專利名稱：：氯諾昔康緩釋片及其制備方法
技術領域：
：本發(fā)明涉及一種非甾體類抗炎藥的緩釋制劑及其制備方法，具體地說是氯諾昔康緩釋片及其制備方法。背Jft技術氯諾昔康，化學名稱為6-氯_4-羥基-2-甲基-3-(2-吡啶氨基甲酰基)-2H-噻吩并[2，3-e]-1，2-噻嗪-1，1-二氧化物，屬氧昔康類非甾體抗炎鎮(zhèn)痛藥。其具有較強的鎮(zhèn)痛和抗炎作用，可用于婦產科、口腔拔牙、矯形手術及外科術后急性疼痛、外傷引起的中至重度疼痛、急性坐骨神經痛和腰痛、晚期癌痛，亦可用于慢性腰痛、骨關節(jié)炎、類風濕關節(jié)炎和強直性脊椎炎的治療。氯諾昔康非胃腸道給藥在緩解術后疼痛方面與嗎啡、度冷丁和曲馬多一樣有效，但氯諾昔康的耐受性優(yōu)于嗎啡和曲馬多。在癌痛病人，氯諾昔康作為輔助鎮(zhèn)痛藥還可以減少嗎啡的用量。文獻還表明，在抗炎劑量的10倍劑量時，氯諾昔康還可產生解熱作用。氯諾昔康具有良好的鎮(zhèn)痛抗炎作用，但由于其體內半衰期較短，為了維持有效血藥濃度，臨床口服氯諾昔康普通片往往需要反復用藥，而且每次需服用多片，這給患者臨床用藥帶來了不便。同時，氯諾昔康血藥濃度波動大而易發(fā)生不良反應，且其作用時間較短。因此，本領域迫切需要研制出氯諾昔康的緩釋制劑，以減少氯諾昔康的服用次數(shù)，減小其體內血藥濃度波動，降低不良反應發(fā)生率。研制出氯諾昔康緩釋片將具有很好的臨床意義和商業(yè)意義。
發(fā)明內容本發(fā)明的目的之一正是提供一種氯諾昔康緩釋片。本發(fā)明的另一目的在于提供氯諾昔康緩釋片的制備方法。在本發(fā)明的第一方面，提供了一種氯諾昔康緩釋片，所述緩釋片包括以下重量份的組分(a)氯諾昔康2.060.00重量份；(b)緩釋阻滯材料10.0095.00重量份；其中，所述的緩釋阻滯材料包括(bl)羥丙甲基纖維素；或(b2)羥丙甲基纖維素與其它纖維素的混合物。在本發(fā)明的一個實施方式中，所述氯諾昔康緩釋片中組分的重量份數(shù)如下(a)氯諾昔康10.0045.00重量份；(b)緩釋阻滯材料20.0080.00重量份。在本發(fā)明的另一實施方式中，所述氯諾昔康緩釋片中的其它纖維素選自乙基纖維素、羥乙基纖維素、甲基羥乙基纖維素。在另一優(yōu)選例中，所述的混合物中羥丙甲基纖維素的含量為50wt先以上，按混合物的總重量計算。在另一優(yōu)選例中，所述緩釋片中乙基纖維素的含量為550.00重量份。在本發(fā)明的另一實施方式中，所述氯諾昔康緩釋片中的羥丙甲基纖維素具有以下特性-粘度為50厘泊20000厘泊；平均粒徑為50微米300微米。在另一優(yōu)選例中，所述的羥丙甲基纖維素中的羥丙氧基含量為4.012.Owt%;并且甲氧基含量為18.032.0wt%;在另一優(yōu)選例中，所述羥丙甲基纖維素的平均粒徑為50-180微米。在本發(fā)明的另一實施方式中，所述氯諾昔康緩釋片中的其它纖維素包括具有以下特性的乙基纖維素粘度為3厘泊50厘泊；平均粒徑為50微米300微米。在另一優(yōu)選例中，所述的乙基纖維素的乙氧基含量為45.551.0wt%。在另一優(yōu)選例中，所述乙基纖維素的平均粒徑為50微米180微米在本發(fā)明的另一實施方式中，所述氯諾昔康緩釋片的總重量為4mg100mg/片。