專利名稱：：Nt-原anp/nt-原bnp的比值用于診斷心功能障礙的用途的制作方法NT-原ANP/NT-原BNP的比值用于診斷心功能障礙的用途本發(fā)明涉及利尿鈉肽用于診斷心功能障礙，特別是舒張功能障礙的用途?，F(xiàn)代醫(yī)學(xué)的目的在于提供個(gè)人療法或個(gè)性化療法。那些方法是考慮到患者的個(gè)體需要或風(fēng)險(xiǎn)的治療法。其中特別重要的是心功能障礙和心力衰竭。心功能障礙和心力衰竭屬于北半球中發(fā)病率和死亡率的最普遍病因。心功能障礙可分為收縮功能障礙和舒張功能障礙。舒張功能障礙和收縮功能障礙涉及主要受影響的心臟充盈期。人心臟包括四個(gè)腔兩個(gè)薄壁心房和兩個(gè)肌心室。流進(jìn)右心房的血液，被泵入右心室并從那里進(jìn)入肺。血液在肺中被氧化，并流入左心房，在那里被泵入左心室。左心室將血液泵入身體。心房可被理解為起"容器"的作用，然而主要的泵送功能是通過(guò)心室而進(jìn)行的。然而，心房主動(dòng)將血液泵入心室，并因此貢獻(xiàn)了心臟總泵送功能的約10%。收縮功能障礙影響血液從左心室噴入血液循環(huán)的時(shí)期。因此，收縮功能障礙的常見特征是減少了左心室噴出的血液量。當(dāng)不能對(duì)身體充分供應(yīng)含氧的血時(shí)，特別是在體育活動(dòng)的條件下，收縮功能障礙是常見的征兆。病人會(huì)主訴疲乏和虛脫。相反，舒張功能障礙影響左心室射血期之間的時(shí)期。舒張功能障礙可持續(xù)更長(zhǎng)的時(shí)間保持無(wú)癥狀。舒張功能障礙的病因是左心室的異常舒張、充盈或膨脹。收縮功能障礙和舒張功能障礙都可最終引起心力衰竭。盡管患有舒張性心力衰竭的病人死亡率低于患有收縮性心力衰竭的病人死亡率，但重要的是應(yīng)指出由于大大缺乏明顯的征狀，舒張功能障礙比收縮功能障礙可保持更長(zhǎng)時(shí)間而不被發(fā)現(xiàn)。因此，提高診斷是非常重要的。舒張功能障礙的早期檢測(cè)允許早期治療性介入，并有助于預(yù)防明顯的心力衰竭。也可允許來(lái)設(shè)計(jì)、特別是適于舒張功能障礙的治療法。然而，舒張功能障礙的診斷非常困難。身體檢查、心電圖和胸部放射線照片并不提供根據(jù)收縮性心力衰竭來(lái)判別舒張的信息(Aurigemma，GP,andGaasch，WH(2004)DiastolicHeartFailureTheNewEnglandJournalofMedicine,vol.351(11)，pp1097-1105)。因此，在這方面現(xiàn)在最主要的診斷工具是超聲心電圖。然而，對(duì)臨床醫(yī)生而言，超聲心電圖需要昂貴的技術(shù)設(shè)備和一定經(jīng)驗(yàn)水平。因此，超聲心電圖并不用于病人的定期篩查，但僅僅用于疑似心臟功能障礙的情況。重要的是，更嚴(yán)重的或更晚期的舒張功能障礙以"假性正常，，模式出現(xiàn)在超聲心電圖中，因此保持未被檢出。將生物化學(xué)或分子標(biāo)記用于診斷目的也是已知的。然而，現(xiàn)在不知道標(biāo)記可產(chǎn)生用于診斷舒張功能障礙的有用信息。Lubien等人報(bào)道腦利尿鈉肽(BNP)可用于診斷舒張功能障礙(Lubien，E，DeMaria，A，Krishnaswamy，P等(2002)UtilityofB-NatriureticPeptideinDetectingDiastolicDysfunctionComparisonwithDopplerVelocityRecordingsCirculation,vol.105,pp595-601)。然而，Ambrosi等人對(duì)這些結(jié)果的真實(shí)性提出相當(dāng)大的置疑(Ambrosi,P，Oddoze，C，Habib,G等(2002)UtilityofB-NatriureticPeptideinDetectingDiastolicDysfunctionComparisonwithDopplerVelocityRecordingsLettertotheEditorCirculation,vol.106，pe70)。有人已經(jīng)提出腦利尿鈉肽水平在舒張性心力衰竭中，不如在收縮性心力衰竭中高，"但需要更多的數(shù)椐來(lái)評(píng)定腦利尿鈉肽在舒張性心力衰竭的i貪斷中的作用"(Aurigemma，GP,andGaasch,WH(2004)DiastolicHeartFailureTheNewEnglandJournalofMedicine,vol.351(11)，pp1097-1105)。Wang等人測(cè)量了Framingham心臟研究中所涉及的病人的ANP和BNP(Wang，TJ,Larson,MG，Levy,D,Benjamin,EJ等(2004)PlasmaNatriureticPeptideLevelsandtheRiskofCardiovascularEventsandDeathTheNewEnglandJournalofMedicine,vol.350(7)，pp655-663)。他們4,斷這些數(shù)椐增加了利尿鈉肽的測(cè)量有助于心血管病的早期4企測(cè)(除了需要其它檢測(cè)外)的可能性。因此，在現(xiàn)有技術(shù)水平中，似乎沒有生物化學(xué)標(biāo)記可用于診斷舒張功能障礙。此外，沒有生物化學(xué)標(biāo)記已知允許從收縮功能障礙中區(qū)分舒張功能障礙。因此，本發(fā)明的一個(gè)目的是提供用來(lái)診斷心臟功能障礙的方法和工具。此外，本發(fā)明的一個(gè)目的是提供用來(lái)診斷舒張功能障礙的方法和工具，特別是提供從收縮功能障礙中區(qū)分出舒張功能障礙的方法和工具。在第一個(gè)實(shí)施方案中，通過(guò)用于診斷受試者中的心臟功能障礙的方法來(lái)實(shí)現(xiàn)該目的，包括下列步驟a)測(cè)量，優(yōu)選在體外測(cè)量來(lái)自受試者的樣品中的BNP型肽的水平，b)測(cè)量，優(yōu)選在體外測(cè)量來(lái)自受試者的樣品中的ANP型肽的水平，c)計(jì)算ANP型肽的測(cè)量水平與BNP型肽的測(cè)量水平的比值，d)將所計(jì)算的比值與指示存在或不存在心臟功能障礙的至少一種已知比值進(jìn)行比較，在任選的步驟(e)中，診斷受試者中的心臟功能障礙。該方法還包括從患者采集體液或組織樣品的步驟。在本發(fā)明中，優(yōu)選通過(guò)非醫(yī)務(wù)人員(即不具有為實(shí)施醫(yī)師職業(yè)所必要的教育)，來(lái)實(shí)施體液或組織樣品的采集。本申請(qǐng)?zhí)貏e適于當(dāng)體液樣品是血液時(shí)。在本發(fā)明的范圍內(nèi)，發(fā)現(xiàn)了ANP型肽水平與BNP型肽水平的比值可用于診斷心臟功能障礙。具體地說(shuō)，已經(jīng)發(fā)現(xiàn)了該比值允許診斷舒張功能障礙。此外，發(fā)現(xiàn)了該比值可以從收縮功能障礙辨別舒張功能障礙。出乎意料地，發(fā)現(xiàn)了對(duì)ANP型和BNP型肽水平的聯(lián)合評(píng)價(jià)(如表示為它們互相的比值)，可導(dǎo)致改善的診斷信息。因此，在本發(fā)明的優(yōu)選實(shí)施方案中，聯(lián)合了ANP型和BNP型的肽水平的診斷信息。聯(lián)合ANP型和BNP型的肽水平的信息，可用于在單個(gè)患者中對(duì)每個(gè)標(biāo)記相對(duì)于另一個(gè)標(biāo)記的診斷信息進(jìn)行標(biāo)準(zhǔn)化。例如，單個(gè)患者的BNP肽水平對(duì)于心臟的容量超負(fù)荷、動(dòng)脈高壓或常規(guī)壓力具有高應(yīng)答。然而，在大多數(shù)情況下，這些因素還影響ANP型肽的水平，因此應(yīng)答還將增大。因此，聯(lián)合信息，如表示為該比值，提供了改進(jìn)的診斷，如診斷信息來(lái)源于ANP型肽的水平相關(guān)于BNP型肽的比例的變化，并且不來(lái)源于這些標(biāo)記中的一種的絕對(duì)水平。本發(fā)明利用了某些生物化學(xué)或分子標(biāo)記。術(shù)語(yǔ)"生物化學(xué)標(biāo)記"和"分子標(biāo)記"是本領(lǐng)域技術(shù)人員所已知的。具體地說(shuō)，生物化學(xué)或分子標(biāo)記是在存在或不存在某種病癥、疾病或并發(fā)癥時(shí)，所差異表達(dá)的基因表達(dá)產(chǎn)物。通常，將分子標(biāo)記定義為核酸(例如mRNA),而將生物化學(xué)標(biāo)記定義為蛋白或肽。合適的生物化學(xué)或分子標(biāo)記的水平，可指示存在或不存在病癥、疾病、風(fēng)險(xiǎn)或并發(fā)癥，并因此允許用于"^斷。本發(fā)明特別利用了ANP型肽和BNP型肽作為生物化學(xué)或分子標(biāo)記。ANP型肽和BNP型肽屬于利尿鈉肽組(參見，例如Bonow,RO(1996)NewinsightsintothecardiacnatriureticpeptidesCirculation93:1SAG-TOO)。