專利名稱：一種中藥復(fù)方制劑及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種中藥復(fù)方制劑及其制備方法，屬于中藥技術(shù)領(lǐng)域。
背景技術(shù)：
四物湯最早見于唐代藺道人所著的《仙授理傷續(xù)斷秘方》“凡重傷腸內(nèi)有瘀血者用此。白芍藥，川當(dāng)歸，熟地黃，川芎各等分，每服三錢，水一盞半，煎至七分，空心熱服?！庇糜谥委煹驌p傷，失血瘀血之外傷科病癥；宋代《太平惠民和劑局方》記載該方有調(diào)益榮衛(wèi)，滋養(yǎng)氣血之功，治療沖任虛損所致的月水不調(diào)等婦產(chǎn)科疾??；《圣濟(jì)總錄》謂其治“產(chǎn)后亡陰，血虛汗出不止”；此后歷代醫(yī)家在后世醫(yī)家對本方在治療婦人疾病中的運(yùn)用又多有闡述和發(fā)揮，從而成為婦科運(yùn)用最為廣泛的方劑之一，故稱為“婦科圣方”。同時，本方又用于治療營血虛滯，周身失其濡養(yǎng)的多種病癥，如“血虛發(fā)熱”，“血虛中風(fēng)”，“失血發(fā)厥”等，故《醫(yī)方集解·補(bǔ)養(yǎng)之劑》稱其為治“一切血虛”之方。方中熟地為君，性味甘溫，質(zhì)柔滋潤，入肝腎經(jīng)，長于益精補(bǔ)血。當(dāng)歸補(bǔ)血養(yǎng)肝，和血調(diào)經(jīng)，為臣藥。佐以白芍養(yǎng)血柔肝和營，川芎活血行氣，調(diào)暢氣血。本方益精生血，補(bǔ)血活血，用藥動靜結(jié)合，補(bǔ)血而不滯血，活血而不傷血。由上可見，四物湯由外傷瘀血到?jīng)_任虛損，再到一切血虛失養(yǎng)都有應(yīng)用且療效確切。
目前臨床上使用的四物湯的成藥制劑主要有四物合劑，四物顆粒，四物膏。但合劑存在如下不足(1)穩(wěn)定性差，影響藥品質(zhì)量；當(dāng)歸和川芎的主要有效成分揮發(fā)油，在水溶液中極不穩(wěn)定，有研究表明，川芎蒸餾液在室溫下保存90天，蒸餾液的吸收度(含量)會下降31％，同時揮發(fā)油中含量最高、藥理活性最強(qiáng)的藁本內(nèi)酯，在室溫條件下，尤其在水溶液中極易發(fā)生異構(gòu)化而分解，藁本內(nèi)酯分解后的揮發(fā)油藥理作用明顯下降甚至消失，從而嚴(yán)重影響藥品療效。(2)易產(chǎn)生沉淀；(3)攜帶運(yùn)輸不方便；(4)揮發(fā)油有特殊臭味，對胃腸道有一定刺激，患者不易服用。因此，合劑劑型不太理想。而四物顆粒雖然對上述不足有所改進(jìn)，但生物利用度低，吸收較慢，同時服用不便，患者不易接受；四物膏服用量大，吸收慢，生物利用度低，同時服用不便。因此，臨床上迫切需要質(zhì)量穩(wěn)定，療效肯定，服用量小，生物利用度高，服用方便的制劑。目前尚無四物凝膠、泡騰片等劑型的相關(guān)報道。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的提供的技術(shù)方案是為了克服現(xiàn)有技術(shù)的不足，提供一種中藥復(fù)方制劑及其制備方法。本發(fā)明借助現(xiàn)代高科技手段，制成一種量小效專，免煎易服，攜帶方便，生物利用度高的新劑型。
本發(fā)明所述的中藥復(fù)方制劑是這樣構(gòu)成的按照重量配比計算，它是由當(dāng)歸∶川芎∶白芍∶地黃＝1～5∶1～5∶1～5∶1～5制備而成的口服制劑，包括膠囊、軟膠囊、片劑、泡騰片、分散片、顆粒劑、口服液體制劑、滴丸劑、微丸劑或凝膠劑。準(zhǔn)確的說按照重量配比計算，它是由當(dāng)歸∶川芎∶白芍∶地黃＝1∶1∶1∶1制備而成的分散片、滴丸、泡騰片、凝膠劑，包括稠厚液體型凝膠劑和果凍型凝膠劑。本發(fā)明所述的中藥復(fù)方制劑的制備方法用水蒸氣蒸餾法、超臨界萃取法、有機(jī)溶劑萃取法中的一種或幾種提取當(dāng)歸和川芎中的揮發(fā)油類成分，剩余藥渣與白芍、熟地黃合并分別用水或乙醇提取，過濾，濃縮，進(jìn)一步采用乙醇沉淀法、絮凝沉淀法、柱層析法、萃取法中的一種或幾種進(jìn)行適當(dāng)精制，得藥材提取液，與上述揮發(fā)油類成分合并后，制成不同的制劑。準(zhǔn)確的說當(dāng)歸和川芎冷浸后，用水蒸氣蒸餾法提取，收集蒸餾液，蒸餾后的水溶液另器保存，藥渣與白芍、熟地黃加水煎煮，濾過，濾液與上述水溶液合并，濃縮至適量，加入乙醇，使含醇量達(dá)30～80％，靜置，濾過，回收乙醇，濃縮成清膏，加入上述蒸餾液，然后填加不同的輔料采用常規(guī)方法制成不同制劑。本發(fā)明所述凝膠劑的基質(zhì)為卡拉膠、瓊脂、卡波姆、明膠、羧甲基纖維素鈉的一種或兩種以上，用量為1％-20％。本發(fā)明所述泡騰片劑的泡騰賦形劑包括酸源和二氧化碳源，其酸源為枸櫞酸、酒石酸、富馬酸、己二酸、蘋果酸、水溶性氨基酸中的一種或幾種，二氧化碳源為碳酸氫鈉、碳酸鉀、碳酸氫鉀、碳酸鈣中的一種或幾種。本發(fā)明所述制劑中的凝膠劑這樣制備當(dāng)歸和川芎冷浸0.5小時，用水蒸氣蒸餾，收集蒸餾液，蒸餾后的水溶液另器保存，藥渣與白芍、熟地黃加水煎煮三次，第一次1小時，第二、三次各1.5小時，合并煎液，濾過，濾液與上述水溶液合并，濃縮至適量，加入乙醇，使含醇量達(dá)55％，靜置24小時，濾過，回收乙醇，濃縮至相對密度55～65℃為1.20～1.30的清膏，取10％卡波姆，用少量水使溶脹，微熱使溶解，緩慢加入清膏，混合均勻，45℃溫浸1小時，加入上述蒸餾液，混合均勻，過膠體磨，分裝，即得。