專利名稱：一種抗癌緩釋注射劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種抗癌緩釋注射劑及其制備方法，屬于藥物技術(shù)領(lǐng)域。具體而言，本發(fā)明提供一種含5-FU增效劑或5-FU與其增效劑組合的抗癌藥物緩釋劑，主要為緩釋注射劑和緩釋植入劑。
背景技術(shù)：
作為一種常用的化療藥物，5-氟尿嘧啶(5-FU)已廣泛應(yīng)用于多種惡性腫瘤的治療，而且作用效果較為明顯。然而，其出人意料的神經(jīng)毒性極大地限制了該藥的應(yīng)用。腫瘤間質(zhì)中的血管、結(jié)締組織、基質(zhì)蛋白、纖微蛋白及膠原蛋白等不僅為腫瘤細(xì)胞的生長提供了支架及必不可少的營養(yǎng)物質(zhì)，還影響了化療藥物在腫瘤周圍及腫瘤組織內(nèi)的滲透和擴(kuò)散(參見尼提等“細(xì)胞外間質(zhì)的狀況對實(shí)體腫瘤內(nèi)藥物運(yùn)轉(zhuǎn)的影響”《癌癥研究》60期2497-503頁(2000年)(Netti PA，Cancer Res.2000，60(9)2497-503)。由于實(shí)體腫瘤過度膨脹性增生，其間質(zhì)壓力、組織彈性壓力、流體壓力及間質(zhì)的粘稠度均較其周圍正常組織為高，因此，常規(guī)化療，難于腫瘤局部形成有效藥物濃度，參見孔慶忠等“瘤內(nèi)放置順鉑加系統(tǒng)卡莫司汀治療大鼠腦腫瘤”《外科腫瘤雜志》69期76-82頁(1998年)(Kong Q et al.，J SurgOncol.1998 Oct；69(2)76-82)，單純提高給藥劑量又受到全身反應(yīng)的限制。藥物局部應(yīng)用可能在某種程度上解決藥物濃度的問題(中國專利)，然而藥物植入等手術(shù)操作較復(fù)雜，創(chuàng)傷性大，除易導(dǎo)致出血、感染、免疫力降低等各種并發(fā)癥外，還可引起或加速腫瘤的擴(kuò)散與轉(zhuǎn)移。除此之外，手術(shù)前后本身的準(zhǔn)備及昂貴的費(fèi)用常常影響其有效的實(shí)施。
另外，許多腫瘤細(xì)胞內(nèi)的DNA修復(fù)功能在化療之后明顯增加。后者常導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞對抗癌藥物的耐受性的增強(qiáng)，其結(jié)果是治療失敗。
除此之外，低劑量的抗癌藥物治療不僅能夠增加癌細(xì)胞的藥物耐受性，而且還可促進(jìn)其浸潤性生長”(參見梁等“抗癌藥物脈沖篩選后增加了人肺癌細(xì)胞的藥物耐受性及體外浸潤能力并伴有基因表達(dá)的改變”《國際癌癥雜志》111期484-93頁(2004年)(Liang Y，etal.，Int J Cancer.2004；111(4)484-93)。
因此，便于在腫瘤局部維持高的藥物濃度以及增加腫瘤細(xì)胞對藥物的敏感程度的制劑和方法便成為一個重要研究課題。

發(fā)明內(nèi)容5-氟尿嘧啶作為一種常用的抗癌藥物，已廣泛用于治療多種腫瘤，如腦腫瘤等。然而，在應(yīng)用過程中，其明顯的全身毒性極大地限制了該藥的應(yīng)用。
為有效提高腫瘤局部的藥物濃度、降低藥物在循環(huán)系統(tǒng)中的藥物濃度，人們研究了含5-氟尿嘧啶的藥物緩釋系統(tǒng)，包括緩釋微球(囊)(見(中國專利號ZL00809160.9；申請?zhí)?1109723.6)、Ciftci K等“用含氟尿嘧啶的聚乳酸微球治療實(shí)體腫瘤及藥物釋放的研究”《藥物開發(fā)技術(shù)(Pharm Dev Technol.)2(2)151-60，1997)、緩釋植入劑(見中國專利號ZL96115937.5；ZL97107076.8)等。然而，固體緩釋植入劑(中國專利號ZL96115937.5；ZL97107076.8)和現(xiàn)有的如用于治療腦腫瘤(ZL00809160.9)緩釋微球或美國專利(US5,651,986)均存在不容易操作、療效差、并發(fā)癥多等問題。除此之外，許多實(shí)體腫瘤對抗癌藥包括5-氟尿嘧啶的敏感性較差，且在治療過程中容易產(chǎn)生耐藥性。本發(fā)明發(fā)現(xiàn)，本發(fā)明中提到的藥物與5-FU合用可使其抗癌作用相互加強(qiáng)(以下將能使5-FU抗癌作用相互增加的藥物稱之為5-FU增效劑)。除此之外，將5-FU或5-FU與其增效劑的組合包裝于特定的緩釋輔料中并配以特殊溶媒制成抗癌藥物緩釋注射劑不僅能夠極大地提高腫瘤局部的藥物濃度、降低藥物在循環(huán)系統(tǒng)中的藥物濃度、降低藥物對正常組織的毒性，還能夠極大方便藥物注射、減少手術(shù)操作的并發(fā)癥、降低病人的費(fèi)用。以上意外發(fā)現(xiàn)構(gòu)成本發(fā)明的主要內(nèi)容。
本發(fā)明針對現(xiàn)有技術(shù)的不足，提供一種新的含氟尿嘧啶和/或5-氟尿嘧啶增效劑的緩釋注射劑。
本發(fā)明5-FU緩釋劑的一種形式是緩釋注射劑，由緩釋微球和溶媒組成。具體而言，該抗癌緩釋注射劑由以下成分組成(A)緩釋微球，包括抗癌有效成分 0.5-60％緩釋輔料 40-99％助懸劑0.0-30％以上為重量百分比和(B)溶媒，為普通溶媒或含助懸劑的特殊溶媒。
其中，抗癌有效成分為5-FU增效劑或5-FU與其增效劑的組合，5-FU增效劑選自抗腫瘤抗生素、烷化劑、紫杉烷和或植物生物堿；緩釋輔料選自聚乳酸(PLA)、聚乙醇酸和羥基乙酸的共聚物(PLGA)、乙烯乙酸乙烯酯共聚物(EVAc)、聚苯丙生、FAD:葵二酸(SA)共聚物、木糖醇、低聚糖、軟骨素、甲殼素、鉀鹽、鈉鹽、透明質(zhì)酸、膠原蛋白、明膠和白蛋膠之一或其組合；助懸劑選自羧甲基纖維素鈉、(碘)甘油、二甲硅油、丙二醇、卡波姆、甘露醇、山梨醇、表面活性物質(zhì)、土溫20、土溫40和土溫80之一或其組合。
抗癌有效成分中的5-FU可為其各種鹽，其中以其鹽酸鹽為優(yōu)選。