更佳地，所述的緩釋片的規(guī)格為每片8mg、12mg、16mg、24mg或48mg。在本發(fā)明的另一實施方式中，所述氯諾昔康緩釋片中的羥丙甲基纖維素是粘度為20400厘泊的低粘度羥丙甲基纖維素和粘度為200020000厘泊的高粘度羥丙甲基纖維素的混合物；較佳地，所述的低粘度羥丙甲基纖維素和高粘度羥丙甲基纖維素的重量比為1:5至5:1，更佳地l:2至2:1。在本發(fā)明的另一實施方式中，所述氯諾昔康緩釋片中組份(a)與組份(b)的重量之和占緩釋片總重量的1099%。更佳地，在所述的緩釋片中，組份(a)與組份(b)的重量之和占緩釋片總重量的2095%。在另一優(yōu)選例中，組份")占緩釋片總重量的240%，更佳地530%。在另一優(yōu)選例中，組份(b)占緩釋片總重量的1095%，更佳地1580%。在本發(fā)明的另一實施方式中，所述氯諾昔康緩釋片還含有選自下組中的一種或多種藥學上可接受的添加劑粘合劑、填充劑、潤滑劑、助流劑、甜味劑或芳香劑。在本發(fā)明的第二方面中，提供了一種制備氯諾昔康緩釋片的方法，所述方法包括以下步驟(i)將2.060.00重量份氯諾昔康、10.0095.00重量份緩釋阻滯材料和填充劑混勻，加入粘合劑，制成軟材，其中，所述緩釋阻滯材料包括(bl)羥丙甲基纖維素；或(b2)羥丙甲基纖維素與其它纖維素的混合物；(ii)對所述軟材進行制粒、烘干、整粒、干燥和壓片，制得氯諾昔康緩釋片。在另一優(yōu)選例中，所述羥丙甲基纖維素是粘度為20400厘泊的低粘度羥丙甲基纖維素和粘度為200020000厘泊的高粘度羥丙甲基纖維素的混合物。在另一優(yōu)選例中，所述的低粘度羥丙甲基纖維素和高粘度羥丙甲基纖維素的重量比為1:5至5:1，更佳地為1:2至2:1。本發(fā)明采用親水凝膠型骨架作為緩釋手段，以羥丙甲基纖維素或羥丙甲基纖維素與其它纖維素的混合物為緩釋阻滯材料，工藝簡單，操作方便，適于工業(yè)化生產，工藝重現(xiàn)性好。本發(fā)明的氯諾昔康緩釋制劑，可減少氯諾昔康的服用次數(shù)，減小其體內血藥濃度波動，降低不良反應發(fā)生率，且只需12小時或24小時服用一片，提高了臨床用藥的便利性和病人的順應性。附圉說明圖1是本發(fā)明實施例15所制備的氯諾昔康緩釋片按照釋放度試驗方法測得的體外釋放度曲線圖。其中，橫坐標為時間(小時)，縱坐標為累積釋放的氯諾昔康百分數(shù)(%)。圖2是口服本發(fā)明實施例1的氯諾昔康緩釋片(12mg/片，1片)與氯諾昔康普通片(達路，浙江震元制藥有限公司，批號050801，規(guī)格4mg/片，3片)后，Beagles犬體內的平均血藥濃度-時間曲線。其中，橫坐標為時間(小時)，縱坐標為氯諾昔康的血藥濃度(ng/ml)。具體實施例方式本發(fā)明人經過大量摸索和深入研究，發(fā)現(xiàn)采用親水凝膠型骨架作為緩釋手段，以羥丙甲基纖維素或羥丙甲基纖維素與其它纖維素的混合物為阻滯材料，可制得能以設計的速度平緩釋放的氯諾昔康緩釋片。此外，本發(fā)明還在同一緩釋體系中利用了不同粘度的羥丙甲基纖維素混合物或不同粘度的纖維素混合物，出乎意料地獲得了良好的緩釋性能和壓片性能。經進一步研究顯示本發(fā)明的氯諾昔康緩釋片具有明顯的緩釋作用，且血藥濃度更為平穩(wěn)。術語本發(fā)明中，術語"氯諾昔康"、"活性藥物"、"活性物質"可互換使用。