本發(fā)明所述制劑中的泡騰片這樣制備當(dāng)歸和川芎冷浸0.5小時，用水蒸氣蒸餾，收集蒸餾液，蒸餾后的水溶液另器保存，藥渣與白芍、熟地黃加水煎煮三次，第一次1小時，第二、三次各1.5小時，合并煎液，濾過，濾液與上述水溶液合并，濃縮至適量，加入乙醇，使含醇量達(dá)55％，靜置24小時，濾過，回收乙醇，濃縮至相對密度55～65℃為1.20～1.30的清膏，加入上述蒸餾液，干燥，藥膏粉碎加入10％淀粉、12％的微晶纖維素、5％的枸櫞酸、7.5％的羧甲基淀粉鈉、10％碳酸氫鈉、3％蔗糖和適量硬脂酸鎂混合均勻，用5％聚維酮無水乙醇溶液制軟材，用16目篩制粒，在60℃干燥3h，整粒后，壓片，即得。本發(fā)明所述制劑中的分散片這樣制備當(dāng)歸和川芎冷浸0.5小時，用水蒸氣蒸餾，收集蒸餾液，蒸餾后的水溶液另器保存，藥渣與白芍、熟地黃加水煎煮三次，第一次1小時，第二、三次各1.5小時，合并煎液，濾過，濾液與上述水溶液合并，濃縮至適量，加入乙醇，使含醇量達(dá)55％，靜置24小時，濾過，回收乙醇，濃縮至相對密度55～65℃為1.20～1.30的清膏，加入上述蒸餾液，減壓干燥；藥膏粉碎與磷酸氫鈣、交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮、低取代羥丙基纖維素、甜菊素混勻，壓片，即得。本發(fā)明所述制劑中的滴丸劑這樣制備當(dāng)歸和川芎冷浸0.5小時，用水蒸氣蒸餾，收集蒸餾液，蒸餾后的水溶液另器保存，藥渣與白芍、熟地黃加水煎煮三次，第一次1小時，第二、三次各1.5小時，合并煎液，濾過，濾液與上述水溶液合并，濃縮至適量，加入乙醇，使含醇量達(dá)55％，靜置24小時，濾過，回收乙醇，濃縮至相對密度55～65℃為1.20～1.30的清膏，加入上述蒸餾液，干燥，藥膏粉碎加入聚乙二醇4000，混合均勻，加熱熔融，攪拌均勻，加入上述蒸餾液，攪拌均勻，轉(zhuǎn)移至滴丸機(jī)，以甲基硅油為冷凝劑，滴制，收集滴丸，除去表面的甲基硅油，包裝，即得。
與現(xiàn)有技術(shù)相比，本發(fā)明開發(fā)的新劑型首先提高了制劑的穩(wěn)定性，克服了現(xiàn)有技術(shù)中四物合劑所存在的穩(wěn)定性較差的缺陷。四物合劑中將當(dāng)歸和川芎提取的揮發(fā)油直接加水至全量制成合劑，而當(dāng)歸和川芎中的揮發(fā)油，在水溶液中極不穩(wěn)定，有研究表明，川芎蒸餾液在室溫下保存90天，蒸餾液的吸收度(含量)會下降31％，同時揮發(fā)油中含量最高、藥理活性最強(qiáng)的藁本內(nèi)酯，在室溫條件下，易發(fā)生氧化、水解、異構(gòu)化等多種反應(yīng)而分解，導(dǎo)致含量下降，藥效降低。而本發(fā)明開發(fā)的制劑中，揮發(fā)油基本上是在無水或含水量很低的油性或非水基質(zhì)的狀態(tài)下存在，大大提高了該方制劑的穩(wěn)定性。第二，泡騰片是一種新型的優(yōu)良劑型，具有以下特點1、崩解時間短、分散狀態(tài)佳；2、藥物溶出迅速、吸收快、生物利用度高；3、不良反應(yīng)少；4、服用方便，尤其適合老、幼和吞咽困難的患者；5、生產(chǎn)工藝簡單，能用普通片劑生產(chǎn)工藝和設(shè)備進(jìn)行生產(chǎn)。第三，凝膠劑可增強(qiáng)粘附性，延長藥物在胃腸道的滯留時間，減少藥物的損失，提高局部藥物濃度，提高生物利用度，使療效得以提高。第四，本發(fā)明的制劑外觀美，口感佳，患者易于接受。第五，該發(fā)明制劑量小效專，免煎易服，同時易于攜帶、運(yùn)輸、貯藏。
本申請人在研制過程中發(fā)現(xiàn)，凝膠劑作為一種新劑型，藥物的釋放、吸收是否理想；膠凝性差、析水量大是其關(guān)鍵問題，即形成凝膠時會產(chǎn)生脫液收縮現(xiàn)象(也稱析水現(xiàn)象)，所排出的液體并不是純水而是具有一定濃度的灣膠，有時還含有原來就存在于凝膠中的電解質(zhì)，所以脫液收縮既影響外觀，也易引起產(chǎn)品質(zhì)量的變化，是亟待解決的問題。申請人進(jìn)行了一系列實驗，采用10％卡波姆為基質(zhì)，制得的產(chǎn)品釋放度理想，析水率低，外觀良好。本申請人在研制泡騰片過程中發(fā)現(xiàn)，因為中藥復(fù)方的成分復(fù)雜，所以發(fā)泡量、崩解時限是制備該產(chǎn)品的關(guān)鍵技術(shù)。申請人進(jìn)行了一系列實驗，選擇了本發(fā)明處方。選擇本發(fā)明提供的藥物制劑的制備工藝、使用的輔料種類及用量、比例等；保證其科學(xué)、合理、可行；得到的制劑具有有效的治療效果本發(fā)明的制劑穩(wěn)定性高，療效確切，服用方便，服用量小，具有補(bǔ)血，活血、養(yǎng)血調(diào)經(jīng)的功能，可用于一切血虛之癥。
本發(fā)明人進(jìn)行了一系列實驗，以選擇本發(fā)明提供的藥物制劑的制備工藝、使用的輔料種類及用量、比例等，保證其科學(xué)，合理，可行；同時進(jìn)行了一系列實驗，以證明該制劑的療效。
實驗例1提取工藝參數(shù)的確定(1)蒸餾提取加水量考察稱取當(dāng)歸和川芎各1000g，三份，分別加8、10、12倍量水，浸泡0.5小時，水蒸汽蒸餾法收取1000ml蒸餾液，收集后的蒸餾液進(jìn)行二次蒸餾收集揮發(fā)油，根據(jù)揮發(fā)油的提取量，確定加水量，考察結(jié)果見表1。
表1揮發(fā)油提取加水量考察

