專利名稱：緩釋型睪丸假體及其應(yīng)用的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種假體，具體地說(shuō)關(guān)于一種緩釋型睪丸假體及其應(yīng)用。
背景技術(shù)：
睪丸缺失以及睪丸切除對(duì)患者來(lái)說(shuō)，不僅是身體器官的喪失，也會(huì)產(chǎn)生心理上的缺陷，很多患者會(huì)通過(guò)或希望通過(guò)選擇外源性的睪丸替代物——睪丸假體(testicular prosthesis，假睪丸、人造睪丸)來(lái)彌補(bǔ)這一身體上和心理上的損失，目前臨床上常用的睪丸假體治療，雖然只是一種對(duì)男性性腺在外觀上的整形替代，并無(wú)睪丸的生理功能(內(nèi)分泌與精子發(fā)生)，但是它對(duì)患者在心理健康方面的作用卻是雄激素治療所無(wú)法替代的。
睪丸假體是一種外觀類似睪丸的人造品，在發(fā)展上經(jīng)歷了從無(wú)機(jī)物材料制品到有機(jī)化合物制品，由低分子材料到高分子材料的過(guò)程。睪丸假體的發(fā)展過(guò)程是與現(xiàn)代醫(yī)用生物材料研究的進(jìn)展分不開(kāi)的。早期睪丸假體采用合金、陶瓷、有機(jī)塑料等作為假體材料，由于其質(zhì)感、重量、毒性以及組織相容性等方面的缺陷，現(xiàn)在已經(jīng)逐漸被淘汰，取而代之的是二十世紀(jì)四十年代投入市場(chǎng)的有機(jī)硅材料。
硅橡膠是有機(jī)硅家族主要成員之一，是目前臨床上器官假體和組織代用品中使用最廣泛的新型高分子合成材料，與早期的假體材料相比，硅橡膠具備了許多應(yīng)用在生物體上必不可少的優(yōu)點(diǎn)1、化學(xué)惰性與生理惰性硅橡膠材料在化學(xué)和生理方面有較高的穩(wěn)定性，植入體內(nèi)后，體液不能使其這方面的特性發(fā)生改變，同時(shí)機(jī)體也不會(huì)因假體植入而發(fā)生血液和組織液成分的變化，無(wú)異物表面血液凝集反應(yīng)。
2、組織相容性去除去感染因素的影響，組織不會(huì)對(duì)硅膠假體發(fā)生炎癥反應(yīng)、過(guò)敏反應(yīng)和異物排斥反應(yīng)，顯示出良好的組織相容性。
3、無(wú)致癌性硅橡膠作為生物假體材料，應(yīng)用于臨床已經(jīng)有40多年的歷史，而其作為醫(yī)用生物材料的整個(gè)歷史已逾半個(gè)多世紀(jì)，但至今尚無(wú)硅橡膠與致癌確切相關(guān)的報(bào)道。
4、物理機(jī)械性能穩(wěn)定硅橡膠材料長(zhǎng)期植入體內(nèi)，其抗張強(qiáng)度、彈性等不會(huì)喪失或僅有極小的喪失，在整形、矯形及美容等臨床應(yīng)用方面，具有外觀穩(wěn)定的特點(diǎn)，不會(huì)變形。
5、適應(yīng)溫度范圍廣(-60℃～+200℃)耐熱、耐寒，能經(jīng)受必要的消毒措施。
6、加工和造型容易可根據(jù)臨床醫(yī)療和科學(xué)研究的具體要求，加工成各種復(fù)雜的外觀和形態(tài)，以滿足不同工作的實(shí)際需要。
7、無(wú)毒性。
8、具生理惰性，耐生物老化。
硅橡膠的上述優(yōu)點(diǎn)，使其成為醫(yī)用高分子材料中最為典型、也是應(yīng)用最多的有機(jī)硅高分子材料，在臨床醫(yī)療、醫(yī)學(xué)研究方面獲得越來(lái)越廣泛的應(yīng)用。