抗腫瘤抗生素類藥物選自下列之一或組合癌霉素、博來霉素(Bleomycin，平陽霉素、博來霉素A5)、(鹽酸)博來霉素、佐爾博霉素、哌來霉素、硫酸哌來霉素、抗生素、波外定、克拉霉素(Clarithromycin)、阿克拉霉素(Aclacinomycin A、阿柔比星)、阿克拉霉素、鹽酸阿可達(dá)佐、阿可達(dá)佐、克大霉素、乙?？舜竺顾?乙酰貴田霉素)、阿佐霉素(含氮霉素)、道諾霉素(正定霉素，柔紅霉素，daunomycin)、依達(dá)比星(Idarubicin Hydrochloride，去甲氧柔紅霉素)、蛇形菌素(Diacetoxysciroenol)、鹽酸阿霉素(多柔比星，doxorubicin，adriamycin)、三鐵阿霉素、表阿霉素(epiadriamycin)或表柔比星(Epirubicin)、戊柔比星(valrubicin)、吡柔比星、7-O-甲基諾加-4’-表阿霉素(7-o-methylnogallol-4’-epiadriamycin)、二乙氧醋酰阿霉素、環(huán)霉素，絲裂霉素(Mitomycin)、絲裂霉素C(mitomycin C)、絲林霉素、放線菌素D(Dactinomycin)、放線菌素C、環(huán)孢菌素A、消癌菌素(carzinocidin)、嗜癌素(carzinophylin)、嗜癌霉素、瘤菌素、治癌菌素(carzinostatin，制癌菌素)、新制癌菌素、重氮霉素(diazamycine)、大菌素(macrocin)、大菌霉素(macrocinomycin)、更生霉素、丙氨菌素、丙氨肽霉素、阿樂蓋、新絲菌素(neothricin，neothramycin)、大分子霉素(macromomycin或macromycin)、新塞那霉素、諾卡菌素(nocardin)、諾卡菌紅素(nocardorubin)、諾卡型霉素(noformicin)、諾加霉素(諾加拉霉素，nogalamycin ornogaromycin)、絲裂紅素(mitochromine or mitocromine)、多粘菌素E(Polymyxin E)、吡利霉素(Pirlimycin)、地紅霉素(Dirithromycin)、安曲霉素、惡溶菌素、達(dá)佐霉素、橄欖霉素、鏈黑霉素、鏈黑霉素甲酯、鏈脲霉素、培洛霉素、嘌羅霉素、司帕霉素、他利霉素、洛撒蒽醌、洛索蒽醌(Losoxantrone)、米托蒽醌(Mitoxantrone)、吡羅蒽醌(Piroxantrone)、替洛蒽醌(Teloxantrone)、羥硝氨糖環(huán)素、蒽霉素(氨茴霉素，安拉霉素)、甲基蒽霉素、艾菲地可寧、曲林菌素、(鹽酸)卡米諾霉素、他利霉素、巨毛霉素、去甲柔毛霉素、氯脲霉素、色霉素A3、氯佐星(chlorozotocin)、去甲利福平、蒽環(huán)霉素-A、黑他七霉素、脫氧助間型霉素、嘌呤霉素、鹽酸嘌呤霉素、雷查霉素、瑞必克霉素、桑霉素、抗癌霉素、西伯利亞霉素、他利霉素、米托佐羅、硒唑呋喃、斯潘格寧、鹽酸鍺螺胺、鍺螺胺、螺妙斯定、抗癌銻。
上述抗腫瘤抗生素藥物以博來霉素、道諾霉素、阿柔比星、阿霉素、表柔比星、依達(dá)比星、吡柔比星、戊柔比星、絲裂霉素C、放線菌素D、洛索蒽醌、米托蒽醌、吡羅蒽醌、替洛蒽醌或氯佐星為優(yōu)選。
以上抗腫瘤抗生素藥物還包括其鹽，如，但不限于，硫酸鹽、磷酸鹽、鹽酸鹽、乳糖酸鹽、醋酸鹽、天冬酸鹽、硝酸鹽、枸櫞酸鹽、嘌呤或嘧啶鹽、琥珀酸鹽或馬來酸鹽。
烷化劑包括阿雌莫司汀(Alestramustine)、阿莫司汀(Atrimustine)、氨莫司汀(Ambamustine)、尼莫司汀(ACNU，Nimustine)、苯達(dá)莫司汀(Bendamustine)、二硫莫司汀(Ditiomustine)、波呋莫司汀(Bofumustine)、卡莫司汀(卡氮芥、BCNU、carmustine)、依莫司汀(Elmustine)、依考莫司汀(Ecomustine)、加莫司汀(Galamustine，GCNU)、福莫司汀(Fotemustine)、雌莫司汀(Estramustine)、合莫司汀(hemustine，heCNU)、奈莫司汀(Pentamustine，Neptamustine)、甘露莫司汀(Mannomustine，MCNU)、洛莫司汀(lomustine，CCNU，環(huán)己亞硝脲，羅氮芥)、甲基洛莫司汀(methyl-CCNU)、司莫司汀(Semustine、甲環(huán)亞硝脲、Me-CCNU)、雷莫司汀(Ranimustine)、潑尼莫司汀(Prednimustine)、烏拉莫司汀(Uramustine，UracilMustard)、薩莫司汀(SarCNU)、牛磺莫司汀(Tauromustine)、他莫司汀(Tallimustine)、螺莫司汀(Spiromustine)、鏈佐星(streptozotocin，STZ)、咪妥唑胺(mitozolomide，MTZ)、環(huán)磷酰胺和美法侖(melphalan)中的一種或其組合。
以上亞硝脲類藥物還包括它們的鹽，如，但不限于，硫酸鹽、磷酸鹽、鹽酸鹽、乳糖酸鹽、醋酸鹽、天冬酸鹽、硝酸鹽、枸櫞酸鹽、嘌呤或嘧啶鹽、琥珀酸鹽及馬來酸鹽等。
上述烷化劑優(yōu)選尼莫司汀、卡莫司汀、苯達(dá)莫司汀、加莫司汀、雷莫司汀、福莫司汀、雌莫司汀、薩莫司汀、司莫司汀、洛莫司汀、甲基洛莫司汀、鏈佐星、咪妥唑胺、環(huán)磷酰胺、美法侖。
上述烷化劑在緩釋劑中的重量百分比從0.01％-99.99％，以1％-50％為佳，以5％-30％為最佳。
紫杉烷(Taxanes)類抗癌藥物選自下列之一或組合紫杉醇(Paclitaxel，taxol，泰素)、多烯紫杉醇(Docetaxel，紫杉特爾、多西他賽)以及紫杉醇的衍生物，如，但不限于，2’-羥基紫杉醇(paclitaxel-2’-hydroxy)、10-去乙酰漿果赤霉素III(10-deacetylbaccatin III，DAB)、14β-羥基-10-去乙酰漿果赤霉素III(14-OH-DAB)、9-二氫-13-漿果赤霉素III(DHB)、IDN5109、10-去乙酰紫杉醇(10-deacetyl taxol)、7-表-紫杉醇(7-epi-taxol)、漿果赤霉素、漿果赤霉素III(baccatin III)、漿果赤霉素V、云實(shí)紫杉(Taxus brevifolia)、加拿大紫杉(Taxus Canadensis)、漿果紫杉(Taxusbaccata)以及中國紫杉(Taxus chinensis)、尖齒紫杉(Taxus cuspidata)、培植紫杉(TaxusX media cultivars)、云南紫杉Taxus yunnanensis)、佛羅里達(dá)紫杉(Taxus floridana)或它們的鹽。
上述紫杉醇類抗癌藥物以紫杉醇、多烯紫杉醇(多西他賽)、2’-羥基紫杉醇、10-去乙酰紫杉醇和7-表-紫杉醇為優(yōu)選。
以上紫杉醇類抗癌藥物在組合物中的重量百分比從0.01％-99.99％，以1％-50％為佳，以5％-30％為最佳。
