專利名稱：：抑制組織蛋白酶k的組合物的制作方法抑制組織蛋白酶K的組合物發(fā)明背景人類和其它哺乳動物中的多種病癥涉及異常的骨吸收(boneresorption)或與之相關(guān)。這些病癥包括-f旦不限于骨質(zhì)疏+>、糖皮質(zhì)激素引起的骨質(zhì)疏松、佩吉特氏病、骨轉(zhuǎn)換異常增加、牙周病、牙齒喪失、骨折、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、骨關(guān)節(jié)炎、假體周圍骨質(zhì)溶解、成骨不全、惡性高鈣血癥、多發(fā)性骨髓瘤、和轉(zhuǎn)移性骨病。這些病癥中最常見之一為骨質(zhì)疏松，其以最常見的表現(xiàn)形式出現(xiàn)于經(jīng)絕后婦女中。骨質(zhì)疏松為全身性骨骼疾病，其特征為低的骨質(zhì)量和骨組織的微結(jié)構(gòu)退化，其結(jié)果是骨脆性增加和易于骨折。骨質(zhì)疏松性骨折是老年人發(fā)病和死亡的主要原因。多達(dá)50%的女性和三分之一的男性可能經(jīng)歷骨質(zhì)疏松性骨折。大部分老年人群已經(jīng)具有低的骨密度和高的骨折風(fēng)險(xiǎn)。存在預(yù)防和治療骨質(zhì)疏松和其它與骨吸收有關(guān)疾病的顯著需要。因?yàn)楣琴|(zhì)疏松以及其它與骨丟失(boneloss)有關(guān)的病癥通常是慢性病，據(jù)相信適當(dāng)?shù)闹委熞话阈枰灾委?。已知半胱氨酸蛋白酶抑制劑如E-64(反式-環(huán)氧琥珀酰基-L-亮氨酰胺leucylamide-(4-胍基)丁烷)有效抑制骨吸收。參見Delaisse,JM等，1987,BoneS:305-313,特此將其全文引入作為參考。最近，組織蛋白酶K被克隆并發(fā)現(xiàn)其在破骨細(xì)胞中有特異表達(dá)，參見Tezuka,K等，1994，JBiolChem雄:1106-1109;Shi，GP等，1995，F(xiàn)EBSLett357:129-134;Bromme，D和Okamoto，K，1995，BiolChemHoppeSeyler376:379-384;Bromme,D等，1996，JBiolChem221:2126-2132;Drake,FH等，1996,JBiolChem221:12511-12516,特此將它們?nèi)囊胱鳛閰⒖?。在克隆同時(shí)，發(fā)現(xiàn)以骨硬化(osteopetrotic)表型伴骨吸收減少為特征的常染色體隱性病癥-致密性成骨不全癥與存在于組織蛋白酶K基因中的突變相關(guān)。迄今為止，已知在組織蛋白酶K基因中鑒定出的所有突變都消去月交原酶活性。參見Gelb,BD等，1996,Science273:1236-1238;Johnson,MR等，1996，GenomeRes6:1050-1055;Hou,W-S等，1999J.Clin.Invest,im,731-738,特此將它們?nèi)囊胱鳛閰⒖?。因此，似乎組織蛋白酶K與破骨細(xì)胞介導(dǎo)的骨吸收有關(guān)。人I型膠原，骨中主要的膠原，為組織蛋白酶K的優(yōu)良底物。參見Kafienah，W,等1998，BiochemJ211:727-732,特此將其全文引入作為參考。在使用組織蛋白酶K的反義寡核苷酸的體外實(shí)驗(yàn)中，顯示出體外骨吸收減少，這可能是由于組織蛋白酶KmRNA的轉(zhuǎn)譯減少。參見Inm,T,等，1997,JBiolChem222:8109-8112,特此將其全文引入作為參考。已經(jīng)解析了組織蛋白酶K的晶體結(jié)構(gòu)。參見McGrath,ME，等1997，NatStructBiol4:105-109;Zhao,B,等，1997,NatStructBiol4:109-11,特此將它們?nèi)囊胱鳛閰⒖?。而且，已?jīng)開發(fā)了基于組織蛋白酶K抑制劑的選擇性肽。參見Bromme,D，等，1996,BiochemJ315:85-89;Thompson,SK,等，1997,ProcNatlAcadSciUSA處14249-14254,特此將它們?nèi)囊胱鳛閰⒖?。因此，組織蛋白酶K抑制劑可減少骨吸收。這樣的抑制劑可用于治療骨吸收有關(guān)的病癥，例如骨質(zhì)疏松。一周和一月的組織蛋白酶K抑制劑的組合物可提供超出其它療法的治療優(yōu)點(diǎn)，可提高方便性、患者順從性和患者滿足感。發(fā)明概述本發(fā)明涉及口服藥物組合物，其包括組織蛋白酶K抑制劑或其藥學(xué)上可接受的鹽、或它們的混合物，適用于根據(jù)每周一次、兩周一次、每月二次或每月一次的劑量間隔的連續(xù)方案抑制骨吸收。發(fā)明詳述本發(fā)明涉及組織蛋白酶K抑制劑或其藥學(xué)上可接受的鹽、或它們的混合物用于制備藥劑的用途，其特征在于當(dāng)根據(jù)每周一次、兩周一次、每月二次或每月一次的劑量間隔的連續(xù)方案在有需要的哺乳動物內(nèi)施用抑制骨吸收的口服單位劑量時(shí)，單次劑量的AUCo—168為大約2.00-80.0jaM/h和C腿為大約10nM至大約200nM。本發(fā)明也涉及給需要的哺乳動物施用組織蛋白酶K抑制劑或其藥學(xué)上可接受的鹽、或它們的混合物抑制骨吸收的方法，其特征在于根據(jù)每周一次、兩周一次、每月二次或每月一次的劑量間隔的連續(xù)方案口服單位劑量中，單次劑量的AUCo-168為大約2.00-80.0jiM/h和C血n為大約10nM至大約200nM。在本發(fā)明的實(shí)施方案中，哺乳動物尤其人類，鑒定為患有或易患有上消化道病癥。在一組實(shí)施方案中，上消4t道病癥為胃腸返流疾病(GERD)、食管炎、消化不良(胃灼熱)或潰瘍。在本發(fā)明的實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及根據(jù)式I的大約2.5mg至大約250mg的組織蛋白酶K抑制劑其中W為被2至7個(gè)鹵素取代的d—3烷基；R"為氫或卣素；X為N或CH;D為芳基或雜芳基，其中各自所述的芳基或雜芳基，其可以為單環(huán)或雙環(huán)，任選地在碳或雜原子上被1至4個(gè)獨(dú)立地選自曱基、CV6卣代烷基、卣素或-S02R4的取代基取代；R3為氫、Q-6烷基、C2-6炔基、鹵素、氰基、芳基、雜芳基、C3-8環(huán)烷基、雜環(huán)基(heterocyclyl)、-OR4、-C(0)N(R5)(R6)、-C(R5)(R6)OH、-C(R5)(R6)N(R4)2、-SOmR4、-S02N(R4)(R5)、或-S02N(R5)C(0)(R7);其中所述的烷基、炔基、芳基、雜芳基、環(huán)烷基和雜環(huán)基任選地在碳或雜原子上被1至5個(gè)獨(dú)立地選自d-6烷基或卣素的取代基取代；R"為氳、C^-6烷基、芳基、芳基(d-4)烷基、雜芳基、雜芳基(CV4)烷基、C3—8環(huán)烷基、C3—8環(huán)烷基(Q-4)烷基、或雜環(huán)基(d—4)烷基；其任選地被一個(gè)、兩個(gè)或三個(gè)獨(dú)立地選自卣素、烷氧基或-S02R7的取代基取代；RS為氬、(V6烷基、或Q-6卣代烷基；R6為氫、CV6烷基、或d-6囟代烷基；或115和RS可與它們之間的碳或氮原子一起形成3至6元環(huán)；W為氫或任選地被一個(gè)、兩個(gè)或三個(gè)獨(dú)立地選自卣素或氰基的取代基取代的Q—6烷基；m為0至2的整數(shù)；或其鹽、立體異構(gòu)體、N-氧化物衍生物，或者它們的混合物用于制備藥劑的用途，該藥劑作為口服單位劑量依照每周一次、兩周一次、每月二次或每月一次的劑量間隔的連續(xù)方案在有需要的哺乳動物內(nèi)抑制骨吸收。在本發(fā)明的實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及根據(jù)式II的大約2.5mg至大約250mg的組織蛋白酶K抑制劑其中W為鹵素；R"為卣素；W為氫、C「6烷基、C)—6由代烷基、C3—6環(huán)烷基、芳基或雜芳基；或其鹽、立體異構(gòu)體、N-氧化物衍生物，或者它們的混合物用于制備的藥劑用途，該藥劑作為口服單位劑量依照每周一次、兩周一次、每月二次或每月一次的劑量間隔的連續(xù)方案在有需要的哺乳動物內(nèi)抑制骨吸收。在本發(fā)明的實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及給需要的哺乳動物施用根據(jù)式I或II的組織蛋白酶K抑制劑或其藥學(xué)上可接受的鹽、或它們的混合物抑制骨吸收的方法，其特征在于根據(jù)每周一次、兩周一次、每月二次或每月一次的劑量間隔的連續(xù)方案的口服單位劑量中，單次劑量的AUCo-i68為大約2.00-80.0)xM/h和Cmm為大約10nM至大約200nM。在一組實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及口服藥物組合物的用途，其包括大約2.5mg至大約250mg的選自下列的化合物Ni-(l—氰基環(huán)丙基)—4—氟一N2—{(1S)—2,2,2-三氟一1—[4'—(甲石黃?；?—1,1'—聯(lián)苯—4—基]乙基)—L—亮氨酰胺；N1-(1-氰基環(huán)丙基)-4-氟-N2-{(IS)-2,2,2-三氟-1-[2'-曱基-4'-(甲磺?；?聯(lián)苯-4-基]乙基}-L-亮氨酰胺；N2-{(IS)-1-[4'-(氨基磺酰基)聯(lián)苯-4-基]-2,2,2-三氟乙基}—N1—(1—氰基環(huán)丙基)—4—氟—L-亮氨酰胺；Ni-(l-氰基環(huán)丙基)-4-氟-N2-(1S)-2,2,2-三氟-1-(4'-氟聯(lián)苯-4-基)乙基]-L-亮氨酰胺；N2-((IS)-1-{4'-[1-(氨羰基)環(huán)丙基]聯(lián)苯-4-基}-2,2,2-三氟乙基)-N1-(1-氰基環(huán)丙基)-4-氟-L-亮氨酰胺；N1—(1-氰基5不丙基)一4—氟—N2—((IS)-2,2,2—三氟一1—{4—[4一(三氟曱基)一1,3—遂峻—2-基〗苯基}乙基)—L—亮氨酰胺；N2-((IS)-1-{4'-[1-(氨羰基)環(huán)丙基]-2'-氟聯(lián)苯_4-基}-2,2,2-三氟乙基)-N1-(1-氰基環(huán)丙基)-4-氟-L-亮氨酰胺；N1-(1-氰基環(huán)丙基)-N2-((IS)-1-{4'-[(IR)-2,2-二氟-1—-至乙基]耳關(guān)苯一4一基}—2,2,2—三氟乙基)一4一氟—L一亮氨酰胺；N1-(1-氰基環(huán)丙基)-N2-((IS)-1-{4'-[(1S)-2,2-二氟-1—，》乙基〗4關(guān)苯一4一基}—2,2,2—三氟乙基)—4一氟一L一亮氨酰胺；N1-(1-氰基環(huán)丙基)-4-氟-N2-((IS)-2,2,2-三氟-1-{4-[5-曱基-6-(曱磺?；?吡啶-3-基]苯基}乙基)-L-亮氨酰胺；N1-(1-氰基環(huán)丙基)-N2-{(1S)-1-[4'-(1-氰基環(huán)丙基)聯(lián)苯-4-基]-2，2,2-三氟乙基)-4_氟-L-亮氨酰胺；N2—[(IS)-1—(4—{5—[1—(氨,炭基)J不丙基]_3-氯外匕p定—2-基}苯基)一2,2,2-三氟乙基]—Ni-(1—氰基環(huán)丙基)一4—氟一L一亮氨酰胺；N2-[(IS)-1-(5-{4-[1-(氨羰基)環(huán)丙基]-笨基)p比口定-2-基)—2，2,2-三氟乙基]一Ni-(1—氰基環(huán)丙基)一4—氟一L-亮氨酰胺；N1-(1-氰基環(huán)丙基)-4-氟-N2-((IS)-2,2,2-三氟-1-{5-[4-(甲磺?；?苯基]吡啶-2-基}乙基)-L-亮氨酰胺；Ni—(1-氰基J不丙基)一4—?dú)狻猲2-(1S)—2,2,2—三氟—1—[4'—(曱基亞磺?；?-1,1'-聯(lián)苯-4-基]乙基}-L-亮氨酰胺；N1-(氰基環(huán)丙基)-N2-{(1S)-2,2-二氟-1-[4'-(甲磺?；?聯(lián)苯-4-基]乙基}-4-氟-L-亮氨酰胺；(1R,2R)—N-(1一氰基環(huán)丙基)—5,5—二氟一2—[4—[4—(甲石黃?；?苯基]-1H-吡峻-3-基]環(huán)己甲酰胺(cyclohexanecarboxamide);(1R,2R)-N-(1-氰基環(huán)丙基)-5,5-二氟-2_[4-[4—(甲石黃?；?苯基]-1-曱基-1H-吡唑-3-基]環(huán)己甲酰胺；(1R,2R)—N-(1—氰基環(huán)丙基)—5,5—二氯一2-[4-[4—(曱石黃?；?苯基]-1-甲基-1H-吡唑-3-基]環(huán)己曱酰胺；(1R，2R)-N—(1—氰基環(huán)丙基)一5,5—二氟一2—[4-[4—(甲石黃?；?