現(xiàn)在臨床上普遍采用硅橡膠作為睪丸假體的材料，經(jīng)過(guò)長(zhǎng)期的臨床使用和改進(jìn)，已開(kāi)發(fā)出系列產(chǎn)品，包括硅橡膠固態(tài)壓塑睪丸假體，以及液態(tài)(凝膠狀的硅膠或液體的生理鹽水)充填睪丸假體。在具體選擇上，可根據(jù)個(gè)體的不同發(fā)育狀況，個(gè)體對(duì)睪丸質(zhì)地的偏好，選用不同大小，不同類型的的睪丸假體，或根據(jù)實(shí)際情況更換假體(如個(gè)體生長(zhǎng))，來(lái)滿足患者的要求。
硅橡膠材料除了具有上面所述及的優(yōu)點(diǎn)之外，還具有獨(dú)特的對(duì)氣體和溶液的滲透特性，制成薄膜可廣泛地應(yīng)用于醫(yī)療器械上作滲透膜，在醫(yī)療上還可作為一些植入人體的藥物控釋載體材料。
1957年硅橡膠材料開(kāi)始作為控制釋放藥物的包裹材料。1964年Folkman和Long首先證明了封閉的硅橡膠管內(nèi)藥物可以緩慢釋放出來(lái)，在相當(dāng)長(zhǎng)的一段時(shí)間里在體內(nèi)維持一定的藥物濃度。隨著科研人員的不斷研究與摸索，人們發(fā)現(xiàn)硅橡膠具有良好的滲透及透過(guò)性，使其成為理想的藥物緩釋材料，從而使其成為解決這一課題的簡(jiǎn)便途徑。藥物正是利用了硅橡膠的這種特性，透過(guò)硅橡膠進(jìn)行有效的控制釋放和緩慢擴(kuò)散。
利用硅橡膠來(lái)控制藥物釋放的方式主要有兩種(1)包封型，即以藥物作為核心，外用硅橡膠薄膜包封。這種載藥方式相當(dāng)于把高分子膜囊作為藥物的“倉(cāng)庫(kù)”，因此也稱儲(chǔ)庫(kù)劑或膜制劑。(2)微粒分散型，即藥物以微粒分散在硅橡膠的基質(zhì)中，它的藥物釋放速度隨釋放時(shí)間的增長(zhǎng)而變小，但它的制造比較簡(jiǎn)單，只要把藥物和硅橡膠混勻、成型即可。
現(xiàn)在，利用硅橡膠生物材料為基質(zhì)的可控緩釋劑已應(yīng)用于避孕藥和抗癌藥中，并取得良好的效果，該釋放系統(tǒng)也用于其他許多藥物以及牲畜生長(zhǎng)激素的控制釋放，如促進(jìn)牛生長(zhǎng)的荷爾蒙激素制劑。在男性睪丸喪失及性腺功能低下雄激素替代治療中，以硅橡膠為基質(zhì)的可控緩釋制劑如緩釋性雄激素透皮制劑也開(kāi)始在臨床上推廣應(yīng)用，如凝膠帖膜。但目前市場(chǎng)上還沒(méi)有既能釋放雄激素，又能滿足患者在心理健康方面需要的睪丸假體。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的在于(1)提供一種既能釋放雄激素，又能滿足患者在心理健康方面需要的睪丸假體。
(2)提供一種睪丸假體在制備治療睪丸缺失疾病的緩釋型藥物中的應(yīng)用。
本發(fā)明的目的是通過(guò)以下技術(shù)方法來(lái)實(shí)現(xiàn)的一種緩釋型睪丸假體，由硅橡膠、雄激素組成，硅橡膠、雄激素重量比為2∶1-4∶1。雄激素選自睪酮或十一酸睪酮或雙氫睪酮。雄激素是睪酮。硅橡膠、雄激素重量比為2.5∶1-3.5∶1。硅橡膠、雄激素重量比可以為3∶1。緩釋型睪丸假體在制備治療睪丸缺失疾病的緩釋型藥物中的應(yīng)用。
本發(fā)明將雄激素原料藥與硅橡膠相混合，模壓制成含有雄激素的緩釋型睪丸假體。該假體屬藥物微粒分散型的均相緩釋體系，其理想狀態(tài)(固-液界面)下的釋藥速率可用Noyes-Whithey方程表示dc/dt＝kDA(ca-ct)其中dc/dt為藥物的釋出速率，A為有效釋藥表面積，kD為藥物溶出速率常數(shù)，ca為藥物飽和時(shí)濃度，ct為在時(shí)間t時(shí)假體周圍介質(zhì)中藥物濃度。當(dāng)假體中存有固體藥物，則ca＞＞ct，假體內(nèi)的固體藥物可通過(guò)溶解進(jìn)行零級(jí)釋藥，由此得出此時(shí)假體的釋藥速率與其藥物含量以及假體的有效釋藥表面積有關(guān)。