ANP型肽包括前-原ANP、原ANP、NT-原ANP以及ANP。BNP型肽包括前-原BNP、原ANP、NT-原BNP以及BNP。前-原肽(前-原BNP為134氨基酸)包括短信號(hào)肽，它可被酶促裂解以釋放原肽(原BNP為108氨基酸)。原肽還可被裂解成N末端原肽(NT-原肽，在NT-原BNP的情況下為76個(gè)氨基酸)和活性激素(在BNP的情況下為32個(gè)氨基酸，在ANP的情況下為28個(gè)氨基酸)。根椐本發(fā)明，優(yōu)選利尿鈉肽是NT-原ANP、ANP、NT-原BNP、BNP及其變體。ANP和BNP是活性的激素，并比它們各自非活性的配對(duì)物、NT-原ANP和NT-原BNP具有更短的半衰期。BNP在血液中發(fā)生代謝，然而NT-原BNP作為完整分子在血液中循環(huán)，因而被腎清除。在體內(nèi)，NT-原BNP的半衰期是120分鐘，長(zhǎng)于BNP的20分鐘的半衰期(SmithMW，EspinerEA，YandleTG，CharlesCJ，RichardsAMDelayedmetabolismofhumanbrainnatriureticpeptidereflectsresistancetoneutralendopeptidaseJEndocrinol2000;167:239-46)。BNP主要在腦室中產(chǎn)生，并隨著管壁張力(walltension)的增加而被釋放。因此，釋放的BNP的增加，主要反映了腦室的功能障礙或發(fā)生在心房中但影響腦室的功能障礙，如通過(guò)減少流入量或超負(fù)荷的血量。相反，ANP只在心房中產(chǎn)生并從中被釋放。因此，ANP的水平主要反映了心房功能。預(yù)分析法(preanalytics)是使用NT-原BNP的有效方法，這使得樣品易于^皮運(yùn)輸?shù)街行膶?shí)驗(yàn)室(MuellerT，GegenhuberA，DieplingerB，PoelzW,HaltmayerMLong-termstabilityofendogenousB-typenatriureticpeptide(BNP)andaminoterminalproBNP(NT-proBNP)infrozenplasmasamplesClinChemLabMed2004;42:942-4)。血樣可在室溫下P&存幾天，或可被郵送或運(yùn)輸而無(wú)回收損失。相反，BNP在室溫下或在4。C下儲(chǔ)存48小時(shí)，導(dǎo)致濃度損失至少20%(MuellerT,GegenhuberA等，ClinChemLabMed2004;42:942-4，supra;WuAH，PackerM,SmithA,BijouR,FinkD，MairJ,WallentinL,JohnstonN,FeldcampCS，HaverstickDM,AhnadiCE，GrantA,DespresN，BluesteinB，GhaniFAnalyticalandclinicalevaluationoftheBayerADVIACentaurautomatedB-typenatriureticpeptideassayinpatientswithheartfailure:amultisitestudyClinChem2004;50:867-73)。因此，根據(jù)目的時(shí)間進(jìn)程或性質(zhì)，測(cè)量活性形式或非活性形式的利尿鈉肽都是有利的。在上下文中，術(shù)語(yǔ)"變體"涉及基本上類似于所述肽的肽。本領(lǐng)域技術(shù)人員可充分理解術(shù)語(yǔ)"基本上類似的"。具體地說(shuō)，變體可以是同工型或等位基因，與人群中的最普遍的氨基酸序列相比，它顯示了氨基酸交換。優(yōu)選地，所述基本上相似的肽與最普遍的同工型肽具有至少80%、優(yōu)選至少85%、更優(yōu)選至少90%、最優(yōu)選至少95%的序列相似性。基本上相似的還有蛋白分解的降解產(chǎn)物，其仍然通過(guò)診斷工具或通過(guò)直接針對(duì)各自全長(zhǎng)肽的配體而被識(shí)別。術(shù)語(yǔ)"變體"還涉及翻譯后修飾的肽，例如糖基化肽。"變體"還可以是在樣品收集后被修飾(例如將標(biāo)記、特別是放射性或熒光標(biāo)記共價(jià)或非共價(jià)附著于肽)的肽。測(cè)量收集樣品后的修飾的肽水平，被理解為測(cè)量最初的非修飾的肽的水平。根椐本發(fā)明的診斷包括測(cè)定、監(jiān)測(cè)、確認(rèn)、細(xì)分類和預(yù)測(cè)相關(guān)的功能障礙或疾病。測(cè)定涉及認(rèn)識(shí)到功能障礙或疾病。監(jiān)測(cè)涉及維持已經(jīng)確診的功能障礙或疾病的歷程，如以分析功能障礙或疾病的進(jìn)展或分析特殊治療對(duì)功能障礙或疾病的進(jìn)展的影響。確認(rèn)涉及鞏固或證實(shí)通過(guò)使用其它指示物或標(biāo)記而已經(jīng)進(jìn)行的診斷。細(xì)分類涉及根據(jù)診斷的功能障礙或疾病的不同亞類進(jìn)一步確定診斷，如根據(jù)功能障礙或疾病的溫和形式和嚴(yán)重形式來(lái)確定。預(yù)測(cè)涉及在其它癥狀或標(biāo)記變得明顯或發(fā)生顯著改變之前，預(yù)后功能障礙或疾病。優(yōu)選地，通過(guò)根據(jù)本發(fā)明的工具和方法而荻得的診斷信息，可被受過(guò)訓(xùn)練的醫(yī)師所解釋。優(yōu)選地，受過(guò)訓(xùn)練的醫(yī)師還可作出關(guān)于進(jìn)一步治療單個(gè)受試者的任何決定。如果認(rèn)為是合適的，醫(yī)師還對(duì)另外的診斷措施作出決斷。根據(jù)本發(fā)明，術(shù)語(yǔ)"受試者"涉及健康個(gè)體、表觀上健康的個(gè)體或患者。受試者可以沒有心血管病的已知病史，和/或沒有或很少有心臟病風(fēng)險(xiǎn)或并發(fā)癥的癥狀，和/或受試者沒有經(jīng)受心臟病、風(fēng)險(xiǎn)、或并發(fā)癥的治療"患者"是遭受疾病的個(gè)體。具體地說(shuō)，患者遭受心臟病或疑似患有舒張或收縮功能障礙。本發(fā)明廣義地涉及心功能障礙的診斷。遭受心功能障礙的患者可以是遭受持續(xù)心絞痛(SAP)的個(gè)體和患有急性冠狀動(dòng)脈綜合癥(ACS)的個(gè)體。ACS患者顯示不穩(wěn)定型心絞痛(UAP),或者這些個(gè)體已經(jīng)遭受過(guò)心肌梗死(M1)。MI是ST上升的MI或非ST上升的MI。MI可發(fā)生在左心室功能障礙(LVD)之后。最后，LVD患者經(jīng)歷過(guò)約15%死亡率的充血性心力衰竭(CHF)。根據(jù)本發(fā)明，心功能障礙還包括冠心病、心臟瓣膜缺損(如二尖瓣缺損)、擴(kuò)張寸生心月幾病(dilatativecardiomyopathy)、月巴大小生心月幾病(hypertrophcardiomyopathy)以及心律缺陷(心律失常)。根據(jù)本發(fā)明，心功能障礙可以是"有癥狀的"或"無(wú)癥狀的"。心功能障礙的癥狀可以被分類為功能分類系統(tǒng)，該系統(tǒng)是紐約心臟病協(xié)會(huì)(NYHA)為心血管疾病而建立的。I類患者沒有明顯的心血管病癥狀。體育活動(dòng)不會(huì)受到限制，普通體育活動(dòng)不會(huì)引起過(guò)度疲勞、心悸、或氣喘(呼吸急促)。II類患者對(duì)體育活動(dòng)受到輕微限制。休息時(shí)他們是舒適的，但普通體育活動(dòng)導(dǎo)致疲乏、心悸或氣喘。III類患者表現(xiàn)出體育活動(dòng)的明顯受限。休息時(shí)他們是舒適的，但少于普通活動(dòng)的活動(dòng)會(huì)導(dǎo)致疲乏、心悸或氣喘。IV類患者不能進(jìn)行任何體育活動(dòng)。休息時(shí)他們會(huì)顯示心功能不全的癥狀。如果進(jìn)行任何體育活動(dòng)，不適將增強(qiáng)。另一種心功能障礙(特別是收縮功能障礙)的指示物，是"左心室射血分?jǐn)?shù)"(LVEF),又名"射血分?jǐn)?shù)，，。具有健康心臟的人通常具有未受損害的LVEF，通常為上述的50%。出現(xiàn)癥狀的具有收縮功能障礙的大多數(shù)人，通常具有40。/o或更少的LVEF。具體地說(shuō)，本發(fā)明涉及舒張功能障礙的診斷。更具體地，本發(fā)明涉及從收縮功能障礙中區(qū)分舒張功能障礙。術(shù)語(yǔ)"舒張功能障礙"是本領(lǐng)域技術(shù)人員所知的。在舒張功能障礙中，射血分?jǐn)?shù)是正常的，末端舒張壓上升；這降低了填充左心房壓的能力。相反，在"收縮功能障礙"中，LVEF減少，而末端舒張壓是正常的。使用多普勒(Doppler)超聲波心電圖，通過(guò)連續(xù)測(cè)量二尖瓣的流速(即從左心房到左心室)，可評(píng)價(jià)舒張功能障礙。通常，在早期心舒期的流入量速度要更快于在心房心縮期的流入量速度；隨著舒張功能受損，早期充盈速率下降，而心收縮前期的充盈速率上升。