專利名稱：制備抗病毒口服液的新工藝的制作方法
技術領域：
本發(fā)明屬中藥制藥技術領域，具體涉及抗病毒口服液的制備工藝的改進。
背景技術：
抗病毒口服液是獲國家衛(wèi)生部批準上市的中成藥，收載于《中華人民共和國衛(wèi)生部部頒標準》WS3-(X-39)-92(z)，產(chǎn)品為復方制劑，由九味中藥組成，其中一味為礦物藥石膏，其它八味為植物藥，其處方為板藍根129g、石膏57g、蘆根61g、地黃32g、郁金25g、知母25g、石菖蒲25g、廣藿香29g、連翹46g加輔料、純化水制成1000ml的抗病毒口服液。臨床上用于風熱感冒、溫病發(fā)熱引起的上呼吸道感染、流感及流行性腮腺炎等病毒感染性疾患，具有較好的療效。處方中連翹、廣藿香、石菖蒲、郁金等四味藥材含揮發(fā)油，據(jù)文獻報道，藥效學實驗證明抗病毒口服液中廣藿香醇(百秋李醇)具有良好的退熱、抗菌的作用，但目前的提取工藝采用水提醇沉，提取的揮發(fā)性成分直接加入到口服液中，由于揮發(fā)油水溶性較小且易揮發(fā)，所以當揮發(fā)油加到配濾液中，在灌封和滅菌過程中揮發(fā)油會損失，而且隨著放置時間的延長，成品中揮發(fā)性成分也會逐漸損失殆盡。通過穩(wěn)定性考察，成品放置1年后，其揮發(fā)油(以廣藿香醇為考察指標)含量顯著下降，因此，成品穩(wěn)定性較差，可能影響產(chǎn)品的原有療效；而且由于揮發(fā)油有濃烈的刺激性味道，影響口感，兒童難以接受。為此有必要改進原有的制備抗病毒口服液的工藝，保證產(chǎn)品中的揮發(fā)性有效成分。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的在于提供一種制備抗病毒口服液的新工藝，使所得的產(chǎn)品口感更好及產(chǎn)品的質(zhì)量更趨穩(wěn)定。
為達到本發(fā)明的目的通過以下技術方案實施制備抗病毒口服液的新工藝是按如下工序進行一、提取按原抗病毒口服液的處方和工藝，先將處方量的藥材廣藿香、郁金、石菖蒲、連翹、板藍根、蘆根、知母、生地、石膏水蒸汽蒸餾提取，收集含揮發(fā)油的乳濁液，提取液備用；藥渣用水提，濾取提取液；二、濃縮合并提取液，用醇沉工藝，醇沉后的提取液，濃縮得相對密度為1.05-1.13(65℃熱測)的濃縮液；
三、本發(fā)明是增加了包合物制備工序?qū)⒌谝徊绞占暮瑩]發(fā)油的乳濁液，用油水分離器分離，取揮發(fā)油，揮發(fā)油脫水后，再用水溶性環(huán)狀糊精進行包合，得揮發(fā)油包合液或揮發(fā)油的粉狀包合物，或?qū)⒌谝徊剿占暮瑩]發(fā)油的乳濁液用水溶性環(huán)狀糊精進行包合，得包合乳濁液；四、配濾是將一、二步所得的揮發(fā)油包合液或揮發(fā)油的粉狀包合物和包合乳濁液、濃縮液按處方量加輔料，按原工藝配濾得抗病毒口服液，即將一、二步所得的揮發(fā)油包合液或揮發(fā)油的粉狀包合物和包合乳濁液、濃縮液按處方量加輔料，混合，過濾至澄清，過濾液調(diào)節(jié)PH值5.0～5.5，加入適量純化水，過濾、定容，得抗病毒口服液。
所說的水溶性環(huán)狀糊精可以采用羥丙基-β環(huán)糊精，也可以采用γ環(huán)糊精或α環(huán)糊精，β-環(huán)狀糊精的甲基化衍生物，水溶性環(huán)狀糊精與揮發(fā)油的投料量是重量體積比以3～10∶1為佳，水溶性環(huán)狀糊精與含揮發(fā)油的乳濁液的投料量以重量體積比以3～4∶100為佳。
