粒穩(wěn)定轉(zhuǎn)染的MDA-MB-231細(xì)胞形成(稱為HRE-LucMB-231)。出乎意料地，在氧正常情況下，HRE活性在氧正常下具有高CXCR4水平的MDA-MB-231細(xì)胞中適當(dāng)較高(圖3，左)，這在其它具有低CXCR4和HIF-1水平的細(xì)胞系中并沒有觀察到(LN229、U87、9L和MDA-MB-435)。在MDA-MB-231細(xì)胞中上述適當(dāng)較高的HRE活性通過CXCR4 siRNA或者HIF-1αsiRNA會得到抑制。通過用CXCR4siRNA和HIF-1αsiRNA聯(lián)合處理48小時，HRE活性會得到顯著降低。正如所料，通過低氧(在氮?dú)鈿夥罩校?％氧和5％CO2)處理，HRE活性升高2.5倍。該升高的HRE活性同樣可以利用CXCR4或者HIF-1α的siRNA進(jìn)行抑制(圖3，右)。
實(shí)施例4利用生物素標(biāo)記的TN14003(肽基)，通過競爭測定進(jìn)行的新穎的抗CXCR4小分子的篩選 基于視網(wǎng)膜紫質(zhì)同源CXCR4模型的分子動態(tài)模擬表明，AMD3100是一種弱部分激動劑，因?yàn)樗ㄟ^兩個天冬氨酸與CXCR4/SDF-1結(jié)合相互作用，然而肽基CXCR4拮抗劑T140(類似于TN14003)在胞外區(qū)域和接近細(xì)胞表面的疏水核區(qū)域強(qiáng)烈結(jié)合CXCR4的SDF-1結(jié)合位點(diǎn)(Trent等人(2003)J Bio Chem 27847136-47144)。該結(jié)構(gòu)信息用于構(gòu)建在分子骨架上具有多個氮原子但是結(jié)構(gòu)不同于AMD3100的化合物庫。
利用生物素標(biāo)記的TN14003以及抗生物素蛋白鏈菌素偶聯(lián)的若丹明進(jìn)行這些化學(xué)品與腫瘤細(xì)胞上CXCR4 SDF-1結(jié)合位點(diǎn)的結(jié)合效率的測定，并且將其與AMD3100-SDF-1相互作用進(jìn)行比較(圖4)。用對于配體結(jié)合位點(diǎn)具有高親合性的化合物進(jìn)行的細(xì)胞培養(yǎng)表明僅僅存在藍(lán)色細(xì)胞核著色，然而，具有低親合性的化合物同時會導(dǎo)致CXCR4成為紅色(若丹明)和藍(lán)色細(xì)胞核著色。用不同濃度的AMD3100對細(xì)胞進(jìn)行預(yù)培養(yǎng)。結(jié)果表明，為了同生物素標(biāo)記的TN14003進(jìn)行競爭，需要10μM濃度的AMD3100。另一方面，一些待選化合物在非常低的濃度下與TN14003效果相當(dāng)。因此，選擇這些化合物中的一種化合物，WZZL811S，基于對細(xì)胞的效能和低毒性研究其治療學(xué)可能性(圖6)。圖5表示在納摩爾濃度下，WZZL811S對腫瘤細(xì)胞上的CXCR4的配體結(jié)合位點(diǎn)(大約與TN14003結(jié)合位點(diǎn)相同)的結(jié)合親合性。即使在100μM(最高測試濃度)下，WZZL811S都不會降低MDA-MB-231細(xì)胞的細(xì)胞生存能力。