隨著充盈的更嚴(yán)重?fù)p傷，該模式變得"假性正常"，并且早期心室充盈變得更快，同時(shí)剛性的左心室的左房壓上游上升。舒張功能受通過(guò)左心室的被動(dòng)彈性和通過(guò)主動(dòng)舒張的過(guò)程的影響。通常，異常的被動(dòng)彈性由增大的心肌質(zhì)量和外心肌膠原網(wǎng)絡(luò)的變化的組合所引起。主動(dòng)心肌舒張受損的影響還可使腦室硬化。結(jié)果，左心室舒張壓相對(duì)于容積增加，心室順應(yīng)性(心室的收縮性)減少，充盈的時(shí)間進(jìn)程被改變，以及舒張壓升高。因此，舒張功能障礙的機(jī)理包括異常的舒張、充盈或擴(kuò)張(即增加了心室的硬度)以及左心室的心室擴(kuò)張。另一個(gè)機(jī)制是圍心受限的(pericardialrestraint),舒張功能障礙(特別是在肥厚性心臟病或缺血性心臟病中)的另外機(jī)制包括纖維癥、細(xì)胞紊亂(其中兩者都增加了心室硬度)、肥厚癥(這增加了心室硬度，但也減少了心室舒張)、不同步性、異常負(fù)栽、缺血以及異常的鈣通量(后四種減少了心室的舒張)。有利的是，本發(fā)明容許從收縮功能障礙辨別舒張功能障礙。術(shù)語(yǔ)"收縮功能障礙，，是本領(lǐng)域技術(shù)人員所已知的，并已在上文得到解釋。在本上下文中，應(yīng)當(dāng)指出某些患者可顯示舒張功能障礙和收縮功能障礙的混合形式。例如，嚴(yán)重的舒張功能障礙可引起收縮功能障礙，并且在這種臨界條件下功能障礙的特征是混合的。本領(lǐng)域技術(shù)人員顯然可知，舒張功能障礙和收縮功能障礙的混合形式多半存在于指示舒張功能障礙和收縮功能障礙的比值(ANP型肽與BNP型肽)之間的臨界值，如位于3.5至7的范圍內(nèi)(pg/ml的NT-原ANP與pg/ml的NT-原BNP的比值)。因此，本發(fā)明還可被理解為能從原發(fā)性收縮功能障礙中區(qū)分出原發(fā)性舒張功能障礙。在另一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方案中，本發(fā)明還涉及用于診斷舒張功能障礙的嚴(yán)重程度的方法。已經(jīng)發(fā)現(xiàn)了ANP型肽與BNP型肽的比值是與舒張功能障礙的嚴(yán)重程度"負(fù)相關(guān)"的。這意味著比值越低，舒張功能障礙就越嚴(yán)重，反之亦然。然而，從說(shuō)明書上下文顯然可知，極低的比值指示功能障礙是收縮功能障礙或原發(fā)性收縮功能障礙，并且極高比值表明不存在心功能障礙。通常，"不太嚴(yán)重的"舒張功能障礙(或舒張功能障礙的"早期")是由異常緩慢的左心室舒張和/或早期充盈的速度降低而引起的。通常，"更嚴(yán)重的"舒張功能障礙(或舒張功能障礙的"晚期")，主要的特征在于心室順應(yīng)性中的其它異常。在多普勒超聲心電圖中，根據(jù)"E波"與"A波，，的比值，可辨別不太嚴(yán)重的和更加嚴(yán)重的舒張功能障礙異常緩慢的左心室舒張、早期充盈(E波)的速度降低、與心房收縮(A波)相關(guān)的速度增加以及低于正常的E與A的比值，可引起輕度舒張功能障礙(異常的舒張模式)。在更加嚴(yán)重的舒張功能障礙中，即左房壓上升的"晚期"，E波速度和E與A的比值類似于正常受檢者中的數(shù)值，并導(dǎo)致"假性正常的"速度模式。此外，在更加嚴(yán)重的舒張功能障礙中，左心室順應(yīng)性中的異?？砂殡S產(chǎn)生高E波速度。在這后兩種情況中，對(duì)于高速度正常的E波是在心舒期早期中高左房壓和流過(guò)二尖瓣的高壓梯度的結(jié)果。Aurigemma和Gaasch(2004，以上引用的)進(jìn)一步討論了舒張功能障礙中的多普勒超聲心電圖。舒張功能障礙可導(dǎo)致"舒張性心力衰竭"。"舒張性心力衰竭"的標(biāo)準(zhǔn)是在心力衰竭急性發(fā)作后的三天中，正常LVEF(超過(guò)50%)的存在。優(yōu)選地，還存在舒張功能障礙的客觀證據(jù)(參見上文，異常的左心室舒張、充盈或擴(kuò)張)。如果有充血性心力衰竭和正常LVEF的可靠證據(jù)，而且在導(dǎo)管插入實(shí)驗(yàn)中獲得的舒張功能障礙的客觀證據(jù)僅僅證實(shí)診斷，還可在臨床上進(jìn)行舒張性心力衰竭的診斷。該結(jié)論符合美國(guó)心臟病學(xué)院(AmericanCollegeofCardiology)和美國(guó)心臟病協(xié)會(huì)(AmericanHeartAssociation)的指南。在收縮性心力衰竭和舒張性心力衰竭之間的主要區(qū)別是不能正常地舒張或充盈(舒張性心力衰竭)和心室不能正常地收縮并迫出足夠的血液(收縮性心力衰竭)。心室的舒張受損或充盈導(dǎo)致在任何給定的舒張期容積中，心室舒張壓上升。在缺血期間，舒張衰竭可以是功能性的和暫時(shí)性的，或者可以是慢性的，如由于心室的硬化、變厚。根據(jù)本發(fā)明，術(shù)語(yǔ)"舒張性心力衰竭"不包括例如急性嚴(yán)重的二尖瓣返流及其它循環(huán)充血狀態(tài)(如充血性心力衰竭)的病癥，這還可導(dǎo)致具有正常射血分?jǐn)?shù)的心力衰竭。在這些情況中，人們通常期望ANP型肽與BNP型肽的較低比值，如低于5的NT-原ANP的pg/ml與NT-原BNP的pg/ml的比值。在另一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及辨別心功能障礙，其中一個(gè)或兩個(gè)心房都受心功能障礙影響，并且一個(gè)或兩個(gè)心室都受心功能障礙影響。此外，本發(fā)明還涉及辨別所述功能障礙的原發(fā)性特征，即從心室功能障礙中區(qū)分出心房功能障礙。ANP型肽與BNP型肽的高比值將會(huì)指示心房受到影響，而低比值將會(huì)指示心室受到影響。在更常規(guī)的術(shù)語(yǔ)中，本發(fā)明容許辨別功能障礙是否是原發(fā)心房或原發(fā)心室。心房的原發(fā)性功能失常，如心房纖維性顫動(dòng)，可導(dǎo)致心房收縮的失靈，并帶來(lái)血液不能有效地到達(dá)心室的后果。心房纖維性顫動(dòng)導(dǎo)致心房肌組織的不同步收縮，以致于收縮不會(huì)再發(fā)生。類似地，心室功能失常阻礙了血流從心房流入心室。此外，在晚期心功能障礙中，如在瓣膜功能障礙的病例中，從心室回流入心房是可能的，如由瓣膜閉合不全所引起的?？捎^測(cè)到相似的現(xiàn)象，例如在心肌梗死后，影響運(yùn)動(dòng)瓣膜的肌肉(乳頭肌)的現(xiàn)象。通過(guò)從心室回流到心房(返流作用)，導(dǎo)致對(duì)心房的壓力增加。例如，分析受試者的心房纖維性顫動(dòng)(如通過(guò)心電圖分析)。應(yīng)當(dāng)注意到心房纖維性顫動(dòng)可引起ANP型肽和/或BNP型肽的水平的增加，并引起ANP型肽與BNP型肽的比值的降低(參見實(shí)施例3)。在遭受心房纖維性顫動(dòng)的受試者中，優(yōu)選小心地解釋通過(guò)該比值而獲得的診斷信息，并優(yōu)選通過(guò)本說(shuō)明書中所迷的其它方法進(jìn)行證實(shí)，如根據(jù)超聲波心電圖進(jìn)行證實(shí)。此外，可校正(即增加)計(jì)算的比值，以在所述的受試者中達(dá)到更好的診斷效果。在本發(fā)明的上下文中，已經(jīng)發(fā)現(xiàn)甚至單獨(dú)測(cè)量BNP型肽也足以用于診斷心功能障礙，特別是用于診斷舒張功能障礙或用于從收縮功能障礙辨別舒張功能障礙。因此，在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及用于診斷受試者中的心功能障礙的方法，包括下列步驟(a)測(cè)量(優(yōu)選在體外)來(lái)自患者的樣品中的BNP型肽的水平，和(b)將BNP型肽的水平與指示存在或不存在心功能障礙的至少一種已知水平進(jìn)行比較。該方法可以包括任選的步驟(c):診斷受試者中的心功能障礙。該實(shí)施方案特別涉及診斷舒張功能障礙。本發(fā)明的所有其它的實(shí)施方案可類似地適合于單獨(dú)測(cè)量BNP型肽。通常，BNP型肽的水平越高，舒張功能障礙存在的可能性就越高，和/或舒張功能障礙就越嚴(yán)重。然而，BNP型肽的極高水平(如超過(guò)700pg/ml、優(yōu)選超過(guò)1000pg/ml的NT-原BNP)指示功能障礙是收縮功能障礙或原發(fā)收縮功能障礙。根據(jù)本發(fā)明的方法包括下列步驟通過(guò)將所計(jì)算的比值與指示心功能障礙、特別是舒張功能障礙或收縮功能障礙存在的至少一種已知比值進(jìn)行比較，來(lái)診斷功能障礙。顯然，還可將來(lái)自ANP型肽和BNP型肽的比值的聯(lián)合信息不同地表示成BNP型肽水平與ANP型肽水平的比值?？梢匀菀椎赜?jì)算任何濃度(摩爾或按重量計(jì))。這些測(cè)量形式代表相同的發(fā)明，并被認(rèn)為落入術(shù)語(yǔ)"ANP型肽與BNP型肽的比值"的范圍內(nèi)。本領(lǐng)域技術(shù)人員能確定已知的水平(集合)或比值(集合)，參見實(shí)施例2。