將第一步所收集的揮發(fā)油脫水后，用水溶性環(huán)狀糊精進行包合的方法常規(guī)可以用機械攪拌法(又稱飽和水溶液法)或用高壓均質(zhì)法(又稱液液包合法)或用球磨法等，由于揮發(fā)油的量較少，采用機械攪拌法較好，即取3～10g的水溶性環(huán)糊精，制成飽和水溶液后，加入揮發(fā)油1ml，控制溫度40～60℃，攪拌3～5小時，攪拌速度控制在100～300r/min，得揮發(fā)油包合液。在配制抗病毒口服液時可將揮發(fā)油包合液加入到過濾液中。另外也可以將所得的揮發(fā)油包合液繼續(xù)在60℃以下進行真空干燥或進行噴霧干燥得揮發(fā)油的粉狀包合物后加入到過濾液中，制備粉狀包合物便于中間體的保存和輸送，但增加了成本。
另外，第一步所收集的含揮發(fā)油的乳濁液可直接用水溶性環(huán)狀糊精進行包合，包含時也可以用機械攪拌法或用高壓均質(zhì)法或用球磨法等，優(yōu)選采用高壓均質(zhì)法進行包合，即取3～4g的水溶性環(huán)狀糊精，加入到100ml含揮發(fā)油的乳濁液中，經(jīng)均質(zhì)機均質(zhì)1～5次，控制均質(zhì)機壓力不小于40MPa，得包合乳濁液，在配制抗病毒口服液時可將揮發(fā)油包合液加入到過濾液中。
本發(fā)明所說的水溶性環(huán)狀糊精是環(huán)狀糊精中的一種。
1、羥丙基-β環(huán)糊精(簡稱HP-β-CD)是β-環(huán)狀糊精的一種羥烷基化衍生物。HP-β-CD不但具有優(yōu)良的包絡作用，提高被包絡物質(zhì)的穩(wěn)定性，而且它還具有水溶性高、在生物體內(nèi)能提高被包絡藥物的釋放速度和生物利用度等特點。
2、β-環(huán)狀糊精的甲基化衍生物目前常用的有2，6二甲基β-環(huán)狀糊精、2，3，6三甲基-β環(huán)糊精兩種，其形成的空洞較天然β-環(huán)狀糊精大，因此具有更好的包合特性，并且羥基甲基化后由于羥基受阻，可抑制藥物的不穩(wěn)定反應，提高溶出速率。
3、由于氫氧基團在水中的陳列方式的不同，γ和α環(huán)糊精比β-環(huán)狀糊精具有更高的水溶性。β-環(huán)狀糊精在水中的溶解度為19g/L，α環(huán)糊精為180g/L，γ-環(huán)糊精為260g/L，γ-環(huán)糊精的特點是有相對大的孔徑，可以包合相對大的分子或基團，而本身也具備較好的親水能力。
由于本發(fā)明所制備的產(chǎn)品是口服液，要求產(chǎn)品有一定的澄清度，故普通的β-環(huán)狀糊精就不適合，因此用什么材料包含揮發(fā)油及如何制備包含物，制備成液體制劑后的產(chǎn)品穩(wěn)定性如何，包含率能達到多少這不是顯而易見的。為保證本發(fā)明的抗病毒口服液的澄清度及穩(wěn)定性，故本發(fā)明經(jīng)試驗選用γ和α環(huán)糊精、羥丙基-β環(huán)糊精、或β-環(huán)狀糊精的甲基化衍生物等水溶性環(huán)狀糊精。
本發(fā)明的有益效果1、采用水溶性環(huán)狀糊精包合抗病毒口服液中揮發(fā)油有效成分，包合率可以達到40～85％、保證了產(chǎn)品的質(zhì)量，增加了揮發(fā)油的穩(wěn)定性；2、改善了抗病毒口服液的口感，提高了產(chǎn)品的療效；3、產(chǎn)品的生產(chǎn)工藝簡單，適合工業(yè)上大批量生產(chǎn)。
下面通過實施例進一步闡述本發(fā)明的技術方案和有益效果，具體實施方式