苯基]-1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吡唑-3-基]環(huán)己甲酰胺；(1R,2R)-N—(1—氰基環(huán)丙基)一5,5—二氯一2-[4—[4—(甲磺?；?苯基]-1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吡唑-3-基]環(huán)己甲酰胺；和它們的鹽。在本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及在有需要的哺乳動物中抑制骨吸收的方法，給予選自上述化合物的組織蛋白酶K抑制劑。在本發(fā)明的一組實(shí)施方案中，組織蛋白酶K抑制劑為N1-(1-氰基環(huán)丙基)-4-氟-N2-{(1S)-2,2,2-三氟-1-[4'-(甲磺?；?—1,1'—聯(lián)苯-4-基]乙基}-L-亮氨酰胺。上述化合物的制備方法描述在國際公布的WO03/075836(其在2003年09月18日出版/:開)和WO2005/000800(其在2005年01月06日出版公開)中。在本發(fā)明的實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及口服藥物組合物的用途，包括大約2.5mg至大約250mg的組織蛋白酶K抑制劑和選自下列的其它藥物有機(jī)雙膦酸鹽(bisphosphonate);雌激素受體調(diào)節(jié)劑；雄激素受體調(diào)節(jié)劑；破骨細(xì)胞質(zhì)子ATP酶抑制劑；HMG-CoA還原酶抑制劑；整聯(lián)蛋白受體拮抗劑；成骨細(xì)胞合成代-浙劑(osteoblastanabolicagent);鈣；維生素D;維生素D合成類似物；非甾體抗炎藥；選擇性環(huán)氧化酶-2抑制劑；白介素-lf3抑制劑；LOX/COX抑制劑；RANKL抑制劑；和其藥學(xué)上可接受的鹽和它們的混合物。在該實(shí)施方案的一組中，該藥物是維生素D。在該實(shí)施方案的亞組中，維生素D的量為2,800，IU、5,600IU、7,000IU、8,400IU、11,200IU、14，000IU、16,800IU或19,600IU。在該實(shí)施方案進(jìn)一步的亞組中，維生素D每周服用的量為2,800,IU、5,600IU、7,000IU、8,400IU或11,200IU。在該實(shí)施方案進(jìn)一步的亞組中，維生素D每月服用的量為11，200IU、14,000IU、15,400IU、16,800IU或19,600IU。應(yīng)當(dāng)理解本文所述化合物上的取代基和取代型式可由本領(lǐng)域普通技術(shù)人員來選擇，以提供化學(xué)上和代謝上穩(wěn)定的并可通過本領(lǐng)域已知的技術(shù)以及以下所述的那些方法由容易獲得的原料輕易地合成的化合物。如果取代基本身被多于一個(gè)基團(tuán)取代，應(yīng)當(dāng)理解只要得到的結(jié)構(gòu)穩(wěn)定，這些多個(gè)基團(tuán)可以在相同的碳或不同的碳上。短語"任選地被一個(gè)或多個(gè)取代基取代"應(yīng)當(dāng)被認(rèn)為等同于短語"任選地被至少一個(gè)取代基取代"，并且在這種情況下，優(yōu)選的實(shí)施方案具有零至三個(gè)取代基。如本文使用的，除非另外指定，"烷基"有意包括具有一個(gè)至十個(gè)碳原子的支鏈和直鏈的飽和脂肪族烴基團(tuán)。例如，如"C廣do烷基"中的d-Cu)定義為包括具有線性、分枝、或環(huán)狀排列的1、2、3、4、5、6、7、8、9或10個(gè)碳的基團(tuán)。例如"C!-do烷基"具體包括甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、壬基、癸基，等等。除非另外指定，"烷氧基"或"烷基氧基"表示如上定義的烷基，其中所述的烷基通過氧橋連接。烷氧基的實(shí)例包括曱氧基、乙氧基等除非另外指定，術(shù)語"環(huán)烷基"或"碳環(huán)"應(yīng)指總碳原子數(shù)三個(gè)至八個(gè)或者該范圍內(nèi)的任何數(shù)目的環(huán)狀烷烴環(huán)(即，環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基或環(huán)辛基)。除非另外指定，術(shù)語"炔基"是指包含至少1個(gè)碳碳三鍵的2至10個(gè)碳原子的直鏈、支鏈烴基。至多可存在3個(gè)碳碳三鍵。因此，"C2-C6炔基"表示具有2至6個(gè)碳原子的炔基。炔基包括乙炔基、丙炔基和丁炔基。炔基的直鏈、分枝或環(huán)狀部分可以包含三鍵，可以被取代(如果指明為取代的炔基)在某些情況中，取代基可以用包括零范圍的碳定義，例如(Co-C6)亞烷基-芳基。如果芳基為苯基，該定義可包括苯基本身以及-CH2Ph、-CH2CH2Ph、CH(CH3)CH2CH(CH3)Ph等。本文使用的"芳基"有意表示每個(gè)環(huán)中最多12原子的任何穩(wěn)定的單環(huán)或雙環(huán)碳部分，其中至少一個(gè)環(huán)為芳香族的。這些芳基的實(shí)例包括苯基、萘基、四氳萘基、2,3-二氳化茚基、聯(lián)苯基、菲基、蒽基或苊基。芳基優(yōu)選的實(shí)例為苯基。在芳基取代基為雙環(huán)并且一個(gè)環(huán)為非芳香族的情況下，應(yīng)當(dāng)理解為經(jīng)由芳環(huán)連接。本文使用的"雜芳基"表示每個(gè)環(huán)中最多10原子的穩(wěn)定的單環(huán)、雙環(huán)或三環(huán)，其中至少一個(gè)環(huán)為芳香族的并且包含1至4個(gè)選自O(shè)、N和S的雜原子。在該定義范圍內(nèi)的雜芳基包括但不限于苯并咪唑基、苯并p夫喃基、苯并呋咱基、苯并吡唑基、苯并三哇基、苯并噻吩基、苯并嚅唑基、啼唑基、呼啉基、噌啉基、呋喃基、二氫。引哚基(indolinyl)、吲哚基、吲哚吖嗪基、吲唑基、異苯并呋喃基、異吲哚基、異喹啉基(isoquinolyl)、異噻唑基、異嚙唑基、萘并吡咬基、"惡二唑基、-惡唑基、喁唑啉、異嚙唑啉、吡喃基、吡溱基、吡唑基、噠溱基、吡梵并吡咬基、p比p定基、嘧p定基、p比咯基、p奎峻啉基、p奎啉基(quinolyl)、p奎鬼啉基、四唑基、四哇并p比p定基、噻二唑基、噻唑基、漆卩分基、三唑基、二氬苯并咪唑基、二氫苯并呋喃基、二氬苯并噻吩基、二氫苯并喵唑基、二氫吲哚基(dihydroindolyl)、二氫喹啉基、亞甲二氧基苯、苯并噻唑基、苯并逸吩基、p奎啉基(quinolinyl)、異查啉基(isoquinolinyl)、哺哇基、四氫會啉。在雜芳基取代基為雙環(huán)并且一個(gè)環(huán)為非芳香族或不包含雜原子的情況中，應(yīng)當(dāng)理解分別為經(jīng)由芳環(huán)或經(jīng)由包含雜原子的環(huán)連接。如果雜芳基包含氮原子，應(yīng)當(dāng)理解其相應(yīng)的N-氧化物也包括在本定義中。如同本領(lǐng)域技術(shù)人員所理解，本文使用的"卣代，，或"囟素"有意包括氯代、氟代、溴代和碘代。術(shù)語"酮基"表示羰基(。=0)。除非另外指定，術(shù)語"卣代烷基"表示如上所定義的烷基，其被一個(gè)至五個(gè)、優(yōu)選一個(gè)至三個(gè)卣素取代。代表性的實(shí)例包括但不限于三氟曱基、二氯乙基等。術(shù)語"芳基烷基"包括其中烷基如上定義的烷基部分和包括其中芳基如上定義的芳基部分。芳基烷基的實(shí)例包括但不限于為,基、氟代千基、氯代芐基、苯基乙基、苯基丙基、氟苯基乙基、氯苯基乙基。烷基芳基的實(shí)例包括但不限于曱苯甲酰(toluyl)、乙基苯基、和丙基苯基。本文使用的術(shù)語"雜芳基烷基"應(yīng)指包括其中雜芳基如上定義的雜芳基部分并包含烷基部分的系統(tǒng)。雜芳基烷基的實(shí)例包括但不限于噻吩基曱基、塞吩基乙基、噻吩基丙基、吡啶基甲基、吡梵基乙基和咪唑基甲基。術(shù)語"環(huán)烷基烷基"包括其中烷基如上定義的烷基部分并且還包括其中環(huán)烷基如上定義的環(huán)烷基部分。環(huán)烷基烷基的實(shí)例包括但不限于環(huán)丙基曱基、環(huán)戊基曱基、環(huán)己基曱基、環(huán)丙基乙基等。本文使用的術(shù)語"雜環(huán)烷基"應(yīng)指包括其中雜環(huán)基如上定義的雜環(huán)基部分并包含烷基部分的系統(tǒng)。雜環(huán)烷基(heterocyclylalkyl)的實(shí)例包括但不限于環(huán)氧乙烷基(oxiranyl)、吖丁啶基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、和嗎啉基。除非另外指定，本文使用的術(shù)語"雜環(huán)"或"雜環(huán)基"有意表示包含1至4個(gè)選自O(shè)、N、S、SO、或S02的雜原子的5-至10-元非芳香性環(huán)，并包括雙環(huán)基團(tuán)。因此"雜環(huán)基"的實(shí)例包括但不限于為以下的哌嗪基、哌啶基、吡咯烷基、嗎啉基、硫代嗎啉基、四氫吡喃基、二氫哌啶基、四氫噻吩基等等。如果雜環(huán)基包含氮原子，應(yīng)當(dāng)理解其相應(yīng)的N-氧化物也包括在本定義中。本文所述的組織蛋白酶K抑制劑也包括式I化合物的N-氧化物衍生物和保護(hù)化的衍生物。例如，當(dāng)式I化合物包含可氧化的氮原子時(shí)，通過本領(lǐng)域眾所周知的方法可將氮原子轉(zhuǎn)化為N-氧化物。同樣當(dāng)式I化合物包含基團(tuán)如羥基、羧基、巰基或其它含氮原子基團(tuán)時(shí)，這些基團(tuán)可被適當(dāng)?shù)谋Ｗo(hù)基團(tuán)保護(hù)。適當(dāng)保護(hù)基團(tuán)的詳盡列表可以在T.W.Greene,ProtectiveGroupsinOrganicSynthesis,JohnWiley&Sons,Inc.1981中找到，其公開的內(nèi)容在此全文引入作為參考。每當(dāng)術(shù)語"烷基"或"芳基"或它們?nèi)我坏那熬Y詞根出現(xiàn)在取代基(例如，芳基Co-s烷基)的名稱中時(shí)，應(yīng)當(dāng)解釋為其包括上述給出的對于"烷基"或"芳基"的那些限制。指定的碳原子數(shù)(例如，C!-H))應(yīng)獨(dú)立地指烷基或環(huán)烷基部分中的碳原子數(shù)，或指其中烷基作為前綴詞根出現(xiàn)的更大取代基的烷基部分的碳原子數(shù)?？梢砸钥诜┬屠缫云瑒?、膠嚢(它們各自包括緩釋或定時(shí)釋放制劑)、丸劑、粉劑、顆粒、液體、酏劑、混懸液、糖漿劑和乳劑施用本文所述的組織蛋白酶K抑制劑。應(yīng)用本文所述的組織蛋白酶K抑制劑的劑量方案可根據(jù)多種因素來選擇，其包括患者的類型、種類、年齡、體重、性別和醫(yī)學(xué)上的疾病；要治療疾病的嚴(yán)重度；給藥途徑；患者的腎和肝功能；和使用的特定化合物或其鹽。普通技術(shù)的醫(yī)師、獸醫(yī)或臨床醫(yī)師可容易地確定并開出要求預(yù)防、阻遏或停止疾病發(fā)展的有效量藥物。本發(fā)明也包4舌用于治療骨質(zhì)疏;^或其它骨病的藥物組合物，包括施用含或不含藥學(xué)上可接受的載體或稀釋劑的治療有效量的本文所述的組織蛋白酶K抑制劑。本發(fā)明適用的組合物包括水溶液，其包含本發(fā)明化合物和藥理學(xué)上可接受的載體。本發(fā)明的實(shí)施方案包括藥物組合物，其包含大約2.5mg至大約200mg的選自下列的組織蛋白酶K抑制劑Ni-(1-氰基環(huán)丙基)-4-氟-N2-{(IS)-2,2,2-三氟-1-[4'-(曱磺?；?-1,1'—聯(lián)苯-4-基]乙基}-L—亮氨酰胺；N1-(1-氰基環(huán)丙基)-4-氟-N2-{(IS)-2,2,2-三氟-1-[2'-曱基-4'-(甲磺?；?聯(lián)苯-4-基]乙基)-L-亮氨酰胺；N2-{(1S)-1-[4'-(氨基磺?；?