一種放射性核素鍶內(nèi)污染促排劑的制作方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001 ]本發(fā)明涉及醫(yī)藥領(lǐng)域，尤其是涉及一種放射性核素內(nèi)污染促排劑。
【背景技術(shù)】
[0002] 隨著核技術(shù)的應(yīng)用和發(fā)展，放射性核素的體內(nèi)污染成為亟待解決的問題，體內(nèi)放 射性核素污染的促排是防止放射性核素內(nèi)照射損傷的重要手段。
[0003] 放射性核素鍶主要分布在含鈣較多的組織，如骨骼，并會隨時間延長參與骨的形 成，在成骨過程中沉積于骨內(nèi)，難以轉(zhuǎn)移，目前，國內(nèi)的放射性核素鍶促排螯合劑中排鍶療 較好的有S106，S186(乙酰胺基丙烯二膦酸，APDA、中藥雞內(nèi)金，最近還出現(xiàn)CTS - EDTA納米 顆粒，但這些螯合劑單獨使用促排效果還不夠理想，或促排效果好但有較大的副作用，如鈣 流失或?qū)Ω文I有較大損傷等。因此，開發(fā)一種促排效果好，且對身體損傷性低的放射性核素 鍶內(nèi)污染促排劑是十分必要的。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0004] 本發(fā)明為了解決現(xiàn)有技術(shù)中的問題，采用如下技術(shù)方案： 一種放射性核素鍶內(nèi)污染促排劑，其特征在于，以質(zhì)量份計，所述的促排劑原料包括： CTS - EDTA納米顆粒0.6-0.8份、羥苯磺酸鈣0.08-0.12份、生理鹽水(0.85~0.9wt % )8-10 份、磷酸二氫鉀-氫氧化鈉緩沖液適量。
[0005] 所述的放射性核素鍶內(nèi)污染促排劑，CTS-EDTA納米顆粒制備方法如下： (1) 將低分子量、高脫乙酰度的CTS，加入到100ml O.lmol/L的HCl溶液中，在溫度為30 °C下磁力攪拌使CTS充分溶解； (2) 再加入EDTA，然后用5mol/L NaOH溶液調(diào)PH值至7; (3) 再加入EDAC至最終濃度達0.15mo I/L作縮合催化劑，室溫攪拌反應(yīng)IOh; (4) 最后用去離子水、0.05mol/L NaOH溶液反復(fù)透析純化，經(jīng)真空冷凍干燥之后，經(jīng)超 聲處理20-40min即得產(chǎn)物。
[0006] 其中步驟（1)中的CTS分子量為2200-2400，脫乙酰度2 95%，CTS質(zhì)量與EDTA質(zhì)量 比為 1 - 3:60 -80。
[0007] 所述的放射性核素鍶內(nèi)污染促排劑的制備方法，步驟（4)中超聲處理的頻率為 45KHz-55KHz，優(yōu)選地，頻率為 51KHz-54KHz。
[0008] 所述的放射性核素鍶內(nèi)污染促排劑的制備方法，常溫下，將CTS - EDTA納米顆粒、 羥苯磺酸鈣、生理鹽水加入適量磷酸二氫鉀-氫氧化鈉緩沖液將PH調(diào)整為7-7.4后，再用磁 力攪拌至混合均勻。混合時，CTS - EDTA納米顆粒會與一部分羥苯磺酸鈣發(fā)生絡(luò)合，磷酸二 氫鉀-氫氧化鈉緩沖液不僅能夠調(diào)節(jié)PH，同時也能夠促進絡(luò)合，使絡(luò)合后的產(chǎn)物達到適宜的 粒徑大小，使其在靜脈注射后，羥苯磺酸鈣CTS - EDTA納米顆粒能夠深入骨組織，且在與鍶 絡(luò)合后能迅速排出，釋放的部分Ca2+可促進骨中鈣鹽重新形成，防止骨中鈣流失。另外，還有 一部分羥苯磺酸鈣會進入腎臟，對因放射性核素鍶損傷而產(chǎn)生的蛋白尿也具有較好的療 效。羥苯磺酸鈣含量過少則無法降低蛋白尿或效果不好，羥苯磺酸鈣過多則會造成小鼠副 作用大，蛋白尿情況加重。