實施例1 抗病毒口服液的制備一、提取取藥材板藍根900g、石膏400g、蘆根425g、地黃225g、郁金175g、知母175g、石菖蒲175g、廣藿香200g、連翹325g，加入8倍量的水，夾層加熱煮沸提取3小時，同時收集得含揮發(fā)油的乳濁液1953ml，經(jīng)油水分離器分離收集揮發(fā)油得揮發(fā)油18ml及芳香水1935ml，備用。提取液經(jīng)臥式螺旋卸料過濾離心機放出，備用。
藥渣再加6倍量的水提取1小時20分鐘，經(jīng)臥式螺旋卸料過濾離心機放出提取液，與第一次提取液合并，備用。藥渣棄去。
二.濃縮合并提取液，在65℃以下真空濃縮至相對密度1.12(60℃熱測)，放冷至室溫，于攪拌中緩緩加入85％的乙醇，使含乙醇濃度達70±2％，靜置24小時，過濾，取上清液回收乙醇并濃縮至相對密度為1.09(20℃測)，得抗病毒濃縮液2100ml，備用。
三、包合物的制備取羥丙基-β環(huán)糊精75g制成飽和水溶液中，加入經(jīng)無水硫酸鈉脫水后的揮發(fā)油15ml，控制溫度40～60℃攪拌5小時，攪拌速度300r/min，得羥丙基-β環(huán)糊精的包合液125g。包含率為75％。
四、配濾取抗病毒濃縮液2100ml過濾后，加入蜂蜜840g、蔗糖1260g、羥丙基-β環(huán)糊精包合物125g，芳香水1935ml、調(diào)節(jié)PH值至5.10，混勻，過濾至澄清，加水定容至7000ml，定容液過濾。
五、灌裝、滅菌定容液灌裝成10ml/支，滅菌即得。
用氣相色譜法檢測，測得10ml抗病毒口服液中含廣藿香醇的含量為34μg。
具體方法如下A.色譜條件色譜柱為彈性石英毛細管柱，進樣口溫度為230℃，檢測器溫度為250℃，分流進樣，程序升溫70℃～230℃，于230℃保溫10～15分鐘，流速1ml/min。
B.校正因子測定精密稱取正十九烷適量，用正己烷制成5.0mg/mL的溶液，作為內(nèi)標溶液，備用。精密加入內(nèi)標溶液100μL，置于1ml量瓶中，另精密加入廣藿香醇對照品適量，用正己烷定容至刻度，搖勻，吸取1μL，注入氣相色譜儀，計算校正因子。
C.供試品溶液的制備取抗病毒口服液50ml，加入三氯甲烷50ml，回流提取2小時，取三氯甲烷提取液蒸干后，加入0.5ml正己烷超聲處理5min，轉(zhuǎn)移至1ml容量瓶中，并加入100μL內(nèi)標溶液，加正己烷定容至1ml，作為供試品溶液D.精密吸取供試品溶液1μl，注入氣相色譜儀，記錄色譜圖，按內(nèi)標法計算廣藿香醇的量。
實施例2一、提取操作同實施例1，收集得揮發(fā)油18ml及芳香水1935ml二、濃縮操作同實施例1，得相對密度為1.09(20℃測)，得抗病毒濃縮液2100ml.
三、包合物的制備取羥丙基-β環(huán)糊精150g制成飽和水溶液，加入經(jīng)無水硫酸鈉脫水后的揮發(fā)油15ml，控制溫度40～60℃攪拌5小時，攪拌速度300r/min，得羥丙基-β環(huán)糊精的包合液238g。包含率為85％
四、配濾取抗病毒濃縮液2100ml過濾后，加入蜂蜜840g、蔗糖1260g、羥丙基-β環(huán)糊精包合液238g，芳香水1935ml、調(diào)節(jié)PH值至5.10，混勻，過濾至澄清，加水定容至7000ml，定容液過濾。
五、灌裝、滅菌定容液灌裝成10ml/支，滅菌即得。
用氣相色譜法檢測，檢測方法同實施例1，測得10ml抗病毒口服液中含廣藿香醇的含量為39μg/10ml。
實施例3一、提取操作同實施例1，收集得揮發(fā)油18ml及芳香水1935ml二、濃縮操作同實施例1，得相對密度為1.09(20℃測)，得抗病毒濃縮液2100ml.