實(shí)施例5新穎的抗HIF1α化合物的藥物動力學(xué) 對新穎的抗HIF-1α小分子進(jìn)行藥物動力學(xué)研究。使用用低氧指示質(zhì)粒(如上所述)轉(zhuǎn)染的神經(jīng)膠質(zhì)瘤細(xì)胞的穩(wěn)定集成的低氧指示器系統(tǒng)。對10,000化合物的類天然產(chǎn)物小分子庫進(jìn)行篩選，并且對最佳化合物進(jìn)行確定。為了定量檢測血漿和其它生物樣品中的KCN-1，利用HPLC方法。為了進(jìn)行藥物動力學(xué)研究，將KCN-1(100mg/kg)溶于DMSO中并且將其靜脈內(nèi)給藥至鼠。在確定的時間點(diǎn)(0.25，0.5，1，2，4和8h)對血漿樣品進(jìn)行收集，并且通過HPLC對KCN-1水平進(jìn)行定量。HPLC系統(tǒng)由Varian Prostar梯度泵、Prostar自動取樣器和Prostar光電二極管陣列檢測器組成。柱為Luna 5μC18柱(4.6mm×250mm，Phenomenex)。KCN1和內(nèi)標(biāo)的保留時間分別為8.7和17.7min(圖7)。
實(shí)施例6測試化合物對HIV株的活性 對選擇的化合物組進(jìn)行測試，測試它們抑制T-熱帶HIV細(xì)胞入口的能力。該抑制的測定方法在Monogram Biosciences，Inc.公司、在合約(conlractural)基礎(chǔ)上利用其成熟制定的phenoscreenTM測定法進(jìn)行。簡要而言，用熒光素酶指示基因?qū)Ω信d趣的HIV株進(jìn)行標(biāo)簽，從而形成適當(dāng)?shù)臏y試媒介。通過轉(zhuǎn)染對測試媒介進(jìn)行放大，并且在目標(biāo)宿主細(xì)胞存在下對所得病毒進(jìn)行培養(yǎng)，其中胞內(nèi)(florescence)活性然后成為感染測度。在測試藥物濃度范圍內(nèi)，將放大的病毒暴露于目標(biāo)宿主細(xì)胞，從而確定入口抑制的IC50測量值。進(jìn)一步將該測試的變型再用作與多種藥物公司合作使用的新穎的藥物測定法，以測定靶向特定趨化因子的新穎入口抑制劑的有效性。其可以用于檢測對T-熱帶、M-熱帶和二元熱帶病毒和具有超過10,000種不同病毒株的大庫的Monogram Biosciences的活性，從而最終評價我們的CXCR4拮抗劑的適用范圍。對某些化合物進(jìn)行測試，從而確定其在多種病毒株種的效力。所得結(jié)果示于下表2中。

在使用本體CXCR4配體SDF-1進(jìn)行的競爭篩選中，以下化合物顯示了以下相互作用

權(quán)利要求
1.一種用于治療HIV感染的方法，包括給藥宿主式I化合物或者其藥學(xué)上可接受的鹽或者酯
式I
其中K各自獨(dú)立地為N或者CH；
Q、T、U、V、W、X、Y和Z獨(dú)立地選自H、R、?；?、F、Cl、Br、I、CN、OH、OR、NH2、NO2、NHR、NR2、SR、SR、S2R、S-NHR、S2-NHR、S-NRR’、S2-NRR’、NH?；?、N(酰基)2、CO2H、CO2R，其中R和R′各自獨(dú)立地選自直鏈、支鏈或者環(huán)烷基或者芳烷基以及芳基和雜芳基；和
R1、R2、R3、R4、R5和R6獨(dú)立地選自H、直鏈烷基、支鏈烷基或環(huán)烷基、芳烷基、芳基雜芳基、?；?RC-)和亞胺?；?RC(NH)-或者RC(NR’)-)基團(tuán)。
2.權(quán)利要求1的方法，其中在各個環(huán)中至少一個K為氮。
3.權(quán)利要求1的方法，其中Y和Z各自為氫。
4.權(quán)利要求1的方法，其中W和X各自為氫。
5.權(quán)利要求1的方法，其中W、X、Y和Z都為氫。
6.權(quán)利要求1的方法，其中R1和R2為氫。
