專利名稱：：用于雙重顯像和放射化療的綴合物組合物、生產(chǎn)和應(yīng)用的制作方法用于雙重顯像和放射化療的綴合物組合物、生產(chǎn)和應(yīng)用發(fā)明背景本專利申請(qǐng)與2005年1月5日提交的美國(guó)臨時(shí)專利60/641，559相關(guān)，其以參考的方式整體并入本文。1.發(fā)明領(lǐng)域本發(fā)明總體上涉及放射顯像、放射治療、標(biāo)記、化學(xué)治療和化學(xué)合成領(lǐng)域。更具體地，本發(fā)明涉及適用于對(duì)過度增殖病癥的單或多方式顯像、放射化療和治療的某些新化合物。所述化合物具有通式結(jié)構(gòu)X「Y-X2，其中Y包含2個(gè)或多個(gè)彼此共價(jià)結(jié)合的碳水化合物殘基，形成碳水化合物主鏈，l和1是共價(jià)結(jié)合到Y(jié)上的診斷或治療部分，條件是，當(dāng)Y不包含葡糖胺殘基時(shí)，X,和X2是診斷部分。本發(fā)明還涉及這些化合物的合成方法和制備這些化合物的試劑盒。2.相關(guān)技術(shù)的描述生物醫(yī)學(xué)顯像包括被醫(yī)師和研究人員廣泛使用的多種方式，不僅可以用于輔助診斷受試者的疾病，而且可以更好地理解身體的正常結(jié)構(gòu)和功能。一種廣泛使用的這樣的顯像方式是計(jì)算機(jī)斷層掃描(CT)。在二十世紀(jì)70年代發(fā)展的CT，是標(biāo)志著醫(yī)學(xué)顯像技術(shù)的實(shí)質(zhì)性進(jìn)步的第一種顯像方式。通過從不同角度取一系列的X-射線，有時(shí)超過一千，然后用計(jì)算機(jī)合并它們，CT使得建立任意身體部分的三維圖像成為可能。醫(yī)師然后可以指令計(jì)算機(jī)顯示任意角度和任意深度的二維切片。在CT中，當(dāng)初步CT掃描不能診斷時(shí)，靜脈內(nèi)注射不透射線的造影劑，可以輔助鑒別被懷疑的軟組織塊。類似地，造影劑可以輔助評(píng)價(jià)軟組織的血管供應(yīng)或骨損傷。例如，使用造影劑可以描繪腫瘤和鄰近血管結(jié)構(gòu)的關(guān)系。在二十世紀(jì)八十年代早期，除CT外又加入了磁共振顯像(MRI)，后者是一種使用高強(qiáng)度磁和射頻信號(hào)產(chǎn)生圖像的臨床診斷和研究方法。在生物組織中最豐富的分子物質(zhì)是水。水質(zhì)子核的量子機(jī)械"自旋，，最終導(dǎo)致顯像試驗(yàn)的信號(hào)。在MRI中，將待顯像的樣品置于強(qiáng)靜電磁場(chǎng)(1-12特斯拉)中，用射頻(RF)輻射脈沖激發(fā)自旋，在樣品中產(chǎn)生凈磁化。不同的磁場(chǎng)梯度和其它RF脈沖然后作用于自旋，以將空間信息編碼成記錄信號(hào)。通過收集和分析這些信號(hào)，可以計(jì)算機(jī)生成三維圖像，后者(如CT圖像)通常顯示在二維切片中。在MR顯像中使用的造影劑不同于在其它顯像技術(shù)中使用的那些。它們的目的是，輔助區(qū)分具有相同信號(hào)特征的組織組分，和縮短弛豫時(shí)間，這會(huì)產(chǎn)生T1-加權(quán)自旋回波MR圖像上的更強(qiáng)信號(hào)和T2-加權(quán)圖像上強(qiáng)度減低的信號(hào)。MRI造影劑的實(shí)例包括釓螯合物，錳螯合物，鉻螯合物，和鐵顆粒。盡管CT和MRI可以用于提供損傷的解剖學(xué)定位，這些顯像方式的造影劑不會(huì)提供細(xì)胞靶物信息。能提供細(xì)胞水平的信息(例如細(xì)胞生存力)的顯像方式包括正電子發(fā)射斷層掃描術(shù)(PET)和單光子發(fā)射計(jì)算體層攝影術(shù)(SPECT)。在PET中，患者攝取或被注射發(fā)射正電子的輕放射性物質(zhì)，其可隨著該物質(zhì)在體內(nèi)的移動(dòng)而受到監(jiān)視。在一種普通應(yīng)用中，例如，給患者施用結(jié)合有正電子發(fā)射體的葡萄糖，并在他們執(zhí)行不同任務(wù)時(shí)，監(jiān)視他們的腦。由于腦在工作時(shí)使用葡萄糖，PET圖像會(huì)顯示出哪里的腦活性較高。與PET密切相關(guān)的是單光子發(fā)射計(jì)算體層攝影術(shù)或SPECT。二者之間的主要不同是，SPECT使用發(fā)射高能光子的放射性示蹤劑，而不是正電子發(fā)射物質(zhì)。SPECT對(duì)于診斷冠狀動(dòng)脈疾病是有價(jià)值的，在美國(guó)每年進(jìn)行約250萬SPECT心臟研究。光學(xué)顯像是另一種顯像方式，其在特定的醫(yī)學(xué)領(lǐng)域已經(jīng)獲得廣泛接受。實(shí)例包括熒光素血管造影術(shù)和吲哚氰綠血管造影術(shù)。已經(jīng)獲得廣泛接受的另一種生物醫(yī)學(xué)顯像方式是超聲。超聲顯像非侵襲性地用于提供體內(nèi)軟組織結(jié)構(gòu)的實(shí)時(shí)橫斷面圖像甚至三維圖像和血流信息。高頻聲波和計(jì)算機(jī)可以建立血管、組織和器官的圖像。血流的超聲顯像會(huì)受到許多因素的限制，例如血管的大小和深度。超聲造影劑(一種相對(duì)較新的發(fā)展)包括全氟化的造影劑，它設(shè)計(jì)為通過輔助增強(qiáng)灰度圖像和多普勒信號(hào)而克服這些限制(Deng和Lizzi，2002;0phir和Parker,1989;Goldberg爭(zhēng)，1994;Goldberg,1997;Forsberg,1997)。超過一種顯像方式的組合，可以允許同時(shí)采集解剖學(xué)信息和細(xì)胞信息，從而允許提高目標(biāo)損傷的分辨率。因此，雙重試劑在胂瘤顯像中具有特別的價(jià)值。而且，這些試劑也具有降低成本和減少患者不便的潛力。志者將不需要注射兩次。患者也可以節(jié)省成本，因?yàn)槭褂秒p重顯像劑的單次研究可以比2次分開的研究更廉價(jià)。而且，患者可以節(jié)省時(shí)間，因?yàn)榭梢灶A(yù)見到，使用雙重顯像劑的2次研究需要的時(shí)間比使用兩種不同顯像劑的2次分開的顯傳〃研究更少。因此，需要可以用于實(shí)現(xiàn)超過一種顯像方式的"雙重"顯像劑。關(guān)于用于雙重顯像的任何試劑的描述非常有限。參見，例如，美國(guó)專利6,521,209(它描述了某些光學(xué)活性的磁共振顯像劑)，美國(guó)專利6,770,259(它涉及包含放射標(biāo)記的LTB4結(jié)合劑和放射標(biāo)記的灌注顯像劑的某些組合物)，和W02004/026344(它描述了包含熒光染料和MRI造影劑的試劑)。因而，需要可以用于使用超過一種顯像方式的并行顯^象的新顯像劑。另外，考慮到癌癥的流行病學(xué)顯著性，需要改進(jìn)的治療?；瘜W(xué)治療和放射治療是常用于治療癌癥的治療方式?？梢允┯糜谑茉囌邅硖峁╇p熏化學(xué)治療和放射治療("放射化療")的化合物，會(huì)在單一施用后提供對(duì)種瘤的雙重靶向的治療優(yōu)勢(shì)，也會(huì)具有其它潛在益處，例如與包含使用2種分開的治療方式的標(biāo)準(zhǔn)治療相比，更大的患者方便性。發(fā)明概述發(fā)明人已經(jīng)合成了某些新的化學(xué)綴合物，其可以用作新的診斷和治療劑?？傮w而言，這些化合物包括由2個(gè)或多個(gè)彼此共價(jià)結(jié)合的碳水化合物殘基組成的主鏈結(jié)構(gòu)，其上結(jié)合診斷和/或治療部分。發(fā)明人已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，有些這樣的化合物可以用于進(jìn)行使用超過一種顯像方式的顯像研究。例如，該雙重試劑可以組合標(biāo)準(zhǔn)CT(或MRI)顯像劑和PET(或SPECT)顯像劑的動(dòng)態(tài)顯像能力。糖主鏈?zhǔn)菬o毒的，且結(jié)合內(nèi)皮細(xì)胞。因而，新化合物具有靶向腫瘤的能力。這些新試劑在局灶性損害(例如腫瘤)的顯像中是特別有益的。與單獨(dú)的CT或MRI相比，分辨率提高。而且，關(guān)于顯像，這些試劑允許評(píng)價(jià)細(xì)胞功能，包括細(xì)胞存活力。因而，例如，本文所述的雙重試劑可以用于許多種顯像方式組合，包括PET/CT，SPECT/CT，PET/MRI，SPECT/MRI，和光學(xué)顯像/MRI。發(fā)明人還已經(jīng)鑒別出了某些新化合物，其可以用作治療過度增殖疾病例如癌癥的試劑。更具體地，包含碳水化合物主鏈的上述化合物可以與一個(gè)或多個(gè)治療部分相組合，所述治療部分是化療劑或用于放射治療的試劑，例如p-發(fā)射體或組合p/y發(fā)射體。這些新化合物也可以用于執(zhí)行雙重化學(xué)治療和顯像。因而，本文所述新試劑允許癌癥治療的新形式和治療與顯像相組合。本發(fā)明的新化合物通常包含結(jié)構(gòu)X1－Y-X2，其中Y包含2個(gè)或多個(gè)彼此共價(jià)結(jié)合的碳7JC化合物殘基，l和X2是共價(jià)結(jié)合到Y(jié)上的診斷或治療部分，條件是，當(dāng)Y不包含2個(gè)或多個(gè)連續(xù)葡糖胺殘基時(shí)，X1和X2是診斷部分。因而，如上所述，本文所述化合物包含碳水化合物主鏈，后者包含2個(gè)或多個(gè)碳水化合物殘基，其上結(jié)合2個(gè)或多個(gè)作為診斷或治療部分的部分.在有些實(shí)施方案中，l和X2都是治療部分或都是診斷部分。在其它實(shí)施方案中，Xl是治療部分，且X2是診斷部分。本文所述化合物可以包含至少2個(gè)治療和/或診斷部分，至多10，000或更多個(gè)治療或診斷部分。l和X2,可以共價(jià)地或離子地結(jié)合到Y(jié)上。在特定的實(shí)施方案中，X1和X2共價(jià)地結(jié)合到Y(jié)上。下面更詳細(xì)地描述的結(jié)合，可以結(jié)合到Y(jié)的任意部分上。例如，結(jié)合可以是向碳水化合物殘基之一的羥基或氨基上。X1和X2與Y的綴合方法，是通過本領(lǐng)域普通技術(shù)人員已知的任意方法。在下面的說明書中描述了這種方法的實(shí)例。構(gòu)成Y的碳水化合物殘基可以是本領(lǐng)域普通技術(shù)人員已知的任意類型的碳水化合物。實(shí)例包括但不限于，葡糖胺，赤蘚糖醇，赤蘚糖，甘油，核糖，脫氧核糖，阿拉伯糖，葡萄糖，甘露糖，半乳糖，巖藻糖，甘露糖，N-乙酰神經(jīng)氨酸，N-乙酰葡糖胺，和N-乙酰半乳糖胺。在具體的實(shí)施方案中，Y包含2個(gè)或多個(gè)連續(xù)葡糖胺殘基(在下文中稱"聚(葡糖胺)，，)。該化合物可以包含任意數(shù)目的碳水化合物殘基，例如2-2，000或更多個(gè)殘基。在更具體的實(shí)施方案中，該化合物包含50-500個(gè)碳水化合物殘基。任意數(shù)目的其它殘基或部分可以包含或不包含在本文所述化學(xué)綴合物中。因而，例如，其中Y是聚(葡糖胺)的綴合物可以包含任意數(shù)目的非葡糖胺殘基的其它殘基。在下面的說明書中更詳細(xì)地討論了碳水化合物殘基和其它化學(xué)組分。本文所述化合物可以包含超過一個(gè)X「Y-X2，它們通過Y之間的共價(jià)鍵相連，使得該化合物包含多糖主鏈，其中該主鏈包含重復(fù)的Y單元。主鏈可以是直鏈或支鏈的，線性的或非線性的。重復(fù)單元的數(shù)目可以是約2-約2,000或更多個(gè)單元。在其它實(shí)例中，重復(fù)單元的數(shù)目是約50-約500。有些本文所述化合物還包含結(jié)合到Y(jié)上的螯合劑部分。結(jié)合可以是共價(jià)的或離子的。螯合劑部分是包含選自下述的3-5個(gè)原子的組合的分子氮原子，硫原子，氧原子和磷原子。這種螯合劑的實(shí)例包括仏化合物，N2S2化合物，DTPA，DMSA，EDTA，Cy-EDTA，EDTMP，DTPA，CyDTPA,Cy2DTPA，BOPTA，DTPA-MA，DTPA-BA，DTPMP，DOTA，TRITA，TETA，DOTMA，DOTA-MA，HP-D03A，pNB-D0TA，DOTP，D0TMP，D0TEP，DOTPP,D0TBzP，D0TPME，HEDP，DTTP，N3S三酰胺石克醇(triamidethiol)(MAG3)，DADS，MAMA，DADT，聯(lián)胺四硫醇(diaminetetrathiol)，N2P2雙石危醇-二膦(dithiol-bisphosphine)，6-肼基煙酸，丙胺將，四胺(tetraamine),cyclal，和1，4，8，11-四-吖環(huán)四癸烷(cyclam)。在具體的實(shí)施方案中，所述螯合劑部分是乙二半胱氨酸(ethylenedicysteine)。螯合劑可以占化合物的約5%-約50%(按重量計(jì))或更高。診斷和/或治療部分可以占化合物的約10%-約50%(按重量計(jì))或更高。在本發(fā)明的化合物的有些實(shí)施方案中，所述化合物具有式(I):OH(I)其中Ri是治療部分或診斷部分，R2是螯合劑部分；且其中n是1或更大的整數(shù);或(I)的立體異構(gòu)體，或(I)的立體異構(gòu)體的組合,或(I)的可藥用鹽。在包含螯合劑部分的本發(fā)明化合物的實(shí)施方案中，化合價(jià)金屬離子(valentmetalion)可以結(jié)合到螯合劑部分上。預(yù)見到任意化合價(jià)金屬離子都可以螯合到本發(fā)明的化合物。例如，化合價(jià)金屬離子可以是Tc-99m，Cu-60，Cu-61，Cu-62，Cu—67，In-lll，Tl-201,Ga-67，Ga-68，As-72，Re-186，Re-188，Ho-166，Y-90，Sm-153，Sr-89，Gd-157，Bi-212,或Bi-213。在某些具體的實(shí)施方案中，金屬離子是Re-188，Tc-99m，或Ga-68。本發(fā)明的診斷部分包括，可以用于執(zhí)行診斷受試者疾病的試驗(yàn)的任意試劑。在本發(fā)明化合物的某些實(shí)施方案中，診斷部分是已知或懷疑可用于顯像研究的顯像部分。顯像部分包括可以用于受試者的細(xì)胞或組織,(例如腫瘤組織)的顯像的試劑。預(yù)見到通過本領(lǐng)域普通技術(shù)人員已知的任意方式進(jìn)行的顯像在該顯像部分定義下。在某些實(shí)施方案中，例如，所述顯像部分是造影劑，例如CT造影劑，MRI造影劑，和光學(xué)造影劑，和超聲造影劑。預(yù)見到任意CT造影劑包含在本發(fā)明的化合物中.例如，CT造影劑可以是碘酞酸鹽，碘海醇，泛影葡胺，碘帕醇，乙碘油制劑，和舉番酸鹽。在某些具體的實(shí)施方案中，CT造影劑是泛影葡胺。在有些實(shí)施方案中，所述化合物具有式(II):OH其中n是1或更大的整數(shù);或(II)的立體異構(gòu)體，或(II)的立體異構(gòu)體的組合，或(II)的可藥用鹽。類似地，預(yù)見到任意MRI造影劑包含在本發(fā)明的化合物中。例如，MRI造影劑可以是軋螯合物，錳螯合物，鉻螯合物，或鐵顆粒。在有些實(shí)施方案中，所述釓螯合物是Gd-D0TA。在有些實(shí)施方案中，所述錳螯合物是Mn-DPDP。在有些實(shí)施方案中，所述鉻螯合物是Cr-DEHIDA。光學(xué)造影劑也可以用作本發(fā)明化合物中的診斷劑。例如，所述光學(xué)造影劑可以是熒光素，熒光素衍生物，吲哚氰綠，奧勒岡綠，奧勒岡綠衍生物，羅丹明綠，羅丹明綠衍生物，曙紅，藻紅，德克薩斯紅，德克薩斯紅的衍生物，孔雀綠，納米金磺基琥珀酰亞胺基酯，cascade藍(lán)，香豆素衍生物，萘，吡^^嚙峻衍生物，cascade黃染料，或dapoxyl染料。預(yù)見到本領(lǐng)域普通技術(shù)人員已知的任何超聲造影劑包含在本發(fā)明的4匕合物中。例如，超聲造影劑可以是全氟化的試劑，例如全氟化合物:(perfluorine)或全氟化合物類似物，預(yù)見到可以用作超聲造影劑的任意全氟化試劑包含在本發(fā)明的化合物中。關(guān)于治療部分，預(yù)見到可以用于治療或預(yù)防受試者疾病的任意治療劑，可以用作在本發(fā)明的化合物中的治療部分。例如，治療部分可以是抗癌劑，例如能螯合治療性放射性金屬(radiometal1ic)物質(zhì)的螯合劑，甲氨蝶呤，鬼臼乙叉甙，長(zhǎng)春新堿，多西他賽，紫杉醇，柔紅霉素，多柔比星，米托蒽醌，托泊替康，博來霉素，吉西他濱，氟達(dá)拉濱，或5_FUDR。