三、包合物的制備取羥丙基-β環(huán)糊精45g制成飽和水溶液，加入經(jīng)無水硫酸鈉脫水后的揮發(fā)油15ml，控制溫度40～60℃攪拌5小時，攪拌速度300r/min，得羥丙基-β環(huán)糊精的包合液80g。包含率為50％。
四、配濾取抗病毒濃縮液2100ml過濾后，加入蜂蜜840g、蔗糖1260g、羥丙基-β環(huán)糊精包合液80g，芳香水1935ml、調(diào)節(jié)PH值至5.10，混勻，過濾至澄清，加水定容至7000ml，定容液過濾。
五、灌裝、滅菌定容液灌裝成10ml/支，滅菌即得。
用氣相色譜法檢測，測得10ml抗病毒口服液中含廣藿香醇的含量為23μg。
實施例4一、提取操作同實施例1，收集得揮發(fā)油18ml及芳香水1935ml一、濃縮操作同實施例1，得相對密度為1.09(65℃測)，得抗病毒濃縮液2100ml.
二、包合物的制備取γ環(huán)糊精75g制成飽和水溶液，加入經(jīng)無水硫酸鈉脫水后的揮發(fā)油15ml，控制溫度40～60℃攪拌5小時，攪拌速度300r/min，得羥丙基-β環(huán)糊精的包合液125g。包含率為65％
四、配濾取抗病毒濃縮液2100ml過濾后，加入蜂蜜840g、蔗糖1260g、羥丙基-β環(huán)糊精包合液125g，芳香水1935ml、調(diào)節(jié)PH值至5.10，混勻，過濾至澄清，加水定容至7000ml，定容液過濾。
五、灌裝、滅菌定容液灌裝成10ml/支，滅菌即得。
用氣相色譜法檢測，測得10ml抗病毒口服液中含廣藿香醇的含量為30μg。
實施例5一、提取操作同實施例1，收集得含揮發(fā)油的乳濁液1950ml。
二、濃縮操作同實施例1，得相對密度為1.09(65℃測)，得抗病毒濃縮液2100ml。
三、包合物的制備取收集到的揮發(fā)油乳濁液1950ml，加入羥丙基-β環(huán)糊精58.5g，均質(zhì)5次，控制均質(zhì)機壓力不小于40MPa，得羥丙基-β環(huán)糊精的包合液1950ml。包含率為65％。
四、配濾取抗病毒濃縮液2100ml過濾后，加入蜂蜜840g、蔗糖1260g、羥丙基-β環(huán)糊精包合液1950ml、調(diào)節(jié)PH值至5.10，混勻，過濾至澄清，加水定容至7000ml，定容液過濾。
五、灌裝、滅菌定容液灌裝成10ml/支，滅菌即得。
用氣相色譜法檢測，測得10ml抗病毒口服液中含廣藿香醇30μg。
實施例6一、提取操作同實施例1，收集得含揮發(fā)油的乳濁液1950ml。
二、濃縮操作同實施例1，得相對密度為1.09(65℃測)，得抗病毒濃縮液2100ml.。
三、包合物的制備取收集到的揮發(fā)油乳濁液1950ml，加入γ環(huán)糊精65g，均質(zhì)5次，控制均質(zhì)機壓力不小于40MPa，得羥丙基-β環(huán)糊精的包合液1950ml。包含率為75％。
四、配濾取抗病毒濃縮液2100ml過濾后，加入蜂蜜840g、蔗糖1260g、γ環(huán)糊精包合液1950ml、調(diào)節(jié)PH值至5.10，混勻，過濾至澄清，加水定容至7000ml，定容液過濾。
五、灌裝、滅菌定容液灌裝成10ml/支，滅菌即得。
用氣相色譜法檢測，測得10ml抗病毒口服液中含廣藿香醇為34μg。
實施例7一、提取操作同實施例1，收集得含揮發(fā)油的乳濁液1950ml.