聯(lián)苯-4-基]-2,2,2-三氟乙基}-N1-(1-氰基環(huán)丙基)-4-氟-L-亮氨酰胺；N1-(1-氰基環(huán)丙基)-4-氟-N2-(IS)-2,2,2-三氟-1-(4'-氟聯(lián)苯-4-基)乙基]-L-亮氨酰胺；N2-((IS)-1-{4'-[1-(氨羰基)環(huán)丙基]聯(lián)苯-4-基}-2,2,2-三氟乙基)-N1-(1-氰基環(huán)丙基)-4-氟-L-亮氨酰胺；"-(I-氰基環(huán)丙基)-4-氟-N2-((1S)-2,2,2-三氟-1-{4-[4—(三氟曱基)—1,3-瘞哇—2-基]苯基}乙基)—L一亮氨酰胺；N2-((1S)—1-{4'—[1-(氨豐炭基)環(huán)丙基]—2'-氟聯(lián)苯一4—基}一2,2,2-三氟乙基)-N1-(1-氰基環(huán)丙基)-4-氟-L-亮氨酰胺；N1—(1-氰基環(huán)丙基)-N2—((1S)—1-(4'一[(lR)-2,2-二氟—1一-至乙基]聯(lián)苯一4—基}—2,2,2—三氟乙基)—4一氟—L—亮氨酰胺；N1-(1-氰基環(huán)丙基)-N2-((IS)-1-(4'-[(1S)-2,2-二氟-1-鞋乙基]聯(lián)苯一4—基}一2,2,2—三氟乙基)—4—氟—L-亮氨酰胺；Ni-(1-氰基環(huán)丙基)-4-氟-N2-((1S)-2,2,2-三氟-1-{4-[5-曱基-6-(甲磺?；?吡啶-3-基]苯基}乙基)-L-亮氨酰胺；N1-(1-氰基環(huán)丙基)-N2-{(1S)-1-[4'-(1-氰基環(huán)丙基)聯(lián)苯-4-基]-2,2,2-三氟乙基}-4-氟-L-亮氨酰胺；N2-[(IS)-1-(4-{5-[1-(氨羰基)環(huán)丙基]-3-氯他咬-2-基}苯基)一2,2,2—三氟乙基]-N1—(1—氰基環(huán)丙基)一4—氟—L一亮氨酰胺；N2-[(IS)-1-(5-{4-[1-(氨羰基)環(huán)丙基]-苯基}吡啶_2-基)—2,2,2—三氟乙基]一N1—(1-氰基J不丙基)一4—氟—L一亮氨酰胺；Ni-(1-氰基環(huán)丙基)-4-氟-N2-((IS)-2,2,2-三氟-1-{5-[4-(甲磺?；?苯基]吡啶-2-基}乙基)-L-亮氨酰胺；N1-(1一氰基環(huán)丙基)一4一氟一N2—(1S)-2,2,2—三氟—1一[4'一(甲基亞磺酰基)-1,1'-聯(lián)苯-4-基]乙基}-L-亮氨酰胺；N1-(1-氰基環(huán)丙基)-N2-{(IS)-2,2-二氟-1-[4'—(甲磺?；?聯(lián)苯-4-基]乙基}-4-氟-L-亮氨酰胺；(1R,2R)-N-(1-氰基環(huán)丙基)-5,5-二氟-2-[4-[4-(甲磺?；?苯基]-1H-p比哇-3-基]環(huán)己甲酰胺；(1R,2R)-N—(1-氰基環(huán)丙基)—5,5—二氟—2—[4—[4—(甲石黃?；?苯基]-1-甲基-1H-吡唑-3-基]環(huán)己曱酰胺；(1R,2R)—N-(1—氰基環(huán)丙基)—5,5-二氯—2—[4—[4—(甲石黃?；?苯基]-1-甲基-1H-吡唑-3-基]環(huán)己甲酰胺；(1R,2R)-N-(1-氰基環(huán)丙基)-5,5-二氟-2-[4-[4-(甲石黃?；?苯基]-1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吡唑-3-基]環(huán)己甲酰胺；(1R，2R)—N—(1-氰基環(huán)丙基)-5,5—二氯一2—[4-[4—(甲石黃?；?苯基]-1-(2，2,2-三氟乙基)-1H-吡唑-3-基]環(huán)己甲酰胺；或它們的鹽。在一組實(shí)施方案中，組織蛋白酶K抑制劑為N1-(1-氰基環(huán)丙基)一4-氟-N2—((1S)-2,2,2-三氟—1一[4'一(曱石黃?；?一1,1'—聯(lián)苯一4-基]乙基}-L-亮氨酰胺或其鹽。在一個(gè)示例性的應(yīng)用中，鄉(xiāng)合正經(jīng)歷組織蛋白酶依賴性疾病治療的哺乳動物施用適當(dāng)量的化合物。當(dāng)用于指定的效果時(shí)，本發(fā)明口服劑量可為每周每千克體重約0.01mg(mg/kg/周)至約10mg/kg/周，優(yōu)選0.1~10mg/kg/周，和最優(yōu)選O.l5.0mg/kg/周。至于口服給藥，優(yōu)選組合物為包含根據(jù)癥狀調(diào)節(jié)劑量的2.5mg、3.5mg、5mg、10mg、20mg、25mg、35mg、40mg、50mg、80mg、100mg和200mg活性成分的片劑形式提供給要治療的患者。藥劑通常包含大約2.5mg至大約200mg的活性成分，具體地，2.5mg、3.5mg、5mg、10mg、20mg,25mg、35mg、40mg、50mg、80mg、100mg和200mg的活性成分。有益地，組織蛋白酶K抑制劑可以以單個(gè)的每周一次的劑量給藥。替代選擇地，組織蛋白酶K抑制劑可以以兩周一次、每月二次和每月一次的劑量給藥。根據(jù)標(biāo)準(zhǔn)藥學(xué)實(shí)踐，將本發(fā)明化合物單獨(dú)地，或者優(yōu)選地在藥物組合物中與藥學(xué)上可接受的載體或稀釋劑，任選地與已知的輔劑如明礬(alum)組合，可以給哺乳動物優(yōu)選人類施用?；衔锟煽诜亟o藥。至于口服片劑，通常使用的載體包括乳糖和玉米淀粉，并且通常加入潤滑劑如硬脂酸鎂。至于膠嚢形式的口服給藥，有用的稀釋劑包括乳糖和干燥的玉米淀粉。至于根據(jù)本發(fā)明治療化合物的口服使用，所選擇的化合物可以例如以片劑或膠嚢的形式，或?yàn)樗芤夯蚧鞈乙旱男问浇o藥。至于片劑或膠嚢形式的口服給藥，活性藥物成分可以與口服的、無毒的、藥學(xué)上可接受的惰性載體如乳糖、淀粉、蔗糖、葡萄糖、甲基纖維素、硬脂酸鎂、磷酸二鈣、硫酸鈣、甘露醇、山梨醇等組合；至于液體形式的口服給藥，口服藥物成分可以與任何口服的、無毒的、藥學(xué)上可接受的惰性載體如乙醇、甘油、水、聚乙二醇等組合。此外，當(dāng)期望或必需時(shí)，也可以將適當(dāng)?shù)恼澈蟿?、潤滑劑、崩解劑和著色劑摻入到混合物中。適當(dāng)?shù)恼澈蟿┌ǖ矸?、明膠、天然糖如葡萄糖或P-乳糖、玉米甜味劑、天然和合成的膠如阿拉伯膠、西黃蓍膠或海藻酸鈉、羧甲基纖維素、聚乙二醇、蠟等等。用于這些劑型中的潤滑劑包括油酸鈉、硬脂酸鈉、硬脂酸鎂、苯甲酸鈉、醋酸鈉和氯化鈉等。崩解劑包括沒有限于為淀粉、曱基纖維素、瓊脂、膨潤土和黃原膠等。當(dāng)要求口服使用水混懸液時(shí)，活性成分可以與乳化和懸浮劑組合。如果想要，可以加入某些甜味劑和/或矯味劑。至于肌內(nèi)、腹膜內(nèi)、皮下和靜脈內(nèi)使用，通常制備活性成分的滅菌溶液，并且應(yīng)當(dāng)適當(dāng)調(diào)節(jié)和緩沖該溶液的pH。至于靜脈內(nèi)使用，應(yīng)當(dāng)控制溶質(zhì)的總濃度以使制劑等滲。本文所述的組織蛋白酶K抑制劑還可以以脂質(zhì)體遞藥系統(tǒng)的形式施用，例如單層小嚢泡、單層大嚢泡和多層嚢泡。脂質(zhì)體可由多種磷脂形成，例如膽固醇、硬脂胺或磷脂酰膽堿。本文所述的組織蛋白酶K抑制劑還可以使用單克隆抗體作為化合物分子結(jié)合的個(gè)體載體遞送。本文所述的組織蛋白酶K抑制劑還可以與作為靶向藥物載體的可溶性聚合物結(jié)合。這樣的聚合物可包括聚乙烯吡咯烷酮、吡喃共聚物、聚羥丙基甲基丙烯酰胺-酚、聚羥基-乙基天冬酰胺-酚、或棕櫚酰殘基取代的聚環(huán)氧乙烷-聚賴氨酸。此外，本文所述的組織蛋白酶K抑制劑可以與生物可降解聚合物類結(jié)合，用于實(shí)現(xiàn)藥物的控制釋放，例如聚乳酸、聚羥基乙酸、聚乳酸和聚羥基乙酸的共聚物、聚e-己內(nèi)酯、聚羥基丁酸、聚原酸酯、聚縮醛、聚二氫吡喃、聚腈基丙烯酸酯和交聯(lián)或水凝膠的兩親性嵌段共聚物。本發(fā)明還包括適合組織蛋白酶K抑制劑每周一次、兩周一次、每月二次或每月一次給藥的周期連續(xù)給藥方案的藥盒，包括許多單位劑量的含有織蛋白酶K抑制劑、其藥學(xué)上可接受的鹽、或它們的混合物的藥物組合物。本發(fā)明的實(shí)施方案中，組織蛋白酶K抑制劑為N1-(1-氰基環(huán)丙基)-4-氟-N2-{(1S)-2,2,2-三氟-1-[4'-(甲磺酰基)-U'-聯(lián)苯-4-基]乙基}一L-亮氨酰胺。本發(fā)明進(jìn)一步的實(shí)施方案中，該藥盒是一周一次用藥的。在一組發(fā)明中，單位劑量包括2.5mg至大約200mg的組織蛋白酶K抑制劑。在亞組發(fā)明中，單位劑量包括2.5mg、3.5mg、5mg、10mg、20mg、25mg、35mg、40mg、50mg、80mg、100mg或200mg的組織蛋白酶K抑制劑。在另一組發(fā)明中，該藥盒適合一周二次(twice-weekly)給藥。在一組發(fā)明中，單位劑量包括2.5mg至50mg的組織蛋白酶K抑制劑。在亞組發(fā)明中，單位劑量包括2.5mg至25mg的組織蛋白酶K抑制劑。在另一組發(fā)明中，該藥盒適合兩周一次或每月二次給藥。在一組發(fā)明中，單位劑量包括2.5mg至50mg的組織蛋白酶K抑制劑。在亞組發(fā)明中，單位劑量包括2.5mg至25mg的組織蛋白酶K抑制劑。本發(fā)明實(shí)施方案中，該藥盒是氣泡式(blister)包裝。在一組發(fā)明中，藥盒還包括在能施用劑量的治療方案中指定日子的記憶輔助器。在亞組發(fā)明中，記憶輔助器為日歷插入物。本發(fā)明的實(shí)施方案中，該藥盒適合在每周的同一天給藥。在一組發(fā)明中，該藥盒適合每周每個(gè)星期日給藥。本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案為在有需要的哺乳動物內(nèi)抑制骨丟失的方法，包括給哺乳動物施用治療有效量的上述任何化合物或任何藥物組合物。本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案為在有需要的哺乳動物內(nèi)減少骨丟失的方法，包括給哺乳動物施用治療有效量的上述任何化合物或任何藥物組合物。組織蛋白酶K抑制劑抑制骨吸收中的實(shí)用在文獻(xiàn)中是已知的，參見St腦p，GB,Lark,MW,Veber,DF.，Bhattacharrya,A,Blake,S,Dare，LC,Erhard，KF，Hoffman,SJ,James,IE,Marqms,RW,Ru,Y,Vasko-Moser，JA,Smith,BR,Tomaszek,T和Gowen,M,"PotentandselectiveinhibitionofhumancathepsinKleadstoinhibitionofboneresorptioninvivoinanonhumanprimate"，J.BoneMiner.Res.，16:1739-1746;2001;和Votta，BJ,Levy,MA,Badger'A,Dodds,RA,James,IE，Thompson,S,Bossard,MJ,Carr,T,Connor,JR,Tomaszek,TA,Szewczuk,L,Drake,FH,Veber,D，禾口Gowen,M,"PeptidealdehydeinhibitorsofcathepsinKinhibitboneresorptionbothinvivoandinvitro",J.BoneMiner.Res.12:1396-1406;1997。本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案為在有需要的哺乳動物內(nèi)治療或預(yù)防骨質(zhì)疏松的方法，包括給哺乳動物施用治療有效量的上述任何化合物或任何藥物組合物。組織蛋白酶K抑制劑治療或預(yù)防骨質(zhì)疏松中的實(shí)用在文獻(xiàn)中是已知的，參見Saftig,P,Hunziker,Wehmeyer，O,Jones,S,Boyde,A,Rommerskirch，W，Moritz，JD,Schu,P,和Vonfigura,K,"ImpairedosteoclastboneresorptionleadstoosteopetrosisincathepsinK-deficientmice"，Proc.Natl.Acad.Sci.USA95:13453-13458;1998。本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案為在有需要的哺乳動物內(nèi)治療或預(yù)防類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎病的方法，包括給哺乳動物施用治療有效量的上述任何化合物或任何藥物組合物。在文獻(xiàn)中已知關(guān)節(jié)周圍骨骼的進(jìn)行性破壞是類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎(RA)患者中關(guān)節(jié)機(jī)能不良和殘疾的主要原因，參見GoldringSR,"Pathogenesisofboneerosionsinrheumatoidarthritis",Curr.Opin.Rheumatol.2002;14:406-10。