在某些具體的實(shí)施方案中，所述抗癌部分是甲氨蝶呤。在有些實(shí)施方案中，所述化合物具有式(III):其中n是1或更大的整數(shù);或(III)的立體異構(gòu)體，或(III)的立體異構(gòu)體的組合，或(III)的可藥用鹽。抗癌部分可以是螯合劑部分，例如能螯合選自下述的治療性放射性金屬物質(zhì)的螯合劑Re-188，Re-186，Ho-166，Y-90，Sr-89，Sm-153。螯合劑可以能螯合選自下述的治療性金屬砷，鈷，銅，硒，鉈和鉑。本文所述任意本發(fā)明化合物還可以包含組織靶向部分，其可以在施用后將化合物導(dǎo)向特定細(xì)胞或組織類型。預(yù)見到可以接觸組織(例如配體-受體結(jié)合)的任意試劑，可以作為組織靶向部分。在有些實(shí)施方案中，所述組織耙向部分是靶向配體。例如，所述靶向配體可以作為疾病細(xì)胞周期耙向化合物，抗代謝物，生物還原劑，信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)治療劑，細(xì)胞周期特異性試劑，腫瘤血管發(fā)生靶向配體，腫瘤細(xì)胞凋亡靶向配體，疾病受體靶向配體，基于藥物的配體，抗微生物劑，腫瘤缺氧靶向配體，模擬葡萄糖的試劑，氨辨汀，血管他丁，EGF受體配體，單克隆抗體C225，單克隆抗體CD31，單克隆抗體CD40,卡培他濱，C0X-2抑制劑，脫IU^苷，富勒烯，.赫賽汀，人血清白蛋白，乳糖，促黃體生成激素，吡哆醛，喹唑啉，沙利度胺，轉(zhuǎn)鐵蛋白，或三甲基賴氨酸。在其它實(shí)施方案中，組織粑向部分是抗體，例如單克隆抗體C225,單克隆抗體CD31，或單克隆抗體CD40。在下面的說明書中更詳細(xì)地討論了這些部分的實(shí)例。本發(fā)明的其它實(shí)施方案總體上涉及合成治療或診斷劑的方法，其包含(a)得到如上所述的化合物，和(b)混合該化合物和放射性核素與還原劑，得到放射性核素標(biāo)記的衍生物，其中所述化合物與放射性核素形成螯合物。本領(lǐng)域普通技術(shù)人員已知的任意還原劑都可以用于這些方法中。例如，所述還原劑可以是連二亞硫酸離子，亞錫離子，或亞鐵離子。另外，本領(lǐng)域普通技術(shù)人員已知的任意放射性核素，可以用于這些合成方法中。放射性核素的實(shí)例包括Tc-99m，Cu-60，Cu-61，Cu-62，In-lll，Tl-201，Ga-67，Ga-68，As-72，和Gd-157。本發(fā)明的其它方法總體上涉及合成it射標(biāo)記的治療劑的方法，所述治療劑用于雙重化學(xué)治療和放射治療，所述方法包含(a)得到按照上述任一種化合物的化合物，其包含治療部分或組織耙向部分，和(b)混合該化合物和放射性核素和還原劑，得到放射性核素標(biāo)記的衍生物，其中所述化合物與放射性核素形成螯合物。本領(lǐng)域普通技術(shù)人員已知的任意還原劑可以用于這些方法，包括，例如，連二亞硫酸離子，亞錫離子，或亞鐵離子。而且，如上所述，任意放射性核素可以包含在這些方法中，包括例如，作為P-發(fā)射體或p"發(fā)射體的選自Re-188，Re-186，Ho-166，Y-90，Sr-89，和Sm-153的放射性核素。本發(fā)明的其它實(shí)施方案總體上涉及使用第一種顯像方式和第二種顯像方式使受試者顯像的方法，其包括(a)給受試者施用組合物，其包含診斷有效量的根據(jù)上述權(quán)利要求中的任一項(xiàng)的化合物，所述化合物包含顯像部分，和(b)通過檢測(cè)來自該化合物的第一種信號(hào)，使用第一種顯像方式進(jìn)行顯像;和(c)通過檢測(cè)來自該化合物的第二種信號(hào)，使用第二秤顯像方式進(jìn)行顯像，其中所述第一種顯像方式和所述第二種顯像方式同時(shí)或連續(xù)地進(jìn)行。預(yù)見到本領(lǐng)域普通技術(shù)人員已知的任意顯像方式，可以作為要在本方法中使用的顯像方式。例如，所述顯像方式可以包括PET，CT，SPECT，MRI，光學(xué)顯像，和超聲。預(yù)見到顯像方式的任意組合包含在本發(fā)明的方法中。例如，第一種和第二種顯像方式可以是PET和CT,SPECT和CT，PET和MRI，SPECT和CT，PET和MRI，SPECT和MRI，光學(xué)顯像和MRI，或PET和超聲，或SPECT和超聲。本發(fā)明的其它實(shí)施方案總體上涉及治療患有過度增殖疾病的受試者的方法，該方法包括(a)獲得治療有效量的上述化合物之一，其包含治療部分或組織靶向部分，和(b)給受試者施用組合物，其包含治療有效量的所述化合物。預(yù)見到任意類型的受試者包含在這些方法中，包括小哺乳動(dòng)物和人。在某些實(shí)施方案中，受試者是患有癌癥的人。所述癌癥可以是任意類型的癌癥，例如，乳腺癌，肺癌，卵巢癌，腦癌，肝癌，子宮頸癌，結(jié)腸癌，腎癌，皮膚癌，頭頸部癌，骨癌，食管癌，膀胱癌，子宮癌，胃癌，胰腺癌，睪丸癌，淋巴瘤，或白血病。另外，這些方法還可以包含笫二種抗癌治療，例如，外科手術(shù)，使用第二種試劑的化學(xué)治療，免疫治療，使用其它形式的放射治療的治療，或基因治療。本發(fā)明的其它實(shí)施方案涉及用于制備診斷或治療化合物的試劑盒，其包含(a)密閉容器，其包含預(yù)定量的按照上述任一種化合物的化合物，和(b)足夠量的還原劑。在某些實(shí)施方案中，試劑盒還包含放射性核素。本領(lǐng)域普通技術(shù)人員已知適用于顯像的任意^t射性核素，都可以包含在本發(fā)明的試劑盒中。例如，所述放射性核素可以是Tc-99m，Cu-60，Cu-61，Cu-62，Cu-67，In-lll，Tl-201，Ga-67，Ga-68，As-72，Re-188，Ho-166，Y-90，Sm-153，Sr-89，Gd-157，Bi-212，或Bi-213。試劑盒可以包含本文所述組分以外的其它組分。試劑盒可以是用于制備適用于雙重顯像的化合物的試劑盒，用于制備化學(xué)治療用化合物的試劑盒，和/或用于制備適用于雙重化學(xué)治療和放射治療的化合物的試劑盒。如說明書中使用的，"一個(gè)"或"一種"可以指單數(shù)或復(fù)數(shù)。如權(quán)利要求中使用的，當(dāng)與詞語(yǔ)"包含"聯(lián)合使用時(shí)，詞語(yǔ)"一個(gè)"或"一種"可以指單數(shù)或復(fù)數(shù)。本文中使用的"另一種"可以指至少第二種或多種。從下面的詳細(xì)描述中，可以明白本發(fā)明的其它目的、特征和優(yōu)點(diǎn)。但是，應(yīng)當(dāng)理解，當(dāng)指示本發(fā)明的優(yōu)選實(shí)施方案時(shí)，提供的詳細(xì)描述和特定實(shí)施例僅僅用作解釋，因?yàn)楸绢I(lǐng)域技術(shù)人員從該詳細(xì)描述中可以明白在本發(fā)明的精神和范圍內(nèi)的各種變化和改進(jìn)。附圖簡(jiǎn)述下面的附圖構(gòu)成本說明書的一部分，用于進(jìn)一步展示本發(fā)明的某些方面。參考其中的一幅或多幅附圖，結(jié)合本文提供的特定實(shí)施方案的詳細(xì)描述，可以更好地理解本發(fā)明。圖1.EC-0S-DZ的化學(xué)合成。圖2.EC-OS-曱氨蝶呤的化學(xué)合成。圖3.甲氨蝶呤(MTX)的紫外光i瞽。圖4.EC-OSr"MTX的紫外光鐠。圖5.MTX的HPLC色譜圖。流動(dòng)相-水(60%);乙腈(40%);流速1ml/min;柱C18，4.6x250mm。圖6.EC-0S-MTX(28%w/wMTX當(dāng)量)的HPLC色傳圖。流動(dòng)相—水(60%),乙腈(40%);流速1ml/min;柱C18，4.6x250mm.圖7.接受DZ(C)和EC-OS-DZ(F)的攜帶乳腺腫瘤的大鼠的X-射線。DZ的劑量是100mg/大鼠，靜脈內(nèi)注射；EC-OSo-DZ的劑量是100mgDZ當(dāng)量/大鼠，靜脈內(nèi)注射。圖8.99nTc-EC-0S2-DZ的顯像。攜帶乳腺腫瘤的大鼠中的99mTc-EC-OS2-DZ的平面閃爍掃描術(shù)(250jiCi/大鼠，靜脈內(nèi)注射，獲得500,000計(jì)數(shù))，顯示了隨著時(shí)間而增加的腫瘤/非腫瘤比。T-腫瘤；M=肌肉。圖9."Ga-EC-0S2-DZ的放射自顯影圖。給攜帶乳腺腫瘤的大鼠注射》00jiCi的68Ga-EC-OS2-DZ，在注射后60min處死。制備100,的切片，并詠光16小時(shí)。箭頭指示腫瘤位置。例示實(shí)施方案的描述本發(fā)明提供了新化合物，其包含寡糖例如聚(葡糖胺)，所述寡糖綴合到作為螯合劑部分的第一個(gè)部分和作為治療部分或診斷部分的第二個(gè)部分上。這些化合物可以用于實(shí)現(xiàn)雙重顯像，包括，例如，PET/CT，SPECT/CT，PET/MRI，SPECT/MRI，和光學(xué)/MRI，或可以用作雙重化學(xué)治療,放射治療的試劑。治療部分可以是任意治療劑，例如抗癌劑。還公開了使用某些這樣的新試劑(其包含治療劑)治療患有過度增殖疾病例如癌癥的受試者的方法。本發(fā)明也提供了新化合物，其包含綴合到2個(gè)部分上的寡糖，其中所述部分是診斷部分。如本文所述，這些化合物也可以用于實(shí)現(xiàn)雙重顯像。還公開了合成用于雙重顯像的放射標(biāo)記顯像劑和用于雙重化學(xué)治療和放射治療的放射標(biāo)記治療劑的方法，以及用于制備這些試劑的試劑盒。A.碳7jc化合物，糖，和多糖本發(fā)明涉及化合物，其包含由2個(gè)或多個(gè)彼此共價(jià)結(jié)合的碳水化合物殘基組成的主鏈，其上結(jié)合診斷和/或治療部分。本文使用的術(shù)語(yǔ)"糖，，和"多糖"指包含2個(gè)或多個(gè)連續(xù)碳水化合物部分(D-，L-或DL-構(gòu)型)的化合物，其中所述碳水化合物殘基彼此共價(jià)連接。所述殘基可以連接成直鏈或分支構(gòu)型。在本發(fā)明的某些優(yōu)選的實(shí)施方案中，所述多糖包含聚(葡糖胺)。如本文所定義的，聚(葡糖胺)指一種分子，它包含任意數(shù)目的通過共價(jià)鍵連接到一起的葡糖胺殘基。所述葡糖胺殘基可以是D-，L-，或DL-構(gòu)型。例如，本文所述的聚(葡糖胺)可以包含2個(gè)共價(jià)連接的葡糖胺殘基。在其它實(shí)施方案中，聚(葡糖胺)包含約3-10，000或更多個(gè)葡糖胺殘基，或本文沒有具體說明的任意數(shù)目的葡糖胺殘基。本發(fā)明預(yù)見到的碳水化合物殘基的其它實(shí)例包括但不限于，赤蘚糖醇，赤蘚糖，甘油，核糖，脫氧核糖，阿拉伯糖，葡萄糖，甘露糖，半乳糖，巖藻糖，甘露糖，N-乙酰神經(jīng)氨酸，N-乙酰葡糖胺，和N-乙酰半孚L糖胺。碳7jc化合物殘基和治療或診斷部分之間的連接是a或p。本發(fā)明的碳水化合物可以包括任選的取代基。本發(fā)明的化合物和方昧預(yù)見到任意的取代。示例取代包括氫，羥基，羧基，疊氮基，氰基，烷基，被取代的烷基，芳基，被取代的芳基，鏈烯基，被取代的鏈烯基，胺，酰胺，羧基，卣素，和巰基。碳水化合物的碳水化合物殘基和任意任選的取代基之間的連接是a或p。取代基可以是D-，L-，或DL-構(gòu)型。本發(fā)明化合物的有些實(shí)施方案包括任意數(shù)目的"單體單元"。在本發(fā)明的上下文中，"單體單元"定義為一種小分子，它具有化學(xué)地鍵合另一分子的能力。在有些實(shí)施方案中，本發(fā)明的化合物包含單個(gè)單體單元。在其它實(shí)施方案中，本發(fā)明的化合物可以包含超過一個(gè)彼此化學(xué)鍵合的單體單元。在有些實(shí)施方案中，所述化合物包含超過一個(gè)通過共價(jià)鍵連接的單體單元。單體單元包含2個(gè)或多個(gè)共價(jià)結(jié)合的碳水化合物部分，形成主鏈，它綴合螯合劑和藥物部分。在本發(fā)明的某些實(shí)施方案中，所述碳水化合物主鏈?zhǔn)侨缟纤龅木?葡糖胺)。在其它實(shí)施方案中，所述碳水化合物主鏈?zhǔn)羌讱べ|(zhì)，殼聚糖，肝素，軟骨素，透明質(zhì)酸或這些試劑之一的類似物。單體單元可以彼此共價(jià)地結(jié)合。彼此共價(jià)地結(jié)合的單體單元可以相同或在某些方面不同，例如不同之處是取代基的類型，取代基的位置，鍵的構(gòu)型，螯合劑部分的數(shù)目，診斷部分的數(shù)目，或結(jié)合到單體單元上的治療部分的數(shù)目。本發(fā)明的某些化合物可以包含1個(gè)單體單元至10,000個(gè)單體單元，或任意更大數(shù)目的單體單元，或本文沒有具體指出的任意數(shù)目的單體單元。所述化合物可以具有任意的分子量。在本發(fā)明的某些實(shí)施方案中，所述化合物具有約3,OOO道爾頓-約50，000道爾頓的分子量。在某些具體的實(shí)施方案中，所述化合物具有約io，ooo道爾頓的分子量。碳水化合物和螯合劑部分可以占所述化合物的任意重量百分比。在某些實(shí)施方案中，碳水化合物和螯合劑部分占所述化合物的約5°/。-約50%(按重量計(jì))。在有些實(shí)施方案中，碳水化合物和螯合劑部分占所述化合物的約10%(按重量計(jì))。B.螯合劑部分有些本文所述的新化合物包括一個(gè)或多個(gè)螯合劑部分。螯合劑部分可以在碳水化合物的胺部分被取代，或在碳水化合物的任意其它殘基處被取代?？梢杂幸粋€(gè)螯合劑部分綴合到碳水化合物上，或任意更大數(shù)目的螯合劑部分綴合到碳7K化合物上。本文使用的術(shù)語(yǔ)"部分"指本發(fā)明的化合物的一部分。"螯合部分"可以是本領(lǐng)域普通技術(shù)人員已知的任意螯合劑。"螯合劑"是結(jié)合特定離子的任意物質(zhì)。在某些實(shí)施方案中，例如，所述螯合劑部分是EC。EC可以根據(jù)以前所述的方法(參見Ratner和Clarke,1937;Blondeau爭(zhēng)，1967;各自在本文引作參考)，在兩步合成中制備?？梢栽谥苽銭C之前，合成前體L-噻唑烷-4-甲酸。EC的結(jié)構(gòu)可以通過'H-NMR和快速原子轟擊質(zhì)"i普測(cè)定法(FAB-MS)進(jìn)行證實(shí)。螯合劑部分的其它實(shí)例包括但不限于，DTPA(二亞乙基三胺五乙酸)；二巰基琥珀酸(DMSA);乙二胺四乙酸(EDTA);1,2-環(huán)己二胺-N，N,N、N'—四乙酸(Cy-EDTA);乙二胺四亞曱基膦酸(EDTMP);N-[2-[二(羧甲基)氨基]環(huán)己基]-(羧甲基)-N，N-'-二甘醇(CyDTPA);N，N-二[2-[二(羧曱基)氨基]環(huán)己基-甘氨酸(CyJ)TPA);2，5，8-三(羧甲基)-12-苯基-11-氧雜-2，5，8—三氮雜十二烷-l，9-二甲酸(B0PTA);二亞乙基三胺五乙酸，單酰胺(DTPA-MA);二亞乙基三胺五乙酸，二酰胺(DTPA-BA);二亞乙基三胺-N，N,N'，N"，N"-五亞甲基膦酸(DTPMP);四氮雜環(huán)十二烷-N，N'，N"，N'"-四乙酸(DOTA);四氮雜環(huán)十三烷-N，N'，N"，r"-四乙酸(TRITA);四氮雜環(huán)十四烷-N，N'，N"，N'"-四乙酸(TETA);四氮雜環(huán)十二烷-.a.，.a.'，.a."，.a.四甲基-N，r，N"，N'"-四乙酸(DOTMA);四氮雜環(huán)十二烷-N，『，N"，"-四乙酸，單酰胺(DOTA-MA);10-(2-羥丙基)-l，4，7，10-四氮雜環(huán)十二烷-l，4，7-三乙酸(HP-D03A);1-((對(duì)硝基苯基)羧甲基)-4，7，10-三(羧甲基)-l，4，7，10-四氮雜環(huán)十二烷(pNB-DOTA);四氮雜環(huán)癸烷tN，『，N"，"-四亞甲基膦酸(DOTP);四氮雜環(huán)十二烷-N，N'，N"，『"-四亞甲基四甲基次膦酸(DOTMP);四氮雜環(huán)十二烷-N，N、N"，N'"-四亞甲基四乙基次膦酸(DOTEP);四氮雜環(huán)十二烷-N，『，N"，N'"-四亞甲基四苯基次膦酸(DOTPP);四氮雜環(huán)十二烷-N，r，N"，N'"-四亞甲基四芐基次膦酸(DOTBzP);四氮雜環(huán)癸烷-N，N'，N"，N-'"-四亞甲基膦酸-P，P'，P"，P'"-四乙基酯(DOTPME);羥基亞乙基二膦酸(HEDP);二亞乙基三胺四亞甲基膦酸(DTTP);N3S三酰胺硫醇(MAG3);N2S2二酰胺雙硫醇(DADS);N2S2單酰胺單胺雙硫醇(MAMA);N2S2二胺雙硫醇(DADT);1^2二胺雙硫醇酸(乙;半胱氨酸，EC)，N2S4聯(lián)胺四硫醇；1^2雙硫醇-二膦；6-肼基煙酸；丙胺肟；四胺；cyclals和1，4，8，11-四_吖環(huán)四癸烷本領(lǐng)域普通技術(shù)人員熟知多種可以用作本發(fā)明上下文中的螯合劑部分的試劑。