二、濃縮操作同實施例1，得相對密度為1.09(20℃測)，得抗病毒濃縮液2100ml.
三、包合物的制備取收集到的揮發(fā)油乳濁液1950ml，加入α環(huán)糊精78g，均質(zhì)5次，控制均質(zhì)機壓力不小于40MPa，得羥丙基-β環(huán)糊精的包合液1950ml。包含率75％。
四、配濾取抗病毒濃縮液2100ml過濾后，加入蜂蜜840g、蔗糖1260g、α環(huán)糊精包合液1950ml、調(diào)節(jié)PH值至5.10，混勻，過濾至澄清，加水定容至7000ml，定容液過濾。
五、灌裝、滅菌定容液灌裝成10ml/支，滅菌即得。
用氣相色譜法檢測，測得10ml抗病毒口服液中含廣藿香醇的為34μg。
實施例8一、提取操作同實施例1，收集得揮發(fā)油18ml及芳香水1935ml二、濃縮操作同實施例1，得相對密度為1.09(20℃測)，得抗病毒濃縮液2100ml.
三、包合物的制備取2，6二甲基β-環(huán)狀糊精75g制成飽和水溶液，加入經(jīng)無水硫酸鈉脫水后的揮發(fā)油15ml，控制溫度40～60℃攪拌5小時，攪拌速度300r/min，得羥丙基-β環(huán)糊精的包合液125g。包含率70％。
四、配濾取抗病毒濃縮液2100ml過濾后，加入蜂蜜840g、蔗糖1260g、羥丙基-β環(huán)糊精包合液125g，芳香水1935ml、調(diào)節(jié)PH值至5.10，混勻，過濾至澄清，加水定容至7000ml，定容液過濾。
五、灌裝、滅菌定容液灌裝成10ml/支，滅菌即得。
用氣相色譜法檢測，測得10ml抗病毒口服液中含廣藿香醇的為32μg。
實施例9 產(chǎn)品的穩(wěn)定性考察試驗取按實施例2的方法(機械攪拌法)制備的樣品，批號為20051201；實施例6的方法(高壓均質(zhì)法)制備的樣品，批號為20051202；原工藝樣品，批號為20051203；進行加速穩(wěn)定性考察對比。
穩(wěn)定性考察方法如下三批樣品同時放入恒溫恒濕箱中，控制溫度40±2℃，相對濕度75±5％。分別于0，1，2，3，6個月進行廣藿香醇的含量的含量檢測，含量檢測結果如下表所示

從上表試驗結果說明原工業(yè)生產(chǎn)的抗病毒口服液與本發(fā)明所提供的新工藝所生產(chǎn)的抗病毒口服液的比較，原工藝所生產(chǎn)的抗病毒口服液中，其揮發(fā)油中廣藿香醇的含量0月～6月均顯著低于新工藝，放置6個月后，原工藝的揮發(fā)油中廣藿香醇的含量損失殆盡，而新工藝的揮發(fā)油的含量保留了60％左右，證明新工藝所生產(chǎn)的產(chǎn)品中揮發(fā)油的含量高，保證了產(chǎn)品的質(zhì)量穩(wěn)定性比原工藝好。由此說明了新工藝的先進性與優(yōu)越性。
權利要求
