專(zhuān)利名稱(chēng)：一種用于治療神經(jīng)癥的藥物組合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種醫(yī)用配制品，具體地說(shuō)是一種特別適于治療神經(jīng)癥的藥物組合物。
背景技術(shù)：
神經(jīng)癥是一種常見(jiàn)病，它通常是由人格、心理、社會(huì)等各種因素相互作用而導(dǎo)致大腦活動(dòng)發(fā)生暫時(shí)性功能障礙所引發(fā)的一系列精神、神經(jīng)和軀體癥狀，而在臨床檢查時(shí)，均查不出相應(yīng)的病理體征。神經(jīng)癥的病程遷延，且發(fā)病率呈逐年上升趨勢(shì)。世界衛(wèi)生組織依據(jù)各國(guó)調(diào)查資料推算，神經(jīng)癥的人群發(fā)病率約為5％～8％。西方發(fā)達(dá)國(guó)家的發(fā)病率一般在10％～20％，神經(jīng)癥在中國(guó)人群中普遍流行，其發(fā)病率應(yīng)高于西方發(fā)達(dá)國(guó)家。在臨床上神經(jīng)癥常見(jiàn)的類(lèi)型有神經(jīng)衰弱癥、癔癥、強(qiáng)迫癥、恐怖癥、焦慮癥、抑郁癥和疑病癥。
依據(jù)中國(guó)精神病學(xué)疾病分類(lèi)(CCMD-3)標(biāo)準(zhǔn)，還將以心血管癥狀為主者稱(chēng)之為“心血管神經(jīng)癥”，以胃腸癥狀為主者稱(chēng)之為“胃腸神經(jīng)癥”。臨床經(jīng)驗(yàn)表明，不同類(lèi)型的神經(jīng)癥具有共同的發(fā)病機(jī)理和相近的臨床特征，如精神壓抑、疲勞、頭痛、失眠、頭昏腦脹、記憶力衰退、多夢(mèng)易醒、肌肉和關(guān)節(jié)疼痛、呼吸急促、注意力分散、工作能力下降等。此外不同類(lèi)型的病人又有其特殊的臨床表現(xiàn)，如心臟神經(jīng)癥患者突出表現(xiàn)為心悸、心前區(qū)疼痛、胸悶氣短；胃神經(jīng)癥患者突出表現(xiàn)為胸脅賬滿(mǎn)、惡心嘔吐、噯氣噫氣、噯腐吞酸、腹?jié)M脹痛等；焦慮神經(jīng)癥患者表現(xiàn)為緊張焦慮、煩躁不安、惶惶不可終日等；抑郁癥患者表現(xiàn)為精神抑郁、疲乏無(wú)力、頭痛頭暈、軀體不適感和睡眠障礙等。目前，神經(jīng)癥的藥物治療方法可概括為兩大類(lèi)采用化學(xué)(合成或提取)藥物對(duì)癥治療和中醫(yī)中藥辯證治療。后者根據(jù)病情辯證施治，采用不同方劑加減化裁治療。采用化學(xué)藥物治療，臨床醫(yī)師通常是給予抗抑郁藥和抗焦慮藥物，如丙咪嗪、西酞普蘭，帕羅西汀、黛力新等。對(duì)心血管型神經(jīng)癥、胃腸型神經(jīng)癥的治療，一般也是給予抗抑郁藥或抗焦慮藥物，同時(shí)再對(duì)癥加服β受體阻滯劑、胃復(fù)安或促進(jìn)胃腸動(dòng)力藥嗎丁啉等。臨床應(yīng)用表明，這些化學(xué)藥物發(fā)揮療效較慢，通常需要10-15天，取效后并需堅(jiān)持服藥較長(zhǎng)時(shí)間，且一旦停藥，病情還會(huì)出現(xiàn)復(fù)發(fā)現(xiàn)象。有學(xué)者對(duì)此進(jìn)行了研究，結(jié)果表明，有50％接受抗抑郁藥治療的患者停藥后出現(xiàn)了復(fù)發(fā)(詳見(jiàn)《中華醫(yī)學(xué)信息報(bào)》2003年18卷P13)。眾所周知，化學(xué)藥物的不良反應(yīng)是較為常見(jiàn)的。此外，大多數(shù)抗抑郁藥和抗焦慮藥容易與其它藥物產(chǎn)生相互作用，如黛力新與單胺氧化酶抑制劑合用，可導(dǎo)致高血壓危象；與胍乙啶合用，可降低其藥效；賽樂(lè)特抑制肝臟細(xì)胞色素P450同功酶CYP2D6，可使多種通過(guò)此酶代謝的藥物血濃度升高。這樣，即會(huì)給正在服用其它藥物的患者帶來(lái)安全隱患和不便。
中醫(yī)認(rèn)為，神經(jīng)癥是由內(nèi)傷七情所致，即過(guò)喜傷心，過(guò)悲傷肺，過(guò)怒傷肝，憂(yōu)思傷脾，驚恐傷腎。因此，中醫(yī)將神經(jīng)癥歸為心悸、怔忡、不寐、胸痹、臟燥、肝郁氣滯的范疇。中醫(yī)對(duì)于神經(jīng)癥曾采用傳統(tǒng)方劑進(jìn)行治療，但這些方劑通常僅僅對(duì)某一部分特定患者有效。如朱丹溪的越鞠丸(蒼術(shù)、香附、川芎、神曲、梔子)主要對(duì)氣、血、食、痰、濕、火郁結(jié)所致的胸膈滿(mǎn)悶、胃脘漲痛、飲食不化、噯腐吞酸等癥有效；張仲景的小建中湯或黃芪建中湯(桂枝、芍藥、生姜、大棗、甘草、黃芪等)適合治療脾胃虛寒等所致的上腹脹滿(mǎn)、腹脹、腹痛、噫氣等軀體癥狀；柴胡加龍骨牡蠣湯(柴胡、黃芩、半夏、人參、鉛丹、龍骨、牡蠣、桂枝、茯苓、大棗、生姜、甘草)則主要改善諸如胸痛、胸悶、疲乏、無(wú)力、心悸、氣短、頭痛、頭暈、眩暈等軀體癥狀和自主神經(jīng)癥狀，該方偏重于治療焦慮癥狀；小柴胡湯(柴胡、黃芩、黨參、半夏、生姜、大棗、甘草)偏重于治療邪客少陽(yáng)所致的往來(lái)寒熱，頭暈?zāi)垦?