例如，可使用來(lái)自遭受特定功能障礙的受試者群體中的測(cè)量水平或比值的中值。類似地，研究對(duì)照受試者群體。評(píng)價(jià)另外受試者中，如群組研究的水平，可有助于細(xì)化已知的水平或比值。術(shù)語(yǔ)"對(duì)照"或"對(duì)照樣品"很容易被本領(lǐng)域技術(shù)人員所理解。優(yōu)選地，"對(duì)照"涉及進(jìn)行實(shí)驗(yàn)或檢驗(yàn)以提供相對(duì)它來(lái)評(píng)價(jià)實(shí)驗(yàn)結(jié)果的標(biāo)準(zhǔn)。在本上下文中，標(biāo)準(zhǔn)優(yōu)選指與特殊疾病狀態(tài)相關(guān)的目的多肽的肽水平。因此，"對(duì)照"優(yōu)選是被采集用以提供這樣的標(biāo)準(zhǔn)的樣品。例如，對(duì)照樣品可來(lái)自于一個(gè)或多個(gè)健康的受試者或來(lái)自代表特殊疾病狀態(tài)的一個(gè)或多個(gè)患者。對(duì)照樣品還可來(lái)自于早期的相同受試者。已知水平還可以是"參考值"。本領(lǐng)域技術(shù)人員熟悉用于生物化學(xué)或分子標(biāo)記的參考值(或"正常值，，)的概念。具體地說(shuō)，術(shù)語(yǔ)參考值可以涉及一個(gè)或多個(gè)對(duì)照樣品中的水平的實(shí)際值，或可以涉及來(lái)自于一個(gè)或多個(gè)對(duì)照樣品中的實(shí)際水平的值。優(yōu)選地，分析了至少3例、更優(yōu)選至少15例、更優(yōu)選至少50例、更優(yōu)選至少100例、最優(yōu)選至少400例受試者的樣品，以確定參考值。在最簡(jiǎn)單的情況中，參考值與在對(duì)照樣品中所測(cè)量的水平相同，或與許多對(duì)照樣品中所測(cè)量的平均水平相同。然而，還可根椐多于一個(gè)的對(duì)照樣品來(lái)計(jì)算參考值。例如，參考值可以是在表示對(duì)照狀況(如健康、特殊病癥、或特殊疾病狀態(tài))的對(duì)照樣品中的水平的算術(shù)平均值。優(yōu)選地，參考值涉及在多個(gè)可比較的對(duì)照樣品中所測(cè)定的數(shù)值范圍(表示相同或相似疾病狀態(tài)的對(duì)照樣品)，如平均值土標(biāo)準(zhǔn)偏差的一倍或幾倍。相似地，還可通過(guò)其它統(tǒng)計(jì)參數(shù)或方法，例如在多個(gè)對(duì)照樣品中所測(cè)定的水平的規(guī)定百分率，如90%、95%、或99°/。百分率，來(lái)計(jì)算參考值。根據(jù)期望的靈敏性、特異性或統(tǒng)計(jì)顯著性(通常，靈敏性越高，特異性越低，反之亦然)，確定特殊參考值的選擇。根據(jù)本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的和認(rèn)為合適的統(tǒng)計(jì)方法，來(lái)進(jìn)行計(jì)算，以下提供適于已知水平或比值的實(shí)例?？梢赃M(jìn)一步改進(jìn)所迷的水平或比值。本說(shuō)明書中提供的具體的已知水平或比值，可作為診斷心功能障礙的指南。作為本領(lǐng)域中已知的和廣泛接受的，優(yōu)選通過(guò)醫(yī)師的單個(gè)分析，如根據(jù)單個(gè)受試者的體重、年齡、常規(guī)健康狀態(tài)和病史，來(lái)進(jìn)行單個(gè)受試者的實(shí)際診斷。例如，低于20、優(yōu)選低于17的血漿水平的比值(NT-原ANP的pg/ml與NT-原BNP的pg/ml的比值)指示存在心功能障礙。在另一個(gè)實(shí)施例中，超過(guò)20、優(yōu)選超過(guò)23的血漿水平的比值(NT-原ANP的pg/ml與NT-原BNP的pg/ml的比值)指示不存在心功能障礙。此外，在6至20的范圍內(nèi)、優(yōu)選在7至17的范圍內(nèi)的血漿水平的比值(NT-原ANP的pg/ml與NT-原BNP的pg/ml的比值)指示存在舒張功能障礙。在15至20的范圍內(nèi)的比值(NT-原ANP的pg/ml與NT-原BNP的pg/ml的比值)指示存在不太嚴(yán)重的舒張功能障礙。在6至15的范圍內(nèi)的比值(NT-原ANP的pg/ml與NT-原BNP的pg/ml的比值)指示存在更嚴(yán)重的舒張功能障礙。低于6、優(yōu)選低于45的比值指示存在收縮功能障礙。例如，在125至700pg/ml的NT-原BNP的范圍范圍內(nèi)的血漿水平可以指示存在舒張功能障礙。在125至250pg/ml的NT-原BNP的范圍范圍內(nèi)的血漿水平可以指示存在不太嚴(yán)重的舒張功能障礙。在250至700pg/ml的NT-原BNP的范圍范圍內(nèi)的血漿水平可以指示存在更嚴(yán)重的舒張功能障礙。超過(guò)700pg/ml、優(yōu)選超過(guò)1000pg/ml的NT-原BNP的范圍范圍內(nèi)的血漿水平可以指示存在原發(fā)性舒張功能障礙。在低于125pg/ml、優(yōu)選低于80pg/ml的水平下，舒張功能障礙的存在是不同的。以不同方式來(lái)表示水平和/或比值的數(shù)值，數(shù)值可以以摩爾單位而不是單位體積的重量來(lái)表示，反之亦然。相似地，使用BNP型肽與ANP型肽的比值，而不是ANP型肽與BNP型肽的比值，相應(yīng)地，重新計(jì)算數(shù)值。在另一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方案中，測(cè)量其它的診斷參數(shù)，特別是選自下列的參數(shù)(a)左心室射血分?jǐn)?shù)(LVEF);(b)超聲波心電圖；(c)病史(病歷)，特別是涉及心絞痛；(d)心電圖；(e)心房纖維性顫動(dòng)；(f)甲狀腺或腎功能的參數(shù)；(g)血壓，特別是動(dòng)脈高壓；(h)鉈閃爍圖；(i)血管造影術(shù)；(j)導(dǎo)管插入術(shù)。在測(cè)量BNP型(和或ANP型)肽的前后，測(cè)定這些其它的診斷參數(shù)。它們都可建立對(duì)心功能障礙存在的懷疑，或它們可用于進(jìn)一步評(píng)價(jià)測(cè)定的特殊水平或比值的診斷的相關(guān)性。具體地說(shuō)，通過(guò)多普勒超聲心電圖，測(cè)定或證實(shí)存在心功能障礙的可能性。多普勒超聲波心電圖還特別有利于測(cè)定或證實(shí)存在舒張功能障礙的可能性。分析多普勒超聲波心電圖中的E波與A波的比值(Aurigemma和Gaasch，以上引用)，允許證實(shí)舒張功能障礙。來(lái)自ANP型肽和BNP型肽以及它們的比值的診斷信息，可獲得除來(lái)自多普勒超聲波心電圖的信息以外的其它或互補(bǔ)信息。在單個(gè)受試者中，測(cè)量的水平(集合)或比值可以有相當(dāng)大的偏差，以產(chǎn)生關(guān)于心房或心室功能的更可區(qū)分的診斷信息。這種信息超過(guò)了通過(guò)超聲心電圖采集的信息。受損害的LVEF，特別是低于40%的LVEF指示功能障礙是收縮功能障礙或原發(fā)性收縮功能障礙，并且該功能障礙可以被用于根據(jù)本發(fā)明提供的其它方法或用途來(lái)確定診斷。通過(guò)測(cè)量蛋白質(zhì)(肽或多肽)或相應(yīng)的轉(zhuǎn)錄物的濃度，可以測(cè)定生物化學(xué)或分子標(biāo)記的水平。在本上下文中，術(shù)語(yǔ)"測(cè)量，，優(yōu)選涉及水平的定量測(cè)定或半定量測(cè)定。通過(guò)測(cè)量肽或多肽的量或濃度，可以測(cè)量這種水平。優(yōu)選地，將這種水平測(cè)定為在所提供樣品中的濃度。出于本發(fā)明的目的，這不是測(cè)量絕對(duì)水平所必需的。這足以測(cè)量相對(duì)于適宜對(duì)照水平的相對(duì)水平。還可通過(guò)測(cè)量目的肽或多肽的衍生物或特殊片段，例如核酸或蛋白質(zhì)消化物中含有的特殊片段，來(lái)進(jìn)行測(cè)量。根據(jù)本領(lǐng)域技術(shù)人員認(rèn)為合適的任何已知的方法，進(jìn)行測(cè)量核酸，特別是mRNA。用于測(cè)量RNA的實(shí)例，包括RNA雜交、RNA酶保護(hù)測(cè)定、原位雜交、適配體(aptamer),如Sephadex-結(jié)合的RNA配體(Srisawat，C，GoldsteinIJ,和Engelke，DR(2001)Sephadex-bindingRNAHgands:rapidaffinitypurificationofRNAfromcomplexRNAmixturesNucleicAddsResearch,vol.29，no2e4)。此外，RNA可以被逆轉(zhuǎn)錄為cDNA。