本發(fā)明中，術語"含有"表示各種成分可一起應用于本發(fā)明的混合物或組合物中。因此，術語"主要由...組成"和"由...組成"包含在術語"含有"中。本發(fā)明中，術語"藥學上可接受的"成分是指適用于人和/或動物而無過度不良副反應(如毒性、刺激和變態(tài)反應)即有合理的效益/風險比的物質。本發(fā)明中，術語"緩釋阻滯材料"是指在水溶液、緩沖液或動物體內的胃腸液中能阻止、延緩藥物從制劑中釋放出來的物質。具體而言，本發(fā)明中的緩釋阻滯材料是指羥丙甲基纖維素或羥丙甲基纖維素與其它纖維素的混合物。本發(fā)明中，術語"羥丙甲基纖維素的粘度"是指25攝氏度時，2克羥丙甲基纖維素溶解于100毫升蒸餾水中所得溶液的粘度。本發(fā)明中，術語"乙基纖維素的粘度"是指25攝氏度時，5克乙基纖維素溶解于100毫升甲苯和乙醇混合溶劑中所得溶液(甲苯與乙醇的體積比為80:20)的粘度。主要組分本發(fā)明氯諾昔康緩釋制劑中的主要組分為(a)氯諾昔康；(b)緩釋阻滯材料。其中，所述的緩釋阻滯材料包括(bl)羥丙甲基纖維素；或(b2)羥丙甲基纖維素與其它纖維素的混合物。在本發(fā)明中，所用的活性藥物氯諾昔康可以是市售的常規(guī)氯諾昔康，其具體例子是浙江震元制藥有限公司生產的氯諾昔康。本發(fā)明緩釋制劑中的氯諾昔康含量優(yōu)選為2.060.00重量份，較優(yōu)選為10.0045.00重量份。在本發(fā)明中，所用的羥丙甲基纖維素可以是市售的常規(guī)羥丙甲基纖維素。優(yōu)選地，本發(fā)明所用羥丙甲基纖維素的粘度為50厘泊20000厘泊，平均粒徑為50微米300微米，優(yōu)選100微米180微米。在一個優(yōu)選實施方式中，本發(fā)明所用羥丙甲基纖維素的羥丙氧基含量為4.0%12.Owt%，甲氧基含量為18.0%32.0%。在本發(fā)明的優(yōu)選實施方式中，同時釆用了多種不同粘度的羥丙甲基纖維素。在本發(fā)明的一個優(yōu)選實施方式中，采用了粘度為20400厘泊的低粘度羥丙甲基纖維素和粘度為200020000厘泊的高粘度羥丙甲基纖維素的混合物；較佳地，所述的低粘度羥丙甲基纖維素和高粘度羥丙甲基纖維素的重量比為1:5至5:1，更佳地1:2至2:1。本發(fā)明緩釋制劑中羥丙甲基纖維素的含量優(yōu)選為250重量份，較優(yōu)選為5-45重量份，更優(yōu)選為12-40重量份。在本發(fā)明中，用作緩釋阻滯材料的其它纖維素包括乙基纖維素、羥乙基纖維素、甲基羥乙基纖維素。本發(fā)明所用的乙基纖維素可以是市售的常規(guī)乙基纖維素。優(yōu)選地，本發(fā)明所用乙基纖維素的粘度為6厘泊50厘泊，平均粒徑為50微米300微米，優(yōu)選50微米180微米。在本發(fā)明的一個優(yōu)選實施方式中，所述乙基纖維素中乙氧基的含量為45.5%51.0%。本發(fā)明緩釋制劑中的乙基纖維素含量優(yōu)選為030重量份，較優(yōu)選為028重量份，更優(yōu)選為025重量份。藥學上可接受的添加劑在本發(fā)明的組合物中，還可包括其它藥學上可接受的添加劑。在本發(fā)明中，所用術語"藥學上可接受的添加劑"是指藥學上可接受的加強制劑特性的添加劑。