專利名稱：一種白消安注射劑及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種白消安注射劑，屬于藥物制劑領(lǐng)域。
背景技術(shù)：
白消安注射劑主要用于治療慢性粒細胞白血病及真性紅細胞增多癥、骨髓纖維化等。目前市場銷售的產(chǎn)品僅由Ben Venue Laboratories，Inc生產(chǎn)，我國臨床使用的制劑為經(jīng)Otsuka Pharmaceutical Company, Ltd.分裝后在我國上市銷售產(chǎn)品。關(guān)于本品的制劑有兩項美國專利US5430057和US5559148，一項加拿大專利CA2171738、一項歐盟專利EP 0 725 637 Bi。提出將本品溶于一定比例的N，N-二甲基乙酰胺、聚乙二醇400和/或水的混合溶液中制備而成。從白消安化學(xué)結(jié)構(gòu)分析，本品不穩(wěn)定性主要集中于易水解的酯鍵上，因而選擇適宜的溶劑環(huán)境以減少酯鍵水解是解決本品穩(wěn)定性的關(guān)鍵所在。顯然，制劑中水分的存在不利于主成分的穩(wěn)定性。FDA批準的該制劑說明書中對處方的描述為白消安溶解于含N，N_ 二甲基乙酰胺 (體積比，33 % )和聚乙二醇400 (體積比，67 % )的混合溶劑中，濃度為6mg/ml。該制劑中的組分聚乙二醇400極易吸水，在生產(chǎn)過程中不可避免的環(huán)境暴露導(dǎo)致的水分吸收以及聚乙二醇400、N，N- 二甲基乙酰胺或藥物活性成分本身攜帶的微量水分足以影響到產(chǎn)品的穩(wěn)定性。該產(chǎn)品保質(zhì)期為18個月，活性成分白消安經(jīng)降解產(chǎn)生有毒性的有機溶劑四氫呋喃和甲磺酸，一方面降低了藥物的療效，另一方面更增加藥物的刺激性和毒性。對產(chǎn)品安全、穩(wěn)定、有效性的控制除了選擇純度更高的原輔料外，增加產(chǎn)品內(nèi)在的穩(wěn)定性更是重中之重。這是因為產(chǎn)品從生產(chǎn)到臨床應(yīng)用于患者，可能會經(jīng)歷很長的貯存過程，而這期間所降解的產(chǎn)物是無法進行再次精制而將之去除的，因而選擇一種更有效且安全的白消安注射劑十分必要。通過對文獻及以往專利技術(shù)的檢索，未發(fā)現(xiàn)其它方法可有效的提高白消安注射劑穩(wěn)定性的報道。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的技術(shù)方案是提供了一種更加穩(wěn)定的白消安注射劑，本發(fā)明的另一技術(shù)方案是提供了該注射劑的制備方法。本發(fā)明提供了一種白消安注射劑，它是將白消安溶解于含體積比為33%的N， N- 二甲基乙酰胺和體積比為67%聚乙二醇400的混合溶劑中，白消安的濃度為6mg/ml，混合溶劑中含有有機酸、有機酸堿金屬或堿土金屬鹽，其用量占混合溶劑總量的0. 01% -5% w/v ；所述的有機酸含有兩個以上羧酸基團。所述的重量體積百分含量是指每IOOml注射溶液中含有兩個以上羧酸基團的有機酸或其堿金屬及堿土金屬鹽0. 01-5g。其中，所述的含兩個以上羧酸基團的有機酸為乙二胺四乙酸二鈉、乙二胺四乙酸鈣鈉鹽、乙二胺四乙酸四鈉、酒石酸、枸櫞酸、丁二酸、富馬酸。進一步優(yōu)選地，所述的含兩個以上羧酸基團的有機酸或其堿金屬及堿土金屬鹽為酒石酸或枸櫞酸或其堿金屬及堿土金屬鹽。更進一步優(yōu)選地，所述的含兩個以上羧酸基團的有機酸或其堿金屬及堿土金屬鹽為枸櫞酸或其堿金屬及堿土金屬鹽。其中，混合溶劑中含有枸櫞酸或其堿金屬及堿土金屬鹽0. 1% -0. 