因此，可將測(cè)量DNA的方法同時(shí)用于測(cè)量RNA，如DNA雜交、聚合酶鏈?zhǔn)椒磻?yīng)(PCR)、連接酶鏈?zhǔn)椒磻?yīng)(LCR)(參見如Cao，W(2004)Recentdevelopmentsinligase-mediatedamplificationanddetection7Ve/^i[y5/ofec/wo/ogy，vol.22(1)，p38-44)、RT-PCR、實(shí)時(shí)RT-PCR、定量RT-PCR以及微陣列雜交(參見，如Frey，B，Brehm，U，andKDbler，G等(2002)Geneexpressionarrays:highlysensitivedetectionofexpressionpatternswithimprovedtoolsfortargetamplificationvol.2,p27-29)。也可在溶液中實(shí)施DNA和RNA的測(cè)量，如使用分子信標(biāo)、肽核酸(PNA)或閉合核酸(LNA)(參見，如Demidov,VV(2003)PNAandLNAthrowlightonDNA7Ve油/"S/o&c/mo/ogy，vol.21(1),p4-6)?？梢愿鶕?jù)用于測(cè)量目的肽或多肽的任何已知方法來(lái)實(shí)施蛋白質(zhì)或蛋白質(zhì)片段的測(cè)量。本領(lǐng)域技術(shù)人員能選擇合適的方法。本領(lǐng)域技術(shù)人員熟悉肽或多肽水平的不同測(cè)量方法。術(shù)語(yǔ)"水平"涉及樣品中的肽或多肽的數(shù)量或濃度?？芍苯踊蜷g接地進(jìn)行測(cè)量。間接的測(cè)量包括測(cè)量細(xì)胞反應(yīng)、結(jié)合的配體、標(biāo)記或酶促反應(yīng)產(chǎn)物。可根據(jù)本領(lǐng)域中的任何已知方法進(jìn)行測(cè)量，例如細(xì)胞分析、酶促分析或基于配體結(jié)合的分析。在下文中描述了典型的方法。在一個(gè)實(shí)施方案中，用于測(cè)量目的肽或多肽的水平的方法包括下列步驟(a)將肽或多肽與適當(dāng)?shù)孜锝佑|足夠的時(shí)間，(b)測(cè)量產(chǎn)物的量。在另一個(gè)實(shí)施方案中，測(cè)量目的肽或多肽的水平的方法包括下列步驟(a)將肽或多肽與特異地結(jié)合的配體接觸，(b)(任選地)除去非結(jié)合的配體，(c)測(cè)量結(jié)合的配體的數(shù)量。在另一個(gè)實(shí)施方案中，用于測(cè)量目的肽或多肽的水平的方法包括下列步驟(a)(任選地)斷裂樣品的肽或多肽，(b)(任選地)根據(jù)一種或多種生物化學(xué)或生物物理學(xué)性質(zhì)(如根據(jù)結(jié)合于固體表面或它們?cè)谏玦普分析裝置中的流出時(shí)間)，來(lái)分離肽或多肽或其片段，(c)測(cè)定一種或多種肽、多肽或片段的數(shù)量，(d)通過(guò)質(zhì)謙分析來(lái)確定步驟(c)的一種或多種肽、多肽或片段的身份。RichardDSmith提供了質(zhì)語(yǔ)法的綜述((2002)Trendsinmassspectrometryinstrumentationforproteomics7Ve"a^/"S/ofec/zwo/ogy，Vol.20,No.l2(增刊)，ppS3-S7)。用于測(cè)量的其它典型的方法，包括測(cè)量特異性地結(jié)合于目的肽或多肽的配體的量。根據(jù)本發(fā)明，結(jié)合包括共價(jià)結(jié)合和非共價(jià)結(jié)合。根據(jù)本發(fā)明的配體可以是結(jié)合目的肽或多肽的任何肽、多肽、核酸或其它物質(zhì)。眾所周知，如果從人體或動(dòng)物體中獲得或純化了肽或多肽，可對(duì)其進(jìn)行修飾，如進(jìn)行糖基化。根據(jù)本發(fā)明的適當(dāng)?shù)呐潴w也可以通過(guò)這樣的位點(diǎn)來(lái)結(jié)合肽或多肽。優(yōu)選地，所述配體應(yīng)當(dāng)特異性地結(jié)合肽或多肽以被測(cè)量。根據(jù)本發(fā)明，"特異性地結(jié)合"是指配體不應(yīng)該實(shí)質(zhì)性地結(jié)合(與…"交叉反應(yīng)")存在于待研究的樣品中的另一種肽、多肽或物質(zhì)。優(yōu)選地，與任何其它相關(guān)的肽或多肽相比，特異性地結(jié)合的蛋白質(zhì)或同工型應(yīng)以至少3倍高、更優(yōu)選至少10倍高以及甚至更優(yōu)選至少50倍高的親合力進(jìn)行結(jié)合。非特異性地結(jié)合可以是可容忍的，特別是如果仍然可清楚地區(qū)分和測(cè)量待研究的肽或多肽，如通過(guò)才艮據(jù)其大小進(jìn)行分離(如電水)，或通過(guò)其在樣品中的較高的豐度進(jìn)行分離區(qū)分和測(cè)量。通過(guò)本領(lǐng)域中任何已知的方法，可以測(cè)量配體的結(jié)合。優(yōu)選地，方法是半定量或定量法。在下文中描述了適當(dāng)?shù)姆椒?。第一種，可以直接測(cè)量配體的結(jié)合，如通過(guò)NMR或表面等離子共振測(cè)量。第二種，如果配體也作為目的肽或多肽的酶活性的底物，可以測(cè)量酶促反應(yīng)產(chǎn)物(如在蛋白質(zhì)印跡上，通過(guò)測(cè)量裂解底物的數(shù)量，來(lái)測(cè)量蛋白酶的數(shù)量)。對(duì)于酶促反應(yīng)產(chǎn)物的測(cè)量，底物量?jī)?yōu)選是飽和的。在反應(yīng)之前，也可用可4企測(cè)的標(biāo)記來(lái)標(biāo)記底物。優(yōu)選地，將樣品與底物接「觸足夠的時(shí)間。足夠的時(shí)間是指對(duì)于可檢測(cè)的量、優(yōu)選產(chǎn)生可測(cè)量的產(chǎn)物量所需要的時(shí)間。并不測(cè)量產(chǎn)物的數(shù)量，而是可以測(cè)量給定量的產(chǎn)物的出現(xiàn)所需要的時(shí)間。第三種，將配體共價(jià)或非共價(jià)地偶聯(lián)于可允許檢測(cè)和測(cè)量配體的標(biāo)記上。通過(guò)直接法或間接法進(jìn)行標(biāo)記。直接標(biāo)記涉及將標(biāo)記直接偶聯(lián)到(共價(jià)地或非共價(jià)地)配體上。間接標(biāo)記涉及將二級(jí)配體結(jié)合到第一個(gè)配體上。二級(jí)配體應(yīng)特異性地結(jié)合第一個(gè)配體。所述的二級(jí)配體可偶聯(lián)適當(dāng)?shù)臉?biāo)記，和/或是結(jié)合二級(jí)配體的三級(jí)配體的耙(受體)。二級(jí)、三級(jí)或甚至更高級(jí)的配體的用途經(jīng)常被用于增強(qiáng)信號(hào)。適當(dāng)?shù)亩?jí)和更高級(jí)的配體可以包括抗體、二級(jí)抗體以及熟知的鏈霉親和素-生物素系統(tǒng)(VectorLaboratories，Inc.)。配體或底物也可與本領(lǐng)域中已知的一種或多種標(biāo)簽進(jìn)行"標(biāo)記"。于是，所述的標(biāo)簽是更高級(jí)的配體的靶。適當(dāng)?shù)臉?biāo)簽包括生物素、毛地黃毒苷、His-標(biāo)簽、谷胱甘肽-S-轉(zhuǎn)移酶、FLAG、GFP、myc-標(biāo)簽、流感A型病毒血細(xì)胞凝集素(HA)、麥芽糖結(jié)合蛋白等等。就肽或多肽而論，優(yōu)選標(biāo)簽位于N末端和/或C末端。適當(dāng)?shù)臉?biāo)記是可以通過(guò)合適檢測(cè)方法檢測(cè)的任何標(biāo)記。典型標(biāo)記包括金顆粒、膠體微珠、9,10-二氫化吖啶酯、魯米諾、釕、酶促活化的標(biāo)記、》丈射性標(biāo)記、》茲性標(biāo)記("如;茲珠"，包括順》茲性標(biāo)記和超順磁標(biāo)記)以及熒光標(biāo)記。酶促活化標(biāo)記包括如辣根過(guò)氧化物酶、堿性磷酸酶、P-半乳糖苷酶、螢光素酶及其衍生物。用于檢測(cè)的適當(dāng)?shù)孜锇ǘ被?lián)苯胺(DAB)、3,3'-5，5'-四甲基聯(lián)苯胺、NBT-BCIP(4-硝基藍(lán)四唑鋪氯化物和5-溴-4-氯-3-吲哚基-磷酸酯，可以來(lái)自RocheDiagnostics的備好的儲(chǔ)液形式得到)、CDP-StarTM(AmershamBiosciences)、ECFTM(AmershamBiosdences)。適當(dāng)?shù)拿?底物組合，可產(chǎn)生有色的反應(yīng)產(chǎn)物，即熒光或化學(xué)發(fā)光，后者可根據(jù)本領(lǐng)域中的已知方法進(jìn)行測(cè)量(如使用光感膠片或適當(dāng)?shù)恼障鄼C(jī)系統(tǒng))。至于測(cè)量酶促反應(yīng)，類似地應(yīng)用以上提供的標(biāo)準(zhǔn)。典型的熒光標(biāo)記包括熒光蛋白(例如GFP及其衍生物)、Cy3、Cy5、德克薩斯紅、熒光素以及Alexa染料(如Alexa568)。另外，熒光標(biāo)記還可購(gòu)自MolcularProbes(Oregon)。也可考慮使用量子點(diǎn)作為熒光標(biāo)記。