本發(fā)明的螯合劑部分可以包含任意數(shù)目的選自下述的原子的組合氣原子，^L原子，氧原子，和磷原子。在某些具體的實(shí)施方案中，螯合劑部分包括3-5個(gè)這樣的原子的組合。在有些實(shí)施方案中，螯合劑能通過與其它原子(例如氮原子，硫原子，氧原子，和/或磷原子)的配位，螯合到任意數(shù)目的化合價(jià)金屬離子上。在某些實(shí)施方案中，螯合劑能螯合3-5個(gè)化合價(jià)金屬離子。預(yù)見到任意化合價(jià)金屬離子可以螯合本發(fā)明的螯合劑。這些化合價(jià)金屬離子的實(shí)例包括但不限于，Tc-99m，Cu-60，Cu-61，Cu-62，In-lll,Tl-201，Ga-67，和Ga-68。在本發(fā)明的某些實(shí)施方案中，本發(fā)明的雙重放射化療和放射治療化合物包括螯合劑部分，其中所述螯合劑能螯合到具有化療劑的p-發(fā)射體或雙重p/y發(fā)射體上。p發(fā)射體的實(shí)例包括Re-188，Re-186，Sr-89，Ho-166，Y-90,Sn-153，As-72。在下面更詳細(xì)地討論的化療劑的實(shí)例包括抗代謝物，細(xì)胞凋亡劑，生物還原劑，信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)治療劑，受體響應(yīng)性試劑或細(xì)胞周期特異性試劑。本領(lǐng)域普通技術(shù)人員熟知可以用于遞送放射治療的其它這樣的p發(fā)射體，這在本說明書的其它部分更詳細(xì)地討論。關(guān)于合成EC綴合物和N2S2綴合物的信息，提供在美國(guó)專利6，692，724，美國(guó)專利申請(qǐng)系列號(hào)09/599,152，美國(guó)專利申請(qǐng)系列號(hào)10/627,763，美國(guó)專利申請(qǐng)系列號(hào)10/672,142，美國(guó)專利申請(qǐng)系列號(hào)10/703，405，和美國(guó)專利申請(qǐng)系列號(hào)10/732,919中，為了說明書的本部分和說明書的所有其它部分，它們各自整體特別以參考的方式并入本文。C.治療部分本發(fā)明的某些實(shí)施方案涉及包含聚(葡糖胺)的化合物，所述聚(葡糖辟)綴合到作為螯合劑部分的第一部分和作為治療或診斷部分的笫二部分上。關(guān)于治療部分，預(yù)見到本領(lǐng)域普通技術(shù)人員已知的任意治療劑可以作為"治療部分"。"治療劑"在本文中定義為，包括為了治療疾病或病癥、或預(yù)防疾病或病癥、或治療或預(yù)防正常生理過程的改變或中斷的目的，可以施用給受試者、或接觸細(xì)胞或組織的任意化合物或物質(zhì)或藥物。例如，治療部分可以是抗癌部分，例如化療劑?？拱┎糠值膶?shí)例包括本領(lǐng)域普通技術(shù)人員已知的任意化療劑。這樣的化療劑的實(shí)例包括但不限于，順鉑(CDDP)，卡柏，丙卡巴肼，氮芥，環(huán)磷酰胺，喜樹堿，.異磷酰胺，美法侖，苯丁酸氮芥，白消安，硝基脲果生霉素，柔紅霉素，多柔比星，博來霉素，普卡霉素，絲裂霉素，依托泊苷(VP16)，他莫昔芬，雷洛昔芬，雌激素受體結(jié)合劑，紫杉醇，吉西他濱，諾維本，法呢基-蛋白轉(zhuǎn)移酶抑制劑，反鉑(transplatinum)，,5-氟尿嘧啶，長(zhǎng)春新堿，長(zhǎng)春堿和甲氨蝶呤，或前述試劑的任意類似物或衍生物變體。在某些具體的實(shí)施方案中，所述抗癌部分是甲氨蝶呤，所述螯合部分是EC?？拱﹦┑钠渌鼘?shí)例包括表l中列出的癌癥化學(xué)治療的那些選用藥。表l癌癥化學(xué)治療的選用藥下表列出了在美國(guó)和加拿大用于治療癌癥的藥物，和它們的主要不良作用。選用藥列表是基于MedicalLetter顧問醫(yī)生的意見。有些藥物列出的適應(yīng)癥還沒有獲得美國(guó)食品藥品監(jiān)管局的批準(zhǔn)。抗癌藥和它們的不良作用如下。為了本發(fā)明的目的，這些列表是示例性的，而非窮盡性的。癌癥選用藥一些替代方案腎上腺皮質(zhì)的"膀胱'腦多形性成膠質(zhì)細(xì)胞瘤*間變性少突神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞瘤*成神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞瘤"成神經(jīng)管細(xì)胞瘤原發(fā)性中樞神經(jīng)系統(tǒng)淋巴瘤乳腺米托坦順柏滴注BCG全#橋甲氨蝶呤+長(zhǎng)絲+多柔比星+順鉑(MVAC)順鉑+曱氨蝶呤+長(zhǎng)表喊(CMV)丙卡巴肼+洛莫司汀+長(zhǎng)春新堿丙卡巴肼+洛莫司汀+長(zhǎng)春新堿卡氮芥或洛莫司汀長(zhǎng)春新堿+卡氮芥±氮芥±甲氨蝶呤氮芥+長(zhǎng)春新堿+丙卡巴肼+潑尼松(M0PP)長(zhǎng)春新堿+順鉑±環(huán)磷酰銨曱氨蝶呤(高劑量靜脈內(nèi)和/或鞘內(nèi))±阿糖胞苷(靜脈內(nèi)和/或鞘內(nèi))環(huán)磷酰銨+多柔比星+長(zhǎng)春新堿+潑尼松(CHOP)環(huán)磷酰銨+甲氨蝶呤+氟尿嘧啶(CMF);環(huán)磷酰銨+多柔比星±氟尿嘧咬(AC或CAF);他莫昔芬轉(zhuǎn)移環(huán)磷酰胺+甲氨蝶呤氟尿嗜啶(CMF)或環(huán)磷酰胺+多柔比星土氣尿嘧咬(AC或CAF)用于受體陰性和/或激素不應(yīng)；他莫昔芬用于受體陽(yáng)性和/或激素敏感2多柔比星，鏈佐星，依托泊苷滴注絲裂審素，多柔比星或漆替哌紫杉醇，用卡鉑替代組合中的順柏卡氮芥，順鉑卡氮芥，順鉑丙卡巴肼，順鉑依托泊普紫杉醇；噻替哌+多柔比星+長(zhǎng)春堿；絲裂審素+長(zhǎng)春堿；絲裂審素+甲氨蝶呤+米托蒽醌；氟尿嘧啶通過持續(xù)灌注；骨髄移植3子宮頸'絨毛膜癌結(jié)直腸胚胎性橫紋肌肉瘤5順鈿異環(huán)磷酰胺withmeans博來霉素+異環(huán)磷酰胺withmeans順粕甲氨蝶呤±曱耽四氬葉酸更生審素:氟尿嘧啶+左旋咪唑；氟尿嘧咬+曱酰四氫葉酸辟移時(shí)氟尿嘧啶+曱酰四氫葉酸長(zhǎng)春新堿+放線菌素±環(huán)磷酰胺長(zhǎng)i新堿+異環(huán)褲酰胺withmeans+依托泊苷苯丁酸氮芥，長(zhǎng)春新堿，氟尿嘧啶，多柔比星，曱氨蝶呤，六曱蜜胺甲氨蝶呤+更生霉素+環(huán)磷醜銨(MAC)依托泊苷+甲氨蝶呤+更生審素+環(huán)彿酖銨+長(zhǎng)春新堿肝轉(zhuǎn)移肝動(dòng)脈內(nèi)氣尿苷絲裂審素同樣+多柔比星'化療只有中度活性，"化療只有較低活性。'通常推薦他莫昔芬伴或不伴化療用于絕經(jīng)后雌激素受體-陽(yáng)性，中度陽(yáng)性患者，化療伴或不伴他莫昔芬用于絕經(jīng)前中度陽(yáng)性患者.推薦輔助治療伴化療和/或他莫昔芬用于具有大腫瘤或其它不良預(yù)后指征的模式-陰性患者.2曱地孕酮和其它激素刑可能在某些用他莫昔芬治療失敗的患者中有效.3高劑量化療之后(MedicalLetter,34;79，1982).4對(duì)于直腸癌，用象尿嘧啶加上輻射進(jìn)行術(shù)后輔助治療，之前和之后單獨(dú)用氣尿嘧啶治療.癌癥選用藥一些替代方案子宮內(nèi)膜"食道*尤因肉瘤5胃**頭和頸部鱗狀細(xì)胞,狹島細(xì)胞**卡波西肉瘤*(愛滋病相關(guān))白血病急性淋巴細(xì)胞性白血病(ALL)'長(zhǎng)春新堿+異環(huán)磷酰胺withmeans+依托泊苷甲地孕酮或另一種孕激素多柔比星+順鉑±環(huán)砩酰胺順鉑+氟尿嗜咬環(huán)磷酰銨(或異環(huán)磷酰胺withmeans)+多柔比星+長(zhǎng)春新堿(CAV)±更生霉素氟尿嗜啶±甲酰四氫葉酸順鉑+氟尿嘧啶甲氨蝶呤鏈佐星+多柔比星依托泊苷或干擾素a或長(zhǎng)M多柔比星+博來霉素+長(zhǎng)春新堿或長(zhǎng)(ABV)誘導(dǎo)長(zhǎng)春新堿+潑尼松+天冬酰胺酶±柔紅霉素cyyy資銀鞘內(nèi)甲氨蝶呤±全身的高劑量曱氨蝶呤及甲酰四氫葉酸±鞘內(nèi)阿糖胞苷±鞘內(nèi)阿糖胞苷舉^^.'甲氨蝶呤+巰基噪呤骨髄移植.38氟尿嘧啶，他莫昔芬，六曱蜜胺多柔比星，甲氨蝶呤，絲裂霉素CAV+依托泊苦順鉑多柔比星，依托泊普，甲氨蝶呤+甲酰四氫葉酸，絲裂霉素博來霉素，卡鉑，紫杉醇鏈佐星+氟尿嘧啶；氯脲菌素,奧曲肽長(zhǎng)春新堿，多柔比星，博來審素#尋相同±高刑量甲氨蝶呤±阿糖胞普；培門冬酶代替天冬酰胺酶替尼泊苷或依托泊脊高刑量阿糖胞苦維#:相同+潑尼松定期長(zhǎng)春新堿急性髄細(xì)胞性白血病(AML)''，性淋巴細(xì)胞性白血病&LL)慢性髄細(xì)胞性白血病(CML)'。慢速期譯導(dǎo)；阿糖胞苷+柔紅霉素或伊達(dá)比星謬導(dǎo)^:高劑量阿糖胞苷±其它藥物例如依托泊普骨髄移植3.苯丁酸氣芥±潑尼松氟達(dá)拉濱骨號(hào)移植3干擾素a羥基脲阿糖胞脊+米托蒽醌高劑量阿糖胞普克拉屈濱，環(huán)彿酰胺，噴司他丁，長(zhǎng)春新堿，多柔比星白消安5僅當(dāng)與手術(shù)切除、放療或兩者結(jié)合時(shí)，藥物才具有較大活性，6維生素A類似物lactratinoln(Acgutana)能控制瘤前病變(粘膜白斑)和減低笫二原發(fā)腫瘤的速率(SEBanner等，JNatlCancerInst,88:140,1994).t在美國(guó)僅用于研究使用。7高?；颊?如，高計(jì)數(shù)，細(xì)胞遺傳異常，成人)可能需要額外的藥物用于誘導(dǎo)、維持和"強(qiáng)化"(在達(dá)到緩解后使用額外藥物)。額外的藥物包括環(huán)磷跌胺、米托蒽蛾和硫?yàn)跞逻?在莢國(guó)進(jìn)^f亍的一項(xiàng)大型對(duì)照試驗(yàn)的結(jié)果提示強(qiáng)化可提高所有患ALL兒童的存活羋(JMChasselle等，Lancet,34B:143,Jan21,1995).8.最初預(yù)后差的患者或在緩解后復(fù)發(fā)的患者.9某些急性前瓶細(xì)胞白血病患者對(duì)維A酸曾具有完全反應(yīng)。這種治療可引起一種主要特征為發(fā)熱和呼吸窘迫的毒性綜合征(Warrell，Jr"a/,1993).<table>tableseeoriginaldocumentpage28</column></row><table>Ie同種異體HLA-相同同胞骨號(hào)移植可治愈40%-70%處在慢性期的CML患者，18-28%加速期CML患者，和〈15'/i處于原始細(xì)胞危象的患者。骨髄移植后無病生存受到年齡>50歲、疾病持續(xù)時(shí)間從診斷起〉3年和使用一個(gè)抗原-錯(cuò)配或匹配-不相關(guān)供體骨tt的不利影響.千擾素也可治療獲得完全細(xì)胞遺傳反應(yīng)(約10%)的慢性期CML患者；它是>80歲新診斷出慢性期CML的患者和所有不是同種異體骨徵移植候選者的患者的所選治療.單獨(dú)化療是姑息性的."如果用這些組合種的任何一種達(dá)到第2慢性期，應(yīng)該考慮同種異體骨髄移植，在第2慢性期進(jìn)行骨號(hào)移植可治愈30%-35%的CML患者.'2有限階段的霍奇金病(階段1和2)通過放療是可以治愈的.彌散性疾病(階段3b和4)需要化療.某些中間階段和選擇的臨床情形可受益于這兩種治療.<table>tableseeoriginaldocumentpage29</column></row><table>+只在美國(guó)可以得到，用于研究.藥物抗癌藥物和激素急性毒性卞卞延遲毒性忖阿地白介素(白介素-2;Proleukin-CetusOncology)六甲蜜胺(六曱基-蜜胺；Hexalen-UBioscience)發(fā)熱；液體潴留；高血壓；呼吸窘迫；皮疹；貧血；血小板減少；惡心和嘔吐；腹瀉；毛細(xì)血管滲漏綜合征；腎毒性；心肌毒性；肝毒性；結(jié)節(jié)性紅斑；中性白細(xì)胞趨化缺陷惡心和嘔吐氨魯米特(CyUdren-Ciba)嗜睡；惡心；頭暈；皮疹t安吖咬(m-AMSA;amaidine;AMSPP-D-Parke-Davis,Amsidyl-Warner-Lambert)天冬酰胺酶(Elspar-merck;KidrolaseinCanada)惡心和嘔吐；腹瀉；輸液時(shí)產(chǎn)生疼痛和靜脈炎；過敏惡心和嘔吐；發(fā)熱；寒戰(zhàn)；頭痛；過敏；腹痛；高血糖導(dǎo)致昏迷神經(jīng)精神障礙；甲狀腺功能減退；腎病綜合征；可能造成急性腦白質(zhì)??；臂叢病；腸穿孔骨髄抑制；CNS抑制；周圍神經(jīng)?。换靡?；STEXIS;震顫；脫發(fā)；皮滲甲狀腺功能減退(罕見)；骨髄抑制；發(fā)熱；低血壓；男性化骨髄抑制；肝損傷；驚厥；口炎；室顫；脫發(fā)；充血性心衰；腎功能障礙CNS抑制或興奮性過度；急性出血性胰腺炎；凝血缺陷；血栓；腎損傷；肝損傷子宮頸'絨毛膜癌結(jié)直腸'胚胎性橫紋肌肉瘤子宮內(nèi)膜，順鉑異環(huán)辨酖胺withmeans4來霉素+異環(huán)磷酰胺withmeans+順輛曱氨蝶呤±曱酰四氫葉酸更生莓素裙勁潛應(yīng)氟尿嘧啶+左旋咪唑；氟尿嘧啶+甲酰四氫葉酸脊移時(shí)；氟尿嘧啶+甲酰四氫葉酸長(zhǎng)春新堿+放線菌素±環(huán)磷酰胺長(zhǎng)春新堿+異環(huán)確酰胺with邁eans+依^6泊香長(zhǎng)春新堿+異環(huán)磷酰胺withmeans+依托泊脊曱地孕酮或另一種孕激素多柔比星+順鉑±環(huán)磷酰胺苯丁酸氮芥，長(zhǎng)春新堿，氟尿嘧啶，多柔比星，甲氨蝶呤，六甲蜜胺甲氨蝶呤+更生霉素+環(huán)磷酰銨(MAC)依托泊普+曱氨蝶呤+更生霉素+環(huán)磷酰銨+長(zhǎng)春新城肝轉(zhuǎn)移肝動(dòng)脈內(nèi)氣尿苷絲裂審素同樣+多柔比星氣尿嘧啶，他莫昔芬,六甲蜜胺食道*尤因肉瘤5胃**頭和頸部鱗狀細(xì)胞'順鉑+氣尿嘧啶環(huán)磷酰銨(或異環(huán)砩酰胺withmeans)+多柔比星+長(zhǎng)春新堿(CAV)±更生審素氟尿嘧啶±甲酰四氳葉酸順鉑+氣尿嘧啶甲氨蝶呤多柔比星，甲氨蝶呤，絲裂審素CAV+依托泊苷順鉑多柔比星，依托泊苷，甲氨蝶呤+曱酰四氫葉酸，絲裂審素博來審素，卡鉑，紫杉醇卡波西肉瘤*(愛滋病相關(guān))白血病急性淋巴細(xì)胞性白血病(ALL)依托泊苷或干擾素a或長(zhǎng)春堿多柔比星+博來霉素+長(zhǎng)春新堿或長(zhǎng)春堿(ABV)誘導(dǎo)長(zhǎng)春新堿+潑尼松+天冬酰胺酶土柔紅審素cy^資膠鞘內(nèi)曱氨蝶呤±全身的高劑量曱氨蝶呤及曱酰四氫葉酸±鞘內(nèi)阿糖胞苷±鞘內(nèi)阿糖胞苷雄持.'曱氨蝶呤+巰基噪呤急性髄細(xì)胞性白血病(AML)慢性淋巴細(xì)胞性白血病(CLL)阿糖胞芬+柔紅霉素或伊達(dá)比星謬^^:高劑量阿糖胞苷藥物例如依托泊苷潑尼松其它苯丁酸氮芥氟達(dá)拉濱長(zhǎng)春新堿，多柔比星，博來霉素謬^:相同±高劑量甲氨蝶呤±阿糖胞香；培門冬酶代替天冬酰胺酶替尼泊苷或依托泊苷高劑量阿糖胞香雄持.'相同+定期長(zhǎng)春新堿+潑尼松阿糖胞苷+米托蒽醌高劑量阿糖胞普順鉑，環(huán)磷酰胺，噴司他丁，長(zhǎng)春西丁，多柔比星t只在美國(guó)可以得到，用于研究。t卞高劑量限制效應(yīng)以粗體表示.實(shí)際上所有的非激素抗癌藥都已報(bào)道了皮膚反應(yīng)(有時(shí)嚴(yán)重)，色素沉著過度和眼毒性'關(guān)于與其它藥物的不良相互作用，參見theMedicalLetterHandbookofAdverseDrugInteraction,1995。'僅在美國(guó)可以得到，用于研究。2甲地孕酮和其它激素劑可能在某些用他莫昔芬治療失敗的患者中有效。3高劑量化療之后(MedicalLetter,34;79,1982)'4對(duì)于直腸癌，用氟尿嘧啶加上輻射進(jìn)行術(shù)后輔助治療，之前和之后單獨(dú)用氟尿嘧啶治療.5僅當(dāng)與手術(shù)切除、放療或兩者結(jié)合時(shí)，藥物才具有較大活性。