1.一種制備抗病毒口服液的新工藝，按如下工序進行一、提取先將按處方量的藥材廣藿香、郁金、石菖蒲、連翹、板藍根、蘆根、知母、生地、石膏水蒸汽蒸餾提取，收集含揮發(fā)油的乳濁液，提取液備用；藥渣再用水提，濾取提取液；二、濃縮合并提取液用醇沉工藝，醇沉后的提取液濃縮得65℃測相對密度為1.04-1.15的濃縮液；三、配液按處方量加輔料，混合，過濾至澄清，過濾液調(diào)節(jié)PH值至5.0～5.5，加入適量純化水，過濾，定容，得抗病毒口服液；其特征在于在配液前增加包合物制備工序，即將第一步所收集的含揮發(fā)油的乳濁液，用油水分離器分離取揮發(fā)油，脫水后，再用水溶性環(huán)狀糊精進行包合，得揮發(fā)油包合液或揮發(fā)油的粉狀包合物，或?qū)⒌谝徊剿占暮瑩]發(fā)油的乳濁液用水溶性環(huán)狀糊精進行包合，得包合乳濁液；所說的配濾是將一、二步所得的揮發(fā)油包合液或揮發(fā)油的粉狀包合物或包合乳濁液、濃縮液按處方量加輔料，常規(guī)工藝配濾得抗病毒口服液。
2.根據(jù)權利要求1所述的制備抗病毒口服液的新工藝，其特征在于所說的水溶性環(huán)狀糊精是羥丙基-β環(huán)糊精或是γ環(huán)糊精或α環(huán)糊精，β-環(huán)狀糊精的甲基化衍生物，水溶性環(huán)狀糊精與揮發(fā)油的投料量是重量體積比為3～10∶1，水溶性環(huán)狀糊精與含揮發(fā)油的乳濁液的投料量是重量體積比為3～4∶100。
3.根據(jù)權利要求1和2所述的制備抗病毒口服液的新工藝，其特征在于將第一步所收集的揮發(fā)油脫水后，用水溶性環(huán)狀糊精進行包合時，采用機械攪拌法，取3～10g的水溶性環(huán)糊精，制成飽和水溶液，加入揮發(fā)油1ml，控制溫度40～60℃，攪拌3～5小時，攪拌速度控制在100～300r/min，得揮發(fā)油包合液。
4.根據(jù)權利要求3所述的制備抗病毒口服液的新工藝，其特征在于將所得的揮發(fā)油包合液繼續(xù)在60℃以下進行真空干燥或進行噴霧干燥得揮發(fā)油的粉狀包合物。
5.根據(jù)權利要求1和2所述的抗病毒口服液的的制備工藝，其特征在于將第一步所收集的含揮發(fā)油的乳濁液用水溶性環(huán)狀糊精進行包合時，采用高壓均質(zhì)法進行包合，取3～4g的水溶性環(huán)狀糊精，加入到100ml含揮發(fā)油的乳濁液中，經(jīng)均質(zhì)機均質(zhì)1～5次，控制均質(zhì)機壓力不小于40MPa，得包合乳濁液。
全文摘要
制備抗病毒口服液的新工藝，屬中藥制藥技術領域，具體涉及制備工藝的改進。本發(fā)明增加了包合物制備工序；將含揮發(fā)油的乳濁液，用油水分離器分離，所得的揮發(fā)油用水溶性環(huán)狀糊精進行包合，得揮發(fā)油包合液或揮發(fā)油的粉狀包合物，或?qū)⒑瑩]發(fā)油的乳濁液用水溶性環(huán)狀糊精進行包合，得包合乳濁液；配濾是將所得的揮發(fā)油包合液或揮發(fā)油的粉狀包合物和包合乳濁液、濃縮液按處方量加輔料，常規(guī)工藝配濾得抗病毒口服液。其優(yōu)點是提高了抗病毒口服液中揮發(fā)油有效成分；保證了產(chǎn)品的質(zhì)量，增加了揮發(fā)油的穩(wěn)定性；改善了抗病毒口服液的口感，提高了產(chǎn)品的療效；產(chǎn)品的生產(chǎn)工藝簡單，適合工業(yè)上大批量生產(chǎn)。
文檔編號A61P31/12GK1939525SQ20061012244
公開日2007年4月4日 申請日期2006年9月27日 優(yōu)先權日2006年9月27日
發(fā)明者連林生, 康志英, 丘鸰原, 蔡春玲, 符方非 申請人:廣州市香雪制藥股份有限公司