對于所述添加劑的類型并沒有任何限制，其可以是本領域技術人員所熟知的，它們包括但不限于粘合劑、填充劑、潤滑劑、助流劑、甜味劑或芳香劑等。本發(fā)明可用的填充劑包括但不限于乳糖、甘露醉或微晶纖維素等。本發(fā)明可用的潤滑劑及助流劑包括但不限于硬脂酸鎂或微粉硅膠等。本發(fā)明可用的甜味劑包括但不限于阿司巴甜或乙?；前匪徕浀取１景l(fā)明可用的芳香劑包括但不限于各種植物香精等。如果需要時，本發(fā)明的氯諾昔康緩釋制劑還可包括其它一些特殊用途的輔料，如苦味掩蓋劑等。在本發(fā)明中，對于其它添加劑的用量并沒有任何限制。在本發(fā)明的一個優(yōu)選實施方式中，所述添加劑的含量為20005000重量份。在本發(fā)明中，對于藥學上可接受的填充劑的類型并沒有任何限制，它可以是本領域中常用的填充劑。在本發(fā)明的一個優(yōu)選實施方式中，所述填充劑選自乳糖、甘露醇、微晶纖維素及它們的混合物。在本發(fā)明的另一個優(yōu)選實施方式中，所述填充劑為乳糖、甘露醇和微晶纖維素組成的混合物。在本發(fā)明中，對于填充劑的用量并沒有任何限制，它可以是本領域中的常規(guī)用量。在本發(fā)明的一個實施方式中，所述填充劑的用量為5005000重量份，優(yōu)選為7004000重量份，更優(yōu)選為10003500重量份。在本發(fā)明中，對于藥學上可接受的助流劑的類型并沒有任何限制，它可以是本領域中常用的助流劑。在本發(fā)明的一個優(yōu)選實施方式中，所述助流劑選自硬脂酸鎂和微粉硅膠中的一種或幾種。在本發(fā)明的另一個優(yōu)選實施方式中，所述助流劑為硬脂酸鎂。在本發(fā)明中，對于助流劑的用量并沒有任何限制，它可以是本領域中的常規(guī)用量。在本發(fā)明的一個實施方式中，所述助流劑的用量為10200重量份，優(yōu)選為20150重量份，更優(yōu)選為37.5100重量份。在本發(fā)明中，對于藥學上可接受的甜味劑的類型并沒有任何限制，它可以是本領域中常用的甜味劑。在本發(fā)明的一個優(yōu)選實施方式中，所述甜味劑選自阿司巴甜、乙酰磺胺酸鉀及它們的混合物。在本發(fā)明的另一個優(yōu)選實施方式中，所述甜味劑是阿司巴甜。在本發(fā)明的另一個優(yōu)選實施方式中，所述甜味劑是阿司巴甜和乙?；前匪徕浀幕旌衔?。在本發(fā)明中，對于甜味劑的用量并沒有任何限制，它可以是本領域中的常規(guī)用量。在本發(fā)明的一個實施方式中，所述甜味劑的用量為35200重量份，優(yōu)選為55150重量份，更優(yōu)選為75100重量份。在本發(fā)明中，對于藥學上可接受的芳香劑的類型并沒有任何限制，它可以是本領域中常用的芳香劑。在本發(fā)明的一個優(yōu)選實施方式中，所述芳香劑選自各種植物香精或其混合物。在本發(fā)明中，對于芳香劑的用量也沒有任何限制，只要它能給所述組合物帶來一定香味即可。在本發(fā)明的優(yōu)選實施方式中，所述芳香劑的用量為50200重量份。氯諾昔康緩釋制劑本發(fā)明的氯諾昔康緩釋片包括以下重量份的組分(a)2.060.00重量份氯諾昔康；(b)10.0095.00重量份緩釋阻滯材料；其中，所述的緩釋阻滯材料包括(bl)羥丙甲基纖維素；或(b2)羥丙甲基纖維素與其它纖維素的混合物。