然而，本發(fā)明中的緩釋型睪丸假體在實(shí)際應(yīng)用中并非處于理想狀態(tài)(固-液界面)進(jìn)行釋藥，同時(shí)假體中的藥物雄激素也非水溶性藥物，而是脂溶性的甾體類固醇激素制劑，在組織內(nèi)的擴(kuò)散過(guò)程較為復(fù)雜，高濃度時(shí)(當(dāng)假體中存有固體藥物，ca＞＞ct時(shí))可能會(huì)出現(xiàn)飽和現(xiàn)象，此時(shí)提高假體內(nèi)藥物含量并不會(huì)使睪酮釋出速率增加多少，在這種狀態(tài)下，有效釋藥表面積A變化會(huì)成為對(duì)假體睪丸酮釋出速率具有決定作用的影響因素。
本假體的這一釋藥控制作用與生物體的生長(zhǎng)發(fā)育與成熟過(guò)程相符，青春期前與青春期后的動(dòng)物與人，其睪丸大小以及體內(nèi)雄激素水平都是不一樣的。在青春期前，睪丸較小，雄激素處于低水平，而進(jìn)入青春期以后，睪丸體積迅速增大，雄激素水平也相應(yīng)上升。因此在假體選擇上，可以通過(guò)小的假體，小的釋藥表面積提供低釋出速率的睪酮，以滿足青春期前的需要，而對(duì)于青春期后的動(dòng)物或患者，通過(guò)選用大的睪丸假體以獲得較大的釋藥面積，從而增加假體中睪酮的藥物釋出速率，以供機(jī)體所需。這說(shuō)明本研究中緩釋型睪丸假體在具體應(yīng)用中的合理性，這種合理性不僅體現(xiàn)在假體大小可以與機(jī)體需要相一致，也體現(xiàn)在假體的釋藥速率可以與機(jī)體需要相一致，而釋藥速率的調(diào)節(jié)又恰恰睪丸假體的大小成正比。
本發(fā)明所公開(kāi)緩釋型睪丸假體及其應(yīng)用，其優(yōu)點(diǎn)表現(xiàn)在本發(fā)明通過(guò)將硅橡膠材料與睪丸酮相結(jié)合，制備具有雄激素緩釋能力的睪丸假體，從而將睪丸假體的替代治療和雄性激素治療這兩個(gè)方面的治療有效地統(tǒng)一起來(lái)。假體的有效釋藥表面積決定了其釋藥速率，而這兩者又可以與個(gè)體的需要(外觀大小、激素水平)和諧地統(tǒng)一起來(lái)。因此，這種具有緩釋功能的硅膠睪丸假體在以后臨床應(yīng)用上有著很大的潛力。


圖1本發(fā)明緩釋型睪丸假體外觀實(shí)物圖(長(zhǎng)軸面視圖，長(zhǎng)徑2.5cm)圖2本發(fā)明緩釋型睪丸假體外觀實(shí)物圖(短軸面視圖，短徑2.0cm)具體實(shí)施方式
下面結(jié)合實(shí)施例對(duì)本發(fā)明作進(jìn)一步描述。
實(shí)施例1緩釋型睪丸假體制備一.藥物與制劑1，雄激素睪酮原料藥(浙江仙琚原料藥廠供應(yīng))。
2，硅橡膠膠料購(gòu)于上海橡膠制品研究所。本發(fā)明選用的硅橡膠是雙組分室溫硫化硅橡膠，在未硫化前，分A、B兩個(gè)組分存在，其中A組分中含有催化劑，B組分中含有交聯(lián)劑，平時(shí)兩者互不反應(yīng)，在互相共混后因催化劑和交聯(lián)劑混合在一起，即可進(jìn)行聚合反應(yīng)。
二.設(shè)備1，壓力成型機(jī)產(chǎn)品型號(hào)XLB-D400-400