，胸肋脹滿(mǎn)，口苦咽干等，對(duì)自主神經(jīng)功能失調(diào)和肝膽系統(tǒng)紊亂有較好療效；半夏厚樸湯(半夏、厚樸、茯苓，生姜，蘇葉)則重在開(kāi)郁行滯，對(duì)緩解抑郁引起的消化系統(tǒng)癥狀有較好的療效；半夏瀉心湯(半夏、黃連、黃芩、干姜、黨參、大棗、甘草)重在解除上腹痞滿(mǎn)、惡心嘔吐，主要功能是宣通氣機(jī)，降陽(yáng)和陰；而旋復(fù)花代赭石湯同樣用于宣通上腹痞滿(mǎn)，和陰降陽(yáng)；日本喜多明敏的加味逍遙散(柴胡、蒼術(shù)、梔子、丹皮、薄荷、芍藥、當(dāng)歸、茯苓、生姜、甘草)治療，對(duì)情感癥狀有較好療效，該方偏重于治療易激惹、敏感、焦慮、憤怒等情感癥狀；孫思邈的溫膽湯(半夏、竹茹、枳實(shí)、橘皮、茯苓、甘草)則偏重于和胃降逆、滌痰蠲飲、利膽除煩，對(duì)調(diào)節(jié)大腦神經(jīng)及自由神經(jīng)功能，緩解冠脈痙攣，減慢心率及心肌耗氧量有較好的療效。目前，臨床上大部分中醫(yī)師治療神經(jīng)癥是依據(jù)辯證施治的原則，將方劑化裁進(jìn)行治療，即“師其法而不泥其方”。如對(duì)肝郁膽虛者，一般以柴胡、白藥、枳殼、川芎、香附、淮小麥、甘草、大棗為主方，然后隨癥加減，如心悸少眠者，加夜交藤，合歡花等；坐臥不安、心緒煩亂者加百合、知母等；胸痛者加延胡索、川芎等；對(duì)心脾兩虛者，一般以黃芪、黨參、白術(shù)、茯苓、遠(yuǎn)志、酸棗仁為主方，然后隨癥加減，如頭暈心悸、貧血且面白無(wú)華者，加熟地、白芍、阿膠；失眠較重者加五味子、柏子仁；食欲不佳者加焦山楂、陳皮等。雖然上述中藥方劑和辯證施治的法則對(duì)神經(jīng)癥有一定的療效，但是對(duì)醫(yī)生的診治技術(shù)要求甚高，且藥物不便于工業(yè)化生產(chǎn)應(yīng)用，這無(wú)疑大大增加了患者的診療成本。再則，神經(jīng)癥所表現(xiàn)的癥狀繁雜，且許多臨床癥狀還存在相互交叉、滲透、移轉(zhuǎn)、共存的現(xiàn)象。因此，適應(yīng)范圍較窄，效果單一的中藥方劑遠(yuǎn)遠(yuǎn)不能滿(mǎn)足臨床應(yīng)用的需要。目前迫切需要醫(yī)藥研究者能夠開(kāi)發(fā)出針對(duì)神經(jīng)癥發(fā)病機(jī)制，多靶點(diǎn)控制神經(jīng)癥的癥狀，可以工業(yè)化生產(chǎn)，降低診療成本，并對(duì)神經(jīng)癥進(jìn)行有效治療的藥物。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的就是提供一種適用于多種類(lèi)型的神經(jīng)癥且療效好、起效快并可適于工業(yè)化生產(chǎn)應(yīng)用的藥物組合物。
本發(fā)明的目的是這樣實(shí)現(xiàn)的傳統(tǒng)中醫(yī)認(rèn)為“心為君主之官，神明出焉”。神經(jīng)癥的所有癥狀都與“神明”有關(guān)。本發(fā)明人根據(jù)多年的臨床實(shí)踐將神經(jīng)癥的主要病機(jī)概括為肝郁氣滯、肝氣郁結(jié)、氣血凝滯、阻塞氣機(jī)。肝氣郁結(jié)則導(dǎo)致氣血凝滯，氣血凝滯則清陽(yáng)不能上升，濁陰不能下降；而當(dāng)機(jī)體處于清陽(yáng)不能上升，濁陰不能下降，上擾神明，阻塞上中下三焦氣機(jī)的狀態(tài)時(shí)，即可引發(fā)心悸、胸悶、憋氣、胸痛、呼吸困難、頭痛、頭暈?zāi)垦?、焦慮不安、失眠多夢(mèng)、耳鳴眼花、惡心嘔吐、腹脹腹?jié)M、吞酸噯腐、噯氣噫氣等一系列臨床綜合癥。所以，本發(fā)明的組方設(shè)計(jì)是以柴胡為君藥，以疏通氣機(jī)、行郁化滯為根本，并佐以調(diào)和陰陽(yáng)、和解營(yíng)衛(wèi)、宣通氣血、安神定志之藥，力求從總體發(fā)病機(jī)制上達(dá)到治療神經(jīng)癥之目的。
本發(fā)明藥物組合物在臨床應(yīng)用中被命名為“柴胡安心制劑”。
本發(fā)明藥物組合物包括有下列重量分比的中藥組分柴胡10份--100份，葛根1份--50份，元胡1份--30份，芍藥1份--30份，桂枝1份--30份，夏枯草0份--30份，珍珠母0份--100份，龍骨0份--100份，牡蠣0份--100份，半夏0份--30份，茯苓0份--100份，生姜0份--30份，大棗0份--30份，甘草0份--30份。
本發(fā)明藥物組合物的優(yōu)選方案之一是所述的藥物組合物包括有下列重量分比的中藥組分柴胡30份--100份，葛根25份--50份，元胡15份--30份，芍藥10份--20份，桂枝10份--20份，夏枯草5份--20份，珍珠母20份--30份，龍骨20份--30份，牡蠣20份--30份，半夏5份--15份，茯苓20份--80份，生姜5份--15份，大棗5份--15份，甘草5份--15份。