典型的放射性標(biāo)記包括35S、125I、32P、33P等等。通過(guò)任何已知的和合適的方法，如通過(guò)光感膠片或磷光體成像器，可以檢測(cè)放射性標(biāo)記。根據(jù)本發(fā)明，適當(dāng)?shù)臏y(cè)量方法還包括沉淀法(特別是免測(cè)沉淀法)、電化學(xué)發(fā)光(電產(chǎn)生的化學(xué)發(fā)光)、RIA(放射免疫測(cè)定)、ELISA(酶聯(lián)免疫吸附測(cè)定)、夾心式酶免疫測(cè)試、電化學(xué)發(fā)光夾心式免疫測(cè)定(ECLIA)、解離-增強(qiáng)的鑭系熒光免疫測(cè)定(DELFIA)、閃爍親近測(cè)定法(SPA)、比濁法、濁度測(cè)定法、乳膠-增強(qiáng)比濁法或濁度測(cè)定法、固相免疫測(cè)試以及質(zhì)i普分析法，例如SELDI-TOF、MALDI-TOF或毛細(xì)管電泳-質(zhì)譜分析法(CE-MS)。可單獨(dú)或聯(lián)合上述的標(biāo)記或其它檢測(cè)法，來(lái)使用本領(lǐng)域中另外的已知方法(例如凝膠電泳、2D凝膠電泳、SDS聚丙烯酰胺凝膠電泳(SDS-PAGE)、蛋白質(zhì)印跡)。此外，適當(dāng)?shù)姆椒òɑ谖錏LISA的方法、全自動(dòng)或自動(dòng)操作的免疫測(cè)定(例如，可用于ElecsysTM分析儀)、CBA(酶促鈷結(jié)合測(cè)定，例如可用于Roche-HitachiTM分析儀)、以及乳膠凝集分析(例如可用于Roche-HitachiTM分析〗義)。優(yōu)選的配體包括抗體、核酸、肽或多肽以及適配體，如核酸或肽適配體。對(duì)于所述配體的方法是本領(lǐng)域中眾所周知的。例如，還可由商品供應(yīng)商提供對(duì)適當(dāng)抗體或適體的鑒定和生產(chǎn)。本領(lǐng)域技術(shù)人員熟識(shí)用于研制具有高親和力或特異性的所述配體衍生物的方法。例如，可將隨機(jī)突變導(dǎo)入核酸、肽或多肽。因此，根據(jù)本領(lǐng)域中已知的篩選法(如噬菌體展示法)，可測(cè)試這些衍生物的結(jié)合。如本文中所用的術(shù)語(yǔ)"抗體"，包括多克隆抗體和單克隆抗體及其片段，例如能結(jié)合抗原或半抗原的的Fv、Fab和F(ab)2片段。在另一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方案中，將優(yōu)選選自核酸、肽、多肽的配體，更優(yōu)選選自核酸、抗體或適體的配體呈現(xiàn)在陣列上。所述的陣列含有至少一個(gè)額外的配體，它可直接靶向目的肽、多肽或核酸。在本發(fā)明的上下文中，所述的額外配體還可直接靶向沒有特定目的的肽、多肽或核酸。優(yōu)選地，在陣列上包含用于本發(fā)明范圍內(nèi)的至少三個(gè)、優(yōu)選至少五個(gè)、更優(yōu)選至少八個(gè)或多肽的目的肽或多肽的配體。通過(guò)任何已知的讀數(shù)法或檢測(cè)法，可檢測(cè)配體在陣列上的結(jié)合，例如方法涉及光學(xué)的(如焚光的)、電化學(xué)的、或磁信號(hào)或表面等離子共振的方法。根據(jù)本發(fā)明，術(shù)語(yǔ)"陣列"是指固相或膠狀的栽體，其中將至少兩種化合物以一維、二維或三維排列方式附著或連結(jié)在上面。所述的陣列(包括"基因芯片"、"蛋白質(zhì)芯片"、抗體陣列等等)通常為本領(lǐng)域技術(shù)人員所知，并通常排列在玻璃載玻片上，特別是被涂布的載玻片，例如聚陽(yáng)離子、硝化纖維或生物素涂布的玻片、蓋玻片，以及特別是薄膜，例如以硝化纖維或聚酰胺為基質(zhì)的薄膜上。陣列包含結(jié)合配體或至少兩種細(xì)胞，每一種細(xì)胞表達(dá)至少一種配體。還可考慮使用"懸浮體陣列"作為本發(fā)明的陣列(NolanJP，SklarLA(2002)Suspensionarraytechnology:evolutionoftheflat-arrayparadigm7>e"^S/o&c/2"o/20(l):9-12)。在所述的懸浮體陣列中，在懸浮體中存在載體，如微珠或微球體。陣列由不同的微珠或微球體(可能被標(biāo)記，并攜帶不同配體)組成。另外，本發(fā)明涉及制備上述陣列的方法，其中除了其它的配體之外，還將至少一種配體結(jié)合到該栽體材料上。制備所述陣列的方法，例如以固相化學(xué)和對(duì)光不穩(wěn)定的保護(hù)層為基礎(chǔ)的方法，通常是已知的(US5,744,305)。還可使所述的陣列與物質(zhì)或物質(zhì)庫(kù)接觸，并測(cè)試相互作用，例如測(cè)試結(jié)合或所證實(shí)的變化。因此，包體。5、。'、、s、、-在組織、細(xì)胞以及體液樣品中(即優(yōu)選體外)測(cè)量肽和多肽(蛋白質(zhì))。優(yōu)選地，在體液樣品中測(cè)量目的肽或多肽。根據(jù)本發(fā)明的組織樣品是指從死的或活的人或動(dòng)物體中獲得的任何種類的組織。通過(guò)本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的任何方法，例如通過(guò)活組織檢查或刮除術(shù)，可獲得組織樣品。根據(jù)本發(fā)明，體液包括血液、血清、血漿、淋巴、腦液(cerebralliquor)、唾液、玻璃體液以及尿液。具體地i兌，體液包括血液、血清、血漿以及尿液。通過(guò)本領(lǐng)域中任何已知的方法，可荻得體液樣品。一些樣品，例如尿液樣品，僅僅含有降解產(chǎn)物，特別是目的肽或多肽的片段。然而，如上所述，只要片段特異于目的肽或多肽，仍可能測(cè)量所述的水平。如果需要，在測(cè)量前還可處理樣品。例如，根據(jù)本領(lǐng)域已知的方法，包括過(guò)濾、離心、或萃取方法例如氯仿/苯酚萃取，可從樣品純化核酸、肽或多肽。此外，可考慮使用所謂的關(guān)心點(diǎn)或?qū)嶒?yàn)室芯片(lab-on-a-chip，LOC)裝置，以獲得樣品并測(cè)量目的肽或多肽?？蓪⑺缘难b置設(shè)計(jì)成類似于血糖測(cè)量中使用的裝置。因此，患者能獲得樣品并測(cè)量目的肽或多肽，而不需要訓(xùn)練有素的醫(yī)師或護(hù)士的直接輔助。在另一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及試劑盒，包括(a)用于測(cè)量來(lái)自受試者的樣品中的ANP型肽的水平的工具或裝置，和(b)用于測(cè)量來(lái)自受試者的樣品中的BNP型肽的水平的工具或裝置。優(yōu)選地，(a)所述的工具是特異性地結(jié)合ANP型肽的配體，和/或(b)所述的工具是特異性地結(jié)合BNP型肽的配體。在另一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及所述的試劑盒用于診斷受試者中的心功能障礙的用途。在另一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及所述的試劑盒用于診斷受試者中的舒張功能障礙的存在或嚴(yán)重程度的用途。在另一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及特異性地結(jié)合NT-原ANP的配體和/或特異性地結(jié)合NT-原BNP的配體用于制備診斷試劑盒的用途，其中所述的試劑盒用于診斷心功能障礙，優(yōu)選舒張功能障礙。在另一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方案中，診斷試劑盒用于從收縮功能障礙區(qū)分舒張功能障礙。任選地，試劑盒另外包括用于解釋關(guān)于診斷心功能障礙、優(yōu)選舒張功能障礙的任何測(cè)量的結(jié)果的用戶手冊(cè)。在另一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方案中，用戶手冊(cè)用于解釋關(guān)于從收縮功能障礙辨別舒張功能障礙的任何測(cè)量的結(jié)果。具體地說(shuō)，用戶手冊(cè)包括關(guān)于什么樣的測(cè)量水平對(duì)應(yīng)于哪種功能障礙的信息。在本說(shuō)明書中的其它地方詳細(xì)描述了這一點(diǎn)。另外，所述的用戶手冊(cè)提供了關(guān)于正確使用試劑盒組分來(lái)測(cè)量相應(yīng)生物標(biāo)記的水平的說(shuō)明書。在另一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方案中，本發(fā)明還涉及診斷患者遭受心臟病的危險(xiǎn)。根據(jù)本發(fā)明，術(shù)語(yǔ)"危險(xiǎn)"涉及發(fā)生特定事件、更特別是發(fā)生心血管并發(fā)癥或心力衰竭的概率。如果根據(jù)本發(fā)明的方法指示受試者遭受心功能障礙，那么這還指示受試者處于遭受更嚴(yán)重的心功能障礙的危險(xiǎn)之中。例如，如果根據(jù)本發(fā)明的方法指示受試者遭受舒張功能障礙，那么該方法還指示受試者處于遭受舒張性心力衰竭的危險(xiǎn)之中。