作為增效劑的植物生物堿是來源于植物的抗腫瘤植物藥，選自下列之一或組合長春堿、異長春堿、長春吲哚、長春氮芥、氧橋長春堿、長春新堿(Vincristine，醛基長春堿)、足葉草肼(米托肼)、硫酸長春新堿、長春花堿(Vinblastine)、酒石酸脫水長春堿、酒石酸環(huán)氧長春堿、環(huán)氧長春堿、酒石酸長春質(zhì)堿、海南粗榧新堿、海南粗榧內(nèi)酯、長春西汀、長春瑞濱(Vinorelbine，異長春花堿)、重酒石酸長春瑞濱、長春瑞賓雙酒石酸鹽、酒石酸長春瑞賓、長春倍酯(Vinmegallate)、長春羅新(Vinleurosine)、長春西醇(Vinleucinol)、長春甘酯(Vinglycinate)、硫酸長春苷酯、長春素、長春磷汀(Vinfosiltine)、長春米特(Vinformide)、長春氟寧(Vinflunine)、長春匹定(Vinepidine)、長春地辛(Vindesine，長春花堿酰胺)、長春利定(Vinzolidine)、長春曲醇(Vintriptol)、長春羅定(Vinrosidine)、氧化苦參堿、三尖杉堿(Cephalotaxin)、脫氧三尖杉酯堿、高三尖杉酯堿(Homoharringtonine)、珠囊殼素、野百合堿(Monocrotaline)、美坦新、依利醋銨、駱駝蓬總堿、心菊內(nèi)酯、梅登素、冬凌草甲素、漳州水仙堿、唐松草堿、唐松草新堿、異娃兒藤堿、娃兒藤新堿或白芙堿。以上植物生物堿抗癌藥物還包括其鹽，如，但不限于，硫酸鹽、磷酸鹽、鹽酸鹽、乳糖酸鹽、醋酸鹽、天冬酸鹽、硝酸鹽、枸櫞酸鹽、嘌呤或嘧啶鹽、酒石酸鹽、琥珀酸鹽及馬來酸鹽等。
以上植物生物堿以長春新堿、長春花堿、長春瑞濱、長春地辛、長春倍酯、長春羅新、長春西醇、長春甘酯、長春磷汀、長春米特、長春氟寧、長春匹定、長春利定、長春曲醇、長春羅定、野百合堿或三尖杉堿為優(yōu)選。
植物生物堿在組合物中所占的比例因具體情況而定，一般而言，重量百分比可從0.01％-99.99％，以1％-50％為佳，以5％-30％為最佳。
抗癌有效成分為5-FU增效劑或5-FU與其增效劑的組合。當(dāng)藥物緩釋微球中的抗癌藥物僅為5-FU增效劑時，抗癌緩釋注射劑主要用于增加其他途徑應(yīng)用的5-FU的作用效果或用于對放療或其它療法的增效。當(dāng)用于增加其他途徑應(yīng)用的5-FU的作用效果時，5-FU可經(jīng)動脈、靜脈或局部注射、放置給藥。
在藥物緩釋微球中的重量百分比為0.5％-60％，以2％-40％為佳，以5％-30％為最佳。5-FU和5-FU增效劑的重量比為1-9∶1到1∶1-9，以1-2∶1為優(yōu)選。
本發(fā)明抗癌緩釋注射劑微球中的抗癌有效成分優(yōu)選如下，均為重量百分比(a)2-40％的博來霉素、道諾霉素、阿柔比星、阿霉素、表柔比星、依達(dá)比星、吡柔比星、戊柔比星、絲裂霉素C、放線菌素D、洛索蒽醌、米托蒽醌、吡羅蒽醌、替洛蒽醌或氯佐星；(b)2-40％的5-FU與2-40％的博來霉素、道諾霉素、阿柔比星、阿霉素、表柔比星、依達(dá)比星、吡柔比星、戊柔比星、絲裂霉素C、放線菌素D、洛索蒽醌、米托蒽醌、吡羅蒽醌、替洛蒽醌或氯佐星的組合；(c)2-40％的尼莫司汀、卡莫司汀、苯達(dá)莫司汀、福莫司汀、加莫司汀、雷莫司汀、雌莫司汀、薩莫司汀、司莫司汀、洛莫司汀、甲基洛莫司汀、鏈佐星、咪妥唑胺、環(huán)磷酰胺或美法侖；(d)2-40％的5-FU與2-40％的尼莫司汀、卡莫司汀、苯達(dá)莫司汀、福莫司汀、加莫司汀、雷莫司汀、雌莫司汀、薩莫司汀、司莫司汀、洛莫司汀、甲基洛莫司汀、鏈佐星、咪妥唑胺、環(huán)磷酰胺、美法侖的組合；(e)2-40％的紫杉醇、多烯紫杉醇(多西他賽)、2’-羥基紫杉酚、10-去乙酰紫杉酚或7-表-紫杉酚；(f)2-40％的5-FU與2-40％的紫杉醇、多烯紫杉醇(多西他賽)、2’-羥基紫杉酚、10-去乙酰紫杉酚或7-表-紫杉酚的組合；(g)2-40％的長春新堿、長春花堿、長春瑞濱、長春地辛、長春倍酯、長春羅新、長春西醇、長春甘酯、長春磷汀、長春米特、長春氟寧、長春匹定、長春利定、長春曲醇、長春羅定、野百合堿或三尖杉堿；或(h)2-40％的的5-FU與2-40％的長春新堿、長春花堿、長春瑞濱、長春地辛、長春倍酯、長春羅新、長春西醇、長春甘酯、長春磷汀、長春米特、長春氟寧、長春匹定、長春利定、長春曲醇、長春羅定、野百合堿或三尖杉堿的組合。
緩釋輔料優(yōu)選聚乳酸(PLA)、聚乙醇酸和羥基乙酸的共聚物(PLGA)、乙烯乙酸乙烯酯共聚物(EVAc)、FAD:SA共聚物和聚苯丙生之一或其組合。
當(dāng)選用聚乳酸(PLA)、聚乙醇酸(PGA)、聚乳酸(PLA)與聚乙醇酸的混合物、乙醇酸和羥基羧酸的共聚物(PLGA)時，PLA和PLGA含量重量百分比分別為0.1-99.9％和99.9-0.1％。聚乳酸的分子量峰值可為，但不限于，5000-200,000，但以20,000-60,000為優(yōu)選，以30,000-50,000為最優(yōu)選；聚乙醇酸的分子量可為，但不限于，5000-200,000，但以20,000-60,000為優(yōu)選，以30,000-50,000為最優(yōu)選；以上聚羥基酸可單選或多選。當(dāng)單選時，以聚乳酸(PLA)或羥基羧酸和乙醇酸的共聚物(PLGA)為優(yōu)選，共聚物的分子量可為，但不限于，5000-200,000，但以20,000-60,000為優(yōu)選，以30,000-50,000為最優(yōu)選；當(dāng)多選時，以高分子多聚物或不同高分子多聚物組成的復(fù)合多聚物或共聚物為優(yōu)選，以含不同分子量聚乳酸或癸二酸的復(fù)合多聚物或共聚物為最優(yōu)選，如，但不限于，分子量為1000到30000的聚乳酸與分子量為20000到50000的聚乳酸混合、分子量為10000到30000的聚乳酸與分子量為30000到80000的PLGA混合、分子量為20000到30000的聚乳酸與癸二酸混合、分子量為30000到80000的PLGA與癸二酸混合。
在各種高分子聚合物中，以聚乳酸、癸二酸、含聚乳酸或葵二酸的高分子多聚物的混合物或共聚物為首選，混合物和共聚物可選自，但不限于，PLA、PLGA、乙醇酸和羥基羧酸的混合物、葵二酸與芳香聚酐或脂肪族聚酐的混合物或共聚物。乙醇酸和羥基羧酸的共混比例是10/90-90/10(重量)，最好是25/75-75/25(重量)。共混的方法是任意的。乙醇酸和羥基羧酸共聚時的含量分別為重量百分比10-90％和90-10％。芳香聚酐的代表物是聚苯丙生[聚(1，3-二(對羧基苯氧基)丙烷-癸二酸)(p(CPP-SA))、雙脂肪酸一癸二酸共聚物(PFAD-SA)]、聚(芥酸二聚體一癸二酸)[P(EAD-SA)]和聚(富馬酸一癸二酸)[P(FA-SA)]等。對羧苯氧基丙烷(p-CPP)與癸二酸共聚時的含量分別為重量百分比10-60％和20-90％，共混重量比是10-40∶50-90，最好是重量比15-30∶65-85。
除上述輔料外，還可選用其他物質(zhì)見美國專利(4757128；4857311；4888176；4789724)及《藥用輔料大全》(第123頁，四川科學(xué)技術(shù)出版社1993年出版，羅明生和高天惠主編)中已有詳細(xì)描述。另外，中國專利(申請?zhí)?6115937.5；91109723.6；9710703.3；01803562.0)及美國發(fā)明專利(專利號5,651,986)也列舉了某些藥用輔料，包括充填劑、增溶劑、吸收促進(jìn)劑、成膜劑、膠凝劑、制(或致)孔劑、賦型劑或阻滯劑等。