由表1可知，當(dāng)加水量超過10倍時，揮發(fā)油得提取量沒有明顯變化，綜合考慮，將加水量定為10倍量。
(2)本發(fā)明制劑提取加水量考察分別稱取當(dāng)歸、川芎、白芍、熟地黃各100g，共7份，當(dāng)歸和川芎提取揮發(fā)油后的藥渣，與白芍、熟地黃加水煎煮三次，第一次1小時，第二、三次各1.5小時，合并煎液，濾過，濾液減壓濃縮，干燥，稱定膏重，并測定芍藥苷的含量，試驗結(jié)果見表2。
表2加水量考察結(jié)果表

由表2可見加水量為12、12、12倍時浸膏收得率最高；加水量為8、8、8倍量時芍藥苷含量最高；綜合考慮浸膏收得率和芍藥苷含量，在保證有效成分提取充分的前提下，為了節(jié)約成本，確定提取加水量第一次12倍量，第二、三次10倍量。
實驗例2制劑成型性工藝研究(1)分散片分散片遇水可迅速崩解形成均勻的混懸液，解決了普通片劑崩解性差，溶出緩慢的缺點，本申請人在制備過程中，考察了矯味劑的用量，同時進(jìn)行了輔料的篩選來保證產(chǎn)品的質(zhì)量。
①矯味劑的用量的考察據(jù)文獻(xiàn)報道，當(dāng)歸和川芎提取的揮發(fā)油有特殊臭味，為了避免患者服用不便，本申請人選擇甜菊素作為矯味劑，對其用量進(jìn)行了考察，結(jié)果見表3。
表3矯味劑的用量考察表