7.權(quán)利要求1的方法，其中U為?；蛘逳H酰基。
8.權(quán)利要求1的方法，其中W、X、Y和Z中至少一個為Cl、F、Br或者I。
9.權(quán)利要求1的方法，其中W、X、Y和Z中至少一個為OH。
10.權(quán)利要求1的方法，其中W、X、Y和Z中至少一個為CN。
11.權(quán)利要求1的方法，其中W、X、Y和Z中至少一個為NO2。
12.權(quán)利要求1的方法，其中所述化合物選自式I-1～I(xiàn)-10化合物或者其藥學(xué)上可接受的鹽或者酯
13.權(quán)利要求1的方法，其中所述化合物選自式I-11～I(xiàn)-20化合物或者其藥學(xué)上可接受的鹽、酯或者前藥
14.權(quán)利要求1的方法，其中所述化合物為結(jié)構(gòu)XV或者其藥學(xué)上可接受的鹽或者酯
式XV。
15.權(quán)利要求10的方法，其中所述化合物為鹽。
16.權(quán)利要求11的方法，其中所述化合物為氯化物鹽。
17.權(quán)利要求1的方法，其中所述化合物為結(jié)構(gòu)XVI或者其藥學(xué)上可接受的鹽或者酯
式XVI
18.一種用于治療HIV感染的方法，包括給藥式IIa或者IIb化合物或者其藥學(xué)上可接受的鹽或者酯
式IIa
式IIb
其中K各自獨(dú)立地為N或者CH；
Q、T、U、V、W、X、Y和Z獨(dú)立地選自H、R、?；?、F、Cl、Br、I、CN、OH、OR、NH2、NO2、NHR、NR2、SR、SR、S2R、S-NHR、S2-NHR、S-NRR’、S2-NRR’、NH?；?、N(?；?2、CO2H、CO2R，其中R和R′獨(dú)立地選自直鏈、支鏈或者環(huán)烷基或者芳烷基，以及芳基和雜芳基；和
A和B是獨(dú)立地選自-CR＝、-CR3R4-、-CR3＝、-N＝、-O-、-NR3-、-S-、-CR3＝CR4-、-CR3R4-CR5R6-、-CR3＝N-、-CR3R4-NR5-、-N＝CR3-和-NR3-CR4R5-的一個和兩個原子的系鏈；
-D-E-和-G-J-獨(dú)立地為-NR3-CR4-或者-N＝C-；和
R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7和R8獨(dú)立地選自H、直鏈烷基、支鏈烷基或環(huán)烷基、芳烷基、芳基雜芳基、?；?RC-)和亞胺?；?RC(NH)-或者RC(NR’)-)基團(tuán)。
19.權(quán)利要求18的方法，其中Y和Z各自為氫。
20.權(quán)利要求18的方法，其中W和X各自為氫。
21.權(quán)利要求18的方法，其中W、X、Y和Z都為氫。
22.一種用于治療HIV感染的方法，包括給藥式III化合物或者其藥學(xué)上可接受的鹽或者酯
式III
其中K各自獨(dú)立地為N或者CH；
Q、T、U、V、W、X、Y和Z獨(dú)立地選自H、R、酰基、F、Cl、Br、I、CN、OH、OR、NH2、NO2、NHR、NR2、SR、SR、S2R、S-NHR、S2-NHR、S-NRR’、S2-NRR’、NH酰基、N(?；?2、CO2H、CO2R，其中R和R′獨(dú)立地選自直鏈、支鏈或者環(huán)烷基或者芳烷基，以及芳基和雜芳基；和
R1、R2、R3、R4、R5和R6獨(dú)立地選自H、直鏈烷基、支鏈烷基或環(huán)烷基、芳烷基、芳基雜芳基、?；?RC-)和亞胺?；?RC(NH)-或者RC(NR’)-)基團(tuán)。