3% w/Vo本發(fā)明還提供了一種制備白消安注射劑的方法，包括如下步驟a、將白消安溶解于含體積比為33 %的N，N- 二甲基乙酰胺和體積比為67%聚乙二醇400的混合溶劑中，白消安的濃度為6mg/ml ；b、混合溶劑中加入含兩個以上羧酸基團的有機酸或其堿金屬及堿土金屬鹽，其用量占混合溶劑的0. -0. 3% (w/v)；C、加入溶解樣品所用溶劑體積0.3%的活性炭充分攪拌，過濾；補充全量剩余溶齊U，攪拌均勻。d、灌裝0· 22 μ m微孔濾膜過濾，灌裝；其中，所述的操作過程中環(huán)境溫度不超過35°C，相對濕度不超過60%。發(fā)明人在實驗室中發(fā)現(xiàn)水分的存在亦會影響到主成分在溶劑中的溶解度及活性成分的穩(wěn)定性。由于本發(fā)明注射劑輔料中使用聚乙二醇400，有很強的吸濕性，而水分含量在很大程度上決定了白消安注射劑貯藏過程的穩(wěn)定性，活性炭為除內(nèi)毒素/熱源之用，用量可根據(jù)原輔料內(nèi)毒素/熱源荷載進行具體調(diào)整；且由于白消安熱穩(wěn)定性差，無法進行終端熱滅菌，只能進行0. 22 μ m微孔濾膜過濾除菌，灌裝需在100級無菌區(qū)域進行。制備過程對環(huán)境所列特殊要求可保證產(chǎn)品生產(chǎn)過程中由空氣所吸入得水分量達到產(chǎn)品要求，從而可使產(chǎn)品降解反應(yīng)降低到一定程度。本發(fā)明為可注射用制劑，經(jīng)研究證實本發(fā)明白消安注射劑可顯著提高主成分的穩(wěn)定性，使產(chǎn)品保質(zhì)期延長至24個月以上，且產(chǎn)品各項指標(外觀性狀、四氫呋喃含量、主成分含量、雜質(zhì)含量、內(nèi)毒素、無菌檢查等)符合質(zhì)量標準要求。本發(fā)明注射劑活性成分及輔料無注射刺激性，且可作為臨床注射用，因而在提高產(chǎn)品穩(wěn)定性的同時又能夠保證不會降低用藥安全性。


圖1市售白消安注射劑，不含有機酸或其堿金屬及堿土金屬鹽成分的藥物溶液， 經(jīng)40°C加速考察5天后的高效液相色譜法樣品圖譜圖2實施例1藥物溶液，經(jīng)40°C加速考察5天后的高效液相色譜法樣品圖譜圖3實施例2藥物溶液，經(jīng)40°C加速考察5天后的高效液相色譜法樣品圖譜圖4實施例3藥物溶液，經(jīng)40°C加速考察5天后的高效液相色譜法樣品圖譜圖5實施例4藥物溶液，經(jīng)40°C加速考察5天后的高效液相色譜法樣品圖譜圖6實施例5藥物溶液(選擇0. 15%丁二酸)，經(jīng)40°C加速考察5天后的高效液相色譜法樣品圖譜圖7實施例6藥物溶液，經(jīng)40°C加速考察5天后的高效液相色譜法樣品圖譜圖8實施例7藥物溶液，經(jīng)40°C加速考察5天后的高效液相色譜法樣品圖譜圖9實施例8藥物溶液，經(jīng)40°C加速考察5天后的高效液相色譜法樣品圖譜圖10實施例9藥物溶液，經(jīng)40°C加速考察5天后的高效液相色譜法樣品圖 譜
具體實施例方式實施例1本發(fā)明白消安注射劑的制備取白消安原料藥60mg、枸櫞酸1mg(占混合溶劑總量的0. 01%w/v)，加入3. 3ml N， N- 二甲基乙酰胺，攪拌使溶解。加入溶液體積0. 3%的活性炭，室溫攪拌30分鐘，0. 45 μ m 微孔濾膜過濾。加入6. 7ml聚乙二醇400，攪拌均勻，0. 22 μ m微孔濾膜過濾，無菌灌裝。實施例2本發(fā)明白消安注射劑的制備取白消安原料藥60mg、枸櫞酸/枸櫞酸鈉(1 1，m/m) 20mg(占混合溶劑總量的 0. 2% w/v)，加入3. 3ml N, N- 二甲基乙酰胺，攪拌使溶解。加入溶液體積0. 3%的活性炭， 室溫攪拌30分鐘，0. 45 μ m微孔濾膜過濾。加入6. 7ml聚乙二醇400，攪拌均勻。0. 22 μ m 微孔濾膜過濾，無菌灌裝。