為調(diào)節(jié)藥物釋放速度或改變本發(fā)明的其它特性，可以改變聚合物的單體成分或分子量、添加或調(diào)節(jié)藥用輔料的組成及配比，添加水溶性低分子化合物，如，但不限于，各種糖或鹽等。其中糖可為，但不限于，木糖醇、低聚糖、(硫酸)軟骨素及甲殼素等，其中鹽可為，但不限于，鉀鹽和鈉鹽等。
緩釋注射劑中，藥物緩釋系統(tǒng)可制成微球、亞微球、微乳、納米球、顆?；蚯蛐涡⊥瑁缓笈c注射溶媒混合后制成注射劑使用。在各種緩釋注射劑中以混懸型緩釋注射劑為優(yōu)選，混懸型緩釋注射劑是將含抗癌成分的藥物緩釋系統(tǒng)懸浮于注射液中所得的制劑，所用的輔料為上述緩釋輔料中的一種或其組合，所用溶媒為普通溶媒或含助懸劑的特殊溶媒。普通溶媒為，但不限于，蒸餾水、注射用水、生理沖液、無水乙醇或各種鹽配制的緩沖液。助懸劑的目的在于有效懸浮含藥微球，從而利于注射之用。
為方便注射，助懸劑的黏度為100cp-3000cp(20℃-30℃時)，優(yōu)選1000cp-3000cp(20℃-30℃時)，最優(yōu)選1500cp-3000cp(20℃-30℃時)。
助懸劑選自羧甲基纖維素鈉、(碘)甘油、二甲硅油、丙二醇、卡波姆、甘露醇、山梨醇、表面活性物質(zhì)、土溫20、土溫40和土溫80之一或其組合。
助懸劑在普通溶媒中的含量因其的特性而定，可為0.1-30％因具體情況而定。優(yōu)選助懸劑的組成為A)0.5-5％羧甲基纖維素鈉+0.1-0.5％土溫80；或B)5-20％甘露醇+0.1-0.5％土溫80；或C)0.5-5％羧甲基纖維素鈉+5-20％山梨醇+0.1-0.5％土溫80。
溶媒的制備則取決于溶媒的種類，普通溶媒有市售，也可以自制，如蒸餾水、注射用水、生理沖液、無水乙醇或各種鹽配制的緩沖液，但必須嚴(yán)格按照有關(guān)標(biāo)準(zhǔn)。特殊溶媒需考慮到助懸劑的種類及其組成、溶媒所懸浮的藥物、緩釋微球(或微囊)的組成、性質(zhì)及其需要量及注射劑的制備方法，如將羧甲基纖維素鈉(1.5％)+甘露醇和或山梨醇(15％)和/或吐溫80(0.1％)溶于生理鹽水中得相應(yīng)得溶媒，黏度在10cp-650cp(20℃-30℃時)。
本發(fā)明發(fā)現(xiàn)影響藥物和/或緩釋微球懸浮和/或注射的關(guān)鍵因素是溶媒的黏度，黏度越大，懸浮效果越好，可注射性越強(qiáng)。這種意外發(fā)現(xiàn)構(gòu)成了本發(fā)明的主要指數(shù)特征之一。溶媒的黏度取決于助懸劑的黏度，助懸劑的黏度為100cp-3000cp(20℃-30℃時)，優(yōu)選1000cp-3000cp(20℃-30℃時)，最優(yōu)選1500cp-3000cp(20℃-30℃時)。按照此條件所制得的溶媒的黏度為10cp-650cp(20℃-30℃時)，優(yōu)選20cp-650cp(20℃-30℃時)，最優(yōu)選60cp-650cp(20℃-30℃時)。
注射劑的制備有多種方法，一種是將助懸劑為“0”的緩釋微粒(A)直接混于特殊溶媒中，得到相應(yīng)的緩釋微粒注射劑；另一種是將助懸劑不為“0”的緩釋微粒(A)混于特殊溶媒或普通溶媒中，得到相應(yīng)的緩釋微粒注射劑；再一種是將緩釋微粒(A)混于普通溶媒中，然后加入助懸劑混勻，得到相應(yīng)的緩釋微粒注射劑。除外，還可先將緩釋微粒(A)混于特殊溶媒中制得相應(yīng)的混懸液，然后用真空干燥等辦法去除混懸液中的水分，之后再用特殊溶媒或普通溶媒混懸，得到相應(yīng)的緩釋微粒注射劑。以上方法只是用于說明而非限制本發(fā)明。值得注意的是，懸浮藥物或緩釋微球(或微囊)在注射劑中的濃度因具體需要而定，可為，但不限于，10-400mg/ml，但以30-300mg/ml為優(yōu)選，以50-200mg/ml最優(yōu)選。注射劑的黏度為50cp-1000cp(20℃-30℃時)，優(yōu)選100cp-1000cp(20℃-30℃時)，最優(yōu)選200cp-650cp(20℃-30℃時)。此黏度適用于18-22號注射針頭和特制的內(nèi)徑更大的(至3毫米)注射針頭。
緩釋注射劑的制備方法是任意的，可用若干種方法制備如，但不限于，混合法、熔融法、溶解法、噴霧干燥法制備微球、溶解法結(jié)合冷凍(干燥)粉碎法制成微粉、脂質(zhì)體包藥法及乳化法等。其中以溶解法(即溶劑揮發(fā)法)、干燥法、噴霧干燥法和乳化法為優(yōu)選。微球則可用于制備上述各種緩釋注射劑，其方法是任意的。所用微球的粒徑范圍可在5-400um之間，以10-300um之間為優(yōu)選，以20-200um之間為最優(yōu)選。
微球還可用于制備其他緩釋注射劑，如凝膠注射劑、嵌段共聚物膠束注射劑。其中，嵌段共聚物膠束由疏水-親水嵌段共聚物在水溶液中形成，具有球形內(nèi)核-外殼結(jié)構(gòu)，疏水嵌段形成內(nèi)核，親水嵌段形成外殼。載藥膠束注射進(jìn)入體內(nèi)達(dá)到控制藥物釋放或靶向治療的目的。所用藥物載體為上述任意一種或其組合。其中優(yōu)選分子量為1000-15000的聚乙二醇(PEG)作為膠束共聚物的親水嵌段，優(yōu)選生物降解聚合物(如PLA、聚丙交酯、聚己內(nèi)酯及其共聚物(分子量1500-25000)作為膠束共聚物的疏水嵌段。嵌段共聚物膠束的粒徑范圍可在10-300um之間，以20-200um之間的為優(yōu)選。凝膠注射劑系將生物降解聚合物(如PLA、PLGA或DL-LA和ε-己內(nèi)酯共聚物)溶于某些兩親性溶媒，再加入藥物與之混溶(或混懸)后形成流動性較好的凝膠，可經(jīng)瘤周或瘤內(nèi)注射。一旦注入，兩親性溶媒很快擴(kuò)散至體液，而體液中的水分則滲入凝膠，使聚合物固化，緩慢釋放藥物。
緩釋微球還可用于制備緩釋植入劑，所用的藥用輔料可為上述藥用輔料中的任何一種或多種物質(zhì)，但以水溶性高分子聚合物為主選，在各種高分子聚合物中，以聚乳酸、葵二酸、含聚乳酸或葵二酸的高分子多聚物的混合物或共聚物為首選，混合物和共聚物可選自，但不限于，PLA、PLGA、PLA與PLGA的混合物、葵二酸與芳香聚酐或脂肪族聚酐的混合物或共聚物。聚乳酸(PLA)與聚乙醇酸的的共混比例是10/90-90/10(重量)，最好是25/75-75/25(重量)。共混的方法是任意的。乙醇酸和乳酸共聚時的含量分別為重量百分比10-90％和90-10％。芳香聚酐的代表物是對羧苯基丙烷(p-CPP)，對羧苯基丙烷(p-CPP)與葵二酸共聚時的含量分別為重量百分比10-60％和20-90％，共混重量比是10-40∶50-90，最好是重量比15-30∶65-85。
本發(fā)明抗癌藥物緩釋劑的又一種形式是抗癌藥物緩釋劑為緩釋植入劑?？拱┲踩雱┑挠行С煞挚删鶆虻匕b于整個藥用輔料中，也可包裝于載體支持物中心或其表面；可通過直接擴(kuò)散和/或經(jīng)多聚物降解的方式將有效成分釋放。