結(jié)果表明處方3、4味甜，對口腔粘膜無刺激性，基本上掩蓋了提取物的特殊氣味，口感較好，處方3用量較少，因此確定以甜菊素含3‰為矯味劑。
②本發(fā)明制劑含有揮發(fā)油，所得干膏吸濕性較強(qiáng)，因此選用磷酸氫鈣作為吸油劑和填充劑，同時磷酸氫鈣具有不影響片劑崩解的性質(zhì)，同時本申請人還考察崩解劑及其配比，選擇微晶纖維素(MCC)、低取代羥丙基纖維素(L-HPC)、交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮(PVPP)、進(jìn)行試驗，以粉粒流動性(休止角)、崩解時限、溶出度等為評價指標(biāo)篩選處方，結(jié)果見表4。
表4輔料篩選表

研究結(jié)果表明按處方7號，即L-HPC∶PVPP∶MCC為1∶1∶0，制得的片劑崩解時間短、溶出度高、流動性好，故確定崩解劑為低取代羥丙基纖維素(L-HPC)∶交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮(PVPP)，比例為1∶1為最佳配比。
(2)滴丸劑滴丸載藥量較小，如果基質(zhì)、冷卻劑、滴距、熔融藥液溫度(料溫)、滴速不適合藥物性質(zhì)，產(chǎn)品不僅難以成型，而且服用量大，不利于患者服用。
為此，本申請人對上述條件進(jìn)行了考察，結(jié)果見表5～10。
表5基質(zhì)與主藥的融合情況比較

結(jié)果表明，處方2熔融藥液的流動性好，滴丸成型性好，光滑、圓潤，丸重差異小，溶散較快，故選2號處方。
表6冷卻劑選擇

表6表明，以二甲硅油為冷卻劑滴丸圓整度好，成型好。
表7冷卻劑溫度選擇

注梯度冷卻方法為上部30～40℃，中部為15～30℃，下部為5～15℃。
上表表明，在上述三種冷卻溫度下，本品的成型性均良好，為簡便操作，故選擇冷卻劑溫度為10～20℃。
表8滴頭口徑選擇

注+++示很好；++示較好；+示一般；-示差上述結(jié)果表明，滴頭口徑為3.5/4.5(內(nèi)/外mm/mm)的滴頭所滴制的滴丸圓整度和硬度等外觀指標(biāo)較好，故選擇滴頭口徑為3.5/4.5(內(nèi)/外mm/mm)。
表9滴距選擇

表9表明，當(dāng)?shù)尉嘣?～6cm時，滴丸外觀圓整，表面光滑，重量差異小，故選擇滴距為4～6cm。
表10熔融藥液溫度(料溫)、滴制速度選擇

從表10可知，當(dāng)選用滴速30～40d/min、料溫70～80℃時，所得丸重與目標(biāo)丸重最接近，滴丸外觀圓整、美觀。故選擇滴速30～40d/min、料溫70～80℃。
(3)膠囊劑表11輔料篩選

由表11可知，選擇羧甲基纖維素鈉，顆粒的流動性好、吸濕性小，崩解快，綜合服用量等其他因素，選擇0.4％的羧甲基纖維素鈉為膠囊劑的輔料。
稱取顆粒6份，每份約2g，精密稱定，分別置于不同相對濕度環(huán)境下，與25℃條件下放置10天，測定其重量變化，測定顆粒臨界相對濕度，結(jié)果見表12。
表12臨界相對濕度測定

以相對濕度(T)為橫坐標(biāo)，顆粒重量變化率(％)為縱坐標(biāo)，繪制吸濕平衡曲線。由吸濕平衡曲線可見，當(dāng)相對濕度在50％以下時顆粒重量基本沒有變化，而在50％以上時顆粒吸濕量明顯增加，因此可以確定本品的臨界相對濕度為50％，提示在制粒、分裝、貯存時，環(huán)境相對濕度應(yīng)控制在55％以下，以保證制劑的穩(wěn)定性。
(4)片劑表13輔料篩選

由表13可知，選用硬脂酸鎂流動性好，吸濕性小，崩解迅速，綜合考慮制劑服用量等因素，選用0.5％硬脂酸鎂為片劑輔料。
(5)凝膠劑基質(zhì)種類和用量考察選用合適的基質(zhì)并采用合理的用量，可以使樣品穩(wěn)定，而且節(jié)約成本和患者的服用量，故我們對這兩個指標(biāo)進(jìn)行考察。
表14輔料篩選

由表14可知，選用10％卡波姆既經(jīng)濟(jì)又可滿足均勻度的要求。因此，選用10％卡波姆作為凝膠的制劑輔料。
配制方法考察制備均勻、細(xì)膩的凝膠劑不但要有好的基質(zhì)，而且還要有合適的配制方法，為此我們對研合法和熔合法進(jìn)行比較，以混合物料的均勻性、穩(wěn)定性為指標(biāo)。
表15配制方法篩選