6維生素A類似物異維A酸(Accutane)能控制瘤前病變(粘膜白斑)和減低大鼠第二原發(fā)腫瘤的速率(Senner等，1994)。'高?；颊?如，高計(jì)數(shù)，細(xì)胞遺傳異常，成人)可能需要額外的藥物用于誘導(dǎo)、維持和"強(qiáng)(在達(dá)到緩，后使用額外藥物).額外的藥物包括環(huán)磷跌胺、米托蒽醌和疏鳥嘌呤。在英國(guó)進(jìn)行的一項(xiàng)大型對(duì)照試驗(yàn)的結(jié)果提示強(qiáng)化可提高所有患ALL兒童的存活率(Chassella等，1995)...8最初預(yù)后差的患者或在援解后復(fù)發(fā)的患者.'某些急性前髄細(xì)胞白血病患者對(duì)維A酸曾具有完全反應(yīng).這種治療可引起一種主要特征為發(fā)熱和呼吸窘迫的毒性綜合征(Warrell,Jr等1993)。'。同種異體HLA-相同同胞骨髓移植可治愈40%-70%處在慢性期的CML患者，15-25%加速期CML患者，和〈1554處于原始細(xì)胞危象的患者.骨髄移植后無病生存受到年齡>50歲、疾病持續(xù)時(shí)間從診斷起>3年和使用一個(gè)抗原-錯(cuò)配或匹配-不相關(guān)供體骨髄的不利影響.干擾素也可治療獲得完全細(xì)胞遺傳反應(yīng)(約10%)的慢性期CML患者；它是>50歲新診斷出慢性期CML的患者和所有不是同種異體骨髄移植候選者的患者的所選治療。單獨(dú)化療是姑息性的。D.診斷部分在本發(fā)明的某些具體實(shí)施方案中，本發(fā)明的化合物包括診斷部分。預(yù)見到本領(lǐng)域普通技術(shù)人員已知的任意診斷劑可以作為顯像部分。"部分"在本文中定義為分子的一部分。如本文所定義的，"診斷部分，，是分子的一部分，所述分子是可以為進(jìn)行試驗(yàn)而施用給受試者或接觸組織的化學(xué)試劑或化合物，所述試驗(yàn)可以促進(jìn)診斷受試者的疾病或與異常細(xì)胞生理學(xué)有關(guān)的狀況。診斷部分的一個(gè)實(shí)例是顯像部分。如本文所定義的，"顯像部分"是分子的一部分，所述分子是可以施用給受試者、接觸組織或施用于細(xì)胞的試劑或化合物，其目的是促進(jìn)使用顯像方式來顯現(xiàn)觀察受試者、組織或細(xì)胞的特定特征或方面。顯像方式在下面更詳細(xì)地討論。預(yù)見到本領(lǐng)域普通技術(shù)人員已知的任意顯像劑可以作為本發(fā)明的顯像部分。在某些實(shí)施方案中，顯像部分是造影劑。實(shí)例包括CT造影劑，MRI造影劑，光學(xué)造影劑，超聲造影劑，或本領(lǐng)域普通技術(shù)人員已知的任何其它形式的顯像方式中使用的任何其它造影劑。在上面的
背景技術(shù)：
部分和發(fā)明概述部分，闡述了這些造影劑的特定具體實(shí)例，它們特別地引入本部分。實(shí)例包括泛影葡胺(一種CT造影劑)，釓螯合物(一種MRI造影劑)，和熒光素鈉(一種光學(xué)造影劑)。E.組織耙向部分本發(fā)明的有些化合物還包含組織靶向部分。"組織靶向部分，，在本文中定義為，可以結(jié)合或附著到組織上的分子的一部分。所述結(jié)合可以是通過本領(lǐng)域普通技術(shù)人員已知的任意結(jié)合機(jī)理。實(shí)例包括抗代謝物，細(xì)胞凋亡劑，生物還原劑，信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)治療劑，受體響應(yīng)劑，或細(xì)胞周期特異性試劑。所述組織可以是任意類型的組織，例如細(xì)胞。例如，所述細(xì)胞可以是受試者的細(xì)胞，癌細(xì)胞，或細(xì)菌。.在有些實(shí)施方案中，組織耙向部分是"粑向配體"。"耙向配體"在本文中定義為，特異性地結(jié)合另一種分子的分子或分子的一部分。預(yù)見到乾向配體內(nèi)的革a向配體。靶向配體的實(shí)例包括，疾病細(xì)胞周期靶向化合物，肺瘤血管發(fā)生靼向配體，腫瘤細(xì)胞凋亡靶向配體，疾病受體靶向配體，基于藥物的配體抗微生物劑，腫瘤缺氧靶向配體，模擬葡萄糖的試劑，氨磷汀，血管他丁，EGF受體配體，卡培他濱，C0X-2抑制劑，脫氧胞苷，富勒烯，赫賽汀，人血清白蛋白，乳糖，促黃體生成激素，吡*醛，喹唑啉，沙利度胺，轉(zhuǎn)鐵蛋白，和三甲基賴氨酸。在本發(fā)明的其它實(shí)施方案中，組織靶向部分是抗體。預(yù)見到任意抗體可以作為本發(fā)明上下文中的組織靶向部分。例如，所述抗體可以是單克隆抗體。本領(lǐng)域普通技術(shù)人員熟知單克隆抗體，制備單克隆抗體的方法，和使用單克隆抗體作為配體的方法。在本發(fā)明的某些實(shí)施方案中，單克隆抗體是針對(duì)腫瘤標(biāo)記的抗體。在有些實(shí)施方案中，單克隆抗體是單克隆抗體C225，單克隆抗體CD31,或單克隆抗體CD40。本發(fā)明的化合物可以包括單個(gè)組織靶向部分，或超過一個(gè)這樣的組織耙向部分。組織靶向部分可以共價(jià)結(jié)合到本發(fā)明化合物的碳水化合物主鏈上或不結(jié)合。組織靶向部分可以結(jié)合到胺部分，羥基部分，或本發(fā)明化合物的任意其它部分。本領(lǐng)域普通技術(shù)人員熟知這些試劑的化學(xué)性質(zhì)，和摻入這些試劑作為本發(fā)明化合物的部分的方法。合成本發(fā)明化合物的方、法在下面詳細(xì)i寸論。關(guān)于組織靶向部分和與化合物和螯合劑綴合的信息，提供在美國(guó)專利6，692，724，美國(guó)專利申請(qǐng)系列號(hào)09/599，152，美國(guó)專利申請(qǐng)系列號(hào)10/627,763，美國(guó)專利申請(qǐng)系列號(hào)10/672,142，美國(guó)專利申請(qǐng)系列號(hào)1.0/703,405，，美國(guó)專利申請(qǐng)系列號(hào)10/732，919，為了說明書的本部分和說明書的所有其它部分，它們各自整體特別以參考的方式并入本文。下面討論了組織靶向部分的代表性實(shí)例。1.疾病細(xì)胞周期靶向化合物疾病細(xì)胞周期靶向指增殖細(xì)胞中增量調(diào)節(jié)的試劑的靶向。"疾病細(xì)胞周期靶向化合物"是用于測(cè)量在增殖細(xì)胞中增量調(diào)節(jié)或減量調(diào)節(jié)的試劑的化合物。例如，細(xì)胞可以是癌細(xì)胞。用于該目的的化合物可以用于測(cè)量細(xì)胞中的多種參數(shù)，例如肺瘤細(xì)胞DNA含量。許多這樣的試劑是核苷類似物。例如，嘧啶核苷(例如，2'-氟-2'-脫氧-5-碘-l-B-D-阿拉伯呋喃糖尿嘧啶[FIAU]，2'-氟-2'-脫氧-5-碘-l-lH)-核糖呋喃糖-尿嘧啶[FIRU]，2'-氟-2'-5-甲基-l-U-D-阿拉伯呋喃糖尿嘧啶[FMAU]，2'-氟-2'-脫氧-5-碘乙烯基-l-B-D-核糖呋喃糖尿嘧啶[IVFRU])和無環(huán)鳥苷9-[(2-羥基-l-(羥甲基)乙氧基)甲基]鳥,呤(GCV)和9-[4-羥基-3-(羥甲基)丁基]鳥噪呤(PCV)(Tj函jev爭(zhēng)，2002;Gambhir爭(zhēng)，1998;Gambhir爭(zhēng)，1999)和其它18F-標(biāo)記的無環(huán)鳥苷類似物，例如8-氟-9-[(2-羥基-l-(羥甲基)乙氧基)甲基]鳥噤呤(FGCV)(Gambhir爭(zhēng)，1999;Namavari爭(zhēng)，2000)，8-氟-9-[4-鞋基-3-(羥曱基)丁基]鳥嘌呤(FPCV)(Gambhir爭(zhēng)，2000;Iyer爭(zhēng)，2001)，9-[3-氟-l-羥基-2-丙氧基甲基]鳥嘌呤(FHPG)(Alauddin爭(zhēng)，1996;Alauddin爭(zhēng)，1999)，和9-[4-氟-3-(羥甲基)丁基]鳥嘌呤(FHBG)(Alauddin和Conti，1998;Yaghoubi爭(zhēng)，2001)，已經(jīng)4皮開發(fā)為將野生型和突變型(Gambhir爭(zhēng)，2000)HSVl-tk表達(dá)顯像的報(bào)告底物。本發(fā)明化合物的具體實(shí)施方案包括作為疾病細(xì)胞周期靶向配體的腺苷和噴昔洛韋(鳥嘌呤)。本領(lǐng)域普通技術(shù)人員熟知用于疾病細(xì)胞周期靶向的這些和其它試劑。2.血管發(fā)生靼向配體"血管發(fā)生靶向配體，，指可以結(jié)合新生血管(例如肺瘤細(xì)胞的新生血管)的試劑。用于該目的的試劑是本領(lǐng)域普通技術(shù)人員已知用于進(jìn)行各種腫瘤測(cè)量的試劑，所述腫瘤測(cè)量包括測(cè)量腫瘤血管床的大小和測(cè)量腫瘤體積。有些這樣的試劑會(huì)結(jié)合血管壁。本領(lǐng)域普通技術(shù)人員熟知可用于該目的的試劑。在本申請(qǐng)中，"腫瘤血管發(fā)生乾向"指使用試劑來結(jié)合腫瘤新生血管和胂瘤細(xì)胞。用于該目的的試劑是本領(lǐng)域普通技術(shù)人員已知用于進(jìn)行各種腫瘤測(cè)量的試劑，所述腫瘤測(cè)量包括測(cè)量肺瘤血管床的大小和測(cè)量肺瘤體積。有些這樣的試劑會(huì)結(jié)合血管壁。本領(lǐng)域普通技術(shù)人員熟知可用于該目的的試劑。腫瘤血管發(fā)生靶向配體是用于上面定義的肺瘤血管發(fā)生耙向目的的配體。實(shí)例包括COX-2抑制劑，抗-EGF受體配體，赫賽汀血管他丁，C225，和沙利度胺。C0X-2抑制劑包括，例如，塞來考昔，羅非考昔，艾托考昔，和這些試劑的類似物。3.腫瘤細(xì)胞凋亡耙向配體"腫瘤細(xì)胞凋亡靶向"指使用試劑來結(jié)合正在經(jīng)歷細(xì)胞凋亡或處于經(jīng)歷細(xì)胞凋亡的危險(xiǎn)中的細(xì)胞。這些試劑通常用于提供細(xì)胞群體(例如腫瘤)中的細(xì)胞凋亡或程序性細(xì)胞死亡的程度或危險(xiǎn)的指示。本領(lǐng)域普通技術(shù)人員熟知用于該目的的試劑。"肺瘤細(xì)胞凋亡靶向配體，，是能進(jìn)行本段定義的"胂瘤細(xì)胞凋亡乾向"的配體。本發(fā)明的靼向配體可以包括TRAIL(TNF-相關(guān)的細(xì)胞凋亡誘導(dǎo)配體)單克隆抗體。TRAIL是腫瘤壞死因子配體家族的成員，它會(huì)在許多種轉(zhuǎn)化的細(xì)胞系中快速誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡。本發(fā)明的靶向配體也可以包舍胱天蛋白酶-3的底物，例如包含四氨基酸序列天門冬氨酸-谷氨酸-纈氨酸-天門冬氨酸(胱天蛋白酶-3底物)的肽或多肽(例如，包含氨基酸序列天門冬氨酸-谷氨酸-纈氨酸-天門冬氨酸的肽或多肽)，和Bcl家族的任意成員。Bcl家族成員的實(shí)例包括，例如，Bax，Bcl-xL，Bid,Bad,Bak，和Bcl-2)。本領(lǐng)域普通技術(shù)人員熟知Bcl家族，和它們各自的底物。細(xì)胞凋亡抑制劑是藥物開發(fā)的目標(biāo)，其構(gòu)思是消除它們的細(xì)胞保護(hù)功能和恢復(fù)對(duì)腫瘤細(xì)胞的細(xì)胞凋亡敏感性(Reed，2003)。4.疾病受體靶向配體在"疾病受體耙向"中，利用某些試劑的結(jié)合在疾病狀態(tài)(例如癌癥)中過表達(dá)的某些細(xì)胞受體的能力。這些被靶向的受體的實(shí)例包括雌激素受體，雄激素受體，腦垂體受體，轉(zhuǎn)鐵蛋白受體，和孕酮受體?？梢詰?yīng)用于疾病-受體靶向的試劑的實(shí)例包括雄激素，雌激素，生長(zhǎng)激素抑制素，孕酮，轉(zhuǎn)鐵蛋白，促黃體生成激素，和促黃體生成激素抗體。放射標(biāo)記的配體，例如噴曲肽，奧曲肽，轉(zhuǎn)鐵蛋白，和腦垂體肽，會(huì)結(jié)合細(xì)胞受體，其中有些受體在某些細(xì)胞上過表達(dá)。因?yàn)檫@些配體不是免疫原性的，且從血漿中迅速清除，受體顯像似乎比抗體顯像更有前途。葉酸受體在本文中包含為疾病受體的另一個(gè)實(shí)例。葉酸受體(FR)在許多腫瘤細(xì)胞類型(例如，肺腫瘤，乳腺肺瘤，卵巢腫瘤，子宮頸腫瘤，結(jié)直腸腫瘤，鼻咽腫瘤，腎腺癌，惡性黑素瘤和室管膜瘤)中過表達(dá)，但是主要僅在幾種正常分化的組織(例如，脈絡(luò)叢，胎盤，甲狀腺和腎)中表達(dá)(0rr爭(zhēng)，1995;Weitman爭(zhēng)，1992a;Campbell爭(zhēng)，1991;Weitman爭(zhēng)，1992b;Holm爭(zhēng)，1994;Ross爭(zhēng)，1994;Franklin爭(zhēng)，I994;Weitman爭(zhēng)，l994)。FR已經(jīng)用于將葉酸-綴合的蛋白毒素、藥物/反義寡核苷酸和脂質(zhì)體遞送進(jìn)過表達(dá)葉酸受體的腫瘤細(xì)胞中(Ginobbi爭(zhēng)，1997;Leamon和Low，1991;Leamon和Low,1992;Leamon爭(zhēng)，1993;Lee和Low,1994)。而且，含有與抗-T細(xì)胞受體抗體相連接的抗-FR抗體的雙特異性抗體已經(jīng)用于將T細(xì)胞靶向FR-陽(yáng)性的腫瘤細(xì)胞，目前在臨床試驗(yàn)中用于卵巢癌(Canevari爭(zhēng)，1993;Bolhuis爭(zhēng)，1992;Patrick爭(zhēng)，1997;Coney爭(zhēng)，1994;Kranz爭(zhēng)，1995)。葉酸受體靶向配體的實(shí)例包括葉酸和葉酸類似物。優(yōu)選的葉酸受體靶向配體包括葉酸，甲氨蝶呤和拓優(yōu)得。除了經(jīng)典的還原型葉酸載體系統(tǒng)以外，葉酸以及抗葉酸例如曱氨蝶呤會(huì)通過高親和力葉酸受體(糖基磷脂酰肌醇-連接的膜葉酸結(jié)合蛋白)進(jìn)入細(xì)胞(Westerhof爭(zhēng)，1991;Orr爭(zhēng)，1995;Hsueh和Dolnick，1993)。5.藥物評(píng)定某些基于藥物的配體可以用于測(cè)量受試者對(duì)藥物的藥理學(xué)響應(yīng)。在確定受試者對(duì)藥物施用的響應(yīng)時(shí)，可以測(cè)量許多參數(shù)。本領(lǐng)域普通技術(shù)人員熟知可以測(cè)量的響應(yīng)的類型。這些響應(yīng)部分地取決于多種因素，包括待評(píng)價(jià)的具體藥物，所治療的受試者的具體疾病或狀況，和受試者的特性?；谒幬锏呐潴w的實(shí)例包括肉堿和噪呤霉素。6.抗孩吏生物劑預(yù)見到任意抗微生物劑可以作為靶向配體。優(yōu)選的抗微生物劑包括，用于革蘭氏陽(yáng)性和陰性細(xì)菌的氨千西林、阿莫西林、青霉素、頭孢菌素、克林霉素、慶大霉素、卡那霉素、新霉素、那他霉素、萘夫西林、利福平、四環(huán)素、萬古霉素、博來霉素和多西環(huán)素；以及用于真菌的兩性霉素B、金剛烷胺、制霉菌素、酮康唑、多粘菌素、阿昔洛韋和更昔洛韋。本領(lǐng)域普通技術(shù)人員熟知可以視作抗微生物劑的各種試劑。7.模擬葡萄糖的試劑也預(yù)見到模擬葡萄糖的試劑可以作為靶向配體。優(yōu)選的模擬葡萄糖的試劑或碳水化合物包括，新霉素、卡那霉素、慶大霉素、巴龍霉素、阿米卡星、妥布霉素、奈替米星、核糖霉素、西索米星、小諾米星(micromicin)、利維霉素、地貝卡星、異帕米星、阿司米星、氨基糖苷類、葡萄糖或葡糖胺。8.肺瘤缺氧粑向配體在本發(fā)明的有些實(shí)施方案中，靶向配體是腫瘤缺氧靶向配體。在有氧存在時(shí)，腫瘤細(xì)胞對(duì)常規(guī)輻射的敏感性比沒有氧時(shí)更高；腫瘤內(nèi)甚至小量缺氧細(xì)胞也會(huì)限制對(duì)輻射的響應(yīng)(Hall，1988;Bush爭(zhēng)，1978;G射線爭(zhēng)，1958)。已經(jīng)在許多動(dòng)物腫瘤中證實(shí)了缺氧輻射抗性，但是僅僅在少數(shù)人腫瘤類型中得到證實(shí)(Dische，1991;Gatenby爭(zhēng)，1988;Nordsmark爭(zhēng)，1996)。在大多數(shù)情況下，已經(jīng)從組織學(xué)發(fā)現(xiàn)和動(dòng)物腫瘤研究中推斷出人腫瘤中缺氧的發(fā)生。體內(nèi)證實(shí)缺氧需要用氧電極進(jìn)行組織測(cè)量，這些技術(shù)的侵入性已經(jīng)限制了它們的臨床應(yīng)用。