緩釋植入劑的特點(diǎn)在于所用的緩釋輔料除高分子聚合物外，還含有上述任意一種或多種其它輔料。添加的藥用輔料統(tǒng)稱為添加劑。添加劑可根據(jù)其功能分為充填劑、致孔劑、賦型劑、分散劑、等滲劑、保存劑、阻滯劑、增溶劑、吸收促進(jìn)劑、成膜劑、膠凝劑等。
緩釋植入劑的主要成份可制成多種劑型。如，但不限于，膠囊、緩釋劑、植入劑、緩釋劑植入劑等；呈多種形狀，如，但不限于，顆粒劑、丸劑、片劑、散劑、顆粒劑、球形、塊狀、針狀、棒狀、柱狀及膜狀。在各種劑型中，以體內(nèi)緩慢釋放植入劑為優(yōu)選。
緩釋植入劑的最佳劑型為生物相容性、可降解吸收的緩釋劑植入，可因不同臨床需要而制成各種形狀及各種劑型。其主要成份的包裝方法和步驟在美國專利中(US5651986)已有詳細(xì)描述，包括若干種制備緩釋制劑的方法如，但不限于，(i)把載體支持物粉末與藥物混合然后壓制成植入劑，即所謂的混合法；(ii)把載體支持物熔化，與待包裝的藥物相混合，然后固體冷卻，即所謂的熔融法；(iii)把載體支持物溶解于溶劑中，把待包裝的藥物溶解或分散于聚合物溶液中，然后蒸發(fā)溶劑，干燥，即所謂的溶解法；(iv)噴霧干燥法；及(v)冷凍干燥法等。
給藥途徑取決于多種因素，為于原發(fā)或轉(zhuǎn)移腫瘤所在部位獲得有效濃度，藥物可經(jīng)多種途徑給予，如皮下、腔內(nèi)(如腹腔、胸腔及椎管內(nèi))、瘤內(nèi)、瘤周注射或放置、選擇性動脈注射、淋巴結(jié)內(nèi)及骨髓內(nèi)注射。以選擇性動脈注射、腔內(nèi)、瘤內(nèi)、瘤周注射或放置為優(yōu)選。
本發(fā)明可以用于制備治療人及動物的各種腫瘤的藥物制劑，主要為緩釋注射劑或緩釋植入劑，所指腫瘤包括起源于大腦、中樞神經(jīng)系統(tǒng)、腎臟、肝、膽囊、頭頸部、口腔、甲狀腺、皮膚、黏膜、腺體、血管、骨組織、淋巴結(jié)、肺臟、食管、胃、乳腺、胰腺、眼睛、鼻咽部、子宮、卵巢、子宮內(nèi)膜、子宮頸、前列腺、膀胱、結(jié)腸、直腸的原發(fā)或轉(zhuǎn)移的癌或肉瘤或癌肉瘤。
本發(fā)明所制的緩釋注射劑或緩釋植入劑中還可加入其它藥用成分，如，但不限于，抗菌素、止疼藥、抗凝藥、止血藥等。
通過如下試驗(yàn)和實(shí)施例對本發(fā)明的技術(shù)方作進(jìn)一步的描述試驗(yàn)1、不同方式應(yīng)用5-FU后的局部藥物濃度比較以大白鼠為試驗(yàn)對象，將2×105個前列腺腫瘤細(xì)胞皮下注射于其季肋部，待腫瘤生長至1厘米直徑后將其分為以下8組(見表1)。每組劑量均為5mg/kg。測定不同時間腫瘤內(nèi)藥物含量(％)。
表1
以上結(jié)果表明，5-FU經(jīng)不同方式應(yīng)用后的局部藥物濃度差異顯著，局部給藥能夠明顯提高并有效維持腫瘤所在部位的有效藥物濃度，其中以瘤內(nèi)放置緩釋植入劑和瘤內(nèi)注射緩釋注射劑的效果最好。然而，瘤內(nèi)注射緩釋注射劑操作最方便、容易。這一發(fā)現(xiàn)構(gòu)成本發(fā)明的重要特征。以下的相關(guān)抑瘤試驗(yàn)進(jìn)一步證實(shí)了這一點(diǎn)。
試驗(yàn)2、不同方式應(yīng)用5-FU后的體內(nèi)抑瘤作用比較以大白鼠為試驗(yàn)對象，將2×105個前列腺腫瘤細(xì)胞皮下注射于其季肋部，待腫瘤生長至0.5厘米直徑后將其分為以下9組(見表2)。每組劑量均為5mg/kg。治療后第10天測量腫瘤體積大小，比較治療效果。
表2
以上結(jié)果表明，5-FU經(jīng)不同方式應(yīng)用后的抑瘤作用差異顯著，局部給藥能夠明顯提高并有效維持腫瘤所在部位的有效藥物濃度，其中以瘤內(nèi)放置緩釋植入劑和瘤內(nèi)注射緩釋注射劑的效果最好。然而，瘤內(nèi)注射緩釋注射劑操作最方便、容易。不僅療效好，毒副作用也小。
試驗(yàn)3、含5-FU和5-FU增效劑(緩釋注射劑)的體內(nèi)抑瘤作用以大白鼠為試驗(yàn)對象，將2×105個胰腺腫瘤細(xì)胞皮下注射于其季肋部，待腫瘤生長14天后將其分為以下10組(見表3)。第一組為對照，第2到10組為治療組，藥物經(jīng)瘤內(nèi)注射。劑量均為5mg/kg。治療后第10天測量腫瘤體積大小，比較治療效果(見表3)。
表3
以上結(jié)果表明，5-FU及所用5-FU增效劑-抗腫瘤抗生素(阿霉素、表柔比星、依達(dá)比星、戊柔比星)在該濃度單獨(dú)應(yīng)用時對多種腫瘤細(xì)胞生長均有明顯的抑制作用，當(dāng)聯(lián)合應(yīng)用時可表現(xiàn)出顯著的增效作用。這一發(fā)現(xiàn)構(gòu)成本發(fā)明又一重要特征。
試驗(yàn)4、5-FU和5-FU增效劑(緩釋注射劑)的抑瘤作用所用的腫瘤細(xì)胞包括CNS-1、C6、9L、胃腺上皮癌(SA)、骨腫瘤(BC)、乳腺癌(BA)、肺癌(LH)、甲狀腺乳頭狀腺癌(PAT)、肝癌等。將5-FU和5-FU增效劑按10ug/ml濃度加到體外培養(yǎng)24小時的各種腫瘤細(xì)胞中，繼續(xù)培養(yǎng)48小時后計數(shù)細(xì)胞總數(shù)。其腫瘤細(xì)胞生長抑制效果見表4所示。
表4
以上結(jié)果表明，所用5-FU及5-FU增效劑抗腫瘤抗生素(絲裂霉素C、放線菌素D、米托蒽醌)在該濃度單獨(dú)應(yīng)用時對多種腫瘤細(xì)胞生長均有明顯的抑制作用，當(dāng)聯(lián)合應(yīng)用時可表現(xiàn)出顯著的增效作用。
試驗(yàn)5、5-FU及5-FU增效劑(緩釋注射劑)的抑瘤作用以大白鼠為試驗(yàn)對象，將2×105個肝腫瘤細(xì)胞皮下注射于其季肋部，待腫瘤生長14天后將其分為以下10組(見表5)。第一組為對照，第2到10組為治療組，緩釋植入劑經(jīng)瘤內(nèi)放置。劑量均為5mg/kg。治療后第10天測量腫瘤體積大小，比較治療效果(見表5)。
表5
以上結(jié)果表明，所用5-FU及5-FU物增效劑-烷化劑(尼莫司汀、卡莫司汀、福莫司汀、雌莫司汀、薩莫司汀)在該濃度單獨(dú)應(yīng)用時對多種腫瘤細(xì)胞生長均有明顯的抑制作用，當(dāng)聯(lián)合應(yīng)用時可表現(xiàn)出顯著的增效作用。這一發(fā)現(xiàn)構(gòu)成本發(fā)明又一重要特征。
試驗(yàn)6、5-FU和5-FU增效劑(緩釋注射劑)的抑瘤作用以大白鼠為試驗(yàn)對象，將2×105個前列腺腫瘤細(xì)胞皮下注射于其季肋部，待腫瘤生長14天后將其分為陰性對照(空白)、單藥治療組(5-FU或5-FU增效劑)和聯(lián)合治療組(5-FU和5-FU增效劑)。藥物經(jīng)瘤內(nèi)注射。劑量均為5mg/kg。治療后第10天測量腫瘤體積大小，用腫瘤生長抑制率作指標(biāo)比較治療效果(見表6)。