本發(fā)明藥物組合物的優(yōu)選方案之二是所述的藥物組合物包括有下列重量分比的中藥組分柴胡50份--100份，葛根30份--50份，元胡15份--30份，芍藥15份--30份，桂枝15份--30份，龍骨50--100份，茯苓30份--100份，甘草20份--30份。
本發(fā)明藥物組合物的優(yōu)選方案之三是所述的藥物組合物包括有下列重量分比的中藥組分柴胡10份--100份，葛根1份--50份，元胡1份--30份，芍藥1份--30份，桂枝1份--30份，夏枯草10份--30份，珍珠母50份--100份，半夏5份--30份，茯苓20份--100份，生姜5份--30份，甘草1份--30份。
本發(fā)明藥物組合物的優(yōu)選方案之四是所述的藥物組合物包括有下列重量分比的中藥組分柴胡10份--100份，葛根10份--50份，元胡10份--30份，芍藥10份--30份，桂枝10份--30份，夏枯草20份--30份，半夏10份--30份，牡蠣50份--80份，茯苓20份--50份，大棗10份--30份，甘草10份--30份。
在上述組方中柴胡為本發(fā)明藥物組合物中的君藥，其藥性辛、苦、微寒，入肝、膽、心包絡(luò)。該藥在本發(fā)明組方中可宣通肝郁氣滯、升陽(yáng)益氣、宣暢氣血、散結(jié)調(diào)經(jīng)、行氣止痛。它是本發(fā)明組方中緩解胸痞脅痛、解往來(lái)寒熱、和解表里、益氣升陽(yáng)、升騰氣血津液之主藥；但該藥物組分具有誘發(fā)陰液虧損、肝陽(yáng)上亢者之作用，故需特別伍用下列諸藥。
葛根為本發(fā)明藥物組合物中的第一臣藥，其藥性辛、甘、平，入脾、胃經(jīng)，具有升陽(yáng)益氣作用，故輔佐柴胡益氣升陽(yáng)；同時(shí)，由于葛根還具有生津止渴、解肌透疹、調(diào)和營(yíng)衛(wèi)、緩解項(xiàng)背強(qiáng)痛、胸脅痞痛之功效，故其還可增強(qiáng)柴胡緩解胸痞脅痛之功效。
元胡(延胡索)為本發(fā)明藥物組合物中的第二臣藥，其藥性辛、苦、溫，入肝、肺、脾經(jīng)，為血中氣藥。該藥在本發(fā)明組方中具有向上增強(qiáng)柴胡、葛根行氣止痛之功效，向下增強(qiáng)芍藥活血祛瘀、柔肝止痛之療效。
桂枝為本發(fā)明藥物組合物中的第三臣藥，其藥性辛、甘、溫，入心、肺、膀胱經(jīng)。該藥在本發(fā)明組方中具有溫經(jīng)通陽(yáng)、調(diào)和營(yíng)衛(wèi)、發(fā)汗解肌、和解表里、平秘陰陽(yáng)、溫通氣血之功效。
芍藥(可選用白芍或赤芍)為本發(fā)明藥物組合物中的第四臣藥，其藥性苦、酸、微寒，入肝經(jīng)，具有養(yǎng)血斂陰、柔肝止痛、平肝涵陽(yáng)之功效。該藥在本發(fā)明組方中與柴胡、葛根升陽(yáng)益氣相佐，可進(jìn)一步發(fā)揮平肝涵陽(yáng)、斂陰益營(yíng)、緩急止痛、平衡陰陽(yáng)升降之功效。且桂枝和芍藥合用，還可進(jìn)一步發(fā)揮其發(fā)汗解肌、和解表里、調(diào)合營(yíng)衛(wèi)之功效。
夏枯草為本發(fā)明藥物組合物中的佐藥，其藥性辛、苦、寒，入肝、膽經(jīng)，該藥可引導(dǎo)本發(fā)明中的其他藥物組分上達(dá)頭目，下入四末，遍走經(jīng)絡(luò)，清肝火、散郁結(jié)。該藥具有平衡柴胡、葛根過(guò)度升陽(yáng)，平衡桂枝過(guò)度通陽(yáng)之作用，使本方劑可以平穩(wěn)用于真陰虧損、虛陽(yáng)外越、肝陽(yáng)上亢和內(nèi)生痰火虛熱的病人，并可清除臟腑經(jīng)絡(luò)郁久化熱之火；而該藥的苦、寒則可輔助芍藥平衡上述藥物的氣味，發(fā)揮斂陰益營(yíng)、平肝涵陽(yáng)之功效。
龍骨、牡蠣、珍珠母在本發(fā)明藥物組合物中均為佐藥，具有平肝潛陽(yáng)、鎮(zhèn)驚安神、收斂固脫、安魂定魄、養(yǎng)心益智之功效。在本發(fā)明藥物組合物中龍骨、牡蠣、珍珠母三者可選擇其一，也可選擇其二，或三者組合。
半夏為本發(fā)明藥物組合物中的佐藥，可用制半夏(姜半夏、清半夏、法半夏等)；伍用該藥可進(jìn)一步增強(qiáng)本發(fā)明藥物組合物的平胃降逆、滌痰蠲飲、寬中下氣、寧心安神、和胃止嘔之功效。
茯苓為本發(fā)明藥物組合物中的佐藥，伍用該藥可進(jìn)一步增強(qiáng)本發(fā)明的健脾補(bǔ)中、寧心安神、定悸除煩、安魂定魄、滌痰蠲飲之功效。
生姜、大棗、甘草為本發(fā)明藥物組合物中的使藥，具有調(diào)和諸藥和增強(qiáng)本發(fā)明藥物組合物健脾和中、和胃止嘔之功效。
本發(fā)明藥物組合物中既有鼓舞陽(yáng)氣、升騰氣血津液之藥，又有收斂陰氣、平秘陰陽(yáng)之藥，陽(yáng)生陰長(zhǎng)則氣血旺、津液足；本發(fā)明藥物組合物中另加平衡全身氣機(jī)升降、宣通全身營(yíng)衛(wèi)氣血之藥；則肝氣郁結(jié)可開(kāi)，肝郁氣滯可除，氣血凝滯可通，全身營(yíng)衛(wèi)氣血?jiǎng)t可正常循行敷布；同時(shí)，本發(fā)明藥物組合物中佐用具有平肝潛陽(yáng)、鎮(zhèn)驚安神、收斂固脫、安魂定魄、養(yǎng)心益智之功效的藥物；故而可從根本上達(dá)到“氣機(jī)通暢、安神定悸”之目的。