米索硝唑(腫瘤缺氧靶向配體的一個(gè)實(shí)例)是缺氧細(xì)胞敏化劑，用不同的放射性同位素(例如，18F，1231，"7c)標(biāo)記MIS0，可以用于通過PET或平面閃爍掃描術(shù)，區(qū)分缺氧但是有代謝活性的肺瘤和較好供氧的活性腫瘤?！窮]氟米索硝唑(FMISO)已經(jīng)與PET—起用于評(píng)價(jià)腫瘤缺氧。最近的研究已經(jīng)顯示，PET能通過["F]FMISO監(jiān)視細(xì)胞氧含量，具有預(yù)測(cè)腫瘤對(duì)輻射的響應(yīng)的高潛力(Koh爭(zhēng)，1992;Valk爭(zhēng)，1992;Martin爭(zhēng)，1989;Rasey爭(zhēng)，1989;Rasey爭(zhēng)，1990;Yang爭(zhēng)，1995)。PET會(huì)產(chǎn)生更高的分辨率，無需校正，但是，在臨床環(huán)境中使用PET同位素的成本難以接受。F.化合價(jià)金屬離子和放射性核素已知許多種化合價(jià)金屬離子或放射性核素可以用于放射顯像。實(shí)例包括"Ga，68Ga，"c，mIn，123I，125I，131I，169Yb，6°Cu，"Cu，"Cu，201T1，"A，和^Gd。由于更好的顯像特性和更低的價(jià)格，已經(jīng)嘗試在可能時(shí)用相應(yīng)的,c標(biāo)記的化合物替代1231，1311，"Ga和min標(biāo)記的化合物。由于有利的物理特性以及非常低的價(jià)格(S0.21/mCi)，已優(yōu)選用""Tc標(biāo)記放射性藥物。為了在人體中實(shí)現(xiàn)最佳放射顯像，必須考慮多個(gè)因素。為了使檢測(cè)的效率達(dá)到最大，優(yōu)選發(fā)射Y能量在100-200keV范圍內(nèi)的化合價(jià)金屬離子。"y發(fā)射體"在本文中定義為能發(fā)射任意范圍的y能量的試劑。本領(lǐng)域普通技術(shù)人員熟知作為Y發(fā)射體的各種化合價(jià)金屬離子。為了使患者吸收的輻射劑量最低，放射性核素的物理半衰期應(yīng)該短至顯像過程所允許的程度。為了使檢查能在任何一天和在一天中的任何時(shí)間進(jìn)行，在臨床地點(diǎn)總能得到放射性核素來源是有利的。99mTc是優(yōu)選的放射性核素，因?yàn)樗l(fā)射的y輻射為140keV，物理半衰期為6小時(shí)，并且容易在現(xiàn)場(chǎng)用鉬-99/锝-99m發(fā)生器得到。本領(lǐng)域普通技術(shù)人員熟知確定在人體中的最佳放射顯像的方法。在本發(fā)明化合物(包括適用于雙重化學(xué)治療和放射治療的化合物)的其它實(shí)施方案中，螯合劑部分可以螯合到治療性放射性核素上。例如，在本發(fā)明的有些實(shí)施方案中，治療性放射性核素是p-發(fā)射體。本文定義的p發(fā)射體是能發(fā)射任意范圍的p能量的任何試劑。p發(fā)射體的實(shí)例包括Re-188，Re-186，Ho-166,Y-90，Bi-212，Bi-213，和Sn-153。p發(fā)射體可以也是或不是y發(fā)射體。本領(lǐng)域普通技術(shù)人員熟知P發(fā)射體在治療過度增殖疾病例如癌癥中的應(yīng)用。在本發(fā)明化合物的其它實(shí)施方案中，化合價(jià)金屬離子是非p發(fā)射體或Y發(fā)射體的治療性金屬離子。例如，治療性金屬離子可以是鉑，鈷，銅，砷，硒和鉈。包含這些治療性金屬離子的化合物可以應(yīng)用于本發(fā)明旨在治療過度增殖疾病(例如治療癌癥)的方法中。在下面更詳細(xì)地討論了使用本發(fā)明化合物進(jìn)行雙重化學(xué)治療和放射治療的方法。G.合成方法1.本發(fā)明化合物的試劑來源可以從任意來源得到用于制備本發(fā)明化合物的試劑。許多來源是本領(lǐng)域普通技術(shù)人員已知的。例如，如下面的實(shí)施例所述，基于葡糖胺的碳水化合物可以從在40%氫氧化鈉中水解殼聚糖、軟骨素、透明質(zhì)酸而得到。試劑可以是合成的，或從天然來源得到。試劑可以是任意純度。例如，使用本領(lǐng)域普通技術(shù)人員已知的任意技術(shù)，可以分離和純化試劑。例如，使用特定的透析膜，可以分離特定分子量的碳水化合物。2.診斷部分、治療部分或組織耙向部分與碳水化合物的綴合本領(lǐng)域普通技術(shù)人員已知的任意方法，可以用于將診斷部分、治療部分或組織靶向部分綴合到要求保護(hù)的化合物的糖主鏈的碳水化合物部分上。具有酸部分的化學(xué)基團(tuán)(例如葉酸或泛影酸)可以綴合到寡糖例如聚(葡糖胺)或殼聚糖的氨基上。具有氨基或羥基部分的化學(xué)基團(tuán)(例如多柔比星或紫杉醇)可以綴合到碳水化合物例如軟骨素或透明質(zhì)酸的酸部分上。可以用或不用螯合劑，將金屬物質(zhì)(例如釓，鎵，錸，锝或鉑)螯合到碳水化合物上。形式上的螯合物會(huì)提供更好的穩(wěn)定性。反應(yīng)可以在水性介質(zhì)或非水性介質(zhì)中進(jìn)行。更優(yōu)選地，綴合在水性介質(zhì)中進(jìn)行。在反應(yīng)混合物中可以使用任意試劑比。例如，在有些實(shí)施方案中，在水中碳水化合物與部分之比是1:1。不同的比例可以改變?cè)谒匀芤褐械娜芙舛群驼扯?。在本方法的有些?shí)施方案中，使用偶聯(lián)劑來將診斷、治療或組織靶向部分偶聯(lián)到寡糖單體上，其中所述單體包含約2-約7個(gè)碳水化合物殘基。在某些實(shí)施方案中，在水性條件中使用的偶聯(lián)劑是l-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳化二亞胺-HCl(EDC)。其它在非水性條件中使用的偶聯(lián)劑的實(shí)例是l，3-二環(huán)己基碳化二亞胺(DCC)。在本方法的有些實(shí)施方案中，診斷、治療或組織靶向部分可以首先溶于水中。然后，可以將包含診斷、治療或組織靶向部分的水性溶液加入包含寡糖單體的水性溶液中。然后，可在室溫?cái)嚢璺磻?yīng)混合物25小時(shí)。通過本領(lǐng)域普通技術(shù)人員已知的任意方法，可以從溶液中分離產(chǎn)物。例如，使用具有5,000道爾頓的截止值的透析膜，可以從溶液透析產(chǎn)物。然后，可以將產(chǎn)物立即使用，或冷凍干燥并保藏。診斷、治療或組織靶向部分可以綴合到糖主鏈的碳水化合物部分的任意殘基上。在某些優(yōu)選的實(shí)施方案中，綴合到胺或酸基團(tuán)上。可以將超過一種類型的治療、診斷或組織乾向部分綴合到糖主鏈上。例如，在某些實(shí)施方案中，將治療和組織靶向部分綴合到主鏈結(jié)構(gòu)的碳水化合物部分上。治療劑，例如甲氨蝶呤或多柔比星，可以綴合到糖主鏈的氨基或酸部分上。診斷劑例如泛影酸，碘酞酸和碘番酸，可以綴合到主鏈的氨基或酸部分上。組織靶向部分例如缺氧標(biāo)志物(甲硝唑，米索硝唑)，糖酵解標(biāo)志物(碳水化合物)，氨基酸(例如，酪氨酸，賴氨酸)，細(xì)胞周期標(biāo)志物(例如，腺苷，鳥苷)，或受體標(biāo)志物(例如，雌激素，葉酸，雄激素)可以綴合到糖主鏈的氨基或酸部分上。在其它實(shí)施方案中，2個(gè)或多個(gè)不同的治療或診斷部分綴合到同一個(gè)糖主鏈上。例如，在某些實(shí)施方案中，診斷劑(例如，x-射線造影劑或光學(xué)造影劑)和放射性金屬物質(zhì)都綴合。它可以用于PET/CT，SPECT/CT，或光學(xué)/CT應(yīng)用。例如，在某些實(shí)施方案中，放射性試劑或光學(xué)造影劑和非放射性金屬物質(zhì)(例如，釓，鐵，或錳)都綴合到同一個(gè)主鏈結(jié)構(gòu)上。它可以用于任意形式的顯像，包括PET/MRI，SPECT/MRI,或光學(xué)/MRI應(yīng)用。例如，在某些實(shí)施方案中，治療劑和放射治療金屬物質(zhì)綴合到同一個(gè)糖主鏈結(jié)構(gòu)上。這樣的試劑可以用于放射化療。3.螯合劑部分與碳水化合物部分的綴合本領(lǐng)域普通技術(shù)人員已知的任意方法可以用于將螯合劑部分綴合到碳水化合物殘基上。在某些具體的實(shí)施方案中，首先按照上述的方式，給碳7jC化合物綴合一個(gè)或多個(gè)診斷、治療或組織靶向部分。例如，制備綴合到治療、診斷或組織靶向部分上的碳水化合物的水性溶液。向該溶液中，可以加入碳酸氫鈉，以及偶聯(lián)劑和一種或多種要僻聯(lián)到碳水化合物上的螯合劑試劑?？梢栽谑覝?cái)嚢璺磻?yīng)混合物任何一段時(shí)間，例如24小時(shí)。然后可以使用本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的任意方法，從溶液中分離螯合劑部分-碳水化合物-治療/診斷/組織靶向部分綴合物。例如，在有些實(shí)施方案中，通過透析，從溶液中分離產(chǎn)物。在有些實(shí)施方案中，用5，000道爾頓分子量的截止值，透析反應(yīng)混合物48小時(shí)，然后冷凍干燥。如上所述，得到的本發(fā)明化合物可以立即使用，或保藏備用。在其它實(shí)施方案中，使用偶聯(lián)劑，在相同反應(yīng)混合物中將螯合劑和診斷、治療或組織靶向部分綴合到碳水化合物上?？梢允褂帽绢I(lǐng)域普通技術(shù)人員已知的任意偶聯(lián)劑。例如，在某些具體的實(shí)施方案中，偶聯(lián)劑是l-乙基-3-(3-二曱基氨基丙基)碳化二亞胺-HCl(EDC)(對(duì)于水性條件)和l，3-二環(huán)己基碳化二亞胺(DCC)(對(duì)于非水性條件)。4.本發(fā)明化合物的放射性標(biāo)記本領(lǐng)域普通技術(shù)人員已知的任意放射性標(biāo)記方法，可以用于放射標(biāo)記本發(fā)明的任意化合物。在本發(fā)明的有些實(shí)施方案中，例如，可以將螯合物-碳水化合物-治療/診斷/組織靶向部分綴合物溶于水，然后加入氯化錫(II)溶液。然后可以添加放射標(biāo)記(例如，Na"mTc04或Na186，11604)。其它金屬(氯化鎵，氯化釓，氯化銅，氯化鈷，鉑)可能不需要氯化錫(II)溶液。本領(lǐng)域普通技術(shù)人員已知的任意方法可以用于測(cè)量放射化學(xué)純度。例如，可以使用薄層色語(yǔ)法(TLC)測(cè)量，用曱醇乙酸銨(1:4)洗脫。本領(lǐng)域普通技術(shù)人員已知的任意方法可以用于從溶液中分離放射標(biāo)記的綴合物。例如，在有些實(shí)施方案中，可以將反應(yīng)混合物蒸發(fā)至干，日后在水中重配進(jìn)行使用。H.顯像方式和顯像劑本發(fā)明的某些實(shí)施方案涉及對(duì)受試者顯像的方法，其中在施用包含本文所述綴合物之一的組合物以后，使用第一種顯像方式和第二種顯像衣式。本發(fā)明預(yù)見到本領(lǐng)域普通技術(shù)人員已知的任意顯像方式。顯像方式的實(shí)例如下所述。I.顯像方式的實(shí)例本發(fā)明的某些實(shí)施方案涉及使用第一種顯像方式和第二種顯像方式對(duì)受試者顯像的方法，其包含給受試者施用包含診斷有效量的本發(fā)明化合物之一的組合物。本發(fā)明預(yù)見到本領(lǐng)域普通技術(shù)人員已知的任意顯像矛式。例如，在某些實(shí)施方案中，所述第一種顯像方式和所述第二種顯像方式選自包括PET，CT，SPECT，MRI，光學(xué)顯像，和超聲的組。顯像方式的其它實(shí)例包括數(shù)字減影血管造影術(shù)和x-射線血管造影術(shù)。a.計(jì)算機(jī)斷層掃描(CT)預(yù)見到計(jì)算機(jī)斷層掃描(CT)作為本發(fā)明上下文中的顯像方式。通過從不同角度取一系列的X-射線，有時(shí)超過一千，然后用計(jì)算機(jī)合成它們，CT使得建立任意身體部位的三維圖像成為可能。將計(jì)算機(jī)編程，以展示任意角度和任意深度的二維切片。在CT中，當(dāng)初步CT掃描不能診斷時(shí)，靜脈內(nèi)注射不透射線的造影劑，可以輔助鑒別和描繪軟組織塊。類似地，造影劑可以輔助評(píng)價(jià)軟組織的血管供應(yīng)或骨損傷。例如，使用造影劑可以輔助描繪肺瘤和鄰近血管結(jié)構(gòu)的關(guān)系。CT造影劑包括，例如，碘化的造影劑。這些試劑的實(shí)例包括碘酞酸鹽，碘海醇，泛影葡胺，捵帕醇，乙碘油制劑，和碘番酸鹽。還已經(jīng)才艮道，釓試劑可以用作CT造影劑(參見，例如，Henson爭(zhēng)，2004)。例如，已將釓噴酸鹽(gadopentate)用作CT造影劑(討論見Strunk和Schild，2004)。b.磁共振顯〗象(MRI)磁共振顯像(MRI)是一種比CT更新的顯像方式，它使用高強(qiáng)度磁和射頻信號(hào)來產(chǎn)生圖像。在生物組織中最豐富的分子物質(zhì)是水。水質(zhì)子核的量子機(jī)械"自旋"，最終產(chǎn)生顯像試驗(yàn)的信號(hào)。在MRI中，將待顯舉的樣品置于強(qiáng)靜電磁場(chǎng)(1-12特斯拉)中，用射頻(RF)輻射脈沖激發(fā)自旋，在樣品中產(chǎn)生凈磁化。不同的磁場(chǎng)梯度和其它RF脈沖然后作用于自旋，以將空間信息編碼成記錄信號(hào)。通過收集和分析這些信號(hào)，可以計(jì)算機(jī)生成三維圖像，后者(如CT圖像)通常顯示在二維切片中。在MR顯像中使用的造影劑不同于在其它顯像技術(shù)中使用的那些。它們的目的是,.輔助區(qū)分具有相同信號(hào)特征的組織組分，和縮短弛豫時(shí)間(這會(huì)產(chǎn)生Tl-加權(quán)自旋回波MR圖像上的更強(qiáng)信號(hào)和T2-加權(quán)圖像上強(qiáng)度降低的信號(hào))。MRI造影劑的實(shí)例包括釓螯合物，錳螯合物，鉻螯合物，和纟失顆粒。CT和MRI都可以提供用于輔助區(qū)分組織邊界和血管結(jié)構(gòu)的解剖學(xué)信息。與CT相比，MRI的缺點(diǎn)包括，更低的患者耐受性，禁忌起搏器和某些其它植入金屬裝置，和與多種原因有關(guān)的偽像，其中并非最少的原因是移動(dòng)(Alberico爭(zhēng)，2004)。另一方面，CT是快速的、良好耐受的、且容易得到的，但是具有比MRI低的對(duì)比度分辨率，且需要碘化的造影劑和電離輻射(Alberico爭(zhēng)，2004)。CT和MRI都有的缺點(diǎn)是，這兩種顯像方式都不能提供細(xì)胞水平的功能信息。例如，這兩種方式都不能提供關(guān)于細(xì)胞存活力的信息。c.PET和SPECT能提供細(xì)胞水平的信息(例如細(xì)胞存活力)的顯像方式包括，正電子發(fā)射斷層掃描術(shù)(PET)和單光子發(fā)射計(jì)算體層攝影術(shù)(SPECT)。在PET中，患者攝取或被注射發(fā)射正電子的輕放射性物質(zhì)，隨著該物質(zhì)在體內(nèi)的移動(dòng)，可以進(jìn)行監(jiān)視。在一種普通應(yīng)用中，例如，給患者施用結(jié)合有正電子發(fā)射體的葡萄糖，并在他們執(zhí)行不同任務(wù)時(shí)，監(jiān)視他們的腦。由于腦在工作時(shí)使用葡萄糖，PET圖像會(huì)顯示出哪里的腦活性較高。與PET密切相關(guān)的是單光子發(fā)射計(jì)算體層攝影術(shù)或SPECT。二者之間的主要不同是，SPECT使用發(fā)射高能光子的放射性示蹤劑，而不是正電子發(fā)射體。SPECT對(duì)于診斷冠狀動(dòng)脈疾病是有價(jià)值的，在美國(guó)每年進(jìn)行約250萬SPECT心臟研究。通常用正電子-發(fā)射體例如"C，13N，150，18F，82Rb，"Cu，和68Ga，標(biāo)記用于顯像的PET放射性藥物。通常用正電子發(fā)射體例如"，c，^T1，和67Ga，標(biāo)記SPECT放射性藥物。關(guān)于腦顯像，根據(jù)血腦屏障穿透能力、腦灌注和代謝受體-結(jié)合、和抗原-抗體結(jié)合，分類PET和SPECT放射性藥物(Saha爭(zhēng)，1994)。血腦屏障SPECT試劑，例如99nTc04-DTPA，^T1，和["Ga]檸檬酸鹽會(huì)被正常腦細(xì)胞排除，但是因?yàn)楦淖兊腂BB會(huì)進(jìn)入腫瘤細(xì)胞。