[0009]所述的放射性核素鍶內(nèi)污染促排劑的制備方法，磁力攪拌轉(zhuǎn)速為350 - 380rpm。 [0010]所述的放射性核素鍶內(nèi)污染促排劑，CTS - EDTA納米顆粒在原料混合后的粒徑范 圍為110-140nm，優(yōu)選地，粒徑范圍為120-130nm，原料混合后達到適宜粒徑的納米微粒不僅 能夠深入骨組織并且還能夠促進納米微粒與鍶的絡(luò)合物有效排出。
[0011] 本發(fā)明的有益效果： 本發(fā)明的放射性核素鍶內(nèi)污染促排劑，不僅能夠有效促排骨骼中的放射性核素鍶，在 小鼠試驗中靜脈給藥兩次，3d后骨骼中的放射性核素鍶排出率達到97%以上，極大地降低了 放射性鍶在骨骼中的蓄積量;因放射性核素發(fā)生的蛋白尿中蛋白含量減少60%以上，腎損傷 性明顯降低，還能夠相當程度上防止骨中鈣流失。
【具體實施方式】
[0012] 下面的實施例將對本發(fā)明作進一步描述。實施例中的放射性核素鍶內(nèi)污染促排 劑，以質(zhì)量份計，所述的促排劑原料包括:CTS - EDTA納米顆粒0.7份、羥苯磺酸鈣0.09份、 生理鹽水〇.88wt % ) 10份、磷酸二氫鉀-氫氧化鈉緩沖液適量。
[0013] 所述的放射性核素鍶內(nèi)污染促排劑，CTS-EDTA納米顆粒制備方法如下： (1) 將分子量為2300、脫乙酰度96% 0.2gCTS，加入到100ml 0.1mol/L的HCl溶液中，在 溫度為30°C下磁力攪拌使CTS充分溶解； (2) 再加入12gEDTA，然后用5mol/L NaOH溶液調(diào)PH值至7; (3) 再加入EDAC至最終濃度達0.15mo I/L作縮合催化劑，室溫攪拌反應(yīng)IOh; (4) 最后用去離子水、0.05mol/L NaOH溶液反復(fù)透析純化，經(jīng)真空冷凍干燥之后，經(jīng)超 聲頻率為52KHz。處理30min即得產(chǎn)物。
[0014]所述的放射性核素鍶內(nèi)污染促排劑的制備方法，常溫下，將CTS - EDTA納米顆粒、 羥苯磺酸鈣、生理鹽水加入適量磷酸二氫鉀-氫氧化鈉緩沖液將PH調(diào)整為7后，再以360rpm 磁力攪拌至混合均勾。原料混合后的納米粒徑范圍為120-130nm。
[0015] 選取5周齡雌性實驗小鼠，體重20 ±0.3g。
[0016] 對比例1 將小鼠設(shè)平行樣，每只每隔5天注射1次2Ci 15ul89SrCl2溶液，注射6次后，每隔8h靜脈 注射2次120ul0.9wt%生理鹽水。測量不同時間點股骨中放射性鍶含量，此外，將48、72h組小 鼠給藥后放入代謝籠中，分時間收集尿液，并測量尿液中的蛋白含量。
[0017] 對比例2 將小鼠設(shè)平行樣，每只每隔5天注射1次2Ci 15ul89SrCl2溶液，注射6次后，每隔8h靜脈 注射給藥2次本發(fā)明120ul 5mg/ml CTS-EDTA納米微粒，后續(xù)處理同對比例1。
[0018] 對比例3 將小鼠設(shè)平行樣，每只每隔5天注射1次2Ci 15ul89SrCl2溶液，注射6次后，每隔8h靜脈 注射給藥2次120ul 5mg/ml S186,后續(xù)處理同對比例1。
[0019] 實施例1 將小鼠設(shè)平行樣，每只每隔5天注射1次2Ci 15ul89SrCl2溶液，注射6次后，每隔8h靜脈 注射給藥2次本發(fā)明促排劑120ul 5mg/ml，后續(xù)處理同對比例1。
[0020] 表1為注射藥物時和注射2次后不同時間點股骨中放射性鍶含量(DPM/g X IO5，Sn=5)
采用對比例及實施例中的處理手段，小鼠的成骨過程中放射性鍶形成一定沉積量，從 表1的數(shù)據(jù)可以看出，本發(fā)明放射性核素鍶促排劑對于小鼠成骨過程中的放射性鍶排出量 具有相當顯著的統(tǒng)計學(xué)意義，排出率達到97.17%。
[0021] 表2為注射2次藥物后蛋白尿中蛋白日排出量(ug/24h，?土 S n=5)
表2的數(shù)據(jù)表明，小鼠在注射本發(fā)明的放射性核素鍶促排劑3d后蛋白尿中蛋白日排出 量16.7ug，降低達70.2%，蛋白尿明顯緩解。