從上述表格可以看出，研合法比較適合本制劑，同時由于制劑中含有蒸餾液，因此熔合法會使部分成分損失。
(6)泡騰片制備工藝將以下配比原、輔料混合過篩孔內(nèi)徑(150.0±6.6)ul(100目)篩，待混合均勻后，用5％聚維酮(PVP)無水乙醇溶液制軟材，用16目篩制粒，在60℃干燥3h。整粒后，壓片即得。
表16處方組成(％)

崩解時限的測定按《中華人民共和國藥典》2005年版要求檢查。取四物泡騰片1片，置250燒杯中，加入15～20℃水200ml，有許多氣泡放出。當(dāng)片劑或碎片周圍的氣體停止逸出為止，片劑應(yīng)崩解、溶解或分散在水中，無聚集的顆粒剩留。除另有規(guī)定外，按上法檢查6片。按要求均應(yīng)在5min內(nèi)崩解。測定結(jié)果見下表。
表17不同處方片劑崩解時限檢查結(jié)果(min)

發(fā)泡量的檢查按《中華人民共和國藥典》2005年版發(fā)泡量項檢查。取25ml具塞刻度試管(內(nèi)徑1.5cm)10支，各精密加水2ml，置(37±1)℃水浴中5min后，各管分別投入四物泡騰片1片，密塞，20min內(nèi)觀察最大發(fā)泡量的體積，按要求平均發(fā)泡量不少于6ml，且少于3ml的不得大于2個試管。檢查結(jié)果見下表。由結(jié)果可知，處方2的發(fā)泡量最好。
表18不同處方片劑溶出度測定結(jié)果(ml)