實施例3本發(fā)明白消安注射劑的制備取白消安原料藥60mg、枸櫞酸IOmg (占混合溶劑總量的0.，加入3. 3ml N， N- 二甲基乙酰胺，攪拌使溶解。加入溶液體積0. 3%的活性炭，室溫攪拌30分鐘，0. 45 μ m 微孔濾膜過濾。加入6.7ml聚乙二醇400，攪拌均勻。0. 22 μ m微孔濾膜過濾，無菌灌裝。實施例4本發(fā)明白消安注射劑的制備取白消安原料藥60mg、酒石酸20mg (占混合溶劑總量的0. 2%w/v)，加入3. 3ml N， N- 二甲基乙酰胺，攪拌使溶解。加入溶液體積0. 3%的活性炭，室溫攪拌30分鐘，0. 45 μ m 微孔濾膜過濾。加入6.7ml聚乙二醇400，攪拌均勻。0. 22 μ m微孔濾膜過濾，無菌灌裝。實施例5本發(fā)明白消安注射劑的制備制備工藝同實施例4，其不同之處在于酒石酸可替換為乙二胺四乙酸二鈉、乙二胺四乙酸鈣鈉鹽、乙二胺四乙酸四鈉、枸櫞酸、丁二酸、富馬酸等各種含兩個以上羧酸基團的有機酸或有機酸堿金屬及堿土金屬鹽。實施例6本發(fā)明白消安注射劑的制備取白消安原料藥60mg、枸櫞酸500mg(占混合溶劑總量的5% w/v)，加入3. 3ml N， N-甲基乙酰胺，攪拌使溶解。加入溶液體積0.3%的活性炭，室溫攪拌30分鐘，0.45μπι微孔濾膜過濾。加入6. 7ml聚乙二醇400，攪拌均勻，0. 22 μ m微孔濾膜過濾，無菌灌裝。實施例7本發(fā)明白消安注射劑的制備取白消安原料藥60mg、枸櫞酸IOOmg (占混合溶劑總量的w/v)，加入3. 3ml N， N- 二甲基乙酰胺，攪拌使溶解。加入溶液體積0. 3%的活性炭，室溫攪拌30分鐘，0. 45 μ m 微孔濾膜過濾。加入6. 7ml聚乙二醇400，攪拌均勻，0. 22 μ m微孔濾膜過濾，無菌灌裝。實施例8本發(fā)明白消安注射劑的制備取白消安原料藥60mg、枸櫞酸20mg (占混合溶劑總量的0. 2%w/v)，加入3. 3ml N， N-甲基乙酰胺，攪拌使溶解。加入溶液體積0.3%的活性炭，室溫攪拌30分鐘，0.45μπι微孔濾膜過濾。加入6. 7ml聚乙二醇400，攪拌均勻，0. 22 μ m微孔濾膜過濾，無菌灌裝。實施例9本發(fā)明白消安注射劑的制備取白消安原料藥60mg、枸櫞酸30mg (占混合溶劑總量的0. 3%w/v)，加入3. 3ml N， N- 二甲基乙酰胺，攪拌使溶解。加入溶液體積0. 3%的活性炭，室溫攪拌30分鐘，0. 45 μ m 微孔濾膜過濾。加入6. 7ml聚乙二醇400，攪拌均勻，0. 22 μ m微孔濾膜過濾，無菌灌裝。
實施例10本發(fā)明白消安注射劑穩(wěn)定性實驗將實施例1-9制備的白消安注射液在40°C條件下放置5天，與市售白消安注射劑相比，檢測其中相關(guān)雜質(zhì)。樣品檢測條件 采用高效液相色譜法進行測定色譜條件與系統(tǒng)適用性試驗用十八烷基硅烷鍵合硅膠為填充劑，乙腈-水-三氟乙酸(65 35 0.1)為流動相，檢測波長為281nm。MABD和內(nèi)標物峰對白消安峰的相對保留時間分別為0. 27和1.38。內(nèi)標為1，5_ 二溴戊烷，衍生化試劑為二乙基二硫代氨基甲酸鈉。以白消安標準品作為外標，計算雜質(zhì)/內(nèi)標峰面積比。樣品及標準品均溶解于N，N- 二甲基乙酰胺中，內(nèi)標溶解于乙醇中，衍生化試劑溶解于水中。測定時內(nèi)標加于樣品及標準品溶液內(nèi)，再與衍生化試劑反應(yīng)后，高效液相色譜法檢測。供試品中如有與1-甲磺酰-4-乙酰-丁二醇(l-mesyl-4-acetyl-butanediol，簡稱MABD)相對應(yīng)的色譜峰(對白消安峰的相對保留時間為0. 27)，按內(nèi)標法以峰面積比計算 (MABD對含量測定項下白消安的相對響應(yīng)值為1.7)。