23.權(quán)利要求22的方法，其中所述化合物選自式III-1～I(xiàn)II-10化合物或者其藥學(xué)上可接受的鹽或者酯
24.權(quán)利要求22的方法，其中所述化合物選自式III-11～I(xiàn)II-20化合物或者其藥學(xué)上可接受的鹽或者酯
25.一種用于治療HIV感染的方法，所述方法包括給藥宿主式IX化合物或者其藥學(xué)上可接受的鹽或者酯
式IX
其中K各自獨(dú)立地為N或者CH；
W、X、Y和Z獨(dú)立地選自H、R、?；?、F、Cl、Br、I、CN、OH、OR、NH2、NO2、NHR、NR2、SR、SR、S2R、S-NHR、S2-NHR、S-NRR’、S2-NRR’、NH酰基、N(?；?2、CO2H、CO2R，其中R和R′獨(dú)立地選自直鏈、支鏈或者環(huán)烷基或者芳烷基，以及芳基和雜芳基；
R1、R2、R3、R4、R5和R6獨(dú)立地選自H、直鏈烷基、支鏈烷基或環(huán)烷基、芳烷基、芳基雜芳基、?；?RC-)和亞胺?；?RC(NH)-或者RC(NR’)-)基團(tuán)；
A*獨(dú)立地選自式a-g
和
M為O、S或者NR3。
26.一種用于治療HIV感染的方法，所述方法包括給藥宿主式XI化合物或者其藥學(xué)上可接受的鹽或者酯
式XI
其中K各自獨(dú)立地為N或者CH；
Q、T、U、V、W、X、Y和Z獨(dú)立地選自H、R、?；?、F、Cl、Br、I、CN、OH、OR、NH2、NO2、NHR、NR2、SR、SR、S2R、S-NHR、S2-NHR、S-NRR’、S2-NRR’、NH?；(?；?2、CO2H、CO2R，其中R和R′獨(dú)立地選自直鏈、支鏈或者環(huán)烷基或者芳烷基，以及芳基和雜芳基；
R1、R2、R3、R4、R5和R6獨(dú)立地選自H、直鏈烷基、支鏈烷基或環(huán)烷基、芳烷基、芳基雜芳基、酰基(RC-)和亞胺?；?RC(NH)-或者RC(NR’)-)基團(tuán)。
27.權(quán)利要求26的方法，其中Y和Z各自為氫。
28.權(quán)利要求26的方法，其中W和X各自為氫。
29.權(quán)利要求26的方法，其中W、X、Y和Z都為氫。
30.權(quán)利要求26的方法，其中所述化合物選自式XI-1～XI-6化合物或者其藥學(xué)上可接受的鹽或者酯
31.一種用于治療HIV感染的方法，所述方法包括給藥宿主式XIII化合物或者其藥學(xué)上可接受的鹽或者酯
式X III
其中K各自獨(dú)立地為N或者CH；
Q、T、U、V、W、X、Y和Z獨(dú)立地選自H、R、酰基、F、Cl、Br、I、CN、OH、OR、NH2、NO2、NHR、NR2、SR、SR、S2R、S-NHR、S2-NHR、S-NRR’、S2-NRR’、NH?；(?；?2、CO2H、CO2R，其中R和R′獨(dú)立地選自直鏈、支鏈或者環(huán)烷基或者芳烷基，以及芳基和雜芳基；
R1、R2、R3、R4、R5和R6獨(dú)立地選自H、直鏈烷基、支鏈烷基或環(huán)烷基、芳烷基、芳基雜芳基、?；?RC-)和亞胺?；?RC(NH)-或者RC(NR’)-)基團(tuán)；和