SPECT灌注試劑例如[1231]IMP,[99nTc]HMPAO，[""Tc]ECD是親脂試劑，因此會(huì)擴(kuò)散進(jìn)正常腦中。重要的受體-結(jié)合SPECT放射性藥物包括[123I]QNE，ri]IBZM，和ri]iomazenil。這些示蹤劑會(huì)結(jié)合特定受體，對(duì)于評(píng)價(jià)受體相關(guān)疾病是重要的。d.光學(xué)顯像光學(xué)顯像是另一種顯像方式，其在特定的醫(yī)學(xué)領(lǐng)域已經(jīng)獲得廣泛接受。實(shí)例包括對(duì)細(xì)胞組分的光學(xué)標(biāo)記，和血管造影術(shù)，例如熒光素血管造影術(shù)和吲哚氰綠血管造影術(shù)。光學(xué)顯像劑的實(shí)例包括，例如，熒光素，熒光素衍生物，吲哚氰綠，奧勒岡綠，奧勒岡綠衍生物，羅丹明綠，羅丹明綠衍生物，曙紅，藻紅，德克薩斯紅，德克薩斯紅衍生物，孔雀綠，納米金磺基琥珀酰亞胺基酯，cascade藍(lán)，香豆素衍生物，萘，吡啶基嗜、峻衍生物，cascade黃染料，dapoxyl染料。e.超聲已經(jīng)獲得廣泛接受的另一種生物醫(yī)學(xué)顯像方式是超聲。超聲顯像已經(jīng)非侵襲性地用于提供體內(nèi)軟組織結(jié)構(gòu)的實(shí)時(shí)橫斷面圖像甚至三維圖像和血流信息。高頻聲波和計(jì)算機(jī)可以建立血管、組織和器官的圖#。血流的超聲顯像會(huì)受到許多因素的限制，例如血管的大小和深度。超聲造影劑(一種相對(duì)較新的發(fā)展)包括全氟化合物和全氟化合物類似物，它設(shè)計(jì)為通過輔助增強(qiáng)灰度圖像和多普勒信號(hào)而克服這些限制。2.雙重顯像操作例如，如上所述，顯像方式可以包括但不限于，CT，MRI，PET，SPECT，超聲，或光學(xué)顯像。本發(fā)明預(yù)見到本領(lǐng)域普通技術(shù)人員已知的顯像方式的其它實(shí)例。在施用組合物的過程中或之后的任意時(shí)間，進(jìn)行顯像方式，所述組令物包含診斷有效量的化合物，該化合物包含綴合到2個(gè)顯像部分上的碳水化合物。例如，可以在施用本發(fā)明的雙重顯像化合物的過程中，或此后的任意時(shí)間，進(jìn)行顯像研究。在有些實(shí)施方案中，第一種顯像方式與施用雙重顯像劑同時(shí)開始進(jìn)行，或在施用雙重顯像劑后約1秒、1小時(shí)、1天、或任意更長(zhǎng)的時(shí)間段，或在任何這些所述時(shí)間之間的任意時(shí)間進(jìn)行。第二種顯像方式可以與所述第一種顯像方式同時(shí)進(jìn)行，或在所述第一種顯像方式之后的任意時(shí)間進(jìn)行。例如，所述第二種顯像方式可以在結(jié)束所述第一種顯像方式后約1秒、約1'J、時(shí)、約1天、或任意更長(zhǎng)的時(shí)間段，或在任何這些所述時(shí)間之間的任意時(shí)間進(jìn)行。在本發(fā)明的某些實(shí)施方案中，第一種和第二種顯像方式同時(shí)進(jìn)行，使得它們?cè)谑┯秒p重顯像劑后的相同時(shí)間開始。本領(lǐng)域普通技術(shù)人員熟知本發(fā)明預(yù)見到的各種顯像方式的實(shí)施。在雙重顯像的本方法的有些實(shí)施方案中，同一顯像裝置用于執(zhí)行第一種顯像方式和第二種顯像方式。例如，在某些實(shí)施方案中，將診斷劑(x-射線造影劑或光學(xué)造影劑)和放射性金屬物質(zhì)綴合到同一碳水化合物上。它可以用于PET/CT，SPECT/CT，或光學(xué)/CT應(yīng)用。例如，在某些實(shí)施方案中，放射性試劑或光學(xué)造影劑和非放射性金屬物質(zhì)(例如，禮，鐵，或錳)都綴合到同一個(gè)碳水化合物上。它可以用于PET/MRI，SPECT/MRI，或光學(xué)/MRI應(yīng)用。例如，在某些實(shí)施方案中，治療劑和放射治療金屬物質(zhì)綴合到同一個(gè)碳水化合物上。它可以用于放射化療。在其它實(shí)施方案中，使用不同的顯像裝置執(zhí)行所述第二種顯像方式。本領(lǐng)域普通技術(shù)人員熟知可用于執(zhí)行第一種顯像方式和第二種顯像方式的顯像裝置，熟練的技術(shù)人員熟知如何使用這些裝置來產(chǎn)生圖像。L放射標(biāo)記的試劑本發(fā)明的某些實(shí)施方案涉及合成用于雙重顯像的放射標(biāo)記的顯像劑的方法，和合成用于雙重化學(xué)治療和放射治療的治療劑的方法。本發(fā)明的其它實(shí)施方案涉及用于制備這些放射標(biāo)記的試劑的試劑盒。本發(fā)明提供的放射標(biāo)記的試劑、化合物和組合物，以適當(dāng)量的放射性提供。例如，在制備"7c放射性復(fù)合物時(shí)，通常優(yōu)選地在含有濃度為約0.01毫居里(mCi)-約300mCi/mL的放射性的溶液中，制備放射性復(fù)合物。本發(fā)明提供的放射標(biāo)記的雙重顯像試劑可以用于顯現(xiàn)觀察哺乳動(dòng)物體內(nèi)的部位。根據(jù)本發(fā)明，通過本領(lǐng)域普通技術(shù)人員已知的任意方法，施用顯像劑。例如，施用可以是在單個(gè)單位的注射劑量中。可以在放射性標(biāo)記后，使用本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的任意普通載體，例如無菌鹽水溶液或血漿，來制備注射用本發(fā)明化合物。通常，要施用的單位劑量具有約0.01mCi-約300mCi、優(yōu)選10mCi-約200mCi的放射性。要以單位劑量注射的溶液是約0.01mL-約10mL。靜脈內(nèi)施用作為顯像劑的本發(fā)明化合物后，可以進(jìn)行體內(nèi)器官或腫瘤顯像，如果需要，在將放射標(biāo)記試劑導(dǎo)入患者體內(nèi)后數(shù)小時(shí)或更長(zhǎng)。在大多數(shù)情況下，足量的施用劑量會(huì)在1小時(shí)的約0.1之內(nèi)積聚在待顯像的區(qū)域。如上所述，可以使用本領(lǐng)域普通技術(shù)人員已知的任意方法，進(jìn)行顯像。實(shí)例包括PET，SPECT，和y閃爍顯像。在y閃爍顯像中，放射標(biāo)記是發(fā)射廠輻射的放射性核素，并使用廠輻射檢測(cè)照相機(jī)定位放射性示蹤劑(該方法經(jīng)常稱作y閃爍顯像)。顯像的部位是可檢測(cè)的，因?yàn)檫x擇的放射性示蹤劑會(huì)定位在病變部位(稱作陽(yáng)性造影劑)，或者，特別選擇放射性示蹤劑不會(huì)定位在這樣的病變部位(稱作陰性造影劑)。J.試劑盒本發(fā)明的某些實(shí)施方案總體上涉及用于制備組合物的試劑盒，所述組合物包含用于雙重顯像的放射標(biāo)記的顯像劑；或用于制備組合物的試劑盒，所述組合物包含用于雙重化學(xué)治療和放射治療的放射標(biāo)記的試劑。試劑盒包含密閉小瓶，其含有預(yù)定量的本發(fā)明的化合物和足夠量的還原劑，以便用放射性核素標(biāo)記化合物。在本發(fā)明的有些實(shí)施方案中，試劑盒包含放射性核素。在某些其它的實(shí)施方案中，方文射性核素是，Tc。試劑盒也可以含有常規(guī)的藥物輔料，例如，用于調(diào)節(jié)滲透壓的可藥用鹽，緩沖劑，防腐劑，抗氧化劑，等。在某些實(shí)施方案中，在組合物中包含抗氧化劑和transition螯合劑，以預(yù)防螯合劑部分的氧化。在某些實(shí)施方案中，抗氧化劑是維生素C(抗壞血酸)。但是，預(yù)見到也可以使用本領(lǐng)域普通技術(shù)人員已知的任意其它抗氧化刑，例如生育酚，維生素B6，石充胺素或聲丁。試劑盒的組分可以是液體、冷凍或干燥形式。在一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，試劑盒組分以凍干形式提供。L過度增殖疾病本發(fā)明的某些方面總體上涉及使用本發(fā)明的化合物，治療受試者的過度增殖疾病的方法。過度增殖疾病在本文中定義為與異常細(xì)胞生長(zhǎng)或異常細(xì)胞更新有關(guān)的任意疾病。例如，過度增殖疾病可以是癌癥。本文使用的術(shù)語(yǔ)"癌癥"定義為組織中細(xì)胞的失控的和漸進(jìn)的生長(zhǎng)。熟練的技術(shù)人員知道存在其它同義術(shù)語(yǔ)，例如贅生物或惡性瘤或腫瘤。預(yù)見到通過本發(fā)明的方法可以治療任意類型的癌癥。例如，癌癥可以是乳腺癌，肺癌，卵巢癌，腦癌，肝癌，子宮頸癌，結(jié)腸癌，腎癌，皮膚癌，頭頸部癌，骨癌，食管癌，膀胱癌，子宮癌，胃癌，胰腺癌，睪丸癌，淋巴瘤，或白血病。在本發(fā)明的其它實(shí)施方案中，癌癥是轉(zhuǎn)移性癌癥。L.雙重化學(xué)治療和放射治療("放射化療")本發(fā)明的某些實(shí)施方案涉及治療患有過度增殖疾病的受試者的方法，其包含，給受試者施用包含治療有效量的本發(fā)明化合物的組合物，所述化合物是包含治療部分的聚(葡糖胺)。例如，在某些實(shí)施方案中，治療部分是抗癌部分。治療部分在本說明書的其它地方詳細(xì)討論。例如，螯合劑部分可以螯合到p-發(fā)射體上。本文定義的p發(fā)射體是能發(fā)射任意范圍的P能量的任何試劑。P發(fā)射體的實(shí)例包括Re-188，Re-186，Ho-166，Y-90，和Sn-153。本領(lǐng)域普通技術(shù)人員熟知可以用于治療過度增殖疾病例如癌癥的這些試劑。本領(lǐng)域普通技術(shù)人員熟知可以應(yīng)用于本發(fā)明化合物的施用的化療方案和放射治療方案的設(shè)計(jì)。如下所述，這些試劑可以與用于治療過度增殖疾病例如癌癥的其它治療方式聯(lián)合使用。而且，本領(lǐng)域普通技術(shù)人員熟知如何選擇施用給受試者的適合劑量。方案可以包含單個(gè)劑量，或多個(gè)劑量。使用本領(lǐng)域普通技術(shù)人員熟知的方案，監(jiān)視患者的毒性和對(duì)治療的反應(yīng)。M.藥物制劑本發(fā)明的藥物組合物包含治療或診斷有效量的本發(fā)明的雙重顯像劑或雙重治療劑。短語(yǔ)"藥用的或藥理學(xué)上可接受的"或"治療有效的"或"診斷有效的，，指，當(dāng)根據(jù)需要適宜地施用給動(dòng)物例如人時(shí)，不會(huì)產(chǎn)生不利的、過敏性的和其它不良反應(yīng)的分子實(shí)體和組合物。本領(lǐng)域技術(shù)人員參考本發(fā)明的公開內(nèi)容，會(huì)知道治療有效的或診斷有效的組合物的制備，如以參考方式并入本文的Remington，sPharmaceuticalSciences,18thEd.MackPrintingCompany,1990所例示的。而且，對(duì)于動(dòng)物(例如人)給藥，應(yīng)當(dāng)理解，制劑應(yīng)當(dāng)滿足FDA生物標(biāo)準(zhǔn)辦公室所要求的無菌性、熱原性、一般安全性和純度標(biāo)準(zhǔn)。本文使用的"包含治療有效量的組合物"或"包含診斷有效量的組合物，，包括任意和所有溶劑、分散介質(zhì)、包衣、表面活性劑、抗氧化劑、防腐劑(例如，抗細(xì)菌劑，抗真菌劑)、等滲劑、吸收延遲劑、鹽、防腐劑、藥物、藥物穩(wěn)定劑、凝膠、粘合劑、賦形劑、崩解劑、潤(rùn)滑劑、甜味劑、矯味劑、染料等物質(zhì)和其組合，如本領(lǐng)域普通技術(shù)人員已知的。除了與活性成分不相容的任意常規(guī)載體以外，預(yù)見到它在本發(fā)明的組合物中的應(yīng)用。本發(fā)明的組合物可以包含不同類型的栽體，這取決于它要以固體、液體或是氣溶膠形式給藥，以及是否需要對(duì)于注射等給藥途徑是無菌的。本發(fā)明的雙重顯像試劑和雙重治療劑可以如下給藥?kù)o脈內(nèi)地，皮內(nèi)地，動(dòng)脈內(nèi)地，腹膜內(nèi)地，病灶內(nèi)地，顱內(nèi)地，關(guān)節(jié)內(nèi)地，前列腺內(nèi)地，胸膜內(nèi)地，氣管內(nèi)地，鼻內(nèi)地，玻璃體內(nèi)地，陰道內(nèi)地，直腸內(nèi)地，局部的，腫瘤內(nèi)地，肌肉內(nèi)地，腹膜內(nèi)地，皮下地，結(jié)膜下地，嚢泡內(nèi)地，粘膜地，心包內(nèi)地，臍帶內(nèi)地，眼內(nèi)地，經(jīng)口地，局部地，外用地，注射，輸注，連續(xù)輸注，局部灌注浸泡靶細(xì)胞(直接，通過導(dǎo)管，通過灌洗)，在液體組合物(例如，脂質(zhì)體)中，或通過其它方法或前述方法的任意組合，如本領(lǐng)域普通技術(shù)人員已知的。施用給患者的本發(fā)明組合物的實(shí)際需要量，可以才艮據(jù)身體和生理因素確定，例如體重，狀況的嚴(yán)重性，待治療的疾病的類型，以前的或并行的治療干預(yù)，患者的特發(fā)病和給藥途徑。在任何情況下，負(fù)責(zé)給藥的工作人員會(huì)確定組合物中活性成分的濃度和個(gè)體受試者的適宜劑量。在某些實(shí)施方案中，藥物組合物可以包含，例如，至少約0.1%的雙重顯像劑或雙重治療劑。在其它實(shí)施方案中，例如，活性化合物可以占約2%-約75%單位重量，或約25%-約60%,和其中可導(dǎo)出的任意范圍。在其它非限制性實(shí)例中，劑量也可以包含約0.1mg/kg/體重-約1000mg/kg/體重或該范圍內(nèi)的任意量，或大于每次給藥1000mg/kg/體重的任意量。在任何情況下，組合物可以包含各種抗氧化劑，以延緩一種或多種組分的氧化。另外，可以用防腐劑來預(yù)防微生物的作用，所述防腐劑例如各種抗細(xì)菌和抗真菌試劑，包括但不限于對(duì)羥基苯甲酸酯類(例如，對(duì)羥基苯甲酸甲酯，對(duì)羥基苯甲酸丙酯)，三氯叔丁醇，苯酚，山梨酸，硫柳汞或其組合。本發(fā)明的雙重顯像試劑和雙重治療劑可以以游離堿、中性或鹽形式配制成組合物?？伤幱名}包括與源自無機(jī)堿(例如，氫氧化鈉，氫氧化鐘，氫氧化銨，氫氧化鈣或氫氧化鐵)或有機(jī)堿(例如，異丙胺，三曱基胺，組氨酸或普魯卡因)的游離羧基形成的鹽。在液體形式的組合物的實(shí)施方案中，載體可以是溶劑或分散介質(zhì)，包含但不限于，水，乙醇，多元醇(例如，甘油，丙二醇，液體聚乙二醇，等)，脂質(zhì)(例如，甘油三酯，植物油，脂質(zhì)體)和其組合?？梢跃S持適當(dāng)?shù)牧鲃?dòng)性，例如，通過使用包衣，例如卵磷脂；通過分歉在載體(例如液體多元醇或脂質(zhì))中而維持所需的粒度；通過使用表面活性劑，例如羥丙基纖維素；或這類方法的組合。在許多情況下，優(yōu)選地包含等滲劑，例如，碳水化合物，氯化鈉或其組合。如下制備無菌注射溶液混合在需要量的適當(dāng)溶劑中的放射標(biāo)記的乙二半胱氨酸衍生物和不同量的上述其它成分，根據(jù)需要，然后過濾除菌。通常，如下制備分散系將各種無菌的活性成分摻入無菌介質(zhì)中，后者含有M分散介質(zhì)和/或其它成分。在用于制備無菌注射溶液、懸浮液或乳狀液的無菌粉末的情況下，優(yōu)選的制備方法是真空干燥或冷凍干燥技術(shù)，它會(huì)產(chǎn)生活性成分與來自以前無菌過濾的液體介質(zhì)的任何其它需要的成分的粉末。如果需要，應(yīng)當(dāng)適宜地緩沖液體介質(zhì)，在注射前用足夠的鹽水或葡萄糖首先使液體稀釋劑等滲。也預(yù)見到用于直接注射的高度濃縮的組合物的制備，其中預(yù)見到使用DMS0作為溶劑，以產(chǎn)生非常迅速的穿透，將高濃度的活性劑遞送到小區(qū)域。組合物在生產(chǎn)和保藏條件下必須穩(wěn)定，且避免微生物(例如細(xì)菌和真菌)的污染作用。應(yīng)當(dāng)理解，應(yīng)當(dāng)將內(nèi)毒素污染最低限度地控制在安全水平，例如，低于O.5ng/mg蛋白。在具體的實(shí)施方案中，通過在組合物中使用延遲吸收的試劑，例如單硬脂酸鋁、明膠或其組合，可以實(shí)現(xiàn)注射組合物的延長(zhǎng)吸收。N.聯(lián)合治療本發(fā)明的一個(gè)方面是，用于雙重化學(xué)治療和放射治療的要求保護(hù)的試劑可以與另一種試劑或治療方法(優(yōu)選地，另一種癌癥治療)聯(lián)合^f吏用。用要求保護(hù)的雙重治療劑進(jìn)行的治療，可以在其它治療方法之前或之后，間隔數(shù)分鐘至數(shù)周。