對RA患者關(guān)節(jié)組織的分析提供了組織蛋白酶K陽性破骨細(xì)胞為介導(dǎo)與類風(fēng)濕性滑液損害有關(guān)的病灶骨吸收的細(xì)胞類型的證據(jù)，參見Hou,W-S,Li,W,Keyszer,G,Weber,E，Levy,R,Klein,MJ,Gravallese，EM,Goldring,SR,Bromme,D,"ComparisonofcathepsinKandSexpressionwithintheRheumatoidandOsteoarthriticSynovium"，ArthritisRheumatism2002;46:663—74。另外，全身性骨丟失是與嚴(yán)重RA有關(guān)的發(fā)病率的主要原因。在慢性RA患者中，髖和脊柱骨折的頻率實(shí)質(zhì)性地增加，參見GouldA,Sambrook，P，DevlinJ等，"Osteoclasticactivationistheprincipalmechanismleadingtosecondaryosteoporosisinrheumatoidarthritis",J.Rheumatol.1998;25:1282-9。組織蛋白酶K抑制劑在治療和預(yù)防關(guān)節(jié)下骨內(nèi)吸收和全身性骨丟失中的實(shí)用表示其為藥理學(xué)介入類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎進(jìn)展的合理方法。本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案是在需要治療或預(yù)防的哺乳動物內(nèi)治療或預(yù)防骨關(guān)節(jié)炎進(jìn)展的方法，包括給哺乳動物施用治療有效量的上述任何化合物或任何藥物組合物。在文獻(xiàn)中已知骨關(guān)節(jié)炎(OA)伴隨可清晰確定的關(guān)節(jié)變化，包括關(guān)節(jié)軟骨表面腐蝕、關(guān)節(jié)周圍軟骨內(nèi)的骨化/骨贅病、和軟骨下的骨質(zhì)硬化及嚢腫形成，參見OettmeierR,Abendroth,K,"Osteoarthritisandbone:osteologictypesofosteoarthritisofthehip",SkeletalRadiol.1989;18:165-74。最近，已經(jīng)提議軟骨下的骨質(zhì)石更化對OA的引發(fā)和進(jìn)展具有潛在的影響。當(dāng)關(guān)節(jié)對反復(fù)性脈沖負(fù)載反應(yīng)時(shí)，硬化的軟骨下骨更少能減弱和分配通過關(guān)節(jié)的力，使其橫越關(guān)節(jié)軟骨表面受到更大的機(jī)械應(yīng)力。這又intura加速軟骨磨損和纖維化，參見Radin,EL和RoseRM,"Roleofsubchondralboneintheinitiationandprogressionofcartilagedamage",Clin.Orthop.1986;213:34-40。通過抗吸收劑如組織蛋白酶K抑制劑抑制過度的關(guān)節(jié)下骨吸收，會導(dǎo)致軟骨下骨轉(zhuǎn)換的抑制，因而對OA進(jìn)展可能有有利的影響。除以上假設(shè)外，最近在得自O(shè)A患者的滑膜和關(guān)節(jié)軟骨樣本的滑液成纖維細(xì)胞、巨噬細(xì)胞樣細(xì)胞、和軟骨細(xì)胞中鑒定出組織蛋白酶K的蛋白質(zhì)表達(dá)，參見Hou,W-S，Li，W，Keyszer,G，Weber,E,Levy,R，Klein,MJ,Gravallese,EM,Goldring,SR,Bromme，D,"ComparisonofcathepsinKandSexpressionwithintheRheumatoidandOsteoarthriticSynovium",ArthritisRheumatism2002;46:663-74;和Dodd,RA,Connor,JR，Drake,FH,Gowen,M,"ExpressionofcathepsinKmessengerRNAingiantcellsandtheirprecursorsinhumanosteoarthriticsynovialtissues"，ArthritisRheumatism1999;42:1588-93;和Konttmen,YT,Mandelin,J,Li,T-F,Salo,J,Lassus,J等,"AcidiccysteineendoproteinasecathepsinKinthedegenerationofthesuperficialarticularhyalinecartilageinosteoarthritis",ArthritisRheumatism2002;46:953—60。因jt匕，最近這些研究涉及組織蛋白酶K在破壞與骨關(guān)節(jié)炎進(jìn)展有關(guān)的關(guān)節(jié)軟骨中n型膠原的作用。因此如本發(fā)明所述，組織蛋白酶K抑制劑在治療或預(yù)防骨關(guān)節(jié)炎中的實(shí)用包括兩種不同的機(jī)制，一種是對破骨細(xì)胞驅(qū)動的軟骨下骨轉(zhuǎn)換的抑制，第二種是對OA患者滑膜和軟骨中的II型膠原退化的直接抑制。本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案是在需要治療的哺乳動物內(nèi)治療癌癥的方法，包括給哺乳動物施用治療有效量的上述任何化合物或任何藥物組合物。在文獻(xiàn)中已知組織蛋白酶K在人類乳腺癌、前列腺癌和脊索瘤中表達(dá)，病具有基質(zhì)降解能力，參見Littlewood-EvansAJ,BilbeG,BowlerWB,FarleyD,WlodarskiB,KokuboT,InaokaT,SloaneJ,EvansDB，GallagherJA，"Theosteoclast—associatedproteaseCathepsinKisexpressedinhumanbreastcarcinoma"，CancerRes1997Dec1;57(23):5386-90;BmbakerKD，VessellaRL，TrueLD,ThomasR,CoreyE"cathepsinKmRNAandproteinexpressioninprostatecancerprogression"，JBoneMinerRes200318，222-30;和HaeckelC,KmegerS,KuesterD,OstertagH，SamiiM，BuehlingF,BroemmeD,CzerniakB,RoessnerA,"ExpressionofcathepsinKinchordoma",HumPathol2000Jul;31(7):834-40。本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案是在需要治療的哺乳動物內(nèi)治療動脈粥樣z哽化的方法，包括給哺乳動物施用治療有效量的上述任何化合物或任何藥物組合物。在文獻(xiàn)中已知組織蛋白酶K在人粥樣斑中表達(dá)，病具有顯著的彈性蛋白酶活性，參見SukhovaGK,ShiGP，SimonDI，ChapmanHA,LibbyP,"ExpressionoftheelastolyticcathepsinsSandKinhumanatheromaandregulationoftheirproductioninsmoothmusclecells"，JClinInvest1998Aug102，576-83。.本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案是在需要治療的哺乳動物內(nèi)治療肥胖癥和肥胖癥相關(guān)疾病的方法，包括給哺乳動物施用治療有歲丈量的上述任何化合物或任何藥物組合物。在文獻(xiàn)中已知在若干種小鼠肥胖癥模型的脂肪組織中增加了組織蛋白酶KmRNA。在瘦和肥胖的男人中，觀察到脂肪組織中組織蛋白酶K基因表達(dá)和體重指數(shù)之間的顯著相關(guān)性，參見ChielliniC,CostaM,NovelliSE,AmriEZ,BenziL,BertaccaA,CohenP,DelPratoS,FriedmanJM,MaffeiM,"IdentificationofcathepsinKasanovelmarkerofadiposityinwhiteadiposetissue"，CellPhysiol2003,195，309-21。這些資料表明組織蛋白酶K和脂肪形成及肥胖癥之間存在關(guān)系。本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案是在需要治療的哺乳動物內(nèi)治療慢性阻塞性肺病的方法，包括給哺乳動物施用治療有效量的上述任何化合物或任何藥物組合物。在文獻(xiàn)中已知組織蛋白酶K在肺纖維化中起作用，參見Buhling,F，等,"PivotalroleofcathepsinKinlungfibrosis",AmJPathol.2004Jun;164(6):2203-16。本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案是在需要治療的哺乳動物內(nèi)治療寄生蟲感染的方法，包括給哺乳動物施用治療有效量的上述任何化合物或任何藥物組合物。在文獻(xiàn)中已知哺乳動物組織蛋白酶與木瓜酶相似的半胱氨酸蛋白酶有關(guān)，而后者在這些寄生蟲的生命周期中起重要作用。這些寄生蟲涉及下列疾病瘧疾、美洲錐蟲病、非洲錐蟲病、利什曼病、賈第鞭毛蟲病、滴蟲病、阿米巴病、血p及蟲病、片p及蟲病、肺吸蟲病和腸內(nèi)蟲回蟲病。參見LecailleF,KaletaJ，BrommeD,"Humanandparasiticpapain一likecysteineproteases:theirroleinphysiologyandpathologyandrecentdevelopmentsininhibitordesign"，ChemRev2002102，4459-88。本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案是在需要治療的哺乳動物內(nèi)治療嚴(yán)重急性呼吸器官綜合癥(SARS)的方法，包括給哺乳動物施用治療有效量的上述任4可化合物或任何藥物組合物。本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案是在需要治療的哺乳動物內(nèi)治療轉(zhuǎn)移性骨病的方法，包括給哺乳動物施用治療有效量的上述任何化合物或任何藥物組合物。在文獻(xiàn)中已知^C骨細(xì)胞是造成骨吸收的原因，并且轉(zhuǎn)移性腫瘤誘導(dǎo)的骨組織破壞和高鈣血癥是通過破骨細(xì)胞實(shí)現(xiàn)的。因此，抑制破骨細(xì)胞可以預(yù)防骨組織石皮壞和骨轉(zhuǎn)移，參見Miyamoto,T和Suda,T,"Differentiationandfunctionofosteoclasts",KeioJMed2003Mar;52(1):1-7。本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案是給哺乳動物施用治療有效量的上述任何化合物或任何藥物組合物，用于治療與組織蛋白酶S有關(guān)的哺乳動物疾病，包括阿耳茨海默氏病、動脈粥樣;更化、'艮性阻塞性肺病、神經(jīng)性疼痛、傷害感受性疼痛、癌和某些自身免疫性疾病，包括但不限于青少年發(fā)作型糖尿病、多發(fā)性硬化、尋常天皰瘡、格雷夫斯氏病、重癥肌無力、全身性紅斑狼瘡、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎和橋本氏甲狀腺炎；變應(yīng)性病癥，包括但不限于哞喘；和異源免疫應(yīng)答，包括但不限于器官移植或組織移植排異。