“間隔團(tuán)”獨(dú)立地為鍵、直鏈或者支鏈C1-C5烷基、C2-C5烯基、C2-C5炔基、C1-C5烷氧基、C2-C5烯氧基和C2-C5炔氧基，其中烷基可以被雜原子(比如N、O或者S)替換，包括但不限于-CH2-OCH2-、-CH2CH2-OCH2-、-CH2CH2-OCH2CH2-、-CH2-OCH2CH2-、-CH2CH2-OCH2CH2CH2-、-CH2CH2CH2-OCH2-、-CH2CH2CH2-OCH2CH2-、-CH2CH2-OCH2CH2CH2-、-(CH2)n-OH(CH3)-(CH2)n-、CH2-OH(CH3)-O-CH2、-(CH2)n-、-(CH2)n-CO-、-(CH2)n-N-、-(CH2)n-O-、-(CH2)n-S-、-(CH2O)-、-(OCH2)-、-(SCH2)-、-(CH2S-)、-(芳基-O)-、-(O-芳基)-、-(烷基-O)-、-(O-烷基)-，其中n獨(dú)立地為0、1、2、3、4、5、6、7、8、9或者10。
32.權(quán)利要求1、18、22、25、26或者31中任一項(xiàng)的方法，進(jìn)一步包括治療癌癥轉(zhuǎn)移。
33.權(quán)利要求1、18、22、25、26或者31中任一項(xiàng)所述的方法，進(jìn)一步包括治療乳房、腦、胰腺、卵巢、前列腺、腎或者非小細(xì)胞肺癌。
34.權(quán)利要求1、18、22、25、26或者31中任一項(xiàng)的方法，其中所述給藥降低內(nèi)皮細(xì)胞遷移或者增殖。
35.權(quán)利要求1、18、22、25、26或者31中任一項(xiàng)的方法，其中所述給藥降低血管形成。
36.權(quán)利要求1、18、22、25、26或者31中任一項(xiàng)的方法，其中將化合物給藥至高風(fēng)險(xiǎn)患有增殖疾病的宿主。
37.權(quán)利要求1、18、22、25、26或者31中任一項(xiàng)的方法，其中將化合物與第二試劑聯(lián)合或者交替給藥。
38.權(quán)利要求1、18、22、25、26或者31中任一項(xiàng)的方法，其中所述第二試劑是化學(xué)治療劑或者抗HIV試劑。
39.權(quán)利要求1、18、22、25、26或者31中任一項(xiàng)的方法，其中化合物在停止給藥另一試劑之后進(jìn)行給藥。
40.式I化合物或者其藥學(xué)上可接受的鹽或者酯在制造用于治療宿主HIV感染的藥物中的用途
式I
其中K各自獨(dú)立地為N或者CH；
Q、T、U、V、W、X、Y和Z獨(dú)立地選自H、R、?；?、F、Cl、Br、I、CN、OH、OR、NH2、NO2、NHR、NR2、SR、SR、S2R、S-NHR、S2-NHR、S-NRR’、S2-NRR’、NH酰基、N(酰基)2、CO2H、CO2R，其中R和R′獨(dú)立地選自直鏈、支鏈或者環(huán)烷基或者芳烷基，以及芳基和雜芳基；和
R1、R2、R3、R4、R5和R6獨(dú)立地選自H、直鏈烷基、支鏈烷基或環(huán)烷基、芳烷基、芳基雜芳基、酰基(RC-)和亞胺?；?RC(NH)-或者RC(NR’)-)基團(tuán)。
全文摘要
本發(fā)明提供了化合物、組合物和使用某些為趨化因子CXCR4受體拮抗劑的化合物的方法，并且特別是抑制某些病毒的病毒入口。這些化合物特別是可以減少免疫缺陷病毒(HIV)進(jìn)入細(xì)胞的入口，同時不會降低干細(xì)胞增殖的能力，由此可以用于長期治療方案。所述化合物特別是可以用于治療或者預(yù)防HIV感染。
文檔編號A61K31/44GK101132794SQ200680006969
公開日2008年2月27日 申請日期2006年1月9日 優(yōu)先權(quán)日2005年1月7日
發(fā)明者H·施, D·C·利奧塔, J·P·斯奈德, W·展, Z·梁 申請人:埃莫里大學(xué)