本發(fā)明的氯諾昔康緩釋片還可包括如上所述的其它藥學上可接受的添加劑本發(fā)明的氯諾昔康緩釋片的總重量可為本領域常規(guī)的片劑規(guī)格，例如為4mg100mg/片。在本發(fā)明的優(yōu)選實施方式中，所述緩釋片的規(guī)格為每片8mg、12mg、16mg、24mg或48mg。按照釋放度測定法(中國藥典2005年版二部附錄XD)，采用釋放度測定法(中國藥典2005年版二部附錄XC)第二法(漿法)裝置，以900ml磷酸鹽緩沖液(pH7.4)為介質，本發(fā)明所提供的氯諾昔康緩釋片能以設計的速度平穩(wěn)緩慢釋藥。制備工藝本發(fā)明氯諾昔康緩釋制劑優(yōu)選的制備方法包括以下步驟(i)將2.060.00重量份氯諾昔康、10.0095.00重量份緩釋阻滯材料和填充劑混勻，加入粘合劑，制成軟材；其中，所述緩釋阻滯材料包括羥丙甲基纖維素或羥丙甲基纖維素與其它纖維素的混合物；(ii)對所述軟材進行制粒、烘干、整粒、干燥和壓片，制得氯諾昔康緩釋片D可采用制劑領域己知的任何方法來進行混合、制備軟材以及對軟材進行的制粒、烘干、整粒、干燥或壓片等各步驟。也可采用本領域已知的其它緩釋片劑制備方法來制備本發(fā)明的氯諾昔康緩釋制劑。例如，可采用干法制粒壓片工藝技術或粉末直接壓片技術。本發(fā)明的主要優(yōu)點是1.提供了一種可平穩(wěn)釋放的氯諾昔康緩釋制劑；2.采用親水凝膠型骨架作為緩釋手段，以羥丙甲基纖維素、或羥丙甲基纖維素與其它纖維素的混合物為阻滯材料，工藝簡單，操作方便，適于工業(yè)化生產，工藝重現(xiàn)性好；3.本發(fā)明所提供的緩釋片只需12小時或24小時服用一片，提高了臨床用藥的便利性和病人的順應性。下面結合具體實施例，進一步闡述本發(fā)明。應理解，這些實施例僅用于說明本發(fā)明而不用于限制本發(fā)明的范圍。實施例中未注明具體條件的實驗方法，通常按照常規(guī)條件，或按照制造廠商所建議的條件。除非另行定義，文中所使用的所有專業(yè)與科學用語與本領域熟練人員所熟悉的意義相同。此外，任何與所記載內容相似或均等的方法及材料皆可應用于本發(fā)明方法中。所用緩釋阻滯材料羥丙甲基纖維素粘度10000厘泊:從上?？房蛋录夹g有限公司購買的METHOCELTMK15MPremium,甲氧基含量為19-24%，羥丙氧基含量7-12%，2%水溶液粘度為6138-卯30厘泊，粒徑50微米至180微米。粘度4000厘泊:從上?？房蛋录夹g有限公司購買的METHOCELTMK4MPremium,甲氧基含量為19—24%,羥丙氧基含量7-12%，2%水溶液粘度為2308-4308厘泊，粒徑50微米至180微米。粘度100厘泊:從上海卡樂康包衣技術有限公司購買的METHOCELTMK100PremiumLV，甲氧基含量為19-24%，羥丙氧基含量7-12%，2。/。水溶液粘度為78-117厘泊，粒徑50微米至180微米。粘度50厘泊:從上?？房蛋录夹g有限公司購買的METHOCELTME50PremiumLV，甲氧基含量為28-30%，羥丙氧基含量7-12%，2%水溶液粘度為40-60厘泊，粒徑50微米至180微米。乙基纖維素粘度20厘泊:從上?？房蛋录夹g有限公司購買的ETHOCELStandard20Premium,乙氧基含量為48.0-49.5%，粘度為18—22厘泊，粒徑50300微米。