工作液壓力19.6MPa總壓力500kN最大行程250mm生產(chǎn)廠家中國(guó)浙江湖州東方機(jī)械有限公司制造。
2，煉膠機(jī)型號(hào)JTC-752A型式開(kāi)放式規(guī)格φ160*320滾筒速比1∶1.22功率7kw滾筒前輥速率22.09轉(zhuǎn)/分滾筒后輥轉(zhuǎn)速27轉(zhuǎn)/分最大一次加料量2kg凈重1100kg生產(chǎn)廠家廣東省湛江機(jī)械廠3，電子臺(tái)秤型號(hào)TSC-6最大稱量6kg最小稱量0.04kg檢定分度值2g/5g電源9VDC/200mA生產(chǎn)廠家METTLER-TOLERDO(常州)稱量設(shè)備系統(tǒng)有限公司
4，電熱鼓風(fēng)干燥箱型號(hào)101A-1B最高工作溫度300℃額定功率5kw額定電壓200V生產(chǎn)廠家上海實(shí)驗(yàn)儀器廠有限公司5，干燥箱型號(hào)101-3型最高溫度300℃控溫器靈敏度±1℃電壓220V工作室尺寸50*60*75cm加熱功率6.6kw生產(chǎn)廠家上海實(shí)驗(yàn)儀器廠6，三輥研磨機(jī)型號(hào)SG-150型生產(chǎn)廠家秦皇島金佳機(jī)械有限公司7，稱重顯示儀型號(hào)XK3130規(guī)格KTGN-1000-023電源220VAC/50Hz電流60Ma
生產(chǎn)廠家METTLER TOLEDOC(常州)稱重設(shè)備系統(tǒng)有限公司三.硅膠假體制備1，模具設(shè)計(jì)Half模具，按外形為以長(zhǎng)徑為軸心的橢圓旋轉(zhuǎn)體(橄欖形球體)設(shè)計(jì)，其長(zhǎng)徑為2.5cm，短徑為2.0cm。
2，稱取硅橡膠膠料100g。
稱取睪丸酮25g。
將兩種原料放入煉膠機(jī)中共混，使膠料與藥物混煉均勻，拉薄通10次，使藥物更均勻地分散在膠料中。
下料、稱取7.5g物料，放入模具中模壓溫度140℃，時(shí)間12min，壓力9.5MPa出模，取出產(chǎn)品，修邊。
封裝，環(huán)氧乙烷氣體消毒后備用。
實(shí)施例2緩釋型睪丸假體制備一.藥物與制劑1，雄激素睪酮原料藥(浙江仙琚原料藥廠供應(yīng))。
2，硅橡膠膠料購(gòu)于上海橡膠制品研究所。本發(fā)明選用的硅橡膠是雙組分室溫硫化硅橡膠，在未硫化前，分A、B兩個(gè)組分存在，其中A組分中含有催化劑，B組分中含有交聯(lián)劑，平時(shí)兩者互不反應(yīng)，在互相共混后因催化劑和交聯(lián)劑混合在一起，即可進(jìn)行聚合反應(yīng)。
二.設(shè)備同實(shí)施例1的設(shè)備三.硅膠假體制備1，模具設(shè)計(jì)Half模具，按外形為以長(zhǎng)徑為軸心的橢圓旋轉(zhuǎn)體(橄欖形球體)設(shè)計(jì)，其長(zhǎng)徑為2.5cm，短徑為2.0cm。
2，稱取液體硅橡膠100g稱取睪丸酮50g放入三輥研磨機(jī)中研磨，使液體膠料與藥粉混勻，直至，整個(gè)物料體系的粘度增大，下料。
稱取9克膠料，放入模具中模壓溫度150℃，時(shí)間20min，壓力10MPa出膜，取出產(chǎn)品，修邊封裝，環(huán)氧乙烷氣體消毒后備用。
實(shí)施例3緩釋型睪丸假體制備一.藥物與制劑1，雄激素睪酮原料藥(浙江仙琚原料藥廠供應(yīng))。
2，硅橡膠膠料購(gòu)于上海橡膠制品研究所。本發(fā)明選用的硅橡膠是雙組分室溫硫化硅橡膠，在未硫化前，分A、B兩個(gè)組分存在，其中A組分中含有催化劑，B組分中含有交聯(lián)劑，平時(shí)兩者互不反應(yīng)，在互相共混后因催化劑和交聯(lián)劑混合在一起，即可進(jìn)行聚合反應(yīng)。