在另一個(gè)實(shí)例中，如果根據(jù)本發(fā)明的方法指示受試者遭受不太嚴(yán)重的舒張功能障礙，那么該方法還指示受試者處于遭受更嚴(yán)重的舒張功能障礙的危險(xiǎn)之中。本發(fā)明還涉及治療心功能障礙的方法，或涉及用于判斷是否受試者需要治療心功能障礙的方法。如果根據(jù)本發(fā)明的方法指示存在心功能障礙或遭受心功能障礙的風(fēng)險(xiǎn)，那么優(yōu)選該方法判斷受試者需要心功能障礙的治療。如果根據(jù)本發(fā)明的方法指示受試者中存在心功能障礙或受試者處于遭受心功能障礙的危險(xiǎn)中，那么可開始或采取治療?？啥ㄆ诒O(jiān)測(cè)受試者中的ANP型肽和BNP型肽的水平和/或比值。此外，根據(jù)有經(jīng)驗(yàn)的心臟病專家所知的方法(例如心電圖或超聲心電圖)通過(guò)進(jìn)一步診斷，可加強(qiáng)研究受試者。所述治療包括通常涉及減低遭受心功能障礙或心力衰竭的危險(xiǎn)的任何措施。例如，中止非類固醇消炎藥(如Cox-2抑制劑或選擇性Cox-2抑制劑，例如塞內(nèi)昔布(Celecoxib)或羅非昔布(rofecoxib))的治療，或減少任何一項(xiàng)所述藥物的給藥劑量。其它可能的措施是限制鹽攝取量、定期適中鍛煉、提供流感和肺炎球菌(Pneumococcal)免疫、外科治療(如通過(guò)血管再形成、氣球膨脹、展幅、旁外科)、施用藥物例如利尿藥(包括超過(guò)一種利尿藥的聯(lián)合給藥)、ACE(血管緊張素轉(zhuǎn)化酶)抑制劑、P-腎上腺素封閉劑、醛固酮(aldosterone)拮抗劑、鈣拮抗劑(如鈣通道封閉劑)、血管緊張素受體封閉劑、毛地黃以及本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的和認(rèn)為是合適的任何其它措施。更具體地說(shuō)，在另外的實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及用于判斷心功能障礙的受試者的可能治療的方法，包括(a)測(cè)量(優(yōu)選在體外)來(lái)自患者的樣品中的ANP型肽的水平；(b)測(cè)量(優(yōu)選在體外)來(lái)自患者的樣品中的BNP型肽的水平；(c)計(jì)算ANP型肽的測(cè)量水平與BNP型肽的測(cè)量水平的比值；(d)將所計(jì)算的比值與指示存在或不存在心臟功能障礙的至少一種已知比值進(jìn)行比較；(e)任選地，由心臟病專家開始檢查患者；(f)任選地在考慮心臟病專家檢查患者的結(jié)果的情況下，推薦開始治療或抑制治療。優(yōu)選地，由心臟病專家開始檢查，和/或如果該方法指示存在心功能障礙，則推薦開始治療。該方法涉及在本說(shuō)明書中前述的所有功能障礙，特別是舒張功能障礙的開始治療。顯然，該方法可適合于說(shuō)明書中提到的發(fā)明的所有實(shí)施方案或優(yōu)選方面。圖1顯示在來(lái)自實(shí)施例3中所述的連續(xù)研究的患者中NT-原ANP和NT-原BNP的測(cè)量結(jié)果。DG:診斷組(如實(shí)施例3中所述的)；N:受試者數(shù)目；MIN，觀測(cè)到的最小值；MAX:觀測(cè)到的最大值；平均值觀測(cè)到的平均值；中值觀測(cè)到的值的中值；LVEF:左心室射血分?jǐn)?shù)(在患者的數(shù)目N中)。圖2顯示在來(lái)自實(shí)施例3所述的連續(xù)研究的患者中的NT-原ANP和NT-原BNP的測(cè)量結(jié)果。DG:診斷組(如實(shí)施例3中所述的)；N:受試者數(shù)目；MIN，觀測(cè)到的最小值；MAX:觀測(cè)到的最大值；MEAN:觀測(cè)到的平均值；中值觀測(cè)到的值的中值；LVEF:左心室射血分?jǐn)?shù)(在患者的數(shù)目N中)。行列中被稱作"百分率"的值指示以每個(gè)所指示的百分率表示的測(cè)量水平。圖3顯示在來(lái)自實(shí)施例3所述的連續(xù)研究的患者中的NT-原ANP和NT-原BNP的測(cè)量結(jié)果。DG:診斷組(如實(shí)施例3中所述的)；N:受試者數(shù)目；MIN,觀測(cè)到的最小值；MAX:觀測(cè)到的最大值；平均值觀測(cè)到的平均值；中值觀測(cè)到的中值；LVEF:左心室射血分?jǐn)?shù)(在患者的數(shù)目N中)；ED:如實(shí)施例3中所述的心電圖診斷。圖3還顯示根據(jù)在那些受試者中測(cè)量的LVEF,所測(cè)量的不同組的水平。實(shí)施例1NT-原BNP的測(cè)量通過(guò)在Elecsys2010上進(jìn)^f亍電化學(xué)發(fā)光免疫測(cè)定(Elecsys原BNP夾心式免疫測(cè)定；RocheDiagnostics，Mannheim，德、國(guó))，來(lái)檢測(cè)NT-原BNP。該測(cè)定工作是以電化學(xué)發(fā)光夾心式免疫測(cè)定原理為基礎(chǔ)的。在第一個(gè)步驟中，將生物素標(biāo)記的IgG(l-21)捕獲抗體、釕標(biāo)記的F(ab')2(39-50)信號(hào)抗體以及20微升樣品在37。C中溫育9分鐘。然后，加入鏈霉親和素包被的磁微粒，并將混合物額外溫育9分鐘。第二次溫育后，將反應(yīng)混合物轉(zhuǎn)移到系統(tǒng)的測(cè)量池中，該測(cè)量池可將小珠以磁力方式捕獲在電極表面上。通過(guò)用緩沖液洗滌測(cè)量池來(lái)除去未結(jié)合標(biāo)記。在最后的步驟中，在含三丙基胺的緩沖液的存在下，對(duì)電極施加電壓，并通過(guò)光電倍增器記錄所得的電化學(xué)發(fā)光信號(hào)。通過(guò)Elecsys⑧儀，可完全自動(dòng)地處理所有的試劑和樣品。通過(guò)校準(zhǔn)曲線測(cè)定結(jié)果，其中所述的校準(zhǔn)曲線根椐2點(diǎn)校準(zhǔn)和由試劑條型碼所給出的標(biāo)準(zhǔn)曲線而通過(guò)儀器特異地產(chǎn)生。根據(jù)制造商的說(shuō)明書，實(shí)施測(cè)試。視情況而定，在含5000U抑蛋白酶肽(Trasylol,Beyer,德國(guó))的EDTA-管中和鋰-肝素-管(臨床化學(xué))中，采集用于激素分析的血液樣品。在4。C下，立刻將血液和尿液樣品以3400rpm4t轉(zhuǎn)IO分鐘。在分析前，將上清液貯藏在-80。C。NT-原ANP的測(cè)量在改良的Sundsfjord(JA，Thibault，G等(1988)IdenficationandplasmaconcentrationsoftheN-terminalfragmentofproatrialnatriureticfactorinmanJClinEndocrinolMetab66:605-10)中，使用作為標(biāo)樣的、來(lái)自Peninsula實(shí)驗(yàn)室的相同的兔抗大鼠原ANP多克隆血清、兔抗人原ANP(l-30)和碘、通過(guò)用于放射標(biāo)記的HPLC純化的原ANP(l-30)(BachemLtd，StHelene，英國(guó))，通過(guò)竟?fàn)幮越Y(jié)合放射免疫測(cè)定與i茲性固相技術(shù)，來(lái)檢測(cè)NT-原ANP。為了達(dá)到高靈敏度和良好的精度，可以使用作為固相的含有羊抗兔IgG(DynalBiotech，Oslo,挪威)的DynabeadsM280以及二級(jí)抗體。實(shí)施例2:將總計(jì)542例(315位男性、227位女性)具有呼吸困難的輕微癥狀的年長(zhǎng)患者(大于65歲齡)包括在與NT-原BNP預(yù)測(cè)值相關(guān)的研究中。平均年齡是63士11歲。在該組的454例患者中，測(cè)量NT-原BNP和NT-原ANP的水平。所有患者都接受臨床調(diào)查、心電圖和超聲心電圖。通過(guò)分析如Aurigemma和Gaasch(2004，以上引用)所述的E波對(duì)A波的比值，來(lái)評(píng)估舒張功能障礙。如果測(cè)量到低于50%的LVEF，那么診斷為收縮功能障礙。當(dāng)根據(jù)所述的E波對(duì)A波的比值(Aurigemma和Gaasch，2004，以上引用)進(jìn)行評(píng)估時(shí)，根據(jù)舒張功能障礙的程度將收縮功能沒有減弱的患者進(jìn)行分組。表1:在某些條件下，利尿鈉肽的血漿水平。DD:舒張功能障礙；N:分析的受試者的數(shù)目。<table>tableseeoriginaldocumentpage26</column></row><table>可見，隨著心功能障礙的增加，NT-原BNP比NT-原ANP增長(zhǎng)得更陡峭(從無(wú)DD、到不太嚴(yán)重的DD、到更嚴(yán)重的DD、到收縮功能障礙)。此外，可見NT-原ANP和NT-原BNP的比值可用于診斷心功能障礙的特征和程度。