專利名稱：作為5－羥色胺5ht－2受體的激動劑或拮抗劑的哌嗪基吡嗪化合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及新型化合物、含有該化合物的組合物、其制備方法以及該化合物用于制備特別作用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)的藥物的用途。
背景技術(shù)：
中樞神經(jīng)系統(tǒng)的多種疾病受腎上腺素能、多巴胺能和5-羥色胺能神經(jīng)介質(zhì)系統(tǒng)的影響。例如，5-羥色胺與源自中樞神經(jīng)系統(tǒng)的疾病和病癥有關(guān)。許多涉及5-羥色胺受體的藥理學(xué)和遺傳學(xué)實驗強(qiáng)有力地說明5-HT2c亞型受體調(diào)節(jié)食物的攝入(Obes.Res.1995，3，Suppl.4，449S-462S)。所述5-HT2c亞型受體在與食欲調(diào)節(jié)有關(guān)的下丘腦結(jié)構(gòu)中被轉(zhuǎn)錄和表達(dá)。已經(jīng)證實5-HT2c受體激動劑間-氯苯基哌嗪(mCPP)降低小鼠的食物攝入，其中所述間-氯苯基哌嗪對5-HT2c受體具有某些傾向性并且所述小鼠體內(nèi)表達(dá)正常的5-HT2c受體，然而所述化合物在表達(dá)突變失活形式的5-HT2c受體的小鼠體體內(nèi)不具有活性(Nature1995，374，542-546)。最近的研究結(jié)果表明，對肥胖受試者進(jìn)行兩個星期的mCPP處理后，體重出現(xiàn)輕微而持續(xù)的減輕(Psychopharmacology 1997，133，309-312)。最近，已經(jīng)將一系列的吡咯[3，2，1-ij]喹啉衍生物確定為比對5-HT2A受體更具有選擇性的5-HT2c受體激動劑(IsaacM等，Bioorg.Med.Chem.Lett.2000，10，919-921)。據(jù)說所述化合物提供了一種治療肥胖癥和癲癇癥的新方法。
臨床研究結(jié)果表明采用其它“5-羥色胺能”劑也能減輕體重(參見例如IDrugs 1998，1，456-470)。例如，5-HT重攝取抑制劑氟西汀和5-HT釋放劑/再攝取抑制劑右旋酚氟拉明在對照實驗中具有減輕體重的作用。然而，最近得到的能夠促進(jìn)5-羥色胺能傳遞的藥物對體重似乎只有中等的、有時甚至是短暫的影響。
5-HT2c受體亞型還可能與CNS病癥如抑郁癥和焦慮癥有關(guān)(Exp.Opin.Ivest.Drug 1998，7，1587-1599；IDugs，1999，2，109-120)。
5-HT2c受體亞型還進(jìn)一步可能與泌尿疾病如尿失禁有關(guān)(IDugs，1999，2，109-120)。
因此對5-HT2c受體具有選擇性作用的化合物可能具有治療上述疾病的治療潛力。當(dāng)然，選擇性還降低了由其它5-羥色胺受體介導(dǎo)的副作用的可能性。
信息公開US-A-3253989公開了mCPP作為降低食欲劑的用途。
EP-A1-863136公開了氮雜環(huán)丁烷和吡咯烷衍生物，這些衍生物是具有抗抑郁活性的5-HT2c受體選擇性激動劑以及可被于治療或預(yù)防包括飲食紊亂和焦慮癥在內(nèi)的5-羥色胺-相關(guān)疾病。
EP-A1-330263公開了作為降血糖藥劑的哌嗪基烷基嘧啶類化合物。
WO8704928公開了作為神經(jīng)病治療劑的2-(1-哌嗪基)嘧啶類化合物。
EP-A2-226842公開了作為包括2-(3-溴苯基)-4-(1-哌嗪基)-嘧啶在內(nèi)的作為抗變態(tài)反應(yīng)藥和抗哮喘藥的1，4-萘二酮雜環(huán)衍生物。
EP-A-657426公開了對5-HT2c受體具有活性而且特別是可以用于治療飲食紊亂的三環(huán)吡咯衍生物。
EP-A-655440公開了對5-HT2c受體具有活性而且特別是可以用于治療飲食紊亂的1-氨基乙基吲哚。
EP-A-572863公開了對5-HT2c受體具有活性而且特別是可以用于治療飲食紊亂的吡嗪并吲哚。