在文獻(xiàn)中已知組織蛋白酶S的活性與上述疾病狀態(tài)有關(guān)，參見MungerJS,HaassC，LemereCA，ShiGP，WongWS,TeplowDB,SelkoeDJ,ChapmanHA，"LysosomalprocessingofamyloidprecursorproteintoAbetapeptides:adistinctroleforcathepsinS",BiochemJ1995311,299-305;SukhovaGK,ZhangY，PanJH,WadaY，YamamotoT,NaitoM，KodamaT,TsimikasS，Witzt蘭JL，LuML,SakaraY,ChinMT,LibbyP，ShiGP,"DeficiencyofcathepsinSreducesatherosclerosisinLDLreceptor-deficientmice"，JClinInvest2003111,897-906;ZhengT，ZhuZ,WangZ，HomerRJ,MaB，RieseRJJr,ChapmanHAJr，ShapiroSD，EliasJA，"InducibletargetingofIL-13totheadultlungcausesmatrixmetalloproteinase-andcathepsin-dependentemphysema",JClinInvest2000106,1081-93;ShiGP,SukhovaGK,KuzuyaM，YeQ，DuJ,ZhangY,PanJH，LuML,ChengXW，IguchiA,PerreyS,LeeAM,ChapmanHA,LibbyP,"DeficiencyofthecysteineproteasecathepsinSimpairsmicrovesselgrowth",CircRes200392,493-500;和NakagawaTY,B腦etteWH,LiraPD，GriffithsRJ,PetmshovaN,StockJ,McNdshJD，EastmanSE，HowardED，ClarkeSR，RosloniecEF,ElliottEA,RudenskyAY,"Impairedinvariantchaindegradationandantigenpresentationanddiminishedcollagen-inducedarthritisincathepsinSnullmice",Immunity199910,207-17。示例性地，本發(fā)明為上述任何化合物在制備治療和/或預(yù)防有需要的哺乳動物骨質(zhì)疏松的藥劑中的用途。還進(jìn)一步示例性地，本發(fā)明為上述任何化合物在制備治療和/或預(yù)防下述疾病的藥劑中的用途骨丟失、骨吸收、骨折、轉(zhuǎn)移性骨病和/或與組織蛋白酶功能相關(guān)的病癥。本文所述的組織蛋白酶K抑制劑可用于與用于治療組織蛋白酶介導(dǎo)的疾病的其它藥物組合，其中疾病包括但不限于骨質(zhì)疏松、糖皮質(zhì)激素引起的骨質(zhì)疏松、佩吉特氏病、骨轉(zhuǎn)換異常增加、牙周病、牙齒喪失、骨折、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、骨關(guān)節(jié)炎、假體周圍骨質(zhì)溶解、成骨不全、肥胖癥、動脈粥樣石更化、慢性阻塞性肺病、惡性高《丐血癥或多發(fā)性骨髓瘤。這些組合的個(gè)體成分可以在治療過程期間的不同時(shí)間上單獨(dú)地施用，或同時(shí)地以分開的或單個(gè)組合物形式施用。因此，本發(fā)明應(yīng)當(dāng)理解為包括所有這樣的同時(shí)或交替的治療方式，并且相應(yīng)地解釋術(shù)語"施用"。應(yīng)當(dāng)理解本發(fā)明化合物與用于治療組織蛋白酶介導(dǎo)疾病的其它藥物的組合的范圍，原則上包括與用于治療雌激素功能相關(guān)的疾病的任何藥物組合物的4壬4可纟且合。因此本發(fā)明的范圍包括本文所述組織蛋白酶K抑制劑與選自下列的第二種藥物組合的用途有機(jī)雙膦酸鹽；雌激素受體調(diào)節(jié)劑；雄激素受體調(diào)節(jié)劑；破骨細(xì)胞質(zhì)子ATP酶抑制劑；HMG-CoA還原酶抑制劑；整聯(lián)蛋白受體拮抗劑；成骨細(xì)胞合成代謝劑，如PTH;非甾體抗炎藥；選擇性環(huán)氧化酶-2抑制劑；白介素-ip抑制劑；LOX/COX抑制劑；RANKL抑制劑；和其藥學(xué)上可接受的鹽和它們的混合物。本發(fā)明的范圍還包括抑制骨吸收的方法，其中使用本文所述組織蛋白酶K抑制劑與選自下列的第二種藥物組合有機(jī)雙膦酸鹽；雌激素受體調(diào)節(jié)劑；雄激素受體調(diào)節(jié)劑；破骨細(xì)胞質(zhì)子ATP酶抑制劑；HMG-CoA還原酶抑制劑；整聯(lián)蛋白受體拮抗劑；成骨細(xì)胞合成代謝劑，如PTH;非甾體抗炎藥；選擇性環(huán)氧化酶-2抑制劑；白介素-lp抑制劑；LOX/COX抑制劑；RANKL抑制劑；和其藥學(xué)上可接受的鹽和它們的混合物。本化合物還用于與已知的用于治療或預(yù)防以下疾病的藥物的組合中骨質(zhì)疏松、糖皮質(zhì)激素引起的骨質(zhì)疏松、佩吉特氏病、骨轉(zhuǎn)換異常增加、牙周病、牙齒喪失、骨折、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、骨關(guān)節(jié)炎、假體周圍骨質(zhì)溶解、成骨不全、動脈粥樣硬化、肥胖癥、慢性阻塞性肺病、轉(zhuǎn)移性骨病、惡性高《丐血癥或多發(fā)性骨髓瘤。目前/厶開的組織蛋白酶K抑本發(fā)明的范圍內(nèi)-本、領(lǐng)域普通技i:員將能夠基于藥:的具體特征和涉及的疾病識別哪種藥物組合應(yīng)當(dāng)有用。這樣的藥物包括以下有機(jī)雙膦酸鹽；雌激素受體調(diào)節(jié)劑；雄激素受體調(diào)節(jié)劑；破骨細(xì)胞質(zhì)子ATP酶抑制劑；HMG-CoA還原酶抑制劑；整聯(lián)蛋白受體拮抗劑；成骨細(xì)胞合成代謝劑，如PTH;鈣；維生素D或維生素D合成類似物；非甾體抗炎藥；選擇性環(huán)氧化酶-2抑制劑；白介素-ip抑制劑；LOX/COX抑制劑；RANKL抑制劑；和其藥學(xué)上可接受的鹽和它們的混合物。優(yōu)選的組合為本發(fā)明化合物和有機(jī)雙膦酸鹽。另一個(gè)優(yōu)選的組合為本發(fā)明化合物和雌激素受體調(diào)節(jié)劑。另一個(gè)優(yōu)選的組合為本發(fā)明化合物和雄激素受體調(diào)節(jié)劑。另一個(gè)優(yōu)選的組合為本發(fā)明化合物和成骨細(xì)胞合成代謝劑。"有機(jī)雙膦酸鹽"包括但不限于以下化學(xué)式的化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage26</formula>其中n為0至7的整凄t,和其中A和X獨(dú)立地選自H、OH、卣素、NH2、SH、苯基、C!-3o烷基、C3-3o支鏈或環(huán)烷基、包含兩個(gè)或三個(gè)N的雙環(huán)結(jié)構(gòu)、Cno取代的烷基、C!-K)烷基取代的NHz、CVu)支鏈或環(huán)烷基取代的NH2、Q—K)二烷基取代的NH2、d-K)烷氧基、d—K)烷基取代的硫基、苯硫基、卣代苯硫基、d-K)烷基取代的苯基、吡啶基、呋喃基、吡咯烷基、咪唑基、咪唑并吡啶基、和千基，使得當(dāng)n為0時(shí)，A和X都不能選自H和OH;或A和X與它們所連接的碳原子或原子一起形成Cno環(huán)。上述的化學(xué)式中，烷基可以是直鏈的、支鏈的、或環(huán)狀的，條件是化學(xué)式有足夠的原子可選擇。Q—30取代的烷基可包括廣泛多種的取代基，其非限制性實(shí)例包括選自下列的那些苯基、吡啶基、呋喃基、吡咯烷基、咪唑基(imidazonyl)、NH2、CV1()烷基或二烷基取代的NH2、OH、SH、d一u)烷氧基。上述化學(xué)式也打算包括A和/或X取代基的復(fù)雜的碳環(huán)、芳香和雜原子結(jié)構(gòu)，其非限制性實(shí)例包括萘基、喹啉基、異喹啉基、金剛烷基、和氯代苯基疏基。本文也可使用雙膦酸鹽的藥學(xué)上可接受的鹽和衍生物。鹽的非限制性實(shí)例包括選自下列的那些堿金屬、堿土金屬、銨和單、二、三、或四個(gè)-d--C^烷基取代的銨。優(yōu)選的鹽選自下列的那些鈉、鉀、釣、鎂和銨鹽。更優(yōu)選的鹽為鈉鹽。衍生物的非限制性實(shí)例包括選自下列的那些酯、水合物、和酰胺。應(yīng)注意到，本文在提及本發(fā)明的治療藥物術(shù)語時(shí)使用的"雙膦酸鹽"和"雙膦酸鹽類"還意欲包括二磷酸鹽、雙膦酸、和二磷酸、以及這些物質(zhì)的鹽和衍生物。除非特別指出，關(guān)于雙膦酸鹽或雙膦酸鹽類具體命名法的應(yīng)用并不意謂限制本發(fā)明的范圍。因?yàn)楸绢I(lǐng)域普通技術(shù)人員當(dāng)前使用的混合命名法，所涉及的本發(fā)明雙膦酸鹽化合物的具體重量或百分?jǐn)?shù)是基于酸有效重量為基礎(chǔ)的，除非本文另外指出。例如，短語"選自阿倫膦酸鹽、其藥學(xué)上可接受的鹽、和它們的混合物的大約5mg骨吸收抑制性雙膦酸鹽，是基于阿倫膦酸有效重量為基礎(chǔ)的"表示所選擇的雙膦酸鹽化合物的量是基于5mg阿倫膦酸為基礎(chǔ)所計(jì)算的。用于本文的雙膦酸鹽的非限制性實(shí)例包括以下阿倫膦酸鹽，也稱為阿倫膦酸、4-氨基-1-羥基亞丁基-1,1-雙膦酸、阿侖膦酸鈉或阿侖膦酸一鈉三水合物、4-氨基-1-羥基亞丁基-1,1-雙膦酸一鈉三水合物。阿倫膦酸鹽描述在1990年5月1日出版的Kieczykowski等人的美國專利4,922,007;1991年5月28日出版的Kieczykowski等人的美國專利5,019,651;1996年4月23日出版的Dauer等人的美國專利5,510,517;1997年7月15日出版的Dauer等人的美國專利5,648,491中，所有文獻(xiàn)在此全文引入作為參考。環(huán)庚基氨基亞曱基-1,1-雙膦酸，YM175,Yamanouchi(伊卡膦酸鹽，以前稱為英卡磷酸鹽)，如W90年11月13日出版的Isomura等人的美國專利4,970，335,在此將其全文引入作為參考。1,1-二氯亞甲基-1,1-二膦酸(氯膦酸)，和其二鈉鹽(氯膦酸鹽、Procter和Gamble)描述在比利時(shí)專利672,205(1966)和J.Org.Chem32,4111(1967)中，兩篇文獻(xiàn)在此全文引入作為參考。1-羥基-3-(1-吡咯烷基)-亞丙基-l，l-雙膦酸(EB-1053)1-羥基乙烷-1,1-二膦酸(依替膦酸)。1-羥基-3-(N-曱基-N-戊基氨基)亞丙基-1,1-雙膦酸，也稱為BM-210955,Boehringer-Mannheim(伊班膦酸鹽)，描述在1990年5月22日出版的美國專利第4,927,814號中，在此將其全文引入作為參考。1-羥基-2-咪唑并-(1,2-a)吡啶-3-基亞乙基(米諾膦酸鹽)。6-氨基-1-羥基亞己基-1,1-雙膦酸(奈立膦酸鹽)。3-(二甲氨基)-1-羥基亞丙基-1,1-雙膦酸(奧帕膦酸鹽)。3-氨基-1-羥基亞丙基-1,1-雙膦酸(帕米磷酸鹽)。[2-(2-吡啶基)亞乙基]-1,1-雙膦酸(吡磷酸鹽)描述在美國專利第4,761,406中，在此將其全文引入作為參考。1-羥基-2-(3-吡啶基)-亞乙基-1,1-雙膦酸(利塞膦酸鹽)。(4-氯苯基)硫代甲烷-U-二膦酸(替魯膦酸鹽)如描述在1989年10月24日Breliere等人的美國專利4,876,248,在此將其全文引入作為參考。1-羥基-2-(1H-咪唑-1-基)亞乙基-1,1-雙膦酸(唑來膦酸鹽)。雙膦酸鹽的非限制性實(shí)例包括阿倫膦酸鹽、英卡磷酸鹽、氯膦酸鹽、依替膦酸鹽、伊班膦酸鹽、伊卡膦酸鹽、米諾膦酸鹽、奈立膦酸鹽、奧帕膦酸鹽、帕米磷酸鹽、吡磷酸鹽(pindronate)、利塞膦酸鹽、替魯膦酸鹽、和唑來膦酸鹽和其藥學(xué)上可"^妄受的鹽和酯。特別優(yōu)選的雙膦酸鹽為阿倫膦酸鹽，尤其為阿倫膦酸的鈉、鉀、4丐、鎂或銨鹽。示例性地，優(yōu)選的雙膦酸鹽是阿4侖膦酸的鈉鹽，尤其為水合的阿^f侖膦酸鈉鹽。鹽可與整摩爾數(shù)的水或非整摩爾數(shù)的水水合。進(jìn)一步示例性地，優(yōu)選的雙膦酸鹽是水合的阿倫膦酸鈉鹽，尤其是水合鹽為阿倫膦酸一鈉三水合物時(shí)。應(yīng)該i^識到可利用兩種或更多種雙膦酸鹽活性物的混合物。有機(jī)雙膦酸鹽的精確劑量可隨著給藥方案、選擇的具體雙膦酸鹽、哺乳動物或人的年齡、大小、性別和疾病、要治療病癥的性質(zhì)和嚴(yán)重度、和其它有關(guān)的醫(yī)學(xué)和物理因素。因此，精確的藥學(xué)有效量不能預(yù)先指定，而可由護(hù)理師(caregiver)或臨床醫(yī)師容易地確定。適當(dāng)?shù)牧靠赏ㄟ^從動物模型和人臨床研究的常規(guī)實(shí)驗(yàn)確定。一般地，選擇雙膦酸鹽的適當(dāng)量以獲得骨吸收抑制效果，即施用雙膦酸鹽的骨吸收抑制的量。對于人類，雙膦酸鹽的口服有效劑量一般為大約1.5至大約6000jig/kg體重，優(yōu)選為大約10至大約2000fig/kg。對于阿倫膦酸一鈉三水合物，給普通人施用的劑量通常在大約2mg/天至大約40m/天的范圍，優(yōu)選為大約5mg/天至大約40m/天。在美國目前批準(zhǔn)阿倫膦酸一鈉三水合物用于預(yù)防骨質(zhì)疏松的劑量為5mg/天，用于治療骨質(zhì)疏松的劑量為10mg/天，用于治療佩吉特氏病的劑量為40mg/天。在可替代選擇的給藥方案中，可以以不同于每日的間隔施用雙膦酸鹽，例如一周一次給藥、一周二次給藥、兩周一次給藥、每月二次給藥。