[0022] 另外，正常情況下小鼠的股骨中鈣含量為18%左右，實施例1中的鈣流失量與對比 例相比也達到最低。
[0023] 以上實施例只是用于舉例和說明的目的，而不是將本發(fā)明限制于所描述的實施 例，任何依據(jù)本發(fā)明的技術(shù)方案進行修改或替換，而不脫離本發(fā)明的宗旨和范圍則均涵蓋 在本發(fā)明的保護范圍之中。
【主權(quán)項】
1. 一種放射性核素鍶內(nèi)污染促排劑，其特征在于，以質(zhì)量份計，所述的促排劑原料包 括:CTS-EDTA納米顆粒0.6-0.8份、羥苯磺酸鈣0.08-0.12份、生理鹽水(0.85~0.9wt% ) 8-10份、磷酸二氫鉀-氫氧化鈉緩沖液適量。2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的放射性核素鍶內(nèi)污染促排劑，其特征在于，所述CTS-EDTA納 米顆粒制備方法如下： (1) 將低分子量、高脫乙酰度的CTS，加入到100mlO.lmol/L的HC1溶液中，在溫度為30 °C下磁力攪拌使CTS充分溶解； (2) 再加入EDTA，然后用5mol/LNaOH溶液調(diào)PH值至7; (3) 再加入EDAC至最終濃度達0.15mol/L作縮合催化劑，室溫攪拌反應(yīng)10h; (4) 最后用去離子水、0.05mol/LNaOH溶液反復(fù)透析純化，經(jīng)真空冷凍干燥之后，經(jīng)超 聲處理20-40min即得產(chǎn)物； 其中步驟（1)中的CTS分子量為2200-2400，脫乙酰度2 95%，CTS質(zhì)量與EDTA質(zhì)量比為 1一3:60 - 80〇3. 根據(jù)權(quán)利要求1-2所述的放射性核素鍶內(nèi)污染促排劑的制備方法，其特征在于:步驟 (4)中超聲處理的頻率為45KHz-55KHz。4. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的放射性核素鍶內(nèi)污染促排劑的制備方法，其特征在于：常溫 下，將CTS-EDTA納米顆粒、羥苯磺酸鈣、生理鹽水加入適量磷酸二氫鉀-氫氧化鈉緩沖液將 PH調(diào)整為7-7.4后，再用磁力攪拌至混合均勻。5. 根據(jù)權(quán)利要求4所述的放射性核素鍶內(nèi)污染促排劑的制備方法，其特征在于:磁力攪 拌轉(zhuǎn)速為350 - 380rpm。6. 根據(jù)權(quán)利要求3所述的放射性核素鍶內(nèi)污染促排劑的制備方法，其特征在于：步驟 (4)中超聲處理的頻率為51KHz-54KHz。7. 根據(jù)權(quán)利要求4所述的放射性核素鍶內(nèi)污染促排劑，其特征在于:CTS-EDTA納米顆 粒的粒徑范圍為110_140nm。8. 根據(jù)權(quán)利要求7所述的放射性核素鍶內(nèi)污染促排劑，其特征在于:CTS-EDTA納米顆 粒的粒徑范圍為120-130nm。
【專利摘要】本發(fā)明涉及一種放射性核素鍶內(nèi)污染促排劑，以質(zhì)量份計，所述的促排劑原料包括：CTS－EDTA納米顆粒0.6-0.8份、羥苯磺酸鈣？0.08-0.12份、生理鹽水（0.85～0.9wt％）8-10份、磷酸二氫鉀–氫氧化鈉緩沖液適量。本發(fā)明的放射性核素鍶內(nèi)污染促排劑，不僅能夠有效促排骨骼中的放射性核素鍶，在小鼠試驗中靜脈給藥兩次，3d后骨骼中的放射性核素鍶排出率達到97%以上，極大地降低了放射性鍶在骨骼中的蓄積量；因放射性核素發(fā)生的蛋白尿中蛋白含量減少60%以上，腎損傷性明顯降低。
【IPC分類】A61P39/02, A61K31/722, A61K9/10, A61K31/185
【公開號】CN105434455
【申請?zhí)枴緾N201510871174
【發(fā)明人】張寧, 寧建紅, 李進英, 張佩娟
【申請人】青島市中心醫(yī)院
【公開日】2016年3月30日
【申請日】2015年12月2日