在施用另一種試劑的實(shí)施方案中，通常需要確保，在每次遞送的時(shí)間之間，沒有經(jīng)過顯著的時(shí)間段，使得試劑仍然能對(duì)細(xì)胞發(fā)揮有利地聯(lián)合的作用。例如，預(yù)見到可以與本發(fā)明的雙重治療劑基本上同時(shí)地(即在小于約l分鐘內(nèi))施用2、3、4或更多劑量的一種試劑。在其它方面，可以在施用本發(fā)明的雙重治療劑之前和/或之后約1分鐘-約48小時(shí)或更久之內(nèi)，或在本文沒有指出的任意數(shù)量的時(shí)間之前和/或之后，施用治療劑或方法。在某些其它實(shí)施方案中，可以在施用另一種治療方式(例如外科手術(shù)或基因治療)之前和/或之后約1天-約21天內(nèi)，施用本發(fā)明的雙重治療劑。但是，在有些情況下，當(dāng)在各次給藥之間間隔幾周(例如，約l-8周或更久)時(shí)，可能需要顯著延長(zhǎng)治療的時(shí)間段?？梢圆捎枚喾N組合，用于雙重化學(xué)治療和放射治療的要求保護(hù)的試劑指代為"A"，第二種試劑(它可以是任何其它治療劑或方法)是"B":A/B/AB/A/BB/B/AA/A/BA/B/BB/A/AA/B/B/BB/A/B/BB/B/B/AB/B/A/BA/A/B/BA/B/A/BA/B/B/AB/B/A/A,B/A/B/AB/A/A/BA/A/A/BB/A/A/AA/B/A/AA/A/B/A本發(fā)明的雙重治療劑向患者的給藥，將遵循施用化療的一般方案，并考慮這些試劑的毒性(如果存在)。預(yù)見到，可以才艮據(jù)需要重復(fù)治療周期。還預(yù)見到，可以與所述砷劑聯(lián)合應(yīng)用各種標(biāo)準(zhǔn)治療，以及手術(shù)干預(yù)。這些治療包括但不限于，其它化學(xué)治療，其它放射治療，免疫治療，基因治療和手術(shù)。a.化學(xué)治療癌癥治療也包括許多與基于化學(xué)和放射的治療的聯(lián)合治療。聯(lián)合化療包括，例如，順鉑(CDDP)，卡鉑，丙卡巴肼，氮芥，環(huán)磷酰胺，喜樹堿，異磷酰胺，美法侖，苯丁酸氮芥，白消安，硝基脲，更生霉素，柔紅霉素，多柔比星，博來霉素，普卡霉素，絲裂霉素，依托泊苷(VP16)他莫昔芬，雷洛昔芬，雌激素受體結(jié)合劑，紫杉醇，吉西他濱，i若維本:法呢基-蛋白轉(zhuǎn)移酶抑制劑，反鉑，5-氟尿嘧啶，長(zhǎng)春新堿，長(zhǎng)春堿和甲氨蝶呤，或前述試劑的任意類似物或衍生物變體。b.放射治療會(huì)造成DM損傷并已廣泛應(yīng)用的其它因素包括通常稱作y-射線、X-射線的那些，和/或放射性同位素向腫瘤細(xì)胞的定向遞送。也預(yù)見到其它形式的DNA損傷因素，例如微波和紫外輻射。很可能所有這些因素導(dǎo)致對(duì)DNA、DNA前體、DNA復(fù)制和修復(fù)、和染色體的裝配和維持的廣范圍損傷。X-射線的劑量范圍是，長(zhǎng)期(3-4周)每日劑量50-200倫琴，至單次劑量2000-6000倫琴。放射性同位素的劑量范圍較寬，取決于同位素的半衰期、發(fā)射的輻射的強(qiáng)度和類型、和腫瘤細(xì)胞的攝入。當(dāng)應(yīng)用于細(xì)胞時(shí)，術(shù)語(yǔ)"接觸"和"暴露"在本文中用于描述將治療構(gòu)建體和化療或放療劑遞送到靶細(xì)胞或?qū)⑺糜谂c靶細(xì)胞直接接觸的過程。為了實(shí)現(xiàn)細(xì)胞殺死或停滯，以能有效殺死細(xì)胞或阻止它分裂的聯(lián)合量，將兩種試劑遞送給細(xì)胞。c.免疫治療免疫治療通常依賴于使用免疫效應(yīng)細(xì)胞和分子來靶向和破壞癌細(xì)胞。免疫效應(yīng)物可以是，例如，對(duì)腫瘤細(xì)胞表面上的有些標(biāo)志物特異性的抗體。單獨(dú)的該抗體可以用作治療的效應(yīng)物，或它可以募集其它細(xì)胞來實(shí)際上導(dǎo)致細(xì)胞殺死。該抗體也可以綴合到藥物或毒素(化療劑，放射性核苷酸，篦麻毒素A鏈，霍亂毒素，百曰咳毒素，等)上，并僅僅用作靼向劑。或者，效會(huì)與腫瘤細(xì)胞靶物直接或間接相互作用。各種效應(yīng)細(xì)胞包括細(xì)胞毒性T細(xì)胞和NK細(xì)胞。免疫治療因而可以用作聯(lián)合治療的一部分，與基因治療相聯(lián)合。下面討論了聯(lián)合治療的一般方案。通常，腫瘤細(xì)胞必須攜帶一些適合耙向的標(biāo)志物，即不存在于大多數(shù)其它細(xì)胞上。存在許多胂瘤標(biāo)志物，其中的任一種可以適用于本發(fā)明上下文中的靶向。常見的腫瘤標(biāo)志物包括癌胚抗原，前列腺特異性抗原，泌尿腫瘤相關(guān)抗原，胎兒抗原，酪氨酸酶(p97)，gp68，TAG-72,HMFG，SialylLewis抗原，MucA，MucB，PLAP，雌激素受體，層粘連蛋白受體，e^B和pl55。d.基因在另一個(gè)實(shí)施方案中，第二種治療是基因治療，其中在雙重治療劑之前、之后或同時(shí)，施用治療性多核苷酸。雙重治療劑與編碼基因產(chǎn)物的載體的聯(lián)合遞送，對(duì)靶組織具有聯(lián)合的抗過度增殖作用。e.手術(shù)約60%的癌癥患者會(huì)經(jīng)歷某些類型的外科手術(shù)，包括預(yù)防、"^斷或分期、治療和緩解性的外科手術(shù)。治療性外科手術(shù)是可以與其它治療聯(lián)合使用的癌癥治療，所述其它治療例如本發(fā)明的治療，化學(xué)治療，放射治療，激素治療，基因治療，免疫治療和/或替代治療。治療性外科手術(shù)包括切除，其中物理地去除、切離和/或破壞癌性組織的全部或一部分。腫瘤切除指物理去除腫瘤的至少一部分。除了腫瘤切除以外，外科手術(shù)治療包括激光外科手術(shù)，冷凍手術(shù)，電外科手術(shù)，和顯微鏡控制的外科手術(shù)(Mohs外科手術(shù))。還預(yù)見到，本發(fā)明可以與或表癌、初癌或附帶量的正常組織的去除聯(lián)合使用。0.實(shí)施例下列實(shí)施例是為了展示本發(fā)明的優(yōu)選實(shí)施方案。本領(lǐng)域的技術(shù)人員應(yīng)該理解，在以下實(shí)施例中公開的技術(shù)代表發(fā)明人發(fā)現(xiàn)在實(shí)施本發(fā)明中運(yùn)行良好的技術(shù)，并因此可被認(rèn)為構(gòu)成其實(shí)施的優(yōu)選模式。但是，本領(lǐng)域的技術(shù)人員應(yīng)該理解，根據(jù)本發(fā)明公開的內(nèi)容，可以在公開的特定技術(shù)方案中作許多改變，并仍獲得相似或類似的結(jié)果，而不偏離本發(fā)明的精神和范圍。實(shí)施例1寡糖-泛影葡胺(OS-DZ)綴合物的合成通過在40%氫氧化鈉中水解殼聚糖，制備基于葡糖胺的^瞎(0S)。水解后，使用透析膜分離希望的分子量級(jí)分。在一個(gè)典型的實(shí)施例中，使用分子量截止值為10，000道爾頓的透析膜。透析24小時(shí)后，低壓凍千溶液，得到的產(chǎn)物是淺褐色粉末。使用在水中1:1摩爾比的藥物0S，進(jìn)行泛影葡胺(一種CT造影劑)向0S的綴合。使用1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳化二亞胺-HCl(EDC)作為偶聯(lián)劑。在一個(gè)典型的操作中，將泛影葡胺(0.9g，1.4咖ol)溶于水(6ml)中，并加入EDC(324mg，1.7mmol)。然后，將該混合物加入OS(lg，在10ml水中)。在室溫?cái)嚢璺磻?yīng)物24小時(shí)。在蒸餾水中透析(截止值5，000道爾頓)后，凍干產(chǎn)物，并稱重；0.64g。通過238nm紫外線測(cè)得，產(chǎn)物含有35%DZ。在圖1中顯示了將EC和DZ綴合到OS上的合成方案。實(shí)施例2乙二半胱氨酸-S^t-泛影葡胺(EC-OS-DZ)綴合物的合成將OS-DZ(460mg，35%DZ)溶于4ml水。向該褐色溶液中，加入碳酸氫鈉(1N，1ml)，和攪拌的EC(69mg，0.25mmol)和EDC(98mg，0.5mmol)的溶液。在室溫?cái)嚢杌旌衔?4小時(shí)。用分子量為5，000道爾頓的截止值，透析混合物48小時(shí)。透析后，凍干產(chǎn)物。得到的產(chǎn)物稱重350mg。實(shí)施例3EC-OS-甲氨蝶呤的合成類似于OS-DZ，使用在水中1:2摩爾比的藥物OS，進(jìn)行甲氨蝶呤(MTX)向OS的綴合。在一個(gè)典型的操作中，將MTX(0.5g，0.98mmol)溶于氫氧化鈉(1N，3.4ml)，加入EDC(470mg，2.45,ol)。然后將該混合物加入在5ml水中的OS(lg)。在室溫?cái)嚢璺磻?yīng)物24小時(shí)。透析(5，00(J道爾頓的截止值，在蒸餾水中)后，凍干產(chǎn)物，并稱重。得到的產(chǎn)物稱重700mg。通過370nm紫外線測(cè)得，產(chǎn)物含有28%MTX。然后，以類似于EC-0S-DZ的方式，將10%(w/w)EC綴合到OS-甲氨蝶呤上。在圖2中顯示了將EC和MTX綴合到0S上的合成方案。實(shí)施例4EC-0S-DZ的放射性標(biāo)記將EC-0S-DZ(5-300mg)溶于0.2-0.8ml水。加入氯化錫(II)溶液(0.lml，lmg/ml)。加入高锝酸鈉(Na99mTc04，37-370MBq，Mallinckrodt:Houston,TX)。最后，向該溶液中加入水,調(diào)節(jié)體積至lml。通過TLC(ITLCSG，GelmanSciences,AnnArbor，MI)測(cè)定放射化學(xué)純度，用曱醇乙酸銨(1:4)洗脫。通過放射性-TLC分析(Bioscan，Washington,DC)，放射化學(xué)純度大于97%。關(guān)于"Ga-標(biāo)記，使用1NHCL,從"GerGa發(fā)生器(IsotopeProductsLaboratories,Valencia,CA)洗脫"Ga。將酸性溶液蒸發(fā)至干，加入GaCl3載體或不加載體。在水中重配溶液。然后，向放射性溶液中加入溶于0.2-0.8ml水中的EC-OS-DZ(5-300mg)。最后，向該溶液中加入水，調(diào)節(jié)體積至lml。實(shí)施例5閃爍法顯傳^f究對(duì)雌性Fischer344大鼠(150±25g)(HarlanSprague-Dawley，Indianapolis,IN)的后腿皮下接種0.lml來自13762腫瘤細(xì)胞系懸液的乳腺腫瘤細(xì)胞(106細(xì)胞/大鼠，對(duì)Fischer大鼠特異性的腫瘤細(xì)胞系)。接種后12至15天，進(jìn)行顯傳〃研究。測(cè)得腫瘤大小約1-1.5cm。使用來自SiemensMedicalSystems(Hoffmanestates,IL)的m-照相機(jī)，獲得閃爍法圖像。該照相機(jī)配有低能平行孔型準(zhǔn)直器。視野是53.3cmx38.7cm。固有空間分辨率是3,2醒，像素大小是19.18mm(32x32，縮放=l)至0.187mm(1024x1024，縮放-3.2)。利用低能高分辨率準(zhǔn)直器(根據(jù)99mTc的需要)，將該系統(tǒng)設(shè)計(jì)成至少172計(jì)數(shù)/分鐘(cpm)/pCi的平面敏感度和4-20mm的空間分辨率。UPET或放射自顯影用于PET顯像研究(0.5mCi/大鼠)。在靜脈內(nèi)注射99mTc-EC-OS-DZ(0.25mCi/大鼠，100mgDZ當(dāng)量/大鼠)后0.5-4小時(shí)后，立即得到平面閃爍掃描。使用腫瘤和肌肉之間的ROI(興趣區(qū)，計(jì)數(shù)/像素)計(jì)數(shù)，計(jì)算腫瘤/非腫瘤比。在"Ga-EC-OS-DZ施用后1小時(shí),得到放射自顯影圖。為了證實(shí)EC-OS-DZ(一種功能性CT造影劑)在腫瘤中積累，在靜脈內(nèi)注射DZ和EC-OS-DZ(300mg/大鼠，100mgDZ當(dāng)量/大鼠)后不同的時(shí)間點(diǎn)，進(jìn)行x-射線。實(shí)施例6EC和藥物向^I的綴合在含有偶聯(lián)劑(碳化二亞胺)的水中，進(jìn)行EC和前面實(shí)施例所述的藥物向OS的綴合。藥物/0S比是在1:1至1:4的范圍內(nèi)。通過紫外線分析測(cè)得，藥物含量是在20-45%(w/w)的范圍內(nèi)。然后，將10%(w/w)EC綴合到OS-藥物綴合物上。使用簡(jiǎn)單的透析技術(shù)，可以分離產(chǎn)物。在圖3-6中顯示了MTX和EC-OS-MTX的HPLC分析。MTX當(dāng)量的綴合產(chǎn)率是28%(w/w)。實(shí)施例7雙重顯像評(píng)價(jià)在以100mgDZ當(dāng)量/大鼠的單次劑量施用EC-0S-DZ的大鼠中，與造影劑(DZ)相比，接受EC-OS-D的大鼠中存在持續(xù)的攝入(圖7)。在施用99mTc-EC-0S-DZ的相同大鼠中，可以在0.5-6小時(shí)通過靜態(tài)平面顯像觀察腫瘤(圖8)，且對(duì)于68Ga-EC-OS-DZ,通itit射自顯影圖在l小時(shí)觀察(圖9)。結(jié)果表明，EC-OS-DZ是PET/CT和SPECT/CT的雙重顯4象劑。根據(jù)本發(fā)明公開的內(nèi)容，無需進(jìn)行過度實(shí)驗(yàn)即可制備和實(shí)施此處公開和要求保護(hù)的所有組合物及方法。盡管已經(jīng)就優(yōu)選實(shí)施方案描述了本發(fā)明的組合物和方法，在不偏離本發(fā)明的構(gòu)思、精神和范圍的前提下，可對(duì)此處所述組合物和方法的步驟或步驟順序進(jìn)行改變，這對(duì)本領(lǐng)域技術(shù)人員是顯而易見的。更具體而言，可將此處所述試劑替換為化學(xué)和生理學(xué)相關(guān)的某些試劑，同時(shí)獲得相同或相似結(jié)果，這是顯而易見的。認(rèn)為對(duì)本領(lǐng)域技術(shù)人員顯而易見的所有這種相似的替換和改進(jìn)，均落在由權(quán)利要求所限定的本發(fā)明的精神、范圍和構(gòu)思之內(nèi)。參考文獻(xiàn)下列參考文獻(xiàn)，就其對(duì)本文內(nèi)容提供示例性程序細(xì)節(jié)或其它細(xì)節(jié)補(bǔ)充的程度而言，特別以參考方式并入本文。美國(guó)專利6,521,209美國(guó)專利6，692，724美國(guó)專利6，770，259美國(guó)專利申請(qǐng)09/599，152美國(guó)專利申請(qǐng)10/627，763美國(guó)專利申請(qǐng)10/672，142美國(guó)專利申請(qǐng)10/703，405美國(guó)專利申請(qǐng)10/732，919AlauddinandConti，7V"c/./"25:175-180，1998.AlauddinW"/.，7Vwc/./"23:787-792，1996.AlaudcUnC"/"TV""./"26:371-376，1999.Alberico""/"S"/^.0"co/.C7/".TV.，13(1):13-35，2004.Banner"fl/,/.r/"",88:140，1994.Blondeau，45:49-52，1967.Bolhuis"fl/"/"H/CVmm^:,7:78-81，1992.BushWfl/"5r./Gi"c^S"/;/;/.，37(3):302306，1978.Campbell"tf/:，Gmcd"，;51(19):5329-53381991.vari"外6/7Vfo,12(5):50107，1993.Chasselle"/,1"，34B:143，1995.Coneye,"/"54(9):2448-2455，1994.<formula>formulaseeoriginaldocumentpage57</formula>OphirandParker,Af^/.15(4):319-333，1989.Orr/iVa拔C"""/*/"""87(4):299-303，1995.OrrW/.iVff,/:Caficef/"W"87(4):299-303，1995.Patrick/A^"尸^wc"/.