實(shí)施例3在連續(xù)的研究中，讓待研究的受試者接受下列檢查(l)用于診斷冠心病的冠脈血管造影術(shù)；(2)超聲波心電圖，特別是用于評(píng)價(jià)和估算收縮功能障礙的超聲波心電圖，和用于評(píng)價(jià)上述梗塞、心律失常或任何其它信息的心電圖。根據(jù)原發(fā)疾病和所測(cè)量的NT-原BNP和NT-原ANP的水平，將患者分組。組1所有通過(guò)血管造影術(shù)所測(cè)定的患有冠心病的受試者;組2各種瓣膜缺損，如二尖瓣缺損；組3擴(kuò)張性心肌炎；組4月巴大性心肌炎；組5未患冠心病的受試者(健康)；組6不屬于任何其它組的患者，如患有心律失常的患者。進(jìn)一步分析收縮功能障礙、年齡、心房功能以及心律失常(如心房心律失常)的存在或不存在。如圖1和圖2可知，在所有組中NT-原ANP水平與NT-原BNP水平的比值取決于LVEF。在瓣膜缺損組(組2)中，NT-原ANP水平趨向于更高。組3和組4是有些異常的組。在進(jìn)一步分析中(參見圖3),不考慮原發(fā)疾病，僅僅分析那些具有心房心律失常并可被確診為原纖化心律失常(AA)的患者。具有竇性心律的患者通常是更健康的。竇性心律如"SR"所示。"SR+"表示具有竇性心律并同時(shí)心電圖還異常的患者(例如右束支傳導(dǎo)阻滯、左束支傳導(dǎo)阻滯或相4以的病癥)。在具有心房纖維性顫動(dòng)的患者中，發(fā)現(xiàn)與具有竇性心律的組相比，NT-原ANP與NT-原BNP的比值更低。實(shí)施例4:讓疑似患有冠心病的患者接受通過(guò)藥物進(jìn)行激發(fā)心臟的物理壓力或模擬壓力。在患有冠心病的患者中，壓力將導(dǎo)致疼痛和/或引起心電圖的變化。在該研究中，還通過(guò)鉈閃爍照相法來(lái)分析患者。鉈閃爍圖允許識(shí)別是否壓力引起缺血。根據(jù)不可檢測(cè)的缺血、持續(xù)的缺血或可逆的缺血，將結(jié)果分組。如表2所示，未缺血的受試者具有顯著較低的NT-原BNP和NT-原ANP水平。表2:<table>tableseeoriginaldocumentpage27</column></row><table>此外，在未缺血的患者中，NT-原ANP與N-原BNP的水平比值顯著高于在患有可逆缺血的患者中的比值。表現(xiàn)缺血的患者患有冠心病，由于早期心臟損傷，該冠心病主要表現(xiàn)為心臟功能受損。因此，可以認(rèn)為在這些患者中存在舒張功能障礙或收縮功能障礙，它們也可以用NT-原ANP與NT-原BNP的低比值來(lái)表示。在鉈閃爍圖中表現(xiàn)未缺血的患者中，沒有明顯的動(dòng)脈-哽化，因此通常沒有顯著的心臟功能受損。權(quán)利要求1.一種用于診斷受試者中的心功能障礙的方法，包括下列步驟a)測(cè)量，優(yōu)選在體外測(cè)量來(lái)自受試者的樣品中的ANP型肽的水平，b)測(cè)量，優(yōu)選在體外測(cè)量來(lái)自受試者的樣品中的BNP型肽的水平，c)計(jì)算ANP型肽的測(cè)量水平與BNP型肽的測(cè)量水平的比值，d)將所計(jì)算的比值與指示存在或不存在心臟功能障礙的至少一種已知比值進(jìn)行比較。2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中低于20，優(yōu)選低于17的血漿水平的比值(NT-原ANP的pg/ml與NT-原BNP的pg/ml的比值)指示存在心功能障礙。3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中高于20，優(yōu)選高于23的血漿水平的比值(NT-原ANP的pg/ml與NT-原BNP的pg/ml的比值)指示不存在心功能障礙。4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中所述的心功能障礙是舒張功能障礙。5.根據(jù)權(quán)利要求4所迷的方法，其中在6至20范圍內(nèi)的血漿水平的比值(NT-原ANP的pg/ml與NT-原BNP的pg/ml的比值)指示存在舒張功能障礙。6.根據(jù)權(quán)利要求4或5所述的方法，其中該方法用于診斷舒張功能障礙的嚴(yán)重程度。7.根據(jù)權(quán)利要求6中所述的方法，其中ANP型肽與BNP型肽的比值與舒張功能障礙的嚴(yán)重程度負(fù)相關(guān)。8.根據(jù)權(quán)利要求6或7所述的方法，其中在15至20范圍內(nèi)的血漿水平的比值(NT-原ANP的pg/ml與NT-原BNP的pg/ml的比值)指示存在不太嚴(yán)重的舒張功能障礙。9.根據(jù)權(quán)利要求6或7所述的方法，其中在6至15范圍內(nèi)的血漿水平的比值(NT-原ANP的pg/ml與NT-原BNP的pg/ml的比值)指示存在更嚴(yán)重的舒張功能障礙。10.根據(jù)權(quán)利要求4或5中任何一項(xiàng)所述的方法，其中該方法用于從收縮功能障礙中區(qū)分出舒張功能障礙。11.根據(jù)權(quán)利要求10所述的方法，其中低于6,優(yōu)選低于45的比值指示存在收縮功能障礙。12.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中該方法用于診斷遭受舒張性心力衰竭的危險(xiǎn)。13.根據(jù)權(quán)利要求1至12中任何一項(xiàng)所述的方法，其中BNP-型肽是NT-原BNP。14.根據(jù)權(quán)利要求1至13中任何一項(xiàng)所述的方法，其中ANP-型肽是NT-原ANP。15.根據(jù)權(quán)利要求1至14中任何一項(xiàng)所述的方法，其中測(cè)量了額外的心臟病診斷參數(shù)，特別是選自下列的參數(shù)a)左心室射血分?jǐn)?shù)；b)超聲波心電圖；c)病史，特別是與心絞痛有關(guān)的病史；d)心電圖;e)心房纖維性顫動(dòng)；f)甲狀腺或腎的功能參數(shù)；g)血壓，特別是動(dòng)脈高壓；h)鉈閃爍圖；i)血管造影；J)導(dǎo)管插入術(shù)。16.ANP-型肽和BNP-型肽的測(cè)量水平之間的比值用于診斷舒張功能障礙和/或舒張功能障礙的嚴(yán)重程度的用途，和/或用于從收縮功能障礙中區(qū)分出舒張功能障礙的用途。17.試劑盒，包括a)用于測(cè)量來(lái)自受試者的樣品中的ANP型肽的水平的工具或裝置，和b)用于測(cè)量來(lái)自受試者的樣品中的BNP型肽的水平的工具或裝置。18.根據(jù)權(quán)利要求17所述的試劑盒，其中根據(jù)(a)所述的工具是特異性地結(jié)合ANP-型肽的配體，并且其中根據(jù)(b)所述的工具是特異性地結(jié)合BNP-型肽的配體。19.根據(jù)權(quán)利要求17或18所述的試劑盒，其中該試劑盒另外包括頁(yè)(C)用于解釋關(guān)于診斷心功能障礙，優(yōu)選舒張功能障礙的任何測(cè)量的結(jié)果的用戶手冊(cè)。20.權(quán)利要求17至19中任意一項(xiàng)的試劑盒用于診斷受試者中的心功能障礙，特別是舒張功能障礙的用途。21.根據(jù)權(quán)利要求17至19中任意一項(xiàng)的試劑盒用于從收縮功能障礙中區(qū)分出舒張功能障礙的用途。22.特異性地結(jié)合ANP-型肽的配體和特異性地結(jié)合BNP-型肽的配體在制備用于診斷心功能障礙，特別是舒張功能障礙的診斷試劑盒中的用途。23.用于判定針對(duì)受試者的心功能障礙的可能治療的方法，包括a)測(cè)量，優(yōu)選在體外測(cè)量來(lái)自受試者樣品中的ANP型肽的水平；b)測(cè)量，優(yōu)選在體外測(cè)量來(lái)自受試者樣品中的BNP型肽的水平；c)計(jì)算ANP型肽的測(cè)量水平與BNP型肽的測(cè)量水平的比值；d)將所計(jì)算的比值與指示存在或不存在心臟功能障礙的至少一種已知比值進(jìn)行比較；e)任選地，由心臟病專家開始檢查患者；f)任選地在考慮心臟病專家對(duì)患者的檢查結(jié)果的情況下，推薦開始治療或4亭止治療。全文摘要本發(fā)明涉及用于診斷受試者中的心功能障礙的方法，包括下列步驟(a)測(cè)量，優(yōu)選在體外測(cè)量來(lái)自受試者的樣品中的BNP型肽的水平；(b)測(cè)量，優(yōu)選在體外測(cè)量來(lái)自受試者的樣品中的ANP型肽的水平；(c)計(jì)算ANP型肽的測(cè)量水平與BNP型肽的測(cè)量水平的比值；(d)將所計(jì)算的比值與指示存在或不存在心功能障礙的至少一種已知比值進(jìn)行比較。根據(jù)本發(fā)明的優(yōu)選標(biāo)記是屬于利尿鈉肽類別的ANP、NT-原ANP、ANP、BNP、NT-原BNP。更具體地，本發(fā)明涉及診斷收縮功能障礙和/或從舒張功能障礙中區(qū)分出舒張功能障礙。此外，本發(fā)明涉及診斷試劑盒(包含ANP型肽和BNP型肽)和治療方法以及用于判定相關(guān)治療的方法。文檔編號(hào)A61K39/00GK101120256SQ200680005201公開日2008年2月6日申請(qǐng)日期2006年2月17日優(yōu)先權(quán)日2005年2月17日發(fā)明者A·霍爾什,G·希斯申請(qǐng)人:霍夫曼-拉羅奇有限公司