本發(fā)明藥物組合物可用于治療各種類(lèi)型的神經(jīng)癥，如焦慮型神經(jīng)癥、抑郁型神經(jīng)癥、心臟神經(jīng)癥、胃腸神經(jīng)癥等。
本發(fā)明藥物組合物可按常規(guī)制劑方法，制備成膠囊劑、片劑、散劑、丸劑、顆粒劑、粉劑、口服液等劑型。
本發(fā)明藥物的用法用量為成人口服用藥，每日2-3次，每次500--2000mg。臨床醫(yī)師也可根據(jù)病人的具體情況決定藥物的用法用量。
本發(fā)明藥物組合物對(duì)各種類(lèi)型的神經(jīng)癥均有良好的治療效果，不良反應(yīng)很少，極少數(shù)患者在劑量增大時(shí)排便次數(shù)增多，減量后或隨著繼續(xù)用藥則消失。神經(jīng)癥患者治療好轉(zhuǎn)或痊愈停藥后病情復(fù)發(fā)率低，長(zhǎng)期服用副作用很小。
本發(fā)明藥物組合物的有益效果通過(guò)以下實(shí)驗(yàn)得到了驗(yàn)證。
在實(shí)施例中的統(tǒng)計(jì)處理與分析計(jì)量資料選用t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料選用X2檢驗(yàn)或直接概率計(jì)算法，所有統(tǒng)計(jì)計(jì)算采用SPSS10.0軟件計(jì)算，以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。
具體實(shí)施例方式
如下實(shí)施例1本發(fā)明藥物對(duì)抗利血平所致小鼠眼瞼下垂實(shí)驗(yàn)實(shí)驗(yàn)方法河北醫(yī)科大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院藥理學(xué)教研室應(yīng)用昆明種小鼠40只，雌雄各半，隨機(jī)分為空白對(duì)照組，陽(yáng)性藥物對(duì)照組，實(shí)驗(yàn)組1和實(shí)驗(yàn)組2，共4組。以上各組均灌胃給予容積0.2ml/10g體重的液體，空白對(duì)照組只喂水；陽(yáng)性藥對(duì)照組腹腔注射丙咪嗪25mg/kg，實(shí)驗(yàn)組給予本發(fā)明藥粉，分別按照1.0g/kg、2.0g/kg灌胃(由此分為實(shí)驗(yàn)組1、實(shí)驗(yàn)組2)，用藥7天；于末次給藥前1小時(shí)，先觀察有無(wú)眼瞼下垂，然后立即皮下注射利血平0.5mg/kg，5小時(shí)后測(cè)小鼠眼瞼下垂程度。
實(shí)驗(yàn)中，小鼠眼瞼下垂程度與小鼠抑郁程度成正比，眼瞼下垂分值愈高，代表其抑郁程度愈嚴(yán)重；眼瞼下垂評(píng)分愈低表示藥物的抗抑郁作用愈強(qiáng)。
眼瞼下垂評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)眼全睜為0分，1/4閉眼為1分，1/2閉眼為2分，3/4閉眼為3分，全閉眼為4分；實(shí)驗(yàn)結(jié)果詳見(jiàn)表1。
表1

*P＜0.05，陽(yáng)性對(duì)照組、實(shí)驗(yàn)組1、實(shí)驗(yàn)組2與空白對(duì)照組比較。
實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，陽(yáng)性對(duì)照組、實(shí)驗(yàn)組1、實(shí)驗(yàn)組2與空白對(duì)照組相比有顯著差異(P＜0.05)，表明兩者均有顯著的抗抑郁作用；而實(shí)驗(yàn)組1、實(shí)驗(yàn)組2與陽(yáng)性對(duì)照組相比無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P＞0.05)，表明本發(fā)明藥物抗利血平所致小鼠眼瞼下垂作用與丙咪嗪的效果相當(dāng)，兩者之間抗抑郁作用相似。
實(shí)施例2本發(fā)明藥物對(duì)延長(zhǎng)戊巴比妥鈉誘導(dǎo)小鼠睡眠時(shí)間的影響實(shí)驗(yàn)方法昆明種小鼠50只，雌雄各半，隨機(jī)分為空白對(duì)照組、陽(yáng)性對(duì)照組、實(shí)驗(yàn)組，共5組。以上各組均灌胃給予容積0.2ml/10g體重的液體，空白對(duì)照組只喂水，陽(yáng)性對(duì)照組腹腔注射藥丙咪嗪25mg/kg，實(shí)驗(yàn)組給予本發(fā)明藥粉，分別按照0.5g/kg、1.0g/kg、2.0g/kg灌胃(由此分為實(shí)驗(yàn)組1、實(shí)驗(yàn)組2、實(shí)驗(yàn)組3三組)共3天；于末次給藥后30分鐘，戊巴比妥鈉50mg/kg腹腔注射，以翻正反應(yīng)消失為睡眠指標(biāo)，觀察各組延長(zhǎng)小鼠戊巴比妥鈉誘導(dǎo)的睡眠時(shí)間(以分鐘計(jì))的作用。根據(jù)延長(zhǎng)戊巴比妥鈉誘導(dǎo)小鼠睡眠時(shí)間，可反映藥物鎮(zhèn)靜安眠作用的強(qiáng)弱。實(shí)驗(yàn)結(jié)果詳見(jiàn)表2。