二.設(shè)備同實(shí)施例1的設(shè)備三.硅膠假體制備1，模具設(shè)計(jì)Half模具，按外形為以長(zhǎng)徑為軸心的橢圓旋轉(zhuǎn)體(橄欖形球體)設(shè)計(jì)，其長(zhǎng)徑為2.5cm，短徑為2.0cm。
2，稱取硅橡膠膠料100g。
稱取睪丸酮33g。
將兩種原料放入煉膠機(jī)中共混，使膠料與藥物混煉均勻，拉薄通10次，使藥物更均勻地分散在膠料中。
下料、稱取7.5g物料，放入模具中模壓溫度130℃，時(shí)間15min，壓力8MPa出模，取出產(chǎn)品，修邊。
封裝，環(huán)氧乙烷氣體消毒后備用。
實(shí)施例4緩釋型睪丸假體制備一.藥物與制劑1，雄激素十一酸睪酮原料藥(浙江仙琚原料藥廠供應(yīng))。
2，硅橡膠膠料購(gòu)于上海橡膠制品研究所。本發(fā)明選用的硅橡膠是雙組分室溫硫化硅橡膠，在未硫化前，分A、B兩個(gè)組分存在，其中A組分中含有催化劑，B組分中含有交聯(lián)劑，平時(shí)兩者互不反應(yīng)，在互相共混后因催化劑和交聯(lián)劑混合在一起，即可進(jìn)行聚合反應(yīng)。
二.設(shè)備同實(shí)施例1的設(shè)備三.硅膠假體制備1，模具設(shè)計(jì)Half模具，按外形為以長(zhǎng)徑為軸心的橢圓旋轉(zhuǎn)體(橄欖形球體)設(shè)計(jì)，其長(zhǎng)徑為2.5cm，短徑為2.0cm。
2，稱取硅橡膠膠料100g。
稱取十一酸睪酮50g。
將兩種原料放入煉膠機(jī)中共混，使膠料與藥物混煉均勻，拉薄通10次，使藥物更均勻地分散在膠料中。
下料、稱取7.5g物料，放入模具中模壓溫度130℃，時(shí)間10min，壓力8MPa出模，取出產(chǎn)品，修邊。
封裝，環(huán)氧乙烷氣體消毒后備用。
實(shí)施例5緩釋型睪丸假體制備一.藥物與制劑1，雄激素十一酸睪酮原料藥(浙江仙琚原料藥廠供應(yīng))。
2，硅橡膠膠料購(gòu)于上海橡膠制品研究所。本發(fā)明選用的硅橡膠是雙組分室溫硫化硅橡膠，在未硫化前，分A、B兩個(gè)組分存在，其中A組分中含有催化劑，B組分中含有交聯(lián)劑，平時(shí)兩者互不反應(yīng)，在互相共混后因催化劑和交聯(lián)劑混合在一起，即可進(jìn)行聚合反應(yīng)。
二.設(shè)備同實(shí)施例1的設(shè)備三.硅膠假體制備1，模具設(shè)計(jì)Half模具，按外形為以長(zhǎng)徑為軸心的橢圓旋轉(zhuǎn)體(橄欖形球體)設(shè)計(jì)，其長(zhǎng)徑為2.5cm，短徑為2.0cm。
2，稱取硅橡膠膠料100g。
稱取十一酸睪酮33g。
將兩種原料放入煉膠機(jī)中共混，使膠料與藥物混煉均勻，拉薄通10次，使藥物更均勻地分散在膠料中。
下料、稱取7.5g物料，放入模具中模壓溫度140℃，時(shí)間12min，壓力10MPa出模，取出產(chǎn)品，修邊。
封裝，環(huán)氧乙烷氣體消毒后備用。
實(shí)施例6緩釋型睪丸假體制備一.藥物與制劑1，雄激素氫睪酮原料藥(浙江仙琚原料藥廠供應(yīng))。
2，硅橡膠膠料購(gòu)于上海橡膠制品研究所。本發(fā)明選用的硅橡膠是雙組分室溫硫化硅橡膠，在未硫化前，分A、B兩個(gè)組分存在，其中A組分中含有催化劑，B組分中含有交聯(lián)劑，平時(shí)兩者互不反應(yīng)，在互相共混后因催化劑和交聯(lián)劑混合在一起，即可進(jìn)行聚合反應(yīng)。