在一周一次纟會藥方案中，阿j侖膦酸一鈉三水合物以35mg/周或70mg/周的劑量給藥。"選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)劑"是指干涉或抑制雌激素與受體結(jié)合的化合物，而不管機(jī)制如何。雌激素受體調(diào)節(jié)劑的實(shí)例包括但不限于雌激素、孕激素、雌二醇、屈洛昔芬、雷洛昔芬、拉索昔芬、TSE-424、他莫昔芬、艾多昔芬、LY353381、LY117081、托瑞米芬、氟維司群、4-[7-(2,2—二曱基—1—氧4戈丙氧基—4-甲基一2—[4-[2—(1-p底。定基)乙氧基]苯基]-2H-1-苯并吡喃-3基]-苯基-2,2-二甲基丙酸酯、4,4'-二羥基二苯曱酮-2,4-二硝基苯基-腙、和SH646。"雌激素受體P調(diào)節(jié)劑"為選擇地激動和拮抗雌激素受體P(ERp)的化合物。激動ERP經(jīng)由ERp介導(dǎo)的事件增加色氨酸羥化酶基因(TPH,5-羥色胺合成中的關(guān)鍵酶)的轉(zhuǎn)錄。雌激素受體|3激動劑的實(shí)例可見于2001年11月08日出版的PCT國際公布WO01/82923,和2002年05月20日出版的WO02/41835,兩篇文獻(xiàn)在此全文引入作為參考。"雄激素受體調(diào)節(jié)劑"是指干涉或抑制雄激素與受體結(jié)合的化合物，而不管機(jī)制如何。雄激素受體調(diào)節(jié)劑的實(shí)例包括非那雄胺和其它的5a-還原酶抑制劑、尼魯米特、氟他胺、比卡魯胺、利阿唑和醋酸阿比特龍。"破骨細(xì)胞質(zhì)子ATP酶抑制劑"是指質(zhì)子ATP酶的抑制劑，其發(fā)現(xiàn)在破骨細(xì)胞的頂膜上并報(bào)道在骨吸收過程中起重要作用。質(zhì)子泵代表骨吸收抑制劑設(shè)計(jì)的吸引人的靶目標(biāo)，潛在性地用于治療和預(yù)防骨質(zhì)疏松和相關(guān)的新陳代謝疾病。參見Farina,C等，"SelectiveinhibitorsoftheosteoclastvacuolarprotonATPaseasnovelboneantiresorptiveagents"，DDT,4:163-172(1999)，在此將其全文引入作為參考。"HMG-CoA還原酶抑制劑"是指3-羥-3-甲基戊二酰輔酶A還原酶抑制劑?？墒褂帽绢I(lǐng)域眾所周知的測定法容易地鑒定出具有HMG-CoA還原酶抑制劑抑制活性的化合物。例如，參見美國專利4,231,938第6欄和WO84/02131第30-33頁中描述或引用的測定法。當(dāng)用于本文中時(shí)，術(shù)語"HMG-CoA還原酶抑制劑"和"HMG-CoA還原酶的抑制劑"具有相同的意義?？墒褂玫腍MG-CoA還原酶抑制劑的實(shí)例包括但不限于洛伐他汀(MEVACOR;參見美國專利號4,231,938、4,294，926和4，319,039)，辛伐他汀(ZOCOR⑧；參見美國專利號4,444,784、4,820,850和4,916,239)，普伐他汀(PRAVACHOL⑧；參見美國專利號4,346,227、4，537,859、4,410,629、5,030,447和5,180,589)，氟伐他汀(LESCOL⑧；參見美國專利號5,354,772、4,911，165、4,929,437、5,189,164、5,118,853、5,290,946和5,356,896),阿托伐他汀(LIPITOR⑧；參見美國專利號5,273,995、4,681,893、5，489,691和5,342,952)和西立^f戈他汀(也稱為立^U也汀和BAYCHOL;參見美國專利號5,177,080)。本方法可使用的這些和另外的HMG-CoA還原酶抑制劑的結(jié)構(gòu)式描述在M.Yalpam，"CholesterolLoweringDrugs"，Chemistry&Industry,pp.85-89(1996年2月5日)第87頁和美國專利號4,782,084和4,885,314中。本文j吏用的術(shù)語HMG-CoA還原酶抑制劑包括具有HMG-CoA還原酶抑制劑活性的化合物的所有藥學(xué)上可接受的內(nèi)酯和開環(huán)酸形式(即，其中內(nèi)酯環(huán)被打開以形成游離酸)以及鹽和酯形式，因此這些鹽、酯、開環(huán)酸和內(nèi)酯形式的使用包括在本發(fā)明的范圍內(nèi)。內(nèi)酯部分和其相應(yīng)的開環(huán)酸形式的圖解說明；如以下結(jié)構(gòu)I和II所示。在其中可存在開環(huán)酸形式的HMG-CoA還原酶抑制劑中，優(yōu)選鹽和酯形式可由開環(huán)酸形成，并且所有這些形式均包括在本文使用的術(shù)語"HMG-CoA還原酶抑制劑"的意義內(nèi)。優(yōu)選地，HMG-CoA還原酶抑制劑選自洛伐他汀和辛伐他汀，最優(yōu)選辛伐他汀。本文中，關(guān)于HMG-CoA還原酶抑制劑的術(shù)語"藥學(xué)上可接受的鹽"意指本發(fā)明中應(yīng)用的化合物的無毒性鹽，通常由游離酸與適當(dāng)?shù)挠袡C(jī)或無機(jī)堿反應(yīng)制得，特別是由陽離子如鈉、鉀、鋁、鈣、鋰、鎂、鋅和四甲銨所形成的那些鹽，以及由胺如銨、乙二胺、N-曱基葡糖胺、賴氨酸、精氨酸、鳥氨酸、膽堿、N,N'-二千乙二胺、氯普魯卡因、二乙醇胺、普魯卡因、N-千基苯乙胺、1-對氯千基-2-吡咯烷-1-基-甲基苯并-咪唑、二乙胺、哌嗪、和三(羥甲基)氨基曱烷所形成的那些鹽。HMG-CoA還原酶抑制劑鹽形式的進(jìn)一步實(shí)例包括但不限于醋酸鹽、苯磺酸鹽、苯曱酸鹽、碳酸氫鹽、石克酸氬鹽、硼酸鹽、溴化物、乙二胺四乙酸4丐、樟腦石黃酸鹽、碳酸鹽、氯化物、克拉維酸鹽、檸檬酸鹽、二鹽酸化物、乙二胺四乙酸鹽、乙二石黃酸鹽、丙酸酯月檔:石克酸鹽、乙石黃酸鹽、富馬酸鹽、葡庚糖酸鹽、葡糖酸鹽、谷氨酸鹽、乙醇酰氨基苯胂酸鹽(glycollylarsanilate)、己基間苯二S^鹽、海巴胺(hydrabamine)、氬浹4fci物、氫氯化物、鞋基萘酸鹽(hydroxynapthoate)、碘化物、異硫羰酸鹽(isothionate)、乳酸鹽、乳糖醛酸鹽、月桂酸、蘋果酸鹽、馬來酸鹽、扁桃酸鹽、甲磺酸鹽、曱基硫酸鹽、粘酸鹽、萘磺酸鹽、硝酸鹽、油酸鹽、草酸鹽、雙羥基萘酸鹽(pamaote)、棕櫚酸鹽、泛酸鹽(panthothenate)、磷酸鹽/二磷酸鹽、聚半乳糖醛酸鹽、水楊酸鹽、硬脂酸鹽、堿式醋酸鹽、琥珀酸鹽、鞣酸鹽、酒石酸鹽、8-氯茶堿鹽(teoclate)、曱苯磺酸鹽、三乙基碘化物、和戊酸鹽。所述HMG-CoA還原酶抑制劑化合物的酯衍生物可作為前體藥物，當(dāng)其祐:吸收進(jìn)入溫血動物的血流中時(shí)，可以以這樣的方式裂開，以至釋放藥物形式并允許藥物提供改善的治療效果。如上面使用的"整聯(lián)蛋白拮抗劑"是指選擇性地拮抗、抑制或阻礙生理學(xué)配體與OU(33整聯(lián)蛋白結(jié)合的化合物，是指選擇性地拮抗、抑制或阻礙生理學(xué)配體與OU(35整聯(lián)蛋白結(jié)合的化合物，是指拮抗、抑制或阻礙生理學(xué)配體與avP3整聯(lián)蛋白和ouP5整聯(lián)蛋白兩者結(jié)合的化合物，和是指在毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞上拮抗、抑制或阻礙表達(dá)特定整聯(lián)蛋白活性的化合物。該術(shù)語也指OUP6、OUP8、OdPi、Ot2PhOt5pbO^Pi和"6(34整耳關(guān)蛋白的拮抗劑。該術(shù)語也指以下整聯(lián)蛋白的任意組合的拮抗劑oup3、cu(35、av(36、ou(3s、a化、ot2pi、a5pi、a6pi和(X6P4。H.N.Lode和同事在PNASUSA96:l591-1596(1999)中觀察到在根除自發(fā)性腫瘤轉(zhuǎn)移中抗血管生成的av整聯(lián)蛋白拮抗劑和肺瘤特異性抗體-細(xì)胞因子(白細(xì)胞介素-2)融合蛋白之間的協(xié)同作用。他們的結(jié)果提示這種組合有潛力用于治療癌癥和轉(zhuǎn)移性腫瘤的生長。av(33整聯(lián)蛋白受體拮抗劑通過新的不同于當(dāng)前所有可用藥物的機(jī)制抑制骨吸收。整聯(lián)蛋白為介導(dǎo)的細(xì)胞-細(xì)胞和細(xì)胞-基質(zhì)相互作用的異二聚體跨膜粘著受體。a和f3整聯(lián)蛋白亞單位非共價(jià)地相互作用并以二價(jià)陽離子依賴方式結(jié)合細(xì)胞外基質(zhì)配體。破骨細(xì)胞上最豐富的整聯(lián)蛋白為ouP3(〉10々破骨細(xì)胞)，它似乎在對細(xì)胞遷移和極化極為重要的細(xì)胞骨架構(gòu)建中起限制速率的作用。ouP3的拮抗作用選自骨吸收抑制、再狹窄抑制、黃斑變性抑制、關(guān)節(jié)炎抑制、和癌癥和轉(zhuǎn)移性生長的抑制。"成骨細(xì)胞合成代謝劑"是指構(gòu)建骨骼的藥物，如PTH。甲狀旁腺激素(PTH)或其氨基端片斷和類似物的間歇性給藥已經(jīng)在動物和人中顯示出預(yù)防、停止、部分逆轉(zhuǎn)骨丟失和刺激骨形成。至于討論可參考Dempster,DW等,"Anabolicactionsofparathyroidhormoneonbone"，EndocrRevl4:690-709(1993)。研究證明了曱狀旁腺激素在刺激骨形成從而增加骨質(zhì)量和強(qiáng)度中的臨床益處。由Neer，RM等，在NewEngJMed3441434-1441(2001)中報(bào)告了結(jié)果。另外，已經(jīng)證實(shí)了甲狀旁腺激素相關(guān)蛋白片斷或類似物如PTHrP-(l-36)具有有效的抗尿釣(anticalduric)作用[參見SyedMA等"Parathyroidhormone-relatedprotein-(1-36)stimulatesrenaltubularcalciumre—absorptioninnormalhumanvolunteers:implicationsforthepathogenesisofhumoralhypercalcemiaofmalignancy",JCEM86:1525-1531(2001)]，并且還可作為有效的合成代謝劑用于治療骨質(zhì)疏松。"維生素D"包括但不限于維生素Dg(膽鈣化醇)和維生素d2(麥角鈣化醇)，它們是天然存在的、羥基化生物活性代謝物維生素D:la-羥基維生素D;25-羥基維生素D,和la,25-羥基維生素D的生物無活性前體。維生素d2和維生素D3在人類中具有相同的生物效能。當(dāng)維生素d2或維生素D3進(jìn)入循環(huán)時(shí)，可被細(xì)胞色素P45q-維生素D-25-羥化酶羥化，得到25-幾基維生素D。代謝產(chǎn)物25-鞋基維生素D生物學(xué)上是無活性的，其在腎內(nèi)可被細(xì)胞色素P45o-單氧合酶，25(〇H)D-lot-羥化酶進(jìn)一步羥化，得到1,25-二羥基維生素D。當(dāng)血清鉤減少時(shí)，會增加曱狀旁腺激素(PTH)的生產(chǎn)，其通過增加25-羥基維生素轉(zhuǎn)換為1,25-二羥基維生素D來調(diào)節(jié)鍋動態(tài)平衡和增加血漿鉤水平。據(jù)認(rèn)為，1,25-二羥基維生素D是造成維生素D對鈣和骨代謝影響的原因。1,25-二羥基代謝產(chǎn)物是維持鍋吸收和骨骼完整所需要的活性激素。通過1,25-二羥基維生素D誘導(dǎo)單核干細(xì)胞分化為破骨細(xì)胞并維持4丐在正常范圍內(nèi)以維持4丐動態(tài)平衡，這又通過羥磷灰石沉積在骨表面導(dǎo)致骨礦化，參見Holick,MF,"VitaminDphotobiology，metabolism,andclinicalapplications",In:DeGrootL,BesserH，BurgerHG，等編.Endocrinology第三版，990-1013(1995)。然而，升高la25-二幾基維生素D3的水平可導(dǎo)致血中鈣濃度的增加和通過骨代謝導(dǎo)致異常控制的鈣濃度，引起血鈣過多。la,25-二羥基維生素D3也直接調(diào)節(jié)骨代謝中破骨細(xì)胞的活性，那么可以預(yù)期升高的水平會使骨質(zhì)疏松中骨吸收過度增加。在本發(fā)明的實(shí)施方案中，選擇維生素D化合物的適當(dāng)量，以提供給藥間隔期間足夠的維生素D營養(yǎng)物，而沒有干擾組織蛋白酶K抑制劑獲得抑制骨吸收效果的能力。對于本發(fā)明口服的包括組織蛋白酶K抑制劑和維生素D化合物的組合物，維生素D化合物的量包括大約100IU至大約60,000IU。