表6
以上結(jié)果表明，所用5-FU及5-FU增效劑-烷化劑(司莫司汀、洛莫司汀、甲基洛莫司汀、鏈佐星)在該濃度單獨(dú)應(yīng)用時對多種腫瘤細(xì)胞生長均有明顯的抑制作用，當(dāng)聯(lián)合應(yīng)用時可表現(xiàn)出顯著的增效作用。
試驗(yàn)7、5-FU和5-FU增效劑(緩釋注射劑)的抑瘤作用以大白鼠為試驗(yàn)對象，將2×105個乳腺腫瘤細(xì)胞皮下注射于其季肋部，待腫瘤生長14天后將其分為陰性對照(空白)、單藥治療組、聯(lián)合治療組。藥物經(jīng)瘤內(nèi)注射。劑量均為5mg/kg。治療后第10天測量腫瘤體積大小，用腫瘤生長抑制率作指標(biāo)比較治療效果(見表7)。
表7
以上結(jié)果表明，所用5-FU及5-FU增效劑-烷化劑(加莫司汀、雷莫司汀、環(huán)磷酰胺、美法侖)在該濃度單獨(dú)應(yīng)用時對多種腫瘤細(xì)胞生長均有明顯的抑制作用，當(dāng)聯(lián)合應(yīng)用時可表現(xiàn)出顯著的增效作用。這一發(fā)現(xiàn)構(gòu)成本發(fā)明又一重要特征。
試驗(yàn)8、5-FU和5-FU增效劑(緩釋植入劑)的抑瘤作用以大白鼠為試驗(yàn)對象，將2×105個乳腺腫瘤細(xì)胞皮下注射于其季肋部，待腫瘤生長14天后將其分為陰性對照(空白)、單藥治療組、聯(lián)合治療組。緩釋植入劑經(jīng)瘤內(nèi)放置。劑量均為5mg/kg。治療后第10天測量腫瘤體積大小，用腫瘤生長抑制率作指標(biāo)比較治療效果(見表8)。
表8
以上結(jié)果表明，所用5-FU及5-FU增效劑-紫杉烷(紫杉醇、多西他賽、2’-羥基紫杉醇、和7-表-紫杉醇)在該濃度單獨(dú)應(yīng)用時對多種腫瘤細(xì)胞生長均有明顯的抑制作用，當(dāng)聯(lián)合應(yīng)用時可表現(xiàn)出顯著的增效作用。這一發(fā)現(xiàn)構(gòu)成本發(fā)明又一重要特征。
試驗(yàn)9、5-FU和5-FU增效劑(緩釋植入劑)的抑瘤作用按試驗(yàn)8所述方法測定5-FU及5-FU增效劑(緩釋植入劑)的抑瘤作用，其腫瘤生長抑制率見表9。
表9
以上結(jié)果表明，所用5-FU及5-FU增效劑-植物生物堿(長春新堿、長春花堿、長春瑞濱、長春地辛)在該濃度單獨(dú)應(yīng)用時對多種腫瘤細(xì)胞生長均有明顯的抑制作用，當(dāng)聯(lián)合應(yīng)用時可表現(xiàn)出顯著的增效作用。這一發(fā)現(xiàn)構(gòu)成本發(fā)明又一重要特征。
總之，所用5-FU各種5-FU增效劑單獨(dú)應(yīng)用時對多種腫瘤細(xì)胞生長均有明顯的抑制作用，當(dāng)聯(lián)合應(yīng)用時可表現(xiàn)出顯著的增效作用。因此，本發(fā)明所述的的有效成分為5-FU與任意一種5-FU增效劑的組合。含有以上有效成分的藥物可制成緩釋微球，進(jìn)而制成緩釋注射劑和植入劑，其中以與含助懸劑的特殊溶媒組合形成的混懸注射劑為優(yōu)選。
緩釋注射劑或緩釋植入劑還可通過以下實(shí)施方式得以進(jìn)一步說明。上述實(shí)施例及以下實(shí)施例只是對本發(fā)明作進(jìn)一步說明，并非對其內(nèi)容和使用作任何限制。
具體實(shí)施方式
實(shí)施例1.
將80mg聚苯丙生(對羧苯基丙烷(p-CPP)∶葵二酸(SA)為20∶80)共聚物放入容器中，加100毫升二氯甲烷，溶解混勻后，加入10mg5-FU和10mg阿霉素，重新?lián)u勻后用噴霧干燥法制備含10％5-FU和10％阿霉素的注射用微球。然后將微球懸浮于含15％甘露醇的生理鹽水中，制得相應(yīng)的混懸型緩釋注射劑。該緩釋注射劑在體外生理鹽水中的釋藥時間為10-15天，在小鼠皮下的釋藥時間為20-30天左右。
實(shí)施例2.
加工成緩釋注射劑的方法步驟與實(shí)施例1相同，但所不同的是所含抗癌有效成分及其重量百分比為2-40％的5-FU與2-40％的博來霉素、道諾霉素、阿柔比星、阿霉素、表柔比星、依達(dá)比星、吡柔比星、戊柔比星、絲裂霉素C、放線菌素D、洛索蒽醌、米托蒽醌、吡羅蒽醌、替洛蒽醌或氯佐星的組合。
實(shí)施例3.
將70mg分子量峰值為25000的聚乳酸(PLGA，75∶25)放入容器中，加100毫升二氯甲烷，溶解混勻后，加入15mg5-FU和15mg尼莫司汀，重新?lián)u勻后真空干燥去除有機(jī)溶劑。將干燥后的含藥固體組合物冷凍粉碎制成含10％5-FU和10％尼莫司汀的微粉，然后懸浮于含1.5％羧甲基纖維素鈉的生理鹽水中，制得相應(yīng)的混懸型緩釋注射劑。該緩釋注射劑在體外生理鹽水中的釋藥時間為10-15天，在小鼠皮下的釋藥時間為20-30天左右。
實(shí)施例4加工成緩釋注射劑的方法步驟與實(shí)施例5相同，但所不同的是所含抗癌有效成分及其重量百分比為2-40％的5-FU與2-40％的阿雌莫司汀、阿莫司汀、氨莫司汀、尼莫司汀、苯達(dá)莫司汀、二硫莫司汀、波呋莫司汀、卡莫司汀、依莫司汀、依考莫司汀、二硫氮芥、加莫司汀、福莫司汀、雌莫司汀、合莫司汀、奈莫司汀、甘露莫司汀、洛莫司汀、甲基洛莫司汀、司莫司汀、雷莫司汀、潑尼莫司汀、烏拉莫司汀、薩莫司汀、?；悄就　㈡溩粜?、他莫司汀、螺莫司汀、咪妥唑胺、環(huán)磷酰胺或美法侖的組合。
實(shí)施例5.
將70mg乙烯乙酸乙烯酯共聚物(EVAc)放入容器中，加入100毫升二氯甲烷溶解混勻后，加入20毫克5-FU和10毫克紫杉醇，重新?lián)u勻后用噴霧干燥法制備含20％5-FU和10％紫杉醇的注射用微球。然后將微球懸浮于含5-15％山梨醇的注射液中，制得相應(yīng)的混懸型緩釋注射劑。該緩釋注射劑在體外生理鹽水中的釋藥時間為10-15天，在小鼠皮下的釋藥時間為20-30天左右。
實(shí)施例6.
加工成緩釋注射劑的方法步驟與實(shí)施例5相同，但所不同的是所含抗癌有效成分為2-40％的5-FU與2-40％的紫杉醇、多烯紫杉醇(多西他賽)、2’-羥基紫杉酚、10-去乙酰紫杉酚或7-表-紫杉酚的組合。
實(shí)施例7.
將70mg聚苯丙生(對羧苯基丙烷(p-CPP)∶葵二酸(SA)為20∶80)共聚物放入容器中，加100毫升二氯甲烷，溶解混勻后，加入20mg5-FU和10mg長春新堿，重新?lián)u勻后用噴霧干燥法制備含20％5-FU與10％長春新堿的注射用微球。然后將微球懸浮于含1.5％羧甲基纖維素鈉和0.5％吐溫80的生理鹽水中，制得相應(yīng)的混懸型緩釋注射劑。該緩釋注射劑在體外生理鹽水中的釋藥時間為10-15天，在小鼠皮下的釋藥時間為20-30天左右。
實(shí)施例8.