二.設(shè)備同實(shí)施例1的設(shè)備三.硅膠假體制備1，模具設(shè)計(jì)Half模具，按外形為以長(zhǎng)徑為軸心的橢圓旋轉(zhuǎn)體(橄欖形球體)設(shè)計(jì)，其長(zhǎng)徑為2.5cm，短徑為2.0cm。
2，稱取硅橡膠膠料100g。
稱取氫睪酮50g。
將兩種原料放入煉膠機(jī)中共混，使膠料與藥物混煉均勻，拉薄通10次，使藥物更均勻地分散在膠料中。
下料、稱取7.5g物料，放入模具中模壓溫度140℃，時(shí)間12min，壓力9.5MPa出模，取出產(chǎn)品，修邊。
封裝，環(huán)氧乙烷氣體消毒后備用本發(fā)明中所用的緩釋型睪丸假體為初期動(dòng)物實(shí)驗(yàn)用品，在制備工藝中采用的是簡(jiǎn)易的操作流程，膠料與藥物的混煉以及假體的壓模與修邊等過(guò)程只進(jìn)行初步操作與加工，制做出的成品可見(jiàn)散在均勻分布的細(xì)小睪丸酮藥物顆粒，假體表面略粗糙，呈細(xì)毛玻璃外觀(見(jiàn)圖1，圖2)。
權(quán)利要求
1.一種緩釋型睪丸假體，由硅橡膠、雄激素組成，硅橡膠、雄激素重量比為2∶1-4∶1。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的緩釋型睪丸假體，其特征在于雄激素選自睪酮或十一酸睪酮或雙氫睪酮。
3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的緩釋型睪丸假體，其特征在于雄激素是睪酮。
4.根據(jù)權(quán)利要求1-3任一所述的緩釋型睪丸假體，其特征在于硅橡膠、雄激素重量比為2.5∶1-3.5∶1。
5.根據(jù)權(quán)利要求4所述的緩釋型睪丸假體，其特征在于硅橡膠、雄激素重量比為3∶1。
6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的緩釋型睪丸假體在制備治療睪丸缺失疾病的緩釋型藥物中的應(yīng)用。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種假體，具體地說(shuō)關(guān)于一種緩釋型睪丸假體及其應(yīng)用。該緩釋型睪丸假體，由硅橡膠、雄激素組成，硅橡膠、雄激素重量比為2∶1－4∶1。本發(fā)明所公開(kāi)緩釋型睪丸假體及其應(yīng)用，其優(yōu)點(diǎn)表現(xiàn)在本發(fā)明通過(guò)將硅橡膠材料與睪丸酮相結(jié)合，制備具有雄激素緩釋能力的睪丸假體，從而將睪丸假體的替代治療和雄性激素治療，這兩個(gè)方面的治療有效地統(tǒng)一起來(lái)。假體的有效釋藥表面積決定了其釋藥速率，而這兩者又可以與個(gè)體的需要(外觀大小、激素水平)和諧地統(tǒng)一起來(lái)。因此，這種具有緩釋功能的硅膠睪丸假體在以后臨床應(yīng)用上有著很大的潛力。
文檔編號(hào)A61P15/00GK1947802SQ20061011762
公開(kāi)日2007年4月18日 申請(qǐng)日期2006年10月26日 優(yōu)先權(quán)日2006年10月26日
發(fā)明者趙海騰 申請(qǐng)人:上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬新華醫(yī)院, 上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬上海兒童醫(yī)學(xué)中心