實施例1氣諾昔康緩釋片1的制備1000片氯諾昔康12g羥丙甲基纖維素(粘度4000厘泊)15g羥丙甲基纖維素(粘度100厘泊)30g乳糖150g硬脂酸鎂lg總重制備方法208g將氯諾昔康、羥丙甲基纖維素(粘度4000厘泊)、羥丙甲基纖維素(粘度100厘泊)、乳糖粉碎，過IOO目篩，機械混勻。攪拌中加入5%聚維酮水溶液(克/100毫升，型號K30)制粒，烘干，整粒。再將上述整粒后的干燥顆粒，加入硬脂酸鎂干粉，置于混粒機中，混合均勻。以8mm沖壓片，得1000片氯諾昔康緩釋片1。實施例2氣諾昔康緩釋片2的制備1000片氯諾昔康羥丙甲基纖維素(粘度4000厘泊)羥丙甲基纖維素(粘度50厘泊)乙基纖維素(粘度20厘泊)乳糖硬脂酸鎂8g15g15g15g150glg總重204g制備方法將氯諾昔康、羥丙甲基纖維素(粘度4000厘泊)、羥丙甲基纖維素(粘度50厘泊)、乙基纖維素(粘度20厘泊)、乳糖粉碎，過100目篩，機械混勻。攪拌中加入5%聚維酮(型號K30)水溶液制粒，烘干，整粒。再將上述整粒后的干燥顆粒，加入硬脂酸鎂干粉，置于混粒機中，混合均勻。以8mm沖壓片，得1000片氯諾昔康緩釋片2。實施例3氣諾昔康緩釋片3的制備1000片氯諾昔康24g羥丙甲基纖維素(粘度4000厘泊)15g羥丙甲基纖維素(粘度IOO厘泊)15g羥丙甲基纖維素(粘度50厘泊)15g預膠化淀粉30g乳糖20g硬脂酸鎂_Li總重120g制備方法將氯諾昔康、羥丙甲基纖維素(粘度4000厘泊)、羥丙甲基纖維素(粘度100厘泊)、羥丙甲基纖維素(粘度50厘泊)、預膠化淀粉、乳糖粉碎，過100目篩，機械混勻。攪拌中加入5%聚維酮(型號K30)制粒，烘干，整粒。再將上述整粒后的干燥顆粒，加入硬脂酸鎂干粉，置于混粒機中，混合均勻。以8rara沖壓片，得1000片氯諾昔康緩釋片3。實施例4氣諾昔康緩釋片4的制備1000片氯諾昔康4g羥丙甲基纖維素(粘度4000厘泊)15g羥丙甲基纖維素(粘度IOO厘泊)15g乙基纖維素(粘度20厘泊)15g微晶纖維素(型號PH101)20g硬脂酸鎂_ll總重70g制備方法將氯諾昔康、羥丙甲基纖維素(粘度4000厘泊)、羥丙甲基纖維素(粘度100厘泊)、乙基纖維素(粘度20厘泊)、微晶纖維素(型號PH101)粉碎，過IOO目篩，機械混勻。攪拌中加入5%聚維酮(型號K30)制粒，烘干，整粒。再將上述整粒后的干燥顆粒，加入硬脂酸鎂干粉，置于混粒機中，混合均勻。以8mm沖壓片，得1000片氯諾昔康緩釋片4。實施例5氣諾昔康緩釋片5的制備1000片氯諾昔康12g羥丙甲基纖維素(粘度IOOOO厘泊)5g羥丙甲基纖維素(粘度50厘泊)10g乳糖172g預膠化淀粉30g微晶纖維素(型號PH101)10g硬脂酸鎂_II總重240g制備方法將氯諾昔康、羥丙甲基纖維素(粘度10000厘泊)、羥丙甲基纖維素(粘度50厘泊)、乳糖、微晶纖維素(型號PHIOI)、預膠化淀粉粉碎，過IOO目篩，機械混勻。攪拌中加入5%聚維酮(型號K30)制粒，烘干，整粒。再將上述整粒后的干燥顆粒，加入硬脂酸鎂干粉，置于混粒機中，混合均勻。以8mm沖壓片，得IOOO片氯諾昔康緩釋片5。