表2

*P＜0.05，陽(yáng)性對(duì)照組、實(shí)驗(yàn)組1、2、3與空白對(duì)照組相比；#P＜0.01，實(shí)驗(yàn)組3與陽(yáng)性對(duì)照組相比。
實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，本發(fā)明藥物低劑量時(shí)延長(zhǎng)戊巴比妥鈉誘導(dǎo)小鼠睡眠時(shí)間的作用與丙咪嗪效果相似，而較高劑量時(shí)則明顯優(yōu)于丙咪嗪。實(shí)驗(yàn)表明本發(fā)明藥物具有良好的鎮(zhèn)靜安眠、加深和延長(zhǎng)睡眠的作用。
實(shí)施例3本發(fā)明藥物的急性毒理實(shí)驗(yàn)。
實(shí)驗(yàn)方法取昆明種小鼠20只，體重18-22g，，雌雄各半，取本發(fā)明藥粉30g，加水至75mL，研磨配制成40％混懸液，按0.4ml/10g體重灌胃，共給藥3次，給藥時(shí)間間隔為2小時(shí)。第一次給藥后小鼠覓食、飲水、活動(dòng)正常；第二次給藥后小鼠閉目蹲臥，對(duì)刺激反應(yīng)性降低，給藥后1.5小時(shí)，9/20出現(xiàn)稀便。第三次給藥后小鼠出現(xiàn)精神萎靡，給藥后約1小時(shí)，全部排稀便。給藥后第二天全部小鼠的活動(dòng)及行為恢復(fù)正常。共觀察7天，未見(jiàn)死亡發(fā)生。實(shí)驗(yàn)前雄性小鼠體重21.4±1.1g，實(shí)驗(yàn)結(jié)束后24.8±1.4g；實(shí)驗(yàn)前雌性小鼠體重20.5±1.4g，實(shí)驗(yàn)結(jié)束后為23.9±1.4g。
急性毒理研究表明，給予小鼠相當(dāng)于人臨床應(yīng)用劑量960倍量的本發(fā)明藥物(48g/kg)，小鼠僅出現(xiàn)精神萎靡，排稀便，第二天完全恢復(fù)正常。觀察7日，未見(jiàn)死亡發(fā)生。同時(shí)，小鼠體重呈增加趨勢(shì)。急性毒性實(shí)驗(yàn)顯示，本發(fā)明藥物安全、無(wú)毒性。
實(shí)施例4本發(fā)明藥物的臨床不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)選擇觀察病例200例，給予較大劑量的藥量，即每人每天服用3次，每次2克，服用時(shí)間4周，跟蹤監(jiān)測(cè)6個(gè)月。
監(jiān)測(cè)結(jié)果表明，患者夜晚睡眠加深和延長(zhǎng)，白天頭腦清新，全身有力，精力和體力恢復(fù)良好；所有患者均無(wú)出現(xiàn)無(wú)力、疲乏、頭暈、精巧操作準(zhǔn)確性下降等鎮(zhèn)靜安眠藥物常見(jiàn)的副反應(yīng)。
實(shí)施例5本發(fā)明藥物對(duì)于心血管神經(jīng)癥患者自身前后比較的療效觀察病例選擇標(biāo)準(zhǔn)所選患者符合西醫(yī)心血管神經(jīng)癥診斷標(biāo)準(zhǔn)，中醫(yī)(郁癥)診斷標(biāo)準(zhǔn)的心血管神經(jīng)癥的患者。
西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)凡具有下述癥狀，且經(jīng)系統(tǒng)檢查未能證實(shí)有器質(zhì)性心臟病或其他器質(zhì)性疾病者即可診斷為心血管神經(jīng)癥。
①心悸自覺(jué)心臟搏動(dòng)強(qiáng)或感到心慌，可有心動(dòng)過(guò)速或期前收縮，心悸常非突發(fā)突止，緊張勞累往往使其加重。
②心前區(qū)痛或胸悶部位常不固定，可呈刺痛、憋痛、鈍痛或放射痛，發(fā)作數(shù)秒至數(shù)小時(shí)，發(fā)作與勞力無(wú)關(guān)，多在休息時(shí)發(fā)作，含化硝酸甘油無(wú)效。
③呼吸困難常感呼吸不暢，常常深吸氣或嘆氣不止，有時(shí)發(fā)生過(guò)度換氣征候群。
④疲乏無(wú)力患者常感過(guò)度疲乏，四肢無(wú)力，工作和生活能力顯著下降。
⑤自主神經(jīng)紊亂癥狀多汗，手足冷或熱感、手足震顫，大小便次數(shù)多，往來(lái)寒熱等。
⑥中樞神經(jīng)系統(tǒng)表現(xiàn)頭暈，頭痛，失眠，多夢(mèng)，食欲不振等。
中醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)凡具備下述三個(gè)以上主癥或兩個(gè)主癥加兩個(gè)以上輔癥者主癥反復(fù)發(fā)作心悸、胸悶或胸脅痛，疼痛性質(zhì)為刺痛、跳痛、脹痛，發(fā)作持續(xù)數(shù)分鐘或數(shù)小時(shí)，反復(fù)發(fā)作，與勞力無(wú)關(guān)。
輔癥除主癥外，伴有A氣短，逆氣上沖咽喉；B嘆氣，噯氣；C頭暈，多夢(mèng)。