在本發(fā)明的實(shí)施方案中維生素D化合物口服量的非限制性實(shí)例包括但不限于2,800,IU、5,600IU、7,000IU、8,400IU、11,200IU、14,000IU、16,800IU或19,600IU的劑量。維生素D每周給藥口服量的非限制性實(shí)例為2,800,IU、5,600IU、7,000IU、8,400IU和11,200IU。維生素D每月給藥口服量的非限制性實(shí)例為11,200IU、14,000IU、15,400IU、16,800IU或19,600IU。"合成的維生素D類似物"包括非天然存在的產(chǎn)生維生素D樣效果的化合物。"4丐"包括但不限于碳酸鈣、檸檬酸鉤或任何包含元素4丐的其它化合物。鈣是人類健康必需的，又是骨骼結(jié)構(gòu)完整所需要的。血鉤的離子化部分是生理學(xué)上重要的，并通過曱狀旁腺激素(PTH)和1,25-二羥基維生素D嚴(yán)密地維持。像這樣，血鈣減少(或僅僅飲食鈣不充分)可迅速地影響PTH和1,25-二鞋基維生素D的水平，同樣會不利地影響骨骼健康，因而補(bǔ)充鈣的供應(yīng)趨向于降低PTH水平，以減小鉤從骨架貯存中除去，同樣地會有利于骨骼健康。在本發(fā)明的實(shí)施方案中4丐口服量的非限制性實(shí)例包括但不限于元素釣每天分開劑量地1200-1500mg的劑量。"非甾體抗炎藥"或NSAIDs經(jīng)由環(huán)氧合酶(COX)-1和COX-2抑制花生四烯酸的代謝為促炎癥反應(yīng)的前列腺素。NSAIDs的非限制性實(shí)例包括阿斯匹林、布洛芬、萘普生、雙氯芬酸、依托度酸、非諾洛芬、氟比洛芬、吲哚美辛、酮洛芬、酮咯酸、美洛昔康、萘丁美酮、奧沙普嗪、吡羅昔康、舒林酸、托美丁、二氟尼柳、曱氯滅酸鹽和保泰松。"選擇性環(huán)氧化酶-2抑制劑"或COX-2抑制劑是指一類抑制COX-2輔酶的非甾體抗炎藥(NSAID),COX-2輔酶為促成身體內(nèi)疼痛和炎癥的因素。COX-2抑制劑的非限制性實(shí)例包括塞來考昔、艾托考昔、帕瑞考昔、羅非考昔、伐地考昔和魯米考昔。"白介素_1P抑制劑"或IL-ip是指IL-1的抑制劑，IL-1為單核細(xì)胞、巨噬細(xì)胞和其它細(xì)胞生產(chǎn)的可溶性因子，刺激T淋巴細(xì)胞和加強(qiáng)它們對有絲分裂原或抗原的應(yīng)答。IL-ip抑制劑的非限制性實(shí)例包括雙醋瑞因和大黃酸(rhein)。"LOX/COX抑制劑，，是指涉及花生四烯酸途徑的或所有三個(gè)主要酶-即5-LOX,COX-1和COX-2的抑制劑。LOX/COX抑制劑的非限制性實(shí)例為利克飛龍(licofelone)。"RANKL抑制劑"是指受體活性劑NF-kB配體(RANKL)的抑制劑，其先前稱為破骨細(xì)胞分化因子(ODF)、骨保護(hù)素配體(OPGL)和TNF相關(guān)的激活引起的細(xì)胞因子(TRANCE)。RANKL是破骨細(xì)胞形成和成熟的關(guān)鍵刺激劑。RANKL抑制劑的非限制性實(shí)例為AMG-162。如果配制為固定劑量，這樣組合的產(chǎn)品應(yīng)用如下所述劑量范圍的本發(fā)明化合物和批準(zhǔn)劑量范圍內(nèi)的其它活性藥物。當(dāng)組合制劑不適宜時(shí)，可替代選擇地將本發(fā)明化合物與已知的藥學(xué)上可接受的藥物相繼地使用。術(shù)語"AUC"或"曲線下面積"是指在約定時(shí)間期限內(nèi)通過血漿濃度-時(shí)間曲線所定義的面積，表示在約定時(shí)間期限內(nèi)血漿接觸藥物的總量。AUCq-24是指化合物施用后的第一個(gè)24小時(shí)的濃度-時(shí)間曲線下的面積。AUCom68是指化合物施用后的第一個(gè)168小時(shí)(一周)的濃度-時(shí)間曲線下的面積。術(shù)語"Cmm"是指在約定時(shí)間期限內(nèi)藥物在血漿中循環(huán)的最小濃度。最小濃度的時(shí)間通常為緊接另一個(gè)藥物劑量施用之前。本文使用的術(shù)語"一周一次"和"一周一次給藥"表示一周施用一次單位藥量(umtdosage),例如組織蛋白酶K抑制劑的單位藥量，即七天時(shí)期中一次，優(yōu)選在每周的同一天。在一周一次給藥方案中，通常大約每一個(gè)七天施用單位藥量。一周一次給藥方案的非限制性實(shí)例為每星期曰應(yīng)必需施用組織蛋白酶K抑制劑的單位藥量。習(xí)慣上推薦一周一次的單位藥量的給藥不在連續(xù)的天內(nèi)施用，但是一周一次的給藥方案可包括其中落在兩個(gè)不同周時(shí)期內(nèi)的連續(xù)2天施用單位藥量的給藥方案。對于"兩周一次"給藥是指兩周時(shí)期內(nèi)施用一次組織蛋白酶K抑制劑的單位藥量，即十四天時(shí)期中一次，優(yōu)選在每兩周時(shí)期內(nèi)的同一天。在兩周一次(twice-weekly)的纟合藥方案中，通常大約每一個(gè)十四天施用各單位藥量。兩周一次給藥方案的非限制性實(shí)例為每隔一個(gè)每星期曰應(yīng)必需施用組織蛋白酶K抑制劑的單位藥量。優(yōu)選地單位藥量的給藥不在連續(xù)的天內(nèi)施用，但是兩周一次的給藥方案可包括其中落在兩個(gè)不同的兩周時(shí)期內(nèi)的連續(xù)2天施用單位藥量的給藥方案。對于"一月兩次"給藥是指兩周時(shí)期內(nèi)施用兩次組織蛋白酶K抑制劑的單位藥量，即每月日歷時(shí)期中兩次。對于一月兩次的方案，優(yōu)選在每個(gè)月相同的兩個(gè)日期給予用藥量。在一月兩次的給藥方案中，通常大約每十四天至十六天施用各單位藥量。一月兩次給藥方案的非限制性實(shí)例為在或大約在每月的第一天和在或大約在每月的第十五天(即中間點(diǎn))應(yīng)必需給藥。優(yōu)選地單位藥量的給藥不在同一天或連續(xù)的天內(nèi)施用，但單位藥量的給藥方案。一月兩次的方案在本文中定義為不同于和不包括兩周一次的給藥方案，因?yàn)檫@兩個(gè)方案具有不同的周期性，導(dǎo)致在長時(shí)間期限內(nèi)施用不同次數(shù)的藥量。例如在一年時(shí)期內(nèi)，根據(jù)一月兩次的方案應(yīng)施用總數(shù)大約二十四次的藥量(因?yàn)橐荒曛杏惺v月)，而根據(jù)兩周一次的給藥方案應(yīng)施用總數(shù)大約二十六次的藥量(因?yàn)橐荒曛杏写蠹s五十二個(gè)周)。根據(jù)通?？山邮芤饬x，以大約四周、大約30天或1/12的日歷年作為時(shí)間計(jì)數(shù)量度，使用術(shù)語"一月一次"。術(shù)語"上消化道病癥"是指與上胃腸道(GI)相關(guān)的病癥，包括但不限于胃腸返流疾病(GERD)、食管炎、消化不良(胃灼熱)和潰瘍。關(guān)于本發(fā)明化合物的術(shù)語"給藥"和其變型(例如"施用"化合物)表示化合物或化合物的前體藥物介入需要治療的動物系統(tǒng)中。當(dāng)本發(fā)明化合物或其前體藥物與一種或多種其它活性藥物(例如，細(xì)胞毒素劑等)組合提供時(shí)，"給藥"和其變型各自理解為包括化合物或其前體藥物和其它藥物同時(shí)地和相繼地介入。本發(fā)明在其范圍內(nèi)包括本發(fā)明化合物的前體藥物。一般而言，這樣的前體藥物是本發(fā)明化合物的功能性衍生物，其在體內(nèi)容易轉(zhuǎn)化成所需要的化合物。因此，在本發(fā)明的治療方法中，術(shù)語"給藥"應(yīng)包括用具體公開的化合物或可用沒有具體公開的但病。選擇和制備適用的前體藥物衍生物的常規(guī)過程描述在，例如"DesignofProdmgs"Bundgaard,H編,Elsevier,1985，在此將其全文引入作為參考。這些化合物的代謝產(chǎn)物包括本發(fā)明化合物介入生物學(xué)的環(huán)境所產(chǎn)生的活性種類。本文使用的術(shù)語"組合物"有意包括包含指定量的指定成分的產(chǎn)品，以及直接地或間接地由指定量的指定成分組合得到的任何產(chǎn)品。本文使用的術(shù)語"單位劑量"描述為一次完整地施用的單個(gè)單元劑量。本文4吏用的術(shù)語"治療有效量"表示在組織、系統(tǒng)、動物或人類中引起研究人員、獸醫(yī)、醫(yī)療醫(yī)生或臨床醫(yī)生尋求的生物學(xué)或醫(yī)學(xué)反應(yīng)的活性化合物或藥物的量。本文使用的術(shù)語疾病的"治療"或"治療"疾病包括預(yù)防疾病，即使可能暴露于或易感染疾病但還沒有經(jīng)歷或顯示疾病癥狀的哺乳動物不發(fā)展成疾病的臨床癥狀；抑制疾病，即停止或減少疾病的發(fā)展或其臨床癥狀；或緩解疾病，即引起疾病或其臨床癥狀的消退。本文使用的術(shù)語"骨吸收"是指破骨細(xì)胞降解骨的過程。本發(fā)明的這些和其它方面，根據(jù)本文所包含的教導(dǎo)應(yīng)是顯而易見的。給出下列實(shí)施例用于說明本發(fā)明的目的，不應(yīng)當(dāng)解釋為限制本發(fā)明的范圍。藥物組合物關(guān)于下列藥物組合物，可使用N1-(1-氰基環(huán)丙基)-4-氟-N2-{(1S)-2,2,2-三氟—1—[4'—(甲石黃酖基)—1,1'一聯(lián)苯一4一基]乙基}一L-亮氨酰胺作為組織蛋白酶K抑制劑的實(shí)例。組合物1成分片劑中的百分?jǐn)?shù)<table>tableseeoriginaldocumentpage37</column></row><table>交聯(lián)羧甲基纖維素鈉2-6%羥丙基纖維素1-5%硬脂酸鎂0.2-0.8%組合物3成分__片劑中的百分凝:組織蛋白酶K抑制劑0.1-40%乳糖10-70%維晶纖維素10-70%交聯(lián)羧甲基纖維素鈉1-7%羥丙基纖維素1-6%硬脂酸鎂0.1-1%組合物4成分_片劑中的百分?jǐn)?shù)組織蛋白酶K抑制劑0.5-25%乳糖33.55-45.8%維晶纖維素33.55-45.8%交聯(lián)羧甲基纖維素鈉4.0%羥丙基纖維素3.0%硬脂酸鎂0.5%權(quán)利要求1.組織蛋白酶K抑制劑或其藥學(xué)上可接受的鹽、或它們的混合物用于制備藥劑的用途，其特征在于當(dāng)根據(jù)每周一次、兩周一次、每月二次或每月一次的劑量間隔的連續(xù)方案在有需要的哺乳動物內(nèi)施用抑制骨吸收的口服單位劑量時(shí)，單次劑量的AUC0-168為大約2.00-80.0μM/h和Cmin為大約10nM至大約200nM。2.根據(jù)式I的大約2.5mg至大約200mg的組織蛋白酶K抑制劑其中W為被2至7個(gè)卣素取代的d-3烷基；R"為氫或鹵素；X為N或CH;D為芳基或雜芳基，其中各自所述的芳基或雜芳基，其可以為單環(huán)或雙環(huán)，任選地在碳或雜原子上被1至4個(gè)獨(dú)立地選自甲基、C!-6面代烷基、卣素或-S02R4的取代基取代；R3為氫、CV6烷基、C2-6炔基、鹵素、氰基、芳基、雜芳基、C3-8環(huán)烷基、雜環(huán)基、-OR4、-C(0)N(R5)(R6)、-C(R5)(R6)OH、-C(R5)(R6)N(R4)2、-SOmR4、-S02N(R4)(R5)、或-S02N(R5)C(0)(R7);其中所述的烷基、炔基、芳基、雜芳基、環(huán)烷基和雜環(huán)基任選地在碳或雜原子上被l至5個(gè)獨(dú)立地選自Ci—6烷基或卣素的取代基取代；R"為氫、C!-6烷基、芳基、芳基(Q-4)烷基、雜芳基、雜芳基(CV4)烷基、C3—8環(huán)烷基、(V8環(huán)烷基(d-4)烷基、或雜環(huán)基(Cn)烷基；其任選地被一個(gè)、兩個(gè)或三個(gè)獨(dú)立地選自卣素、烷氧基或-S02R7的取代基取代；W為氫、CV6烷基、或CV6卣代烷基；R"為氫、C!-6烷基、或C!-6卣代烷基；或W和R"可與它們之間的碳或氮原子一起形成3至6元環(huán)；W為氫或任選地被一個(gè)、兩個(gè)或三個(gè)獨(dú)立地選自卣素或氰基的取代基取代的Ch6烷基；M為0至2的整數(shù)；或其鹽、立體異構(gòu)體、N-氧化物衍生物，或者它們的混合物用于制備藥劑的用途，該藥劑作為口服單位劑量依照每周一次、兩周一次、每月二次或每月一次的劑量間隔的連續(xù)方案在有需要的哺乳動物內(nèi)抑制骨吸收。3.