，32(2):111-123，1997.PCTAppln.WO2004/026344RaseyWaA,/O歸,.B/o/:17(5):985-991，1989.Rasey""/"及^T/o幼c0"co/"17(2):167-173，1990.RatnerandClarke,/爿Af5Vc"59:200-206，1937.Reed，O//,3:17-22，2003.Remington'sPharmaceuticalSciences,18thEd.MackPrintingCompany,19卯.RossC"/.，73(9):2432-2443，1994.Sahae"/"7V"c/.AM，24(4):324-349，1994.Senner"a/.,/胸/.Omcw/附"88:140，1994.StnmkandSchild，及^/i》A，14(6):1055-1062，2004.TjuvajevCa/.,/7V"c/.43(8):1072-1083，2002.ValkW/7Vwc/.Me丄，33(12):2133-2137，1992.Warrell，Jr"/，TV.￡>^/./A/^T"329:177，1993.WdtmanC"/"C"wcw及ey.，52(12):3396-34011992b.Wdtman""，Cfl/icer及^.，52(23):6708-6711，1992a.WeitmanC"/"/7Ve"腳歸/"21(2):107-112，1994.WesterhofW51(20):5507-5513，1991.YaghoubiC"/"/TV"dlA/^/.，42:1225-1234，2001.Yang"flt/:，j"ftc"騰f及仏，15:2479-2488，1995.權(quán)利要求1.化合物，其包含結(jié)構(gòu)X1-Y-X2其中Y包含2個(gè)或多個(gè)彼此共價(jià)結(jié)合的碳水化合物殘基，X1和X2是共價(jià)結(jié)合到Y(jié)上的診斷或治療部分，條件是，當(dāng)Y不包含2個(gè)或多個(gè)連續(xù)葡糖胺殘基時(shí)，X1和X2是診斷部分。2.權(quán)利要求1的化合物，其中X,和X2中的至少一個(gè)是診斷部分。3.權(quán)利要求1的化合物，其中Y包含聚(葡糖胺)。4.權(quán)利要求3的化合物，還包含螯合劑部分。5.權(quán)利要求3的化合物，其中&和X2各自通過共價(jià)鍵連接到Y(jié)上。6.權(quán)利要求3的化合物，其中所述化合物包含超過一個(gè)通過Y之間的共價(jià)鍵相連的&-Y-X2單元，使得所述化合物包含聚(葡糖胺)主鏈。7.權(quán)利要求3的化合物，其中所述化合物具有式(I):<formula>formulaseeoriginaldocumentpage2</formula>其中^是治療部分或診斷部分，R2是螯合劑部分；且其中n是1或更大的整數(shù);或(I)的立體異構(gòu)體，或(I)的立體異構(gòu)體的組合，或(I)的可藥用鹽。8.權(quán)利要求7的化合物，其中n是2-2000。9.權(quán)利要求8的化合物，其中n是50-500。10.權(quán)利要求4的化合物，其中Y和螯合劑占化合物重量的約5%-約50%。11.權(quán)利要求1的化合物，其中所述診斷和/或治療部分占化合物重量的約10%-約50%。12.權(quán)利要求4的化合物，其中所述螯合劑部分是包含選自下述的3-5個(gè)原子的組合的分子氮原子，硫原子，氧原子和磷原子。13.權(quán)利要求12的化合物，其中所述螯合劑部分選自仏化合物，N2S2化合物，DTPA，DMSA，EDTA，Cy-EDTA，EDTMP，DTPA,CyDTPA，Cy2DTPA:B0PTA，DTPA-MA，DTPA-BA，DTPMP，D0TA，TRITA，TETA，D0TMA，D0TA-MA，HP-D03A，pNB-DOTA，D0TP，D0TMP，D0TEP，D0TPP，D0TBzP，D0T歷，HEDP:DTTP，N3S三酰胺石克醇(MAG3)，DADS，MAMA，DADT，聯(lián)胺四石克醇，N2P2雙石克醇-二膦，6-肼基煙酸，丙胺肟，四胺，cyclal，和1，4，8，11-四-吖環(huán)四癸烷。14.權(quán)利要求13的化合物，其中所述螯合劑部分是乙二半胱氨酸。15.權(quán)利要求4的化合物，還包含結(jié)合到螯合劑部分上的化合價(jià)金屬離子。16.權(quán)利要求15的化合物，其中所述化合價(jià)金屬離子選自Tc-99m，Cu-60，Cu-61,Cu-62,Cu-67，In-lll，Tl-201,Ga_67，Ga-68，As-72，Re-186，Re-188，Ho-166，Y-90,Sm-153，Sr-89，Gd-157，Bi-212，和Bi-213。17.權(quán)利要求1的化合物，其中所述診斷部分進(jìn)一步定義為顯像部分。18.權(quán)利要求17的化合物，其中所述顯像部分是造影劑。19.權(quán)利要求18的化合物，其中所述造影劑選自CT造影劑，MRI造影劑，和光學(xué)造影劑，和超聲造影劑。20.權(quán)利要求19的化合物，其中所述造影劑是選自下述的CT造影劑碘酞酸鹽，碘海醇，泛影葡胺，碘帕醇，乙碘油制劑，和碘番酸鹽。21.權(quán)利要求18的化合物，其中所述化合物具有式(II):<formula>formulaseeoriginaldocumentpage4</formula>其中n是l或更大的整數(shù)；或(II)的立體異構(gòu)體，或(II)的立體異構(gòu)體的組合，或(II)的可藥用鹽。22.權(quán)利要求21的化合物，其中n是約2-約2，000。23.權(quán)利要求22的化合物，其中n是約50-約5000。24.權(quán)利要求19的化合物，其中所述造影劑是MRI造影劑。25.權(quán)利要求24的化合物，其中所述MRI造影劑是選自下述的MRI造影劑釓螯合物，錳螯合物，鉻螯合物，和鐵顆粒。26.權(quán)利要求19的化合物，其中所述造影劑是光學(xué)造影劑。27.權(quán)利要求26的化合物，其中所述光學(xué)造影劑選自熒光素，熒光素衍生物，吲咮氰綠，奧勒岡綠，奧勒岡綠的衍生物，羅丹明綠，羅丹明綠的衍生物，曙紅，藻紅，德克薩斯紅，德克薩斯紅的衍生物，孔雀綠，納米金磺基琥珀酰亞胺基酯，cascade藍(lán)，香豆素衍生物，萘，吡^^嚙峻衍生物，cascade黃染料，和dapoxyl染料。28.權(quán)利要求19的化合物，其中所述造影劑是超聲造影劑。29.權(quán)利要求28的化合物，其中所述超聲造影劑選自全氟化合物或全氟化合物類似物。30.權(quán)利要求1的化合物，其中l(wèi)和X2中的至少一個(gè)是治療部分。31.權(quán)利要求30的化合物，其中所述治療部分是抗癌部分。32.權(quán)利要求31的化合物，其中所述抗癌部分選自能螯合到治療性放射性金屬物質(zhì)上的螯合劑，甲氨蝶呤，鬼臼乙叉戒，長(zhǎng)春新堿，多西他賽，紫杉醇，柔紅霉素，多柔比星，米托蒽醌，托泊替康，博來霉素，吉西他濱，氟達(dá)拉濱，和5-FUDR。33.權(quán)利要求31的化合物，其中所述化合物具有式(III):其中n是l或更大的整數(shù)；或(III)的立體異構(gòu)體，或(III)的立體異構(gòu)體的組合，或(III)的可藥用鹽。34.權(quán)利要求33的化合物，其中n是約2-約2，000。35.權(quán)利要求34的化合物，其中n是約50-約5000。36.權(quán)利要求31的化合物，其中所述抗癌部分是能螯合到選自下述的治療性放射性金屬物質(zhì)的螯合劑Re-188，Re-186，Ho-166，Y-90，Sr-89，Sm-153。37.權(quán)利要求4的化合物，其中所述螯合劑部分進(jìn)一步定義為，能螯合到選自下述的治療性金屬的螯合劑部分砷，鈷，銅，硒，鉈和鉑。38.權(quán)利要求31的化合物，其中所述化合物進(jìn)一步定義為適合使用PET或SPECT顯像的顯像劑。39.權(quán)利要求3的化合物，還包含組織靶向部分。40.權(quán)利要求39的化合物，其中所述組織靶向部分是靶向配體。41.權(quán)利要求40的化合物，其中所述靶向配體是疾病細(xì)胞周期靶向化合物，抗代謝物，生物還原劑，信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)治療劑，細(xì)胞周期特異性試劑，腫瘤血管發(fā)生靶向配體，腫瘤細(xì)胞凋亡靶向配體，疾病受體靼向配體，基于藥物的配體，抗微生物劑，腫瘤缺氧靶向配體，模擬葡萄糖的試劑，氨磷汀，血管他丁，EGF受體配體，單克隆抗體C225，單克隆抗體CD31，單克隆抗體CD40，卡培他濱，C0X-2抑制劑，脫氧胞苷，富勒烯，赫賽汀，人血清白蛋白，乳糖，促黃體生成激素，吡噴醛，會(huì)唑啉，沙利度胺，轉(zhuǎn)鐵蛋白，或三甲基賴氨酸。42.權(quán)利要求39的化合物，其中所述組織靶向部分是抗體。43.權(quán)利要求42的化合物，其中所述抗體是單克隆抗體C225，單克隆抗體CD31,或單克隆抗體CD40。44.合成治療或診斷劑的方法，其包含a)得到根據(jù)權(quán)利要求l的化合物；和b)混合所述化合物與放射性核素和還原劑，得到放射性核素標(biāo)記的衍生物，其中所述化合物與放射性核素形成螯合物。45.權(quán)利要求44的方法，其中Y包含聚(葡糖胺)，聚(葡糖胺)類似物，曱殼質(zhì)，曱殼質(zhì)類似物，殼聚糖，殼聚糖類似物，肝素，或肝素類似物。46.權(quán)利要求45的方法，其中Y包含聚(葡糖胺)。47.權(quán)利要求46的方法，其中X,和X2中的至少一個(gè)是診斷部分。48.權(quán)利要求46的方法，其中^和X2都是診斷部分。49.權(quán)利要求46的方法，其中Xi和X2中的至少一個(gè)是治療部分。50.權(quán)利要求46的方法，其中所迷化合物還包含組織靶向部分。51.權(quán)利要求50的方法，其中所述組織靶向部分是靶向配體。52.權(quán)利要求51的方法，其中所述靶向配體是疾病細(xì)胞周期靶向化合物，抗代謝物，生物還原劑，信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)治療劑，細(xì)胞周期特異性試劑，胂瘤血管發(fā)生靶向配體，腫瘤細(xì)胞凋亡靶向配體，疾病受體靶向配體，基于藥物的配體，抗微生物劑，腫瘤缺氧靶向配體，模擬葡萄糖的試劑，氨磷汀，血管他丁，EGF受體配體，單克隆抗體C225，單克隆抗體CD31，單克隆抗體CD40，卡培他濱，C0X-2抑制劑，脫氧胞苷，富勒烯，赫賽汀，人血清白蛋白，乳糖，促黃體生成激素，吡哆醛，喹唑啉，沙利度胺，轉(zhuǎn)鐵蛋白，或三甲基賴氨酸。53.權(quán)利要求50的方法，其中所述組織靶向部分是抗體。54.權(quán)利要求53的方法，其中所述抗體是單克隆抗體C225，單克隆抗體CD31，或單克隆抗體CD40。55.權(quán)利要求49的方法，其中所述治療部分是抗癌部分。56.權(quán)利要求55的方法，其中所述抗癌部分包含能螯合到治療性放射性金屬物質(zhì)上的螯合劑，甲氨蝶呤，鬼臼乙叉甙，長(zhǎng)春新堿，多西他賽，紫杉醇，柔紅霉素，多柔比星，米托蒽醌，托泊替康，博來霉素，吉西他濱，氟達(dá)拉濱，和5-FUDR。57.權(quán)利要求44的方法，其中所a射性核素是選自下述的p-發(fā)射體或p/y發(fā)射體Re-188，Re-186，Ho-166，Y-90，Sr-89,和Sm-153。58.權(quán)利要求44的方法，其中所述放射性核素選自Tc-99m，Cu-60，Cu-61，Cu-62，In-Ill,Tl—201，Ga-67，Ga-68，As-72，和Gd-157。59.權(quán)利要求44的方法，其中所述還原劑是連二亞硫酸離子，亞錫離子，或亞鐵離子。60.對(duì)受試者顯像的方法，其包含a)給受試者施用包含診斷有效量的根據(jù)權(quán)利要求1的化合物的組合物，其中Xi和X2中的至少一個(gè)是診斷部分；和b)通過檢測(cè)來自所述化合物的第一種信號(hào)，使用第一種顯像方式進(jìn)行顯像；c)通過檢測(cè)來自所述化合物的第二種信號(hào)，使用第二種顯像方式進(jìn)行顯像，其中所迷第一種顯像方式和所迷第二種顯像方式同時(shí)或連續(xù)地進(jìn)行。61.權(quán)利要求60的方法，其中Y包含聚(葡糖胺)，聚(葡糖胺)類似物，曱殼質(zhì)，甲殼質(zhì)類似物，殼聚糖，殼聚糖類似物，肝素，或肝素類似物。62.權(quán)利要求61的方法，其中Y包含聚(葡糖胺)。63.權(quán)利要求60的方法，其中所述第一種顯像方式和所述第二種顯像方式各自選自PET，CT,SPECT，MRI，光學(xué)顯像，和超聲。64.治療患有過度增殖疾病的受試者的方法，該方法包括a)獲得治療有效量的根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中X,和t中的至少一個(gè)是治療部分；和b)給受試者施用包含治療有效量的所述化合物的組合物。65.權(quán)利要求64的方法，其中所迷受試者是患有癌癥的人。66.權(quán)利要求65的方法，其中所述癌癥是乳腺癌，肺癌，卵巢癌，腦癌，肝癌，子宮頸癌，結(jié)腸癌，腎癌，皮膚癌，頭頸部癌，骨癌，食管癌，膀胱癌，子宮癌，胃癌，胰腺癌，睪丸癌，淋巴瘤，或白血病。67.權(quán)利要求64的方法，還包含第二種抗癌治療。68.權(quán)利要求67的方法，其中所述笫二種抗癌治療選自使用第二種試劑的化學(xué)治療，使用其它形式的放射治療的治療，外科手術(shù)，免疫治療，或基因治療。69.權(quán)利要求64的方法，其中Y是聚(葡糖胺)。70.權(quán)利要求69的方法，其中所述化合物還包含綴合到Y(jié)上的組織靶向部分。71.權(quán)利要求70的方法，其中所述組織靶向部分是靶向配體。72.權(quán)利要求71的方法，其中所述靶向配體是疾病細(xì)胞周期靶向化合物，抗代謝物，生物還原劑，信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)治療劑，細(xì)胞周期特異性試劑，腫瘤血管發(fā)生靶向配體，腫瘤細(xì)胞凋亡靶向配體，疾病受體靶向配體，基于藥物的配體，抗微生物劑，腫瘤缺氧靶向配體，模擬葡萄糖的試劑，氨磷汀，血管他丁，EGF受體配體，單克隆抗體C225，單克隆抗體CD31，單克隆抗體CD40，卡培他濱，C0X-2抑制劑，脫氧胞苷，富勒烯，赫賽汀，人血清白蛋白，乳糖，促黃體生成激素，吡哆醛，喹唑啉，沙利度胺，轉(zhuǎn)鐵蛋白，或三甲基賴氨酸。73.權(quán)利要求70的方法，其中所述組織靶向部分是抗體。74.權(quán)利要求73的方法，其中所述抗體是單克隆抗體C225，單克隆抗體CD31，或單克隆抗體CD40。75.用于制備診斷或治療化合物的試劑盒，其包含a)密閉容器，其包含預(yù)定量的根據(jù)權(quán)利要求l的化合物；和b)足夠量的還原劑。76.權(quán)利要求75的試劑盒，還包含放射性核素。77.權(quán)利要求76的試劑盒，其中所述放射性核素選自Tc-99m，Cu-60，Cu-61,Cu-62，Cu-67，In-Ill,Tl-201,Ga—67，Ga—68，As-72,Re-188，Ho-166，Y-90，Sm-153，Sr-89，Gd-157，Bi-212，和Bi-213。78.權(quán)利要求75的試劑盒，其中Y包含聚(葡糖胺)，聚(葡糖胺)類似物，曱殼質(zhì)，甲殼質(zhì)類似物，殼聚糖，殼聚糖類似物，肝素，或肝素類似物。全文摘要公開了用于雙重顯像和雙重化學(xué)治療和放射治療的組合物和方法。更具體地，本發(fā)明涉及包含結(jié)構(gòu)X₁-Y-X₂的化合物，其中Y包含2個(gè)或多個(gè)彼此共價(jià)結(jié)合的碳水化合物殘基，X₁和X₂是共價(jià)結(jié)合到Y(jié)上的診斷或治療部分，條件是，當(dāng)Y不包含葡糖胺殘基時(shí)，X₁和X₂是診斷部分。本發(fā)明還涉及這些化合物的合成方法，這些化合物在雙重顯像和治療過度增殖疾病中的應(yīng)用，以及用于制備放射標(biāo)記的治療或診斷化合物的試劑盒。文檔編號(hào)A61K51/04GK101137398SQ200680005698公開日2008年3月5日申請(qǐng)日期2006年1月5日優(yōu)先權(quán)日2005年1月5日發(fā)明者A·艾茲達(dá)里尼亞,D·J·楊,E·E·金,M·常達(dá),于東防,吳昌錫申請(qǐng)人:得克薩斯大學(xué)體系董事會(huì)