J.Med.Chem.1978，21，536-542和US-A-4081542公開了一系列具有中樞5-羥色胺樣活性的哌嗪基吡嗪。
US4078063公開了一系列的具有食欲缺乏活性的哌嗪基吡啶。
J.Med.Chem.1981，24，93-101公開了一系列具有中樞5-羥色胺樣活性的哌嗪基喹喔啉。
ES514549公開了具有降低食欲作用的哌嗪衍生物。
EP370560公開了作為中樞神經(jīng)系統(tǒng)劑的1-[單-或雙(三氟甲基)-2-吡啶基]哌嗪。
J.Med.Chem.1987，30，1974-1798公開了包括2-苯氧基-4-哌嗪-1-基嘧啶在內(nèi)的2-(4-雜環(huán)哌嗪-1-基)衍生物。
DE2202385公開了包括2-(5-硝基-2-呋喃基)-4-(4-甲基-1-哌嗪基)嘧啶和2-(5-硝基-2-呋喃基)-4-[4-(2-羥乙基)-1-哌嗪基]嘧啶在內(nèi)的抗微生物劑(5-硝基-2-呋喃基)嘧啶和噻二唑。
J.Med.Chem.1987，30，1210-1214公開了作為抗驚厥劑的N，N-二取代6-烷氧基-2-吡啶胺，包括1-(6-甲氧基-2-吡啶基)哌嗪、1-(6-乙氧基-2-吡啶基)哌嗪、1-(6-異丙氧基-2-吡啶基)哌嗪、1-(6-異丁氧基-2-吡啶基)哌嗪、1-(6-環(huán)丙甲氧基-2-吡啶基)哌嗪、1-(6-環(huán)己甲氧基-2-吡啶基)哌嗪和1-(6-環(huán)己氧基-2-吡啶基)哌嗪。
J.Med.Chem.1989，32，1237-1242公開了作為抗驚厥劑的N，N-二取代的-2-吡啶胺，包括1-(6-丁硫基-2-吡啶基)哌嗪、1-(6-環(huán)己甲基-2-吡啶基)哌嗪和1-[6-(2-苯乙基)-2-吡啶基]哌嗪。
JP07300474公開了用于治療5-羥色胺能神經(jīng)相關(guān)疾病的藥物，所述藥物包括1-(6-苯氧基-2-吡啶基)哌嗪和1-[6-(取代的)苯氧基-2-吡啶基)哌嗪、1-(6-芐氧基-2-吡啶基)哌嗪、1-(6-環(huán)丁氧基-2-吡啶基)哌嗪和1-(6-環(huán)戊氧基-2-吡啶基)哌嗪。
EP580465公開了作為5-TH3激動劑的雜環(huán)哌嗪，所述激動劑包括6-氯-2-(3-甲基哌嗪基)吡啶和6-氯-2-(4-甲基哌嗪基)吡啶。
WO 00/12475公開了作為5-TH2b和/或5-TH2c受體配體、尤其是用于治療肥胖癥的二氫吲哚衍生物。
WO 00/12510公開了作為5-TH2c受體激動劑、尤其是用于治療肥胖癥的吡咯并吲哚、吡啶并吲哚和氮雜并吲哚。
WO 00/12482公開了作為選擇性的、直接作用的5-TH2c受體配體、優(yōu)選5-TH2c受體激動劑、尤其是被用作治肥胖劑的吲唑衍生物。
WO 00/12502公開了作為5-TH2c受體激動劑、尤其是被用作治肥胖劑的吡咯并喹啉。
WO 00/35922公開了作為5-TH2c激動劑的2，3，4，4a-四氫-1H-吡嗪并[1，2-a]喹喔啉-5(6H)酮，其被用于治療肥胖癥。
WO 00/44737公開了作為5-TH2c受體激動劑的氨基烷基苯并呋喃，其被用于治療肥胖癥。
被報道作為5-TH2c受體激動劑的其它化合物是例如WO 00/12481中所記載的吲唑基丙胺類；WO 00/17170中所記載的吲唑類；WO00/76984中所記載的哌嗪基吡嗪類；WO 00/77001、WO 00/77002和WO 00/77010中所記載的雜環(huán)稠合的γ-咔啉類；WO 01/09111和WO01/9123中所記載的苯并呋喃基哌嗪類；WO 01/09122中所記載的苯并呋喃類；WO 01/09126中所記載的苯并噻吩類；WO 98/30548中所記載的氨基烷基吲唑類；WO 01/12603中所記載的吲哚類；WO01/12602中所記載的二氫吲哚類；WO 00/44753中所記載的吡嗪并(氮雜)吲哚類和WO 98/56768中所記載的三環(huán)吡咯或吡唑類。
WO 96/11920公開了CNS-活性吡啶基脲衍生物。