綜上考慮本制劑的崩解時限和發(fā)泡量，選取處方2為本制劑泡騰片處方。
具體實施例方式
實施例1當(dāng)歸250g 川芎250g 白芍250g 熟地黃250g取當(dāng)歸和川芎，冷浸0.5小時，加10倍量水用水蒸氣蒸餾提取8小時，收集蒸餾液250ml，蒸餾后的水溶液另器保存，藥渣與白芍、熟地黃加12倍，10倍，10倍量水煎煮三次，第一次1小時，第二、三次各1.5小時，合并煎液，濾過，濾液與上述水溶液合并，濃縮至適量，加入乙醇，使含醇量達(dá)55％，靜置24小時，濾過，回收乙醇，濃縮至相對密度為1.20～1.30(55～65℃)的清膏，取10％卡波姆，用少量水使溶脹，微熱使溶解，緩慢加入清膏，混合均勻，45℃溫浸1小時，加入上述蒸餾液，混合均勻，過膠體磨，分裝，即得凝膠劑，本產(chǎn)品口服、一日三次、每次2袋。
實施例2當(dāng)歸250g 川芎250g 白芍250g 熟地黃250g取當(dāng)歸和川芎，冷浸0.5小時，用水蒸氣蒸餾，收集蒸餾液250ml，蒸餾后的水溶液另器保存，藥渣與白芍、熟地黃加加12倍，10倍，10倍量水煎煮三次，第一次1小時，第二、三次各1.5小時，合并煎液，濾過，濾液與上述水溶液合并，濃縮至適量，加入乙醇，使含醇量達(dá)55％，靜置24小時，濾過，回收乙醇，濃縮至相對密度55～65℃為1.20～1.30的清膏，，加入上述蒸餾液，減壓干燥，藥膏粉碎加入10％淀粉、12％的微晶纖維素、5％的枸櫞酸、7.5％的羧甲基淀粉鈉、10％碳酸氫鈉、3％蔗糖和適量硬脂酸鎂混合均勻，用5％聚維酮無水乙醇溶液制軟材，用16目篩制粒，在60℃干燥3h，整粒后，壓片，即得。
實施例3當(dāng)歸100g 川芎500g 白芍300g 熟地黃400g取當(dāng)歸和川芎，冷浸0.5小時，加10倍量水用水蒸氣蒸餾提取8小時，收集蒸餾液200ml，蒸餾后的水溶液另器保存，藥渣與白芍、熟地黃加12倍，10倍，10倍量水煎煮三次，第一次1小時，第二、三次各1.5小時，合并煎液，濾過，濾液與上述水溶液合并，濃縮至適量，加入乙醇，使含醇量達(dá)55％，靜置24小時，濾過，回收乙醇，濃縮至相對密度為1.25～1.30(55～65℃)的清膏，加入上述蒸餾液，減壓干燥，藥膏粉碎加入0.4％的硬脂酸鎂混合均勻，裝膠囊，即得膠囊劑。
實施例4當(dāng)歸200g 川芎250g 白芍100g 熟地黃500g取當(dāng)歸和川芎，冷浸0.5小時，加10倍量水用水蒸氣蒸餾提取8小時，收集蒸餾液300ml，蒸餾后的水溶液另器保存，藥渣與白芍、熟地黃加12倍，10倍，10倍量水煎煮三次，第一次1小時，第二、三次各1.5小時，合并煎液，濾過，濾液與上述水溶液合并，濃縮至適量，加入乙醇，使含醇量達(dá)55％，靜置24小時，濾過，回收乙醇，濃縮至相對密度為1.25～1.30(55～65℃)的清膏，加入上述蒸餾液，減壓干燥，藥膏粉碎，加入0.5％硬脂酸鎂，混合均勻，壓片，即得片劑。
實施例5當(dāng)歸500g 川芎500g 白芍100g 熟地黃300g取當(dāng)歸和川芎，冷浸0.5小時，加10倍量水用水蒸氣蒸餾提取8小時，收集蒸餾液250ml，蒸餾后的水溶液另器保存，藥渣與白芍、熟地黃加12倍，10倍，10倍量水煎煮三次，第一次1小時，第二、三次各1.5小時，合并煎液，濾過，濾液與上述水溶液合并，濃縮至適量，加入乙醇，使含醇量達(dá)55％，靜置24小時，濾過，回收乙醇，濃縮至相對密度為1.25～1.30(55～65℃)的清膏，加入上述蒸餾液，減壓干燥，藥膏粉碎與磷酸氫鈣、交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮、低取代羥丙基纖維素、甜菊素混勻，壓片，即得分散片。
實施例6當(dāng)歸100g 川芎500g 白芍250g 熟地黃100g取當(dāng)歸和川芎，超臨界流體CO2萃取，壓力27.6Mpa，溫度40℃，萃取10min，得揮發(fā)油，提取后的藥渣與白芍、熟地黃合并，加8倍量55％乙醇回流提取3次，每次2小時，合并提取液，回收乙醇，濃縮至相對密度為1.25～1.30(55～65℃)的清膏，與磷酸氫鈣、交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮、低取代羥丙基纖維素、甜菊素混勻，噴入上述揮發(fā)油，壓片，即得分散片。
實施例7當(dāng)歸300g 川芎100g 白芍100g 熟地黃500g取當(dāng)歸和川芎，加入無水乙醇，攪拌3h，布氏漏斗抽濾，濾液用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器在40℃減壓濃縮，濃縮液經(jīng)4000r·min-1離心10min，得揮發(fā)油，濾渣與白芍、熟地黃合并，加10倍量、8倍量30％乙醇回流提取2次，第一次1.5小時，第二次1小時，合并提取液，回收乙醇，濃縮至相對密度為1.25～1.30(55～65℃)的清膏，加入聚乙二醇4000，混合均勻，加熱熔融，攪拌均勻，加入上述揮發(fā)油，攪拌均勻，轉(zhuǎn)移至滴丸機(jī)，滴制，收集滴丸，除去表面的甲基硅油，包裝，即得滴丸劑。