根據(jù)權(quán)利要求2的用途，其中組織蛋白酶K抑制劑為Ni-(1-氰基J不丙基)_4-氟一N2-{(1S)—2,2,2-三氟—1—[4'一(甲石黃酰基)一1,l'一聯(lián)苯一4—基]乙基)—L—亮氨酰胺；N1-(1-氰基環(huán)丙基)-4-氟-N2-{(1S)-2,2,2-三氟-1-[2'-甲基-4'-(甲磺酰基)聯(lián)苯-4-基]乙基}-L-亮氨酰胺；N2-{(1S)-1-[4'-(氨基磺酰基)聯(lián)苯-4-基]-2,2，2-三氟乙基}-N1-(1-氰基環(huán)丙基)-4-氟-L-亮氨酰胺；N1-(1-氰基環(huán)丙基)-4-氟-"-(IS)-2,2,2-三氟-1-(4'-氟聯(lián)苯-4-基)乙基]-L-亮氨酰胺；N2-((IS)-1-{4'-[1-(氨羰基)環(huán)丙基]聯(lián)苯-4-基}-2,2,2-三氟乙基)-N1-(1-氰基環(huán)丙基)-4-氟-L-亮氨酰胺；&-(1-氰基環(huán)丙基)-4-氟-N2-((IS)-2,2,2-三氟-1-{4-[4-(三氟甲基)-1,3-瘞峻-2-基]苯基}乙基)-L-亮氨酰胺；N2—((1S)—1-{4'一[1—(氨l發(fā)基)環(huán)丙基]—2'-氟聯(lián)苯-4一基}一2,2,2—三氟乙基)—N1—(1_氰基環(huán)丙基)—4_氟—L—亮氨酰胺；N1—(1—氰基環(huán)丙基)一N2—((IS)-1-{4'—[(1R)-2,2—二氟—1一羥乙基]聯(lián)苯一4一基〉—2,2,2-三氟乙基)—4—氟—L—亮氨酰胺；Ni-(l一氰基環(huán)丙基)一4一氟一N2-((1S)-2,2,2-三氟—1一{4一[5-甲基一6-(甲石黃?；?他p定—3-基]苯基}乙基)一L一亮氨酖胺；N1-(1-氰基環(huán)丙基)-N2-{(1S)-1-[4'-(1-氰基環(huán)丙基)聯(lián)苯-4-基]-2,2,2-三氟乙基}-4-氟-L-亮氨酰胺；N2-[(IS)-1-(4-{5-[1-(氨羰基)環(huán)丙基]-3-氯卩比咬-2-基}苯基)—2，2,2—三氟乙基]—N1—(1—氰基環(huán)丙基)一4—氟—L—亮氨酰胺；N2-[(IS)-1-(5-{4-[1-(氨羰基)環(huán)丙基]-苯基)吡啶-2-基)-2,2,2-三氟乙基]-N1-(1-氰基環(huán)丙基)-4-氟-L-亮氨酰胺；Ni-(1—氰基環(huán)丙基)一4一氟—N2—((IS)—2,2,2-三氟—1—{5—[4-(曱磺酰基)苯基]吡啶-2-基}乙基)-L-亮氨酰胺；N1-(1-氰基環(huán)丙基)-4-氟-N2-(1S)-2,2,2-三氟-1-[4'-(甲基亞磺?；?-1,1'-聯(lián)苯-4-基]乙基}-L-亮氨酰胺；N1-(1-氰基環(huán)丙基)-N2-{(1S)-2,2-二氟-1-[4'-(甲磺?；?聯(lián)苯-4-基]乙基}-4-氟-L-亮氨酰胺；或它們的鹽。4.根據(jù)權(quán)利要求2的用途，其中組織蛋白酶K抑制劑為N1-(1-氰基環(huán)丙基)-4-氟-N2-{(1S)-2,2,2-三氟-1-[4'-(甲磺酰基)-U'-聯(lián)苯-4-基]乙基}-L-亮氨酰胺。5.根據(jù)權(quán)利要求4的用途，進(jìn)一步包括選自下列的藥物有機(jī)雙膦酸鹽；雌激素受體調(diào)節(jié)劑；雄激素受體調(diào)節(jié)劑；破骨細(xì)胞質(zhì)子ATP酶抑制劑；HMG-CoA還原酶抑制劑；整聯(lián)蛋白受體拮抗劑；成骨細(xì)胞合成代謝劑；鈣；維生素D;合成的維生素D類似物；非甾體抗炎藥；選擇性環(huán)氧化酶-2抑制劑；白介素-1(3抑制劑；LOX/COX抑制劑；RANKL抑制劑；和其藥學(xué)上可接受的鹽和它們的混合物。6.根據(jù)權(quán)利要求5的用途，其中的藥物時(shí)維生素D。7.根據(jù)權(quán)利要求6的用途，其中維生素D的量為2,400IU、5,600IU、7,000IU、8,400IU、11,200IU、14,000IU、15,400IU、16,800IU或19,600IU。8.根據(jù)權(quán)利要求2的用途，其中口服的單位劑量是片劑。9.根據(jù)權(quán)利要求2的用途，其中口服的單位劑量是膠嚢。10.根據(jù)權(quán)利要求2的用途，其中口服的單位劑量是液體。11.根據(jù)權(quán)利要求4的用途，其中哺乳動物被鑒定為患有或易患有上消4t道病癥。12.根據(jù)權(quán)利要求ll的用途，其中上消化道病癥為胃腸返流疾病、食管炎、消化不良或潰瘍。13.根據(jù)任意一項(xiàng)前述權(quán)利要求的用途，用于治療骨質(zhì)疏松。14.藥物組合物，其包括大約2.5mg至大約200mg的選自下列的組織蛋白酶K抑制劑N1-(1-氰基環(huán)丙基)-4-氟-N2-{(IS)-2,2,2-三氟-1-[4'-(曱石黃?；?-1,1'-聯(lián)苯-4-基]乙基}—L-亮氨酰胺；Ni-(1-氰基環(huán)丙基)-4-氟-N2-{(1S)-2,2,2-三氟-1-[2'-甲基-4'-(甲磺酰基)聯(lián)苯-4-基]乙基)-L-亮氨酰胺；N2-{(1S)-1-[4'-(氨基磺酰基)聯(lián)苯-4-基]-2,2,2-三氟乙基}-N1-(1-氰基環(huán)丙基)-4-氟-L-亮氨酰胺；N1-(1—氰基J不丙基)一4—氟-N2—(1S)—2,2,2—三氟—1一(4'-氟聯(lián)苯-4-基)乙基]-L-亮氨酰胺；N2-((IS)-1-{4'-[1-(氨羰基)環(huán)丙基]聯(lián)苯-4-基}-2,2,2-三氟乙基)-N1-(1-氰基環(huán)丙基)-4-氟-L-亮氨酰胺；N1-(1-氰基環(huán)丙基)-4-氟-N2-((IS)_2,2,2-三氟-1-{4-[4-(三氟甲基)-1,3-噻唑-2-基]苯基}乙基)-L-亮氨酰胺；N2-((IS)-1-{4'-[1-(氨羰基)環(huán)丙基]-2'-氟聯(lián)苯-4-基}-2,2,2-三氟乙基)-N1-(1-氰基環(huán)丙基)-4-氟-L-亮氨酰胺；N1-(1-氰基環(huán)丙基)-N2-((IS)-1-{4'-[(IR)-2,2-二氟-1一羥乙基]聯(lián)苯一4—基}—2,2,2-三氟乙基)—4一氟—L—亮氨酰胺；Ni-(1-氰基環(huán)丙基)-N2-((IS)_1-{4'_[(IS)-2,2-二氟-1-#至乙基]聯(lián)苯一4-基}一2,2,2-三氟乙基)—4—氟—L—亮氨酰胺；Ni-(l一氰基3不丙基)一4一氟—N2—((1S)—2,2,2-三氟—1一{4一[5-甲基-6-(甲磺?；?p比p定-3-基]苯基}乙基)-L-亮氨酰胺；N1-(1-氰基環(huán)丙基)-N2-{(1S)-1-[4'-(1-氰基環(huán)丙基)聯(lián)苯-4-基]-2,2,2-三氟乙基}-4_氟-L-亮氨酰胺；N2-[(IS)-1-(4-{5-[1-(氨羰基)環(huán)丙基]-3-氯他咬-2-基}苯基)-2,2,2—三氟乙基]—Ni_(1—氰基環(huán)丙基)一4一氟—L—亮氨酰胺；N2-[(IS)-1—(5—{4—[1-(氨l炭基)玉不丙基]—苯基V比口定—2—基)-2,2,2-三氟乙基]-N1-(1-氰基環(huán)丙基)-4-氟-L-亮氨酰胺；N1-(1-氰基環(huán)丙基)-4-氟-N2-((IS)-2,2,2-三氟-1-{5-[4-(曱磺?；?笨基]吡啶-2-基}乙基)-L-亮氨酰胺；Ni-(1-氰基環(huán)丙基)-4-氟-N2-(IS)-2,2,2-三氟-1-[4'-(甲基亞石黃?；?—1,l'一聯(lián)苯—4一基]乙基)一L-亮氨酰胺；N1-(1-氰基環(huán)丙基)-N2-{(1S)-2,2-二氟-1-[4'-(甲磺?；?聯(lián)苯-4-基]乙基}-4-氟-L-亮氨酰胺；(1R,2R)-N-(1-氰基環(huán)丙基)-5,5-二氟-2-[4-[4-(甲磺酰基)苯基]-1H-吡唑-3-基]環(huán)己曱酰胺；(1R,2R)-N-(1—氰基環(huán)丙基)-5,5—二氟—2—[4-[4-(曱石黃?；?苯基]-1-甲基-1H-吡唑-3-基]環(huán)己甲酰胺；(1R,2R)-N—(1—氰基環(huán)丙基)-5,5—二氯一2—[4—[4-(甲石黃?；?苯基]-1-曱基-1H-吡唑-3-基]環(huán)己甲酰胺；(1R,2R)_N-(1—氰基環(huán)丙基)-5，5-二氟—2—[4—[4—(曱石黃?；?苯基]-1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吡唑-3-基]環(huán)己甲酰胺；(1R,2R)-N-(1—氰基環(huán)丙基)—5,5—二氯—2—[4—[4-(曱磺?；?苯基]-1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吡唑-3-基]環(huán)己曱酰胺；或它們的鹽。15.根據(jù)權(quán)利要求14的藥物組合物，其中組織蛋白酶K抑制劑為N1-(1-氰基環(huán)丙基)-4-氟-N2-{(1S)-2,2,2-三氟-1-[4'-(甲磺?；?-1,1'-聯(lián)苯-4-基〗乙基)-L-亮氨酰胺或其鹽。16.根據(jù)權(quán)利要求15的組合物，其為口用的組合物。17.根據(jù)權(quán)利要求15或16的組合物，其為單位劑量的組合物。18.根據(jù)權(quán)利要求15、16或17的組合物，其為周劑量的組合物。19.根據(jù)任意一項(xiàng)前述權(quán)利要求的組合物，其中組織蛋白酶K抑制劑為N1—(1—氰基環(huán)、丙基)—4—氟一N2—{(1S)—2,2,2—三氟—1—[4'一(甲磺?；?-1,1'-聯(lián)苯-4-基]乙基}-L-亮氨酰胺。20.根據(jù)任意一項(xiàng)前述權(quán)利要求的組合物，其為片劑。21.根據(jù)任意一項(xiàng)前述權(quán)利要求的組合物，其為膠嚢。22.根據(jù)任意一項(xiàng)前述權(quán)利要求的組合物，其為粉劑。23.根據(jù)任意一項(xiàng)前述權(quán)利要求的組合物，其為液體。24.適合組織蛋白酶K抑制劑每周一次、兩周一次、一周二次(twiceweekly)或每月一次給藥的周期連續(xù)給藥方案的藥盒，包括許多單位劑量的含有織蛋白酶K抑制劑、其藥學(xué)上可接受的鹽、或它們的混合物的藥物組合物。25.根據(jù)權(quán)利要求24的藥盒，用于每周給藥。26.根據(jù)權(quán)利要求25的藥盒，其中單位劑量包括大約2.5mg至大約100mg的組織蛋白酶K抑制劑。27.根據(jù)權(quán)利要求26的藥盒，其中單位劑量包括2.5mg、3.5mg、5mg、10mg、20mg、25mg、35mg、40mg、50mg、80mg或100mg的組織蛋白酶K抑制劑。28.根據(jù)權(quán)利要求24的藥盒，適用于一周兩次(twice-weekly)給藥。29.根據(jù)權(quán)利要求28的藥盒，其中單位劑量包括大約2.5mg至大約50mg的組織蛋白酶K抑制劑。30.根據(jù)權(quán)利要求27的藥盒，其中單位劑量包括大約2.5mg至大約25mg的組織蛋白酶K抑制劑。31.根據(jù)權(quán)利要求24的藥盒，適用于兩周一次或每月二次給藥。32.根據(jù)權(quán)利要求31的藥盒，其中單位劑量包括大約2.5mg至大約200mg的組織蛋白酶K抑制劑。33.根據(jù)權(quán)利要求32的藥盒，其中單位劑量包括大約2.5mg至大約100mg的組織蛋白酶K抑制劑。34.根據(jù)任意一項(xiàng)前述權(quán)利要求的藥盒，其中組織蛋白酶K抑制劑為N1-(1一氰基環(huán)丙基)一4-氟一N2-{(1S)-2,2,2-三氟_1—[4'一(甲石黃?；?—1,1'-聯(lián)苯一4一基]乙基}-L—亮氨酰胺。35.根據(jù)任意一項(xiàng)前述權(quán)利要求的藥盒，其中藥物組合物為片劑或膠嚢的形式。36.根據(jù)權(quán)利要求34的藥盒，其中藥物組合物為片劑形式。37.根據(jù)任意一項(xiàng)前述權(quán)利要求的藥盒，包括在它們預(yù)期使用的次序中確定藥量的卡片。38.根據(jù)任意一項(xiàng)前述權(quán)利要求的藥盒，其為氣泡式包裝。39.根據(jù)任意一項(xiàng)前述權(quán)利要求的藥盒，進(jìn)一步包括在其中可施用藥量的治療方案中指定日子的記憶輔助器。40.根據(jù)權(quán)利要求39的藥盒，其中記憶輔助器為日歷插入物。41.根據(jù)任意一項(xiàng)前述權(quán)利要求的藥盒，適用于每周的同一天給藥。42.根據(jù)權(quán)利要求41的藥盒，適合每周每個(gè)星期日給藥。全文摘要本發(fā)明涉及抑制骨吸收的方法，包括在需要的哺乳動物內(nèi)，根據(jù)每周一次、兩周一次、每月二次或每月一次的劑量間隔的連續(xù)方案，施用包含組織蛋白酶K抑制劑或其藥學(xué)上可接受的鹽、或它們的混合物的口服藥物組合物。文檔編號A61K31/66GK101128200SQ200680006286公開日2008年2月20日申請日期2006年2月24日優(yōu)先權(quán)日2005年3月2日發(fā)明者A·戴福蒂斯,B·A·英斯,C·布萊克,S·A·斯托奇申請人:默克公司;默克弗羅斯特加拿大有限公司