WO 95/01976公開了作為5-TH2c拮抗劑和可能用于治療CNS綜合癥的二氫吲哚衍生物。
WO 99/58490公開了在生物體內(nèi)可部分或完全阻斷5-羥色胺能5-TH2c受體的芳香基-氫萘-鏈烷胺(alkanamine)。
本發(fā)明的內(nèi)容本發(fā)明提供了通式(I)的新型化合物 其中
(i)X和Y都代表氮原子以及Z代表CH，從而形成一種吡嗪衍生物，或(ii)X和Z都代表CH以及Y代表氮原子，從而形成一種吡啶衍生物，或(iii)X代表C-CF3，Z代表CH，以及Y代表氮原子，從而形成了一種4-三氟甲基吡啶衍生物，或(iv)Y和Z都代表氮原子以及X代表CH，從而形成一種嘧啶衍生物，并且其中R1和R2各自獨立地選自組A或組B，組A由下列結(jié)構(gòu)式的化合物組成 組B由芳基-C1-C6烷基、芳基-C1-C6烷氧基、雜芳基-C1-C6烷氧基、芳氧基-C2-C6烷氧基、雜芳氧基-C2-C6烷氧基、1-二氫化茚氧基、2-二氫化茚氧基、芳氧基、雜芳氧基、芳硫基、雜芳硫基、C5-C6環(huán)烷硫基、C5-C8烷氧基、C5-C8烷硫基、C3-C6炔氧基、C3-C6烯氧基、氟-C2-C4-烷氧基、C4-C8環(huán)烷氧基、C3-C8環(huán)烷基-C1-C4烷氧基、鹵原子、芳基-C1-C4烷硫基、雜芳基-C1-C4烷硫基、芳基-C1-C4烷氨基、雜芳基-C1-C4烷氨基、雜芳基和芳基組成；條件是(i)R1和R2不相同而且不都同時選自組A或組B；(ii)當(dāng)式(I)是吡嗪衍生物時，R1和R2不是苯硫基、苯甲硫基、苯基或被鹵素原子取代的苯基；(iii)只有當(dāng)(I)是吡嗪衍生物同時R2是2-甲基哌嗪-1-基、2-乙基哌嗪-1-基或反式-2，5-二甲基哌嗪-1-基時，式(I)中的R1是鹵素，尤其是氯；(iv)當(dāng)式(I)是吡嗪衍生物并且R1是4-哌啶氧基時，R2不是3-吡啶基甲氧基、4-喹啉基甲氧基、2，4-二甲氧芐氧基和3-(4-吡啶基)丙氧基；(v)當(dāng)式(I)中的X和Z是CH且Y是N時，從而形成吡啶衍生物，并且R1是1-哌嗪基或4-甲基哌嗪-1-基時，R2不是2-苯乙基、芐氧基、芐氨基、苯硫基、苯氧基、被取代的苯氧基、C4-C8環(huán)烷氧基和C3-C8環(huán)烷甲氧基；(vi)當(dāng)式(I)中的X是CH以及Z和Y都是氮原子，從而形成嘧啶衍生物，并且當(dāng)R2是1-哌嗪基時，R1不是苯氧基、苯基或被溴原子取代的苯基和C5-C8烷氧基；而且當(dāng)R2是4-甲基哌嗪-1-基或4-(2-羥乙基)哌嗪-1-基時，R1不是5-硝基-2-呋喃基；(vii)當(dāng)式(I)中的X是CH以及Z和Y都是氮原子，從而形成嘧啶衍生物，并且R1是1-哌嗪基時，R2不是C5-C8烷氧基；并且其中R3是H或C1-C4-烷基、烯丙基、2-羥乙基、或2-氰乙基、或氮原子保護(hù)基團(tuán)、或前藥部分如形成可裂解的酰胺或氨基甲酸酯鍵的?；蛲檠豸驶鶊F(tuán)；R3優(yōu)選氫；R4是氫或C1-4烷基，優(yōu)選地是氫、甲基或乙基，更優(yōu)選地是氫或甲基；其中R1或R2中的任何芳基或雜芳基殘基單獨或作為其它基團(tuán)的一部分在一個或多個位置上、優(yōu)選地是一個或兩個位置上獨立地被C1-4-烷基，C1-4-烷氧基，C1-4烷硫基，C2-4-?；珻1-4烷基磺?；杌?，硝基，羥基，C2-6-烯基，C2-6-炔基，氟甲基，三氟甲基，三氟甲氧基，鹵素，-N(R5)(R6)，芳基，芳氧基，芳硫基，芳基-C1-4-烷基，芳基-C2-4-烯基，芳基-C2-4-炔基，雜芳基，雜芳氧基，雜芳硫基或雜芳基-C1-4-烷基，芳基-C1-4-烷氧基，芳氧基-C1-4-烷基，二甲基氨基-C2-4-烷氧基所取代；其中R1或R2中的作為芳基或雜芳基上的取代基的任何芳基或雜芳基殘基單獨或作為其它基團(tuán)的一部分在一個或多個位置上、優(yōu)選地是一個位置上彼此獨立地依次被C1-4-烷基，C1-4-烷氧基，鹵素，三氟甲基，氰基，羥基或二甲基氨基所取代；和R5和R6彼此獨立地是氫，甲基