輔助檢查經(jīng)心電圖、超聲心動(dòng)圖、X線胸片、運(yùn)動(dòng)負(fù)荷試驗(yàn)等檢查排除器質(zhì)性心臟病，如冠心病心肌缺血、心力衰竭、心肌炎和心肌病等。
臨床療效評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)臨床痊愈癥狀完全消失；顯效癥狀下降兩個(gè)等級(jí)；有效癥狀下降一個(gè)等級(jí)或有明顯改善；無(wú)效；臨床癥狀無(wú)明顯改善甚至加重。
安全評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)1級(jí)安全，無(wú)任何不良反應(yīng)；2級(jí)比較安全，如有不良反應(yīng)，不需特殊處理，可繼續(xù)用藥；3級(jí)有安全問(wèn)題，有中等程度不良反應(yīng)，處理后可繼續(xù)用藥。4級(jí)因不良反應(yīng)終止試驗(yàn)。
中醫(yī)癥狀分級(jí)量化標(biāo)準(zhǔn)(參考中藥新藥治療高血壓、心絞痛、心衰標(biāo)準(zhǔn)擬訂，見(jiàn)表3)
表3

病例納入標(biāo)準(zhǔn)符合胸悶、脅痛、心悸、失眠等主癥及疲乏無(wú)力、頭脹痛等輔癥者，年齡18-65歲，性別不限。
病例排除標(biāo)準(zhǔn)①雖有胸痛、胸悶，經(jīng)心電圖、運(yùn)動(dòng)試驗(yàn)等檢查證實(shí)為冠心病心絞痛者；②雖有頭暈、頭脹、失眠，經(jīng)檢查證實(shí)患有高血壓或椎-基底動(dòng)脈或慢性腦供血不足者；③經(jīng)系統(tǒng)神經(jīng)及精神系統(tǒng)檢查，疑為器質(zhì)性神經(jīng)、精神疾病者；④合并重度高血壓，重度心肺功能不全，重度心律失常，肝、腎、造血系統(tǒng)等嚴(yán)重原發(fā)性疾病者；
⑤妊娠或哺乳期婦女；⑥過(guò)敏體質(zhì)或?qū)Χ喾N藥物過(guò)敏者。
療效觀查指標(biāo)①臨床癥狀胸悶、脅痛、氣短、疲乏無(wú)力、頭暈、頭痛、失眠等。
②臨床體征血壓、心率。
③臨床檢查包括血細(xì)胞檢查、生化檢查、心電圖觀察(全部病例)、甲狀腺功能檢查(如疑及甲亢或甲減檢查)。
④安全性評(píng)定項(xiàng)目血尿便常規(guī)檢查；生化肝腎功能檢查。
試驗(yàn)方法臨床資料心臟神經(jīng)癥患者60例，男19例，女41例；年齡18-65歲，門(mén)診48例，住院12例。
給藥方法每人每天口服三次本發(fā)明藥物膠囊，每次2粒。全部觀察治療4周。
實(shí)驗(yàn)結(jié)果療效見(jiàn)表4。
表4

安全性評(píng)定經(jīng)過(guò)4周治療全程觀察，60例患者采用本發(fā)明藥物治療后血細(xì)胞檢查、生化檢查、心電圖觀察均無(wú)明顯變化，無(wú)不良反應(yīng)，安全性屬1級(jí)。
試驗(yàn)結(jié)果表明，本發(fā)明藥物的療效在1周內(nèi)迅速起效，1周內(nèi)有效和顯效的比例就達(dá)到100％，治愈和顯效的比例達(dá)到68％。目前，所有的抗焦慮藥物和抗抑郁藥物的主要不足之一是起效慢，約10-15天才發(fā)揮療效；而本發(fā)明藥物突出特點(diǎn)是起效快，并且對(duì)神經(jīng)癥的軀體癥狀療效顯著，不良反應(yīng)極少。
實(shí)施例6本發(fā)明藥物與黛力新治療心血管神經(jīng)癥的療效對(duì)比觀察臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)、病例選擇與排除標(biāo)準(zhǔn)、中醫(yī)癥狀分級(jí)量化標(biāo)準(zhǔn)、臨床療效評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)均與實(shí)施例5相同。因?yàn)閮蓚€(gè)藥物均發(fā)揮療效較快，均可以在1周內(nèi)起效，故療效觀察2周。
臨床資料心臟神經(jīng)癥患者62例，男22例，女40例；年齡19-65歲。患者隨機(jī)分為本發(fā)明藥物試驗(yàn)組和陽(yáng)性藥物(黛力新)對(duì)照組各31例。黛力新為丹麥靈北藥廠生產(chǎn)，每片含興奮性神經(jīng)阻滯劑三氟噻噸0.5mg，三環(huán)類(lèi)抗抑郁劑四甲蒽丙胺10mg，兩藥互相拮抗，而作用互補(bǔ)，起效迅速，已經(jīng)成為世界各國(guó)治療心身疾病、焦慮和抑郁性神經(jīng)癥的標(biāo)準(zhǔn)藥物和常規(guī)治療方法。見(jiàn)林小鴻譯.黛力新——治療神經(jīng)衰弱及類(lèi)似癥狀的新藥.深圳醫(yī)學(xué)1996；9(增刊3)109-110。
給藥方法試驗(yàn)組口服本發(fā)明藥物膠囊日三次，每次2粒。對(duì)照組口服黛力新早午各1次，每次1片。
試驗(yàn)結(jié)果見(jiàn)表5。
表5