表l實施例15的緩釋制劑的成分與含量(單位g)<table>tableseeoriginaldocumentpage15</column></row><table>實施例6氣諾昔康緩釋片的體外釋放度試驗試驗目的測試實施例15中制備的氯諾昔康緩釋片的體外釋放度，以評估本發(fā)明的緩釋制劑是否能以設計的速度平緩釋放。試驗方法A併縱艦游虔膝.各取實施例15中制備的氯諾昔康緩釋片6片，照釋放度測定法(中國藥典2005年版二部附錄XD)，采用釋放度測定法(中國藥典2005年版二部附錄XC)第二法(漿法)裝置，以900ml磷酸鹽緩沖液(pH7.4)為介質，轉速為每分鐘50轉，依法操作，在l、2、4、6、8小時時分別取溶液5ml，以0.45微米微孔濾膜濾過，續(xù)濾液適當稀釋后作為供試品溶液。及鄉(xiāng)點灘游織精密稱取氯諾昔康對照品，采用0.01mol/L氫氧化鈉溶液溶解，再以釋放介質稀釋成16ixg/ml的溶液。分別取上述供試品溶液和對照品溶液，以釋放介質為空白對照，于378nm處測定吸收度A，并計算各個時間點的釋放度。試驗結果依釋放度測定實驗方法所得實驗結果見圖1。結果表明本發(fā)明所提供的氯諾昔康緩釋片均能以設計的速度平穩(wěn)緩慢釋藥。實施例7口股氣諾昔康緩釋片與氣諾昔康普通片后的體內血藥濃度變化比較試驗目的為了比較本發(fā)明的氯諾昔康緩釋片與氯諾昔康片在在體內的血藥濃度變化行為，分別測定了服用上述兩種制劑后的Beagles犬的體內血藥濃度。試驗方法A動笏試毅.*將6只Beagles犬(雌雄各半，體重810公斤)隨機分為兩組，每組三只。分別單劑量口服本發(fā)明實施例1所制備的的氯諾昔康緩釋片(12mg/片)一片與氯諾昔康片三片(達路⑧，浙江震元制藥有限公司，批號050801，規(guī)格4mg/片)。在024小時內，每隔一定時間從犬前腿部取血2ml。及i摔必^.'分離血漿，移取0.2ml血漿于離心管中，加入3mol/L稀磷酸0.2ml，再加入2ng/ml內標吡羅昔康溶液O.lml，渦旋2分鐘酸化，用3ml提取劑(正己烷二氯甲垸異丙醇，體積比為20:io:i)渦旋提取3分鐘，4000轉/分鐘離心15分鐘，吸取有機層至另一離心管中，35°CN2流下?lián)]干。殘留物再用200W流動相復溶，渦旋2分鐘溶解，4000轉/分鐘離心5分鐘，取2(mi注入高效液相色譜儀進行峰面積測定。C.^^，;^浙色譜殺斧，色譜儀Shimadzu高效液相色譜儀。色譜柱HypersilODS(150X4,6mm，5陶);流動相甲醇磷酸鹽緩沖液(25mmo1/1，pH調節(jié)至6.0)=1:1;柱溫30。C;檢測波長371nm;流速lml/分鐘；試驗結果試驗結果表明，灌胃給予一片氯諾昔康緩釋片(12mg氯諾昔康)后在約4小時時達到最大血藥濃度(621ng/ml)，而灌胃給予三片氯諾昔康片(12mg氯諾昔康)后約2小時時達到最大血藥濃度(1562ng/ml)。氯諾昔康普通片的血藥濃度-時間曲線下面積為11362.75±689.63ng*h/ml，氯諾昔康緩釋片的血藥濃度-時間曲線下面積為11095.50±438.56ng*h/ml，兩者無顯著差異。與氯諾昔康片相比較，氯諾昔康緩釋片的相對生物利用度為97.65%。兩種制劑的體內血藥濃度曲線見圖2，從圖中可表明本發(fā)明的氯諾昔康緩釋片具有明顯的緩釋作用，且血藥濃度更為平穩(wěn)。在本發(fā)明提及的所有文獻都在本申請中引用作為參考，就如同每一篇文獻被單獨引用作為參考那樣。