加工成緩釋注射劑的方法步驟與實(shí)施例7相同，但所不同的是所含抗癌有效成分為2-40％的5-FU與2-40％的長春新堿、長春花堿、長春瑞濱、長春地辛、長春倍酯、長春羅新、長春西醇、長春甘酯、長春磷汀、長春米特、長春氟寧、長春匹定、長春利定、長春曲醇、長春羅定、野百合堿或三尖杉堿的組合。
實(shí)施例9將70mg聚苯丙生(對羧苯基丙烷(p-CPP)∶葵二酸(SA)為20∶80)共聚物放入容器中，加100毫升二氯甲烷，溶解混勻后，加入20mg5-FU和10mg絲裂霉素C，重新?lián)u勻后用噴霧干燥法制備含20％5-FU和10％絲裂霉素C的注射用微球。然后將微球懸浮于含1.5％羧甲基纖維素鈉和15％山梨醇和0.2％吐溫80的生理鹽水中，制得相應(yīng)的混懸型緩釋注射劑。該緩釋注射劑在體外生理鹽水中的釋藥時間為10-15天，在小鼠皮下的釋藥時間為20-30天左右。
實(shí)施例10加工成緩釋注射劑的方法步驟與實(shí)施例9相同，但所不同的是所含抗癌有效成分為10％5-FU與10％的博來霉素、道諾霉素、阿柔比星、阿霉素、表柔比星、依達(dá)比星、吡柔比星、戊柔比星、絲裂霉素C、放線菌素D、洛索蒽醌、米托蒽醌、吡羅蒽醌、替洛蒽醌或氯佐星的組合。
實(shí)施例11將70mg聚苯丙生(對羧苯基丙烷(p-CPP)∶葵二酸(SA)為20∶80)共聚物放入容器中，加100毫升二氯甲烷，溶解混勻后，加入10mg卡莫司汀和20mg5-FU，重新?lián)u勻后用噴霧干燥法制備含10％甲氨蝶呤和20％卡莫司汀的注射用微球。然后將微球經(jīng)壓片法制得相應(yīng)的緩釋植入劑。該緩釋植入劑在體外生理鹽水中的釋藥時間為10-15天，在小鼠皮下的釋藥時間為30-40天左右。
實(shí)施例12加工成緩釋植入劑的方法步驟與實(shí)施例11相同，但所不同的是所含抗癌有效成分為15％的5-FU與10％的阿雌莫司汀、阿莫司汀、氨莫司汀、尼莫司汀、苯達(dá)莫司汀、二硫莫司汀、波呋莫司汀、卡莫司汀、依莫司汀、依考莫司汀、二硫氮芥、加莫司汀、福莫司汀、雌莫司汀、合莫司汀、奈莫司汀、甘露莫司汀、洛莫司汀、甲基洛莫司汀、司莫司汀、雷莫司汀、潑尼莫司汀、烏拉莫司汀、薩莫司汀、?；悄就?、鏈佐星、他莫司汀、螺莫司汀、咪妥唑胺、環(huán)磷酰胺或美法侖的組合。
實(shí)施例13將70mg分子量峰值為35000的聚乳酸(PLGA，50∶50)放入容器中，加100毫升二氯甲烷，溶解混勻后，加入10mg5-FU和20mg多西他賽，重新?lián)u勻后用噴霧干燥法制備含10％5-FU和20％多西他賽的注射用微球。然后將微球經(jīng)壓片法制得相應(yīng)的緩釋植入劑。該緩釋植入劑在體外生理鹽水中的釋藥時間為10-15天，在小鼠皮下的釋藥時間為35-50天左右。
實(shí)施例14加工成緩釋植入劑的方法步驟與實(shí)施例11、13相同，但所不同的是所含抗癌有效成分為15％的5-FU與15％的紫杉醇、多烯紫杉醇(多西他賽)、2’-羥基紫杉酚、10-去乙酰紫杉酚或7-表-紫杉酚的組合。
實(shí)施例15.
將70mg分子量峰值為25000的聚乳酸(PLA)放入容器中，加100毫升二氯甲烷，溶解混勻后，加入15mg5-FU和15mg長春花堿，重新?lián)u勻后真空干燥去除有機(jī)溶劑。將干燥后的含藥固體組合物冷凍粉碎制成含10％5-FU和10％長春花堿的微粉，然后懸浮于含1.5％羧甲基纖維素鈉的生理鹽水中，制得相應(yīng)的混懸型緩釋注射劑。該緩釋注射劑在體外生理鹽水中的釋藥時間為10-15天，在小鼠皮下的釋藥時間為20-30天左右。
實(shí)施例16加工成緩釋注射劑的方法步驟與實(shí)施例15相同，但所不同的是所含抗癌有效成分及其重量百分比為15％的5-FU與15％的長春新堿、長春花堿、長春瑞濱、長春地辛、長春倍酯、長春羅新、長春西醇、長春甘酯、長春磷汀、長春米特、長春氟寧、長春匹定、長春利定、長春曲醇、長春羅定、野百合堿或三尖杉堿的組合。
實(shí)施例17.
將70mg分子量峰值為30000的FAD與葵二酸(SA)共聚物(FAD葵二酸為20∶80)放入容器中，加100毫升二氯甲烷，溶解混勻后，加入15mg5-FU和15mg長春瑞濱，重新?lián)u勻后真空干燥去除有機(jī)溶劑。將干燥后的含藥固體組合物冷凍粉碎制成含10％5-FU和10％長春瑞濱的微粉，然后懸浮于含1.5％羧甲基纖維素鈉的生理鹽水中，制得相應(yīng)的混懸型緩釋注射劑。該緩釋注射劑在體外生理鹽水中的釋藥時間為10-15天，在小鼠皮下釋藥時間為20-30天左右。
實(shí)施例18.
加工成緩釋注射劑的方法步驟與實(shí)施例17相同，但所不同的是所含抗癌有效成分及其重量百分比為15％的5-FU與15％的阿柔比星、阿霉素、表柔比星、依達(dá)比星、吡柔比星、戊柔比星、絲裂霉素C、放線菌素D、洛索蒽醌、米托蒽醌、吡羅蒽醌、替洛蒽醌、長春新堿、長春花堿、長春瑞濱、阿雌莫司汀、阿莫司汀、氨莫司汀、尼莫司汀、苯達(dá)莫司汀、二硫莫司汀、波呋莫司汀、卡莫司汀、依莫司汀、依考莫司汀、二硫氮芥、加莫司汀、福莫司汀、雌莫司汀、合莫司汀、奈莫司汀、甘露莫司汀、洛莫司汀、甲基洛莫司汀、司莫司汀、雷莫司汀、潑尼莫司汀、烏拉莫司汀、薩莫司汀、牛磺莫司汀、鏈佐星、他莫司汀、螺莫司汀、咪妥唑胺、環(huán)磷酰胺、美法侖、紫杉醇、多烯紫杉醇(多西他賽)、2’-羥基紫杉酚、10-去乙酰紫杉酚、7-表-紫杉酚、長春新堿、長春花堿、長春瑞濱、長春地辛、長春倍酯、長春羅新、長春西醇、長春甘酯、長春磷汀、長春米特、長春氟寧、長春匹定、長春利定、長春曲醇、長春羅定、野百合堿或三尖杉堿的組合。
實(shí)施例19加工成緩釋劑的方法步驟與實(shí)施例1-18相同，但所不同的是所用的緩釋輔料為下列之一或其組合a)分子量峰值為10000-30000、300000-60000、60000-100000或100000-150000的聚乳酸(PLA)；b)分子量峰值為10000-30000、300000-60000、60000-100000或100000-150000的聚乙醇酸和羥基乙酸的共聚物(PLGA)，其中，聚乙醇酸和羥基乙酸的比例為50-95∶50-50；c)乙烯乙酸乙烯酯共聚物(EVAc)；d)10∶90、20∶80、30∶70、40∶60、50∶50或60∶40的對羧苯基丙烷(p-CPP)∶葵二酸(SA)共聚物(聚苯丙生)；d)FAD與葵二酸(SA)共聚物；e)木糖醇、低聚糖、軟骨素、甲殼素、鉀鹽、鈉鹽、透明質(zhì)酸、膠原蛋白、明膠或白蛋膠。
實(shí)施例20加工成緩釋注射劑的方法步驟與實(shí)施例1-19相同，但所不同的是所用的助懸劑分別為下列之一或其組合a)0.5-3.0％羧甲基纖維素(鈉)；b)5-15％甘露醇；c)5-15％山梨醇；d)0.1-1.5％表面活性物質(zhì)；e)0.1-0.5％吐溫20。