第1周總有效率比較P＜0.05，第二周總有效率比較P＞0.05實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，本發(fā)明藥物在第1周內(nèi)總有效率明顯優(yōu)于黛力新，并且臨床治愈和顯效的比例也明顯高于黛力新；而在第2周時(shí)總有效率與黛力新療效相當(dāng)。因此，可進(jìn)一步證明本發(fā)明藥物起效快，療效確切，是治療心血管神經(jīng)癥的有效藥物。
實(shí)施例7本發(fā)明藥物對(duì)于焦慮神經(jīng)癥患者的療效觀察病例選擇標(biāo)準(zhǔn)主訴有煩躁不安、緊張焦慮、胸悶、失眠、健忘、疲乏無(wú)力、頭脹痛等癥狀者，并經(jīng)漢密頓焦慮量表符合焦慮癥者。年齡18-65歲，性別不限。
病例排除標(biāo)準(zhǔn)
經(jīng)系統(tǒng)神經(jīng)及精神系統(tǒng)檢查，疑為器質(zhì)性神經(jīng)、精神疾病者；⑥妊娠或哺乳期婦女；過(guò)敏體質(zhì)或?qū)Χ喾N藥物過(guò)敏者。
漢密爾頓焦慮量表(HAMA)評(píng)分判定標(biāo)準(zhǔn)＞14分為肯定的焦慮，＞7分為可能有焦慮，＜6分沒(méi)有焦慮。
療效判定標(biāo)準(zhǔn)顯效評(píng)分分值減少≥70％；有效評(píng)分分值減少≥50％；無(wú)效評(píng)分分值減少＜50％，不變或增加。
選擇焦慮神經(jīng)癥患者共62例，男性21例，女性41例，隨機(jī)分為兩組，各31例，療效觀察2周。
給藥方法試驗(yàn)組每天口服本發(fā)明藥物3次，每次2粒。對(duì)照組口服黛力新早午各1片。
試驗(yàn)結(jié)果療效見(jiàn)表6、7、8。
表6.焦慮分?jǐn)?shù)

表7.第1周治療焦慮的效果

P＜0.01
表8.第2周治療焦慮的效果

P＝0.32試驗(yàn)結(jié)果表明，本發(fā)明藥物治療焦慮性神經(jīng)癥與黛力新相比，第1周療效發(fā)揮較快(P＜0.01)，兩者療效有顯著差異；而第2周兩者則無(wú)顯著差異(P＝0.32)。
實(shí)施例8本發(fā)明藥物在胃腸神經(jīng)癥的臨床療效觀察病例選擇標(biāo)準(zhǔn)1、符合CCMD-3神經(jīng)癥診斷標(biāo)準(zhǔn)；2、患者以胃腸疾病癥狀(如胸肋脹滿(mǎn)、噯腐吞酸、噫氣噯氣、嘆氣連連、肝區(qū)疼痛、打嗝呃逆等)為主診，但經(jīng)胃腸常規(guī)檢查無(wú)任何器質(zhì)性改變。
3、經(jīng)漢密頓焦慮量和抑郁量表評(píng)分符合焦慮或抑郁表現(xiàn)者。
4、病程3個(gè)月以上。
臨床資料病例數(shù)60例，其中男21例，女39例，年齡20～68歲，病程3～5個(gè)月。全部病例隨機(jī)分為本發(fā)明藥物治療組(試驗(yàn)組)和陽(yáng)性藥物對(duì)照組(黛力新)。治療組32例，其中男10例，女22例，平均年齡(45.12±4.83)歲；對(duì)照組28例 其中男11例，女17例，平均年齡(44.16±5.18)。兩組在性別、年齡、病情、病程方面無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)。
試驗(yàn)方法試驗(yàn)組服用本發(fā)明藥物組方制備成的膠囊劑，每日三次，每次3粒。對(duì)照組服用黛力新片，每日2次，每次1片。服用療程均為4周。跟蹤隨訪6個(gè)月。
療效評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)根據(jù)漢密頓焦慮量和抑郁量表評(píng)分，其中積分較治療前減少70％以上為顯效；積分較治療前減少50％～70％為有效；積分較治療前減少不足50％或增加為無(wú)效。有效患者6個(gè)月后又出現(xiàn)臨床癥者為復(fù)發(fā)，以總有效人數(shù)計(jì)復(fù)發(fā)率。
臨床療效見(jiàn)表9。
表9

兩組總有效率比較P＞0.05；試驗(yàn)結(jié)果表明，本發(fā)明藥物用于胃腸神經(jīng)癥的療效與黛力新相當(dāng)。
實(shí)施例9本發(fā)明藥物用于治療抑郁性神經(jīng)癥的臨床療效觀察病例選擇診斷符合《中國(guó)精神障礙分類(lèi)與診斷標(biāo)準(zhǔn)CCMD-3》中抑郁性神經(jīng)癥的制定標(biāo)準(zhǔn)，同時(shí)符合漢密頓抑郁量表(HAMD)檢測(cè)總分大于20分者。
選擇病例60例其中男22例，女38例，年齡22--58歲，病程1-2年。
實(shí)驗(yàn)方法病例隨機(jī)分為試驗(yàn)組和對(duì)照組兩組。試驗(yàn)組服用本發(fā)明藥物膠囊，每日3次，每次3粒；對(duì)照組口服黛力新每日2次，早午各1片，療程均為4周。
療效標(biāo)準(zhǔn)顯效臨床癥狀基本緩解，情緒間有波動(dòng)；HAMD量表評(píng)分下降≥70％。
好轉(zhuǎn)臨床癥狀改善，情緒有波動(dòng)；HAMD量表評(píng)分≥50％。
無(wú)效癥狀無(wú)好轉(zhuǎn)，情緒不穩(wěn)定；HAMD量表評(píng)分≤50％。