實施例8當(dāng)歸250g 川芎250g 白芍250g 熟地黃250g取當(dāng)歸和川芎，冷浸0.5小時，加10倍量水用水蒸氣蒸餾提取8小時，收集揮發(fā)油，蒸餾后的水溶液另器保存，藥渣與白芍、熟地黃加12倍，10倍，10倍量水煎煮三次，第一次1小時，第二、三次各1.5小時，合并煎液，濾過，濾液與上述水溶液合并，濃縮至適量，加入乙醇，使含醇量達(dá)55％，靜置24小時，濾過，回收乙醇，濃縮至相對密度為1.25～1.30(55～65℃)的清膏，干燥，藥膏粉碎加入1.5倍聚乙二醇4000，混合均勻，加熱熔融，攪拌均勻，加入上述揮發(fā)油，攪拌均勻，轉(zhuǎn)移至滴丸機(jī)，滴制，收集滴丸，除去表面的甲基硅油，包裝，即得滴丸劑。
實施例9當(dāng)歸100g 川芎100g 白芍100g 熟地黃500g取當(dāng)歸和川芎，冷浸3小時，加3倍量水用水蒸氣蒸餾提取5小時，收集揮發(fā)油，蒸餾后的水溶液另器保存，藥渣與白芍、熟地黃加3倍量水煎煮1次，濾過，濾液與上述水溶液合并，濃縮至適量，加入乙醇，使含醇量達(dá)30％，靜置48小時，濾過，回收乙醇，濃縮成清膏，取1％卡拉膠，用少量水使溶脹，微熱使溶解，緩慢加入清膏，混合均勻，45℃溫浸3小時，加入上述揮發(fā)油，混合均勻，過膠體磨，分裝，即得凝膠劑。
實施例10當(dāng)歸100g 川芎500g 白芍500g 熟地黃500g
取當(dāng)歸和川芎，冷浸1小時，加12倍量水用水蒸氣蒸餾提取10小時，收集蒸餾液500ml，蒸餾后的水溶液另器保存，藥渣與白芍、熟地黃加15倍量水煎煮3次，合并煎液，濾過，濾液與上述水溶液合并，濃縮至適量，加入乙醇，使含醇量達(dá)80％，靜置48小時，濾過，回收乙醇，濃縮成清膏，取10％瓊脂、10％明膠，用少量水使溶脹，微熱使溶解，緩慢加入清膏，混合均勻，45℃溫浸0.5小時，加入上述蒸餾液，混合均勻，過膠體磨，分裝，即得果凍型凝膠劑。
實施例11當(dāng)歸100g 川芎500g 白芍500g 熟地黃500g取當(dāng)歸和川芎，冷浸2小時，加10倍量水用水蒸氣蒸餾提取5小時，收集蒸餾液，蒸餾后的水溶液另器保存，藥渣與白芍、熟地黃加10倍量水煎煮2次，合并煎液，濾過，濾液與上述水溶液合并，濃縮至適量，加入乙醇，使含醇量達(dá)40％，靜置12小時，濾過，回收乙醇，濃縮成清膏，取5％卡拉膠、2％瓊脂、4％卡波姆、2％明膠、2％羧甲基纖維素鈉，用少量水使溶脹，微熱使溶解，緩慢加入清膏，混合均勻，45℃溫浸0.5小時，加入上述蒸餾液，混合均勻，過膠體磨，分裝，即得稠厚液體型凝膠劑。
實施例12當(dāng)歸500g 川芎500g 白芍500g 熟地黃100g取當(dāng)歸和川芎，冷浸0.5小時，用水蒸氣蒸餾，收集蒸餾液，蒸餾后的水溶液另器保存，藥渣與白芍、熟地黃加水煎煮三次，第一次1小時，第二、三次各1.5小時，合并煎液，濾過，濾液與上述水溶液合并，濃縮至適量，加入乙醇，使含醇量達(dá)55％，靜置24小時，濾過，回收乙醇，濃縮至相對密度55～65℃為1.20～1.30的清膏，加入10％淀粉、12％的微晶纖維素、4％的蘋果酸、7.5％的羧甲基淀粉鈉、6％碳酸鉀、3％蔗糖和適量硬脂酸鎂混合均勻，用5％聚維酮無水乙醇溶液制軟材，用16目篩制粒，在60℃干燥3h，整粒后，加入上述蒸餾液，壓片，即得。
實施例13當(dāng)歸500g 川芎500g 白芍500g 熟地黃100g取當(dāng)歸和川芎，冷浸0.5小時，用水蒸氣蒸餾，收集蒸餾液250ml，蒸餾后的水溶液另器保存，藥渣與白芍、熟地黃加加12倍，10倍，10倍量水煎煮三次，第一次1小時，第二、三次各1.5小時，合并煎液，濾過，濾液與上述水溶液合并，濃縮至適量，加入乙醇，使含醇量達(dá)55％，靜置24小時，濾過，回收乙醇，濃縮至相對密度55～65℃為1.20～1.30的清膏，，加入上述蒸餾液，減壓干燥，藥膏粉碎加入10％淀粉、12％的微晶纖維素、2.5％的枸櫞酸、2.5％的富馬酸、7.5％的羧甲基淀粉鈉、10％碳酸氫鈉、3％蔗糖和適量硬脂酸鎂混合均勻，用5％聚維酮無水乙醇溶液制軟材，用16目篩制粒，在60℃干燥3h，整粒后，壓片，即得。
權(quán)利要求
1.一種中藥復(fù)方制劑，其特征在于按照重量配比計算，它是由當(dāng)歸∶川芎∶白芍∶地黃＝1～5∶1～5∶1～5∶1～5制備而成的口服制劑，包括膠囊、軟膠囊、片劑、泡騰片、分散片、顆粒劑、口服液體制劑、滴丸劑、微丸劑或凝膠劑。
2.按照權(quán)利要求1所述的中藥復(fù)方制劑，其特征在于按照重量配比計算，它是由當(dāng)歸∶川芎∶白芍∶地黃＝1∶1∶1∶1制備而成的分散片、滴丸、泡騰片、凝膠劑，包括稠厚液體型凝膠劑和果凍型凝膠劑。
3.按照權(quán)利要求1或2所述的中藥復(fù)方制劑的制備方法，其特征在于用水蒸氣蒸餾法、超臨界萃取法、有機(jī)溶劑萃取法中的一種或幾種提取當(dāng)歸和川芎中的揮發(fā)油類成分，剩余藥渣與白芍、熟地黃合并分別用水或乙醇提取，過濾，濃縮，進(jìn)一步采用乙醇沉淀法、絮凝沉淀法、柱層析法、萃取法中的一種或幾種進(jìn)行適當(dāng)精制，得藥材提取液，與上述揮發(fā)油類成分合并后，制成不同的制劑。