此外應理解，在閱讀了本發(fā)明的上述講授內容之后，本領域技術人員可以對本發(fā)明作各種改動或修改，這些等價形式同樣落于本申請所附權利要求書所限定的范圍。權利要求1.一種氯諾昔康緩釋片，其特征在于，所述緩釋片包括以下重量份的組分(a)氯諾昔康2.0～60.00重量份；(b)緩釋阻滯材料10.00～95.00重量份；其中，所述的緩釋阻滯材料包括(b1)羥丙甲基纖維素；或(b2)羥丙甲基纖維素與其它纖維素的混合物。2.如權利要求1所述的氯諾昔康緩釋片，其特征在于，所述組分的重量份數(shù)如下3.如權利要求1所述的氯諾昔康緩釋片，其特征在于，所述的其它纖維素選自乙基纖維素、羥乙基纖維素、甲基羥乙基纖維素。4.如權利要求1所述的氯諾昔康緩釋片，其特征在于，所述羥丙甲基纖維素具有以下特性粘度為50厘泊20000厘泊；和平均粒徑為50微米300微米。5.如權利要求1所述的氯諾昔康緩釋片，其特征在于，所述其它纖維素包括具有以下特性的乙基纖維素粘度為3厘泊50厘泊；和平均粒徑為50微米300微米。6.如權利要求1所述的氯諾昔康緩釋片，其特征在于，所述的緩釋片的總重量為4mg100mg/片。7.如權利要求1所述的氯諾昔康緩釋片，其特征在于，所述的羥丙甲基纖維素是粘度為20400厘泊的低粘度羥丙甲基纖維素和粘度為200020000厘泊的高粘度羥丙甲基纖維素的混合物；較佳地，所述的低粘度羥丙甲基纖維素和高粘度羥丙甲基纖維素的重量比為1:5至5:1，更佳地為1:2至2:1。8.如權利要求1所述的氯諾昔康緩釋片，其特征在于，所述的緩釋片中組份(a)與組份(b)的重量之和占緩釋片總重量的1099%。(a)氯諾昔康(b)緩釋阻滯材料2.060.00重量份；10.0095.00重量份;(a)氯諾昔康(b)緩釋阻滯材料10.0045.00重量份；20.0080.00重量份。9.如權利要求18中任一項所述的氯諾昔康緩釋片，其特征在于，所述緩釋片還含有選自下組中的一種或多種藥學上可接受的添加劑粘合劑、填充劑、潤滑劑、助流劑、甜味劑或芳香劑。10.—種制備氯諾昔康緩釋片的方法，其特征在于，所述方法包括以下步驟(i)將2.0~60.00重量份氯諾昔康、10.0095.00重量份緩釋阻滯材料和填充劑混勻，加入粘合劑，制成軟材，其中，所述緩釋阻滯材料包括(bl)羥丙甲基纖維素；或(b2)羥丙甲基纖維素與其它纖維素的混合物；(ii)對所述軟材進行制粒、烘干、整粒、干燥和壓片，制得氯諾昔康緩釋片。全文摘要本發(fā)明提供了一種氯諾昔康緩釋片及其制備方法。這種緩釋片包括氯諾昔康2.0～60.00重量份，緩釋阻滯材料10.00～95.00重量份，其中所述緩釋阻滯材料包括羥丙甲基纖維素或羥丙甲基纖維素與其它纖維素的混合物。其制備方法是將原料處方量的氯諾昔康、緩釋阻滯材料、填充劑混勻，加入粘合劑制成軟材，按片劑的常規(guī)工藝制粒、烘干、整粒、整粒后的干燥顆粒，加入潤滑劑混勻后壓片即得。與常規(guī)口服氯諾昔康制劑比較，本發(fā)明的氯諾昔康緩釋片口服給藥后能維持更長時間的治療作用。文檔編號A61K9/24GK101185640SQ20061011842公開日2008年5月28日申請日期2006年11月17日優(yōu)先權日2006年11月17日發(fā)明者俞建生,張建軍,翁杭輝,梁許,緣高申請人:浙江震元制藥有限公司;中國藥科大學