試驗(yàn)結(jié)果療效見(jiàn)表10表10

兩組比較P＞0.05本發(fā)明藥物用于抑郁性神經(jīng)癥的療效與黛力新相似。
以下實(shí)施例例舉了本發(fā)明藥物的幾種劑型實(shí)施例10本發(fā)明藥物的浸膏劑a、稱(chēng)取柴胡100kg，葛根5kg，元胡15kg份，芍藥1kg，桂枝1kg，夏枯草15kg，珍珠母20kg，龍骨20kg，牡蠣10kg，法半夏5kg，茯苓1kg，生姜1kg，大棗10kg，甘草30kg。備用。
b、將上述藥加水煎煮兩次，每次加水量以沒(méi)過(guò)藥面為宜，合并兩次煎液，過(guò)濾得濾液1，濃縮成比重為1.30的浸膏，加90--95％乙醇進(jìn)行醇沉，回收乙醇并濃縮，在45-50℃下干燥，制得干浸膏；實(shí)施例11本發(fā)明藥物顆粒劑將干浸膏粉碎成粉，加入乙醇作黏合劑，加入淀粉作填充劑，壓制成顆粒。
實(shí)施例12本發(fā)明藥物口服液將本發(fā)明藥物組合物的浸膏劑溶于1000ml水中，制成2.5％濃度的水溶液，加熱溶解，混合均勻，裝入20ml藥瓶中，封口、消毒。
實(shí)施例13本發(fā)明藥物片劑本發(fā)明藥物組合物的浸膏劑取2000公斤，按常規(guī)片劑制備方法，加入淀粉，糊精、硬酯酸鎂等，混合制成濕粒，機(jī)器沖壓成片，每片含本發(fā)明藥物干浸膏200mg。
本發(fā)明的藥物劑型不完全限于此，它可以制備成更多的劑型，如滴丸、膠囊劑、軟膠囊劑、緩控釋制劑等等。
實(shí)施例14-19的制備方法均是采用常規(guī)的制備方法，只是在藥物組分及其用量配比上有所不同，但均具有本發(fā)明所述效果。

以上實(shí)驗(yàn)實(shí)施例、制劑實(shí)施例可更詳細(xì)地說(shuō)明本發(fā)明，但不以任何形式限制本發(fā)明。
權(quán)利要求
1.一種用于治療神經(jīng)癥的藥物組合物，其特征在于它包括有下列重量分比的中藥組分柴胡10份--100份，葛根1份--50份，元胡1份--30份，芍藥1份--30份，桂枝1份--30份，夏枯草0份--30份，珍珠母0份--100份，龍骨0份--100份，牡蠣0份--100份，半夏0份--30份，茯苓0份--100份，生姜0份--30份，大棗0份--30份，甘草0份--30份。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的藥物組合物，其特征在于它包括有下列重量分比的中藥組分柴胡30份--100份，葛根25份--50份，元胡15份--30份，芍藥10份--20份，桂枝10份--20份，夏枯草5份--20份，珍珠母20份--30份，龍骨20份--30份，牡蠣20份--30份，半夏5份--15份，茯苓20份--80份，生姜5份--15份，大棗5份--15份，甘草5份--15份。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的藥物組合物，其特征在于它包括有下列重量分比的中藥組分柴胡50份--100份，葛根30份--50份，元胡15份--30份，芍藥15份--30份，桂枝15份--30份，龍骨50--100份，茯苓30份--50份，甘草20份--30份。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的藥物組合物，其特征在于它包括有下列重量分比的中藥組分柴胡10份--100份，葛根1份--50份，元胡1份--30份，芍藥1份--30份，桂枝1份--30份，夏枯草10份--30份，珍珠母50份--100份，半夏5份--30份，茯苓20份--100份，生姜5份--30份，甘草1份--30份。
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的藥物組合物，其特征在于它包括有下列重量分比的中藥組分柴胡10份--100份，葛根10份--50份，元胡10份--30份，芍藥10份--30份，桂枝10份--30份，夏枯草20份--30份，半夏10份--30份，牡蠣50份--80份，茯苓份20--50份，大棗10份--30份，甘草10份--30份。
全文摘要
本發(fā)明公開(kāi)了一種用于治療神經(jīng)癥的藥物組合物，它包括有下列重量分比的中藥組分柴胡10份－100份，葛根1份－50份，元胡1份－30份，芍藥1份－30份，桂枝1份－30份，夏枯草0份－30份，珍珠母0份－100份，龍骨0份－100份，牡蠣0份－100份，半夏0份－30份，茯苓0份－100份，生姜0份－30份，大棗0份－30份，甘草0份－30份。用本發(fā)明藥物組合物制備的藥物制劑，可適用于多種類(lèi)型的神經(jīng)癥，其療效好、起效快，且適于工業(yè)化生產(chǎn)應(yīng)用。
文檔編號(hào)A61P25/20GK1985984SQ20061010225
公開(kāi)日2007年6月27日 申請(qǐng)日期2006年12月14日 優(yōu)先權(quán)日2006年12月14日
發(fā)明者劉超, 劉坤申 申請(qǐng)人:劉超