專利名稱：阿戈美拉汀與去甲腎上腺素重?cái)z取抑制劑的新聯(lián)合以及包含該聯(lián)合的藥物組合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及式(I)的阿戈美拉汀或N-[2-(7-甲氧基-1-萘基)乙基]乙酰胺或其水合物、晶體形式和可藥用酸或堿的加成鹽與去甲腎上腺素重?cái)z取抑制劑或在細(xì)胞外水平能夠提高去甲腎上腺素濃度的任何藥物的新聯(lián)合， 用于獲得用于治療抑郁癥、更特別是用于治療難治性抑郁癥(resistantdepressions)的藥物組合物。
背景技術(shù)：
阿戈美拉汀，或N-[2-(7-甲氧基-1-萘基)乙基]乙酰胺，具有褪黑激素能系統(tǒng)受體激動(dòng)劑和5-HT2C受體拮抗劑的雙重特征。這些特征使得它在中樞神經(jīng)系統(tǒng)中具有活性，更特別是在重癥抑郁、季節(jié)性情感障礙、睡眠障礙、心血管疾病、消化系統(tǒng)疾病、由時(shí)差導(dǎo)致的失眠和疲勞、食欲紊亂和肥胖癥的治療中有活性。
歐洲專利說明書EP 0447285中已經(jīng)描述了阿戈美拉汀、其制備方法和在治療中的用途。

發(fā)明內(nèi)容
現(xiàn)在，本申請(qǐng)人已經(jīng)發(fā)現(xiàn)阿戈美拉汀或N-[2-(7-甲氧基-1-萘基)乙基]乙酰胺或其水合物、晶體形式和可藥用酸或堿的加成鹽與去甲腎上腺素重?cái)z取抑制劑的聯(lián)合具有有價(jià)值的特性，該特性允許其用于治療重癥抑郁、季節(jié)性情感障礙和更特別是用于治療難治性抑郁癥以及用于治療與心境障礙有關(guān)的精神病合并發(fā)病(co-morbidity)焦慮、恐慌、緊張、睡眠障礙…。
中樞神經(jīng)系統(tǒng)紊亂，例如抑郁和焦慮，影響大量所有年齡段的人。盡管在該領(lǐng)域中存在很多有效的分子，但是無一可完全治愈那些不同的病理狀態(tài)，并且其中一些具有顯著的副作用。因此，一直在研發(fā)新的可選治療并且不斷成為必需。這對(duì)于對(duì)所有治療完全有抗性的患者而言尤其如此。常規(guī)的所謂“聯(lián)合策略”包括將多種具有不同作用機(jī)制的治療合并以獲得陽性作用。通常，所觀察到的有益作用是患者依賴性的，由對(duì)聯(lián)合的一種或另一種化合物的響應(yīng)引起。
文獻(xiàn)中描述的最常規(guī)的聯(lián)合涉及與心境穩(wěn)定劑如鋰、與具有不同臨床性質(zhì)或不同神經(jīng)化學(xué)性質(zhì)的其它抗抑郁劑的聯(lián)合。
現(xiàn)在，申請(qǐng)人已經(jīng)令人驚訝地發(fā)現(xiàn)阿戈美拉汀的作用可以被去甲腎上腺素重?cái)z取抑制劑或在細(xì)胞外水平能夠提高去甲腎上腺素濃度的藥物加強(qiáng)。那些藥物具有加強(qiáng)阿戈美拉汀作用的特征。
這種不可預(yù)知的作用允許考慮將聯(lián)合用于治療重癥抑郁、季節(jié)性情感障礙和更特別是用于治療難治性抑郁癥以及與心境障礙有關(guān)的精神病合并發(fā)病焦慮、恐慌、緊張和睡眠障礙。甚至更特別而言，作用的加強(qiáng)允許本發(fā)明的聯(lián)合用于治療對(duì)所有治療有抗性的患者。
在本發(fā)明的去甲腎上腺素重?cái)z取抑制劑中，可更特別地且無任何限制意義地提及的是瑞波西汀和地昔帕明。
根據(jù)本發(fā)明優(yōu)選的去甲腎上腺素重?cái)z取抑制劑為瑞波西汀。
因此，本發(fā)明涉及阿戈美拉汀或其水合物、晶體形式和可藥用酸或堿的加成鹽與去甲腎上腺素重?cái)z取抑制劑化合物或在細(xì)胞外水平能夠提高去甲腎上腺素濃度的化合物的聯(lián)合在獲得用于治療重癥抑郁、季節(jié)性情感障礙和更特別是難治性抑郁癥以及治療與心境障礙有關(guān)的精神病合并發(fā)病焦慮、恐慌、緊張、睡眠障礙的藥物組合物中的用途。
本發(fā)明還涉及包含阿戈美拉汀或其水合物、晶體形式和可藥用酸或堿的加成鹽與去甲腎上腺素重?cái)z取抑制劑化合物或在細(xì)胞外水平能夠提高去甲腎上腺素濃度的化合物的聯(lián)合以及一種或多種可藥用賦形劑的藥物組合物。