實(shí)施例21加工成緩釋注射劑的方法步驟與實(shí)施例1-20相同，但所不同的是所含抗癌有效成分為15％的阿柔比星、阿霉素、表柔比星、依達(dá)比星、吡柔比星、戊柔比星、絲裂霉素C、放線菌素D、洛索蒽醌、米托蒽醌、吡羅蒽醌、替洛蒽醌、長春新堿、長春花堿、長春瑞濱、阿雌莫司汀、阿莫司汀、氨莫司汀、尼莫司汀、苯達(dá)莫司汀、二硫莫司汀、波呋莫司汀、卡莫司汀、依莫司汀、依考莫司汀、二硫氮芥、加莫司汀、福莫司汀、雌莫司汀、合莫司汀、奈莫司汀、甘露莫司汀、洛莫司汀、甲基洛莫司汀、司莫司汀、雷莫司汀、潑尼莫司汀、烏拉莫司汀、薩莫司汀、?；悄就　㈡溩粜?、他莫司汀、螺莫司汀、咪妥唑胺、環(huán)磷酰胺、美法侖、紫杉醇、多烯紫杉醇(多西他賽)、2’-羥基紫杉酚、10-去乙酰紫杉酚、7-表-紫杉酚、長春新堿、長春花堿、長春瑞濱、長春地辛、長春倍酯、長春羅新、長春西醇、長春甘酯、長春磷汀、長春米特、長春氟寧、長春匹定、長春利定、長春曲醇、長春羅定、野百合堿或三尖杉堿。
實(shí)施例22加工成緩釋注射劑的方法步驟與實(shí)施例1-20相同，但所不同的是所含抗癌有效成分為(a)15％的阿霉素、表柔比星、依達(dá)比星、吡柔比星、戊柔比星、絲裂霉素C、放線菌素D、洛索蒽醌、米托蒽醌、吡羅蒽醌或替洛蒽醌；(b)15％的紫杉醇或多西他賽；(c)15％的尼莫司汀、卡莫司汀、環(huán)磷酰胺或美法侖；(d)15％的長春新堿、長春花堿或長春瑞濱；(e)15％的5-FU與15％的阿霉素、表柔比星、依達(dá)比星、吡柔比星、戊柔比星、絲裂霉素C、放線菌素D、洛索蒽醌、米托蒽醌、吡羅蒽醌或替洛蒽醌的組合；(f)15％的5-FU與15％的紫杉醇或多西他賽的組合；(g)15％的5-FU與15％的尼莫司汀、卡莫司汀、環(huán)磷酰胺或美法侖的組合；或(h)15％的5-FU與15％的長春新堿、長春花堿或長春瑞濱。
以上實(shí)施例僅用于說明，而并非局限本發(fā)明的應(yīng)用。
本發(fā)明所公開和保護(hù)的內(nèi)容見權(quán)利要求。
權(quán)利要求
1.一種抗癌緩釋注射劑由以下成分組成(A)緩釋微球，包括抗癌有效成分 0.5-60％緩釋輔料 40-99％助懸劑 0.0-30％以上為重量百分比和(B)溶媒，為普通溶媒或含助懸劑的特殊溶媒。其中，抗癌有效成分為5-FU和/或選自抗腫瘤抗生素、烷化劑、紫杉烷和/或植物生物堿的5-FU增效劑；緩釋輔料選a)聚乳酸；b)聚乙醇酸和羥基乙酸的共聚物；c)聚苯丙生；d)乙烯乙酸乙烯酯共聚物；或e)FAD與葵二酸共聚物。助懸劑選自羧甲基纖維素鈉、碘甘油、二甲硅油、丙二醇、卡波姆、甘露醇、山梨醇、表面活性物質(zhì)、土溫20、土溫40和土溫80之一或其組合，助懸劑的黏度為100cp-3000cp(20℃-30℃時)。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述之抗癌緩釋注射劑，其特征在于抗腫瘤抗生素選自博來霉素、道諾霉素、阿柔比星、阿霉素、表柔比星、依達(dá)比星、吡柔比星、戊柔比星、絲裂霉素C、放線菌素D、洛索蒽醌、米托蒽醌、吡羅蒽醌、替洛蒽醌或氯佐星。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述之抗癌緩釋注射劑，其特征在于烷化劑選自阿雌莫司汀、阿莫司汀、氨莫司汀、尼莫司汀、苯達(dá)莫司汀、二硫莫司汀、波呋莫司汀、卡莫司汀、依莫司汀、依考莫司汀、二硫氮芥、加莫司汀、福莫司汀、雌莫司汀、合莫司汀、奈莫司汀、甘露莫司汀、洛莫司汀、甲基洛莫司汀、司莫司汀、雷莫司汀、潑尼莫司汀、烏拉莫司汀、薩莫司汀、?；悄就?、鏈佐星、他莫司汀、螺莫司汀、咪妥唑胺、環(huán)磷酰胺和美法侖之一或其組合。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述之抗癌緩釋注射劑，其特征在于紫杉烷選自紫杉醇、多烯紫杉醇(多西他賽)、2’-羥基紫杉酚、10-去乙酰紫杉酚或7-表-紫杉酚。
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述之抗癌緩釋注射劑，其特征在于植物生物堿選自長春新堿、長春花堿、長春瑞濱、長春地辛、長春倍酯、長春羅新、長春西醇、長春甘酯、長春磷汀、長春米特、長春氟寧、長春匹定、長春利定、長春曲醇、長春羅定、野百合堿或三尖杉堿。
6.根據(jù)權(quán)利要求1所述之抗癌緩釋注射劑，其特征在于抗癌緩釋注射劑的抗癌有效成分為(1)15％的5-FU與15％的阿霉素、表柔比星、依達(dá)比星、吡柔比星、戊柔比星、絲裂霉素C、放線菌素D、洛索蒽醌、米托蒽醌、吡羅蒽醌或替洛蒽醌的組合；或(2)15％的5-FU與15％的尼莫司汀、卡莫司汀、洛莫司汀、環(huán)磷酰胺或美法侖的組合；或(3)15％的5-FU與15％的紫杉醇或多西他賽的組合；或(4)15％的5-FU與15％的長春新堿、長春花堿或長春瑞濱；或(5)5-30％的阿霉素、表柔比星、依達(dá)比星、吡柔比星、戊柔比星、絲裂霉素C、放線菌素D、洛索蒽醌、米托蒽醌、尼莫司汀、卡莫司汀、洛莫司汀、環(huán)磷酰胺、美法侖、紫杉醇、多西他賽、長春新堿、長春花堿或長春瑞濱。以上均為重量百分比。
7.根據(jù)權(quán)利要求1和6所述之抗癌緩釋注射劑，其特征在于緩釋輔料選自下列之一或其組合a)聚乳酸；b)聚乙醇酸和羥基乙酸的共聚物；c)聚苯丙生；d)乙烯乙酸乙烯酯共聚物；e)FAD與葵二酸共聚物。
8.根據(jù)權(quán)利要求1和6所述之抗癌緩釋注射劑，其特征在于所用的助懸劑分別為下列之一或其組合a)0.5-3.0％羧甲基纖維素(鈉)；b)5-15％甘露醇；c)5-15％山梨醇；d)0.1-1.5％表面活性物質(zhì)；e)0.1-0.5％吐溫20；或f)(碘)甘油、二甲硅油、丙二醇或卡波姆。
9.根據(jù)權(quán)利要求1和6所述之抗癌緩釋注射劑，其特征在于所用的助懸劑為下列之一A)0.5-5％羧甲基纖維素鈉+0.1-0.5％土溫80；或B)5-20％甘露醇+0.1-0.5％土溫80；或C)0.5-5％羧甲基纖維素鈉+5-20％山梨醇+0.1-0.5％土溫80。
10.根據(jù)權(quán)利要求1所述之抗癌緩釋注射劑，其特征在于抗癌緩釋注射劑中的緩釋微球還用于制備治療起源于人及動物大腦、中樞神經(jīng)系統(tǒng)、腎臟、肝、膽囊、頭頸部、口腔、甲狀腺、皮膚、粘膜、腺體、血管、骨組織、淋巴結(jié)、肺臟、食管、胃、乳腺、胰腺、眼睛、鼻咽部、子宮、卵巢、子宮內(nèi)膜、子宮頸、前列腺、膀胱、結(jié)腸或直腸的原發(fā)或繼發(fā)的癌、肉瘤或癌肉瘤的緩釋植入劑，經(jīng)瘤內(nèi)或瘤周注射或放置給藥。
全文摘要
一種抗癌緩釋注射劑由緩釋微球和溶媒組成。其中緩釋微球包括抗癌有效成分和緩釋輔料，溶媒為普通溶媒或含助懸劑的特殊溶媒?？拱┯行С煞譃?－FU增效劑或5－FU與選自抗腫瘤抗生素、抗代謝類藥物、紫杉烷和/植物生物堿的5－FU增效劑的組合；緩釋輔料選自聚乳酸(PLA)、聚乙醇酸和羥基乙酸的共聚物(PLGA)、乙烯乙酸乙烯酯共聚物(EVAc)、聚苯丙生、FAD葵二酸共聚物之一或其組合；助懸劑選自羧甲基纖維素鈉、甘露醇、山梨醇、土溫80之一或其組合。緩釋微球還可制成緩釋植入劑，腫瘤內(nèi)或瘤周注射或放置該緩釋劑不僅能夠降低藥物的全身毒性反應(yīng)，同時還能選擇性地提高腫瘤局部的藥物濃度，增強(qiáng)化療藥物及放射治療等非手術(shù)療法的治療效果。
文檔編號A61P35/00GK1846678SQ20061020004
公開日2006年10月18日 申請日期2006年1月18日 優(yōu)先權(quán)日2006年1月18日
發(fā)明者高化蘭 申請人:濟(jì)南帥華醫(yī)藥科技有限公司