色譜圖中空白溶液顯示的色譜峰、未反應(yīng)的二乙基二硫代氨基甲酸鈉及其氧化產(chǎn)物的色譜峰，對白消安峰的相對保留時間分別為約0. 35,0. 49和0. 65，應(yīng)予以扣除。數(shù)據(jù)解析圖1-10中28分鐘左右色譜峰為內(nèi)標物，20分鐘左右色譜峰為白消安主峰，其余圖中未標示保留時間色譜峰均為空白樣品中原有色譜峰，在雜質(zhì)計算時應(yīng)扣除不計。具體見下表市售白消安注射劑高效液相色譜法樣品圖譜見圖1，峰表如下
權(quán)利要求
1.一種白消安注射劑，它是將白消安溶解于含體積比為33%的N，N-二甲基乙酰胺和體積比為67%聚乙二醇400的混合溶劑中，白消安的濃度為6mg/ml，其特征在于混合溶劑中含有有機酸、有機酸堿金屬或堿土金屬鹽，其用量占混合溶劑總量的0. 01% -5% w/v ；所述的有機酸含有兩個以上羧酸基團。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的白消安注射劑，其特征在于所述的有機酸、有機酸堿金屬或堿土金屬鹽為乙二胺四乙酸二鈉、乙二胺四乙酸鈣鈉鹽、乙二胺四乙酸四鈉、酒石酸、枸櫞酸、丁二酸、富馬酸。
3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的白消安注射劑，其特征在于所述的有機酸為酒石酸或枸櫞酸。
4.根據(jù)權(quán)利要求3所述的白消安注射劑，其特征在于所述的有機酸為枸櫞酸。
5.根據(jù)權(quán)利要求2-4任意一項所述的白消安注射劑，其特征在于混合溶劑中含有枸櫞酸或其堿金屬或堿土金屬鹽0. -0. 3% w/v。
6.根據(jù)權(quán)利要求5所述的白消安注射劑，其特征在于所述的枸櫞酸堿金屬鹽為枸櫞酸鈉。
7.一種制備權(quán)利要求1-6任意一項所述的白消安注射劑的方法，包括如下步驟a、將白消安溶解于N，N-甲基乙酰胺和聚乙二醇400的混合溶劑中，或加入單一溶劑再與另一溶劑混合，使最終溶劑中N，N-甲基乙酰胺和聚乙二醇400體積比為1 2，溶液中白消安濃度為6mg/ml ；b、混合溶劑中加入有機酸或其堿金屬或堿土金屬鹽，其用量占混合溶劑的 0. 01% -5% w/v ；所述的有機酸含有兩個以上羧酸基團；c、加入溶解樣品所用溶劑體積0.3%的活性炭充分攪拌，過濾；補充剩余溶劑，攪拌均勻。d、灌裝0.22 μ m微孔濾膜過濾，灌裝。
8.根據(jù)權(quán)利要求7所述的白消安注射劑的制備方法，其特征在于所述的操作過程中環(huán)境溫度不超過35 °C，相對濕度不超過60%。
全文摘要
本發(fā)明提供了一種白消安注射劑，它是將白消安溶解于含體積比為33％的N，N-二甲基乙酰胺和體積比為67％聚乙二醇400的混合溶劑中，白消安的濃度為6mg/ml，混合溶劑中含有有機酸、有機酸堿金屬或堿土金屬鹽，其用量占混合溶劑總量的0.01％-5％w/v；所述的有機酸含有兩個以上羧酸基團。本發(fā)明白消安注射劑可顯著提高主成分的穩(wěn)定性，使產(chǎn)品保質(zhì)期延長至24個月以上，且產(chǎn)品各項指標(外觀性狀、四氫呋喃含量、主成分含量、雜質(zhì)含量、內(nèi)毒素、無菌檢查等)符合質(zhì)量標準要求。本發(fā)明注射劑活性成分及輔料無注射刺激性，且可作為臨床注射用，在提高產(chǎn)品穩(wěn)定性的同時又能夠保證不會降低用藥安全性。
文檔編號A61K9/08GK102151257SQ201110039360
公開日2011年8月17日 申請日期2011年2月17日 優(yōu)先權(quán)日2011年2月17日
發(fā)明者宋慶國, 陳剛 申請人:四川科瑞德凱華制藥有限公司