在本發(fā)明的藥物組合物中，可更特別提及的是適于經(jīng)口服、胃腸道外或經(jīng)鼻給藥的那些，例如片劑或糖衣錠、舌下片、明膠膠囊、錠劑、栓劑、乳膏劑、軟膏劑、皮膚凝膠等等。
除了阿戈美拉汀和去甲腎上腺素重?cái)z取抑制劑化合物之外，本發(fā)明的藥物組合物還包含一種或多種選自稀釋劑、潤滑劑、粘合劑、崩解劑、吸收劑、著色劑、甜味劑等等的賦形劑或載體。以舉例方式且無任何限制意義可被提及的有◆稀釋劑乳糖、葡萄糖、蔗糖、甘露醇、山梨醇、纖維素、甘油，◆潤滑劑二氧化硅、滑石粉、硬脂酸及其鎂鹽和鈣鹽、聚乙二醇，◆粘合劑硅酸鎂鋁、淀粉、明膠、黃芪膠、甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉和聚乙烯吡咯烷酮，◆崩解劑瓊脂、海藻酸及其鈉鹽、泡騰混合物。
有用劑量根據(jù)患者的性別、年齡及體重、給藥途徑、紊亂的性質(zhì)以及任何所聯(lián)合的治療的不同而不同，為每24小時(shí)1mg至50mg阿戈美拉汀，更優(yōu)選為每天25mg。去甲腎上腺素重?cái)z取抑制劑的劑量將低于其單獨(dú)給藥時(shí)所用的劑量。
具體實(shí)施例方式藥物組合物制備1000片片劑的處方，每片包含25mg活性成分N-[2-(7-甲氧基-1-萘基)乙基]乙酰胺……………………………25g乳糖一水合物……………………………………………………… 62g硬脂酸鎂…………………………………………………………… 1.3g聚維酮……………………………………………………………… 9g無水膠態(tài)二氧化硅………………………………………………… 0.3g
纖維素羥乙酸鈉………………………………………………… 30g硬脂酸…………………………………………………………… 2.6g臨床研究臨床研究在重癥抑郁患者中進(jìn)行，所述患者用阿戈美拉汀和安慰劑或者用阿戈美拉汀和瑞波西汀治療6周。所用診斷系統(tǒng)是DSM-IV；效力的主要標(biāo)準(zhǔn)是漢密爾頓抑郁分級(jí)量表(Hamilton Rating Scale for Depression)的總評(píng)分。進(jìn)行不期望事件的匯編。研究表明阿戈美拉汀和瑞波西汀的聯(lián)合比單獨(dú)的阿戈美拉汀具有更高的活性。
權(quán)利要求
1.阿戈美拉汀或N-[2-(7-甲氧基-1-萘基)乙基]乙酰胺或其水合物、晶體形式和可藥用酸或堿的加成鹽與去甲腎上腺素重?cái)z取抑制劑或在細(xì)胞外水平允許提高去甲腎上腺素濃度的藥物的聯(lián)合。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的聯(lián)合，其中去甲腎上腺素重?cái)z取抑制劑是瑞波西汀。
3.藥物組合物，包含作為活性成分的權(quán)利要求1或2的阿戈美拉汀或其水合物、晶體形式和可藥用酸或堿的加成鹽與去甲腎上腺素重?cái)z取抑制劑的聯(lián)合，單獨(dú)或與一種或多種可藥用賦形劑組合。
4.根據(jù)權(quán)利要求3的藥物組合物，用于生產(chǎn)治療重癥抑郁、季節(jié)性情感障礙和更特別是難治性抑郁癥以及治療與心境障礙有關(guān)的精神病合并發(fā)病焦慮、恐慌、緊張、睡眠障礙的藥物。
5.權(quán)利要求1或2的聯(lián)合在獲得用于治療重癥抑郁、季節(jié)性情感障礙和更特別是難治性抑郁癥以及治療與心境障礙有關(guān)的精神病合并發(fā)病焦慮、恐慌、緊張、睡眠障礙的藥物組合物中的用途。
全文摘要
本發(fā)明涉及包含阿戈美拉汀或N－[2－(7－甲氧基－1－萘基)乙基]乙酰胺與去甲腎上腺素重?cái)z取抑制劑的聯(lián)合以及含有所述聯(lián)合的藥物。
文檔編號(hào)A61P25/20GK1927205SQ200610128919
公開日2007年3月14日 申請(qǐng)日期2006年9月4日 優(yōu)先權(quán)日2005年9月9日
發(fā)明者E·莫塞爾 申請(qǐng)人:瑟維爾實(shí)驗(yàn)室