4.按照權(quán)利要求3所述的中藥復(fù)方制劑的制備方法，其特征在于當(dāng)歸和川芎冷浸后，用水蒸氣蒸餾法提取，收集蒸餾液，蒸餾后的水溶液另器保存，藥渣與白芍、熟地黃加水煎煮，濾過，濾液與上述水溶液合并，濃縮至適量，加入乙醇，使含醇量達(dá)30～80％，靜置，濾過，回收乙醇，濃縮成清膏，加入上述蒸餾液，然后填加不同的輔料采用常規(guī)方法制成不同制劑。
5.如權(quán)利要求1～4所述的中藥制劑的制備方法，其特征在于所述凝膠劑的基質(zhì)為卡拉膠、瓊脂、卡波姆、明膠、羧甲基纖維素鈉的一種或兩種以上，用量為1％-20％。
6.如權(quán)利要求1～4所述的中藥制劑的制備方法，其特征在于所述泡騰片劑的泡騰賦形劑包括酸源和二氧化碳源，其酸源為枸櫞酸、酒石酸、富馬酸、己二酸、蘋果酸、水溶性氨基酸中的一種或幾種，二氧化碳源為碳酸氫鈉、碳酸鉀、碳酸氫鉀、碳酸鈣中的一種或幾種。
7.按照權(quán)利要求4或5所述的中藥復(fù)方制劑的制備方法，其特征在于所述制劑中的凝膠劑這樣制備當(dāng)歸和川芎冷浸0.5小時，用水蒸氣蒸餾，收集蒸餾液，蒸餾后的水溶液另器保存，藥渣與白芍、熟地黃加水煎煮三次，第一次1小時，第二、三次各1.5小時，合并煎液，濾過，濾液與上述水溶液合并，濃縮至適量，加入乙醇，使含醇量達(dá)55％，靜置24小時，濾過，回收乙醇，濃縮至相對密度55～65℃為1.20～1.30的清膏，取10％卡波姆，用少量水使溶脹，微熱使溶解，緩慢加入清膏，混合均勻，45℃溫浸1小時，上述蒸餾液加入，混合均勻，過膠體磨，分裝，即得。
8.按照權(quán)利要求4或6所述的中藥復(fù)方制劑的制備方法，其特征在于所述制劑中的泡騰片這樣制備當(dāng)歸和川芎冷浸0.5小時，用水蒸氣蒸餾，收集蒸餾液，蒸餾后的水溶液另器保存，藥渣與白芍、熟地黃加水煎煮三次，第一次1小時，第二、三次各1.5小時，合并煎液，濾過，濾液與上述水溶液合并，濃縮至適量，加入乙醇，使含醇量達(dá)55％，靜置24小時，濾過，回收乙醇，濃縮至相對密度55～65℃為1.20～1.30的清膏，加入上述蒸餾液，干燥，藥膏粉碎加入10％淀粉、12％的微晶纖維素、5％的枸櫞酸、7.5％的羧甲基淀粉鈉、10％碳酸氫鈉、3％蔗糖和適量硬脂酸鎂混合均勻，用5％聚維酮無水乙醇溶液制軟材，用16目篩制粒，在60℃干燥3h，整粒后，壓片，即得。
9.按照權(quán)利要求4所述的中藥復(fù)方制劑的制備方法，其特征在于所述制劑中的分散片這樣制備當(dāng)歸和川芎冷浸0.5小時，用水蒸氣蒸餾，收集蒸餾液，蒸餾后的水溶液另器保存，藥渣與白芍、熟地黃加水煎煮三次，第一次1小時，第二、三次各1.5小時，合并煎液，濾過，濾液與上述水溶液合并，濃縮至適量，加入乙醇，使含醇量達(dá)55％，靜置24小時，濾過，回收乙醇，濃縮至相對密度55～65℃為1.20～1.30的清膏，加入上述蒸餾液，減壓干燥；藥膏粉碎與磷酸氫鈣、交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮、低取代羥丙基纖維素、甜菊素混勻，壓片，即得。
10.按照權(quán)利要求4所述的中藥復(fù)方制劑的制備方法，其特征在于所述制劑中的滴丸劑這樣制備當(dāng)歸和川芎冷浸0.5小時，用水蒸氣蒸餾，收集蒸餾液，蒸餾后的水溶液另器保存，藥渣與白芍、熟地黃加水煎煮三次，第一次1小時，第二、三次各1.5小時，合并煎液，濾過，濾液與上述水溶液合并，濃縮至適量，加入乙醇，使含醇量達(dá)55％，靜置24小時，濾過，回收乙醇，濃縮至相對密度55～65℃為1.20～1.30的清膏，加入上述蒸餾液，干燥，藥膏粉碎加入聚乙二醇4000，混合均勻，加熱熔融，攪拌均勻，攪拌均勻，轉(zhuǎn)移至滴丸機(jī)，以甲基硅油為冷凝劑，滴制，收集滴丸，除去表面的甲基硅油，包裝，即得。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種中藥復(fù)方制劑，它由當(dāng)歸、川芎、白芍、熟地黃組成，當(dāng)歸和川芎提取揮發(fā)類成分后，剩余藥渣與白芍或赤芍、熟地黃合并采用水或乙醇提取，藥材提取液與上述揮發(fā)類成分合并后，制成泡騰片、分散片、顆粒劑、口服液體制劑、滴丸劑、微丸劑或凝膠劑等藥劑學(xué)上允許的劑型，本發(fā)明制劑具有補(bǔ)血、活血、調(diào)經(jīng)等功能，用于治療一切血虛失養(yǎng)之病癥，同時本發(fā)明制劑穩(wěn)定性好，服用方便，外觀美潔，易于患者接受。
文檔編號A61K9/20GK1958010SQ20061011233
公開日2007年5月9日 申請日期2006年9月1日 優(yōu)先權(quán)日2005年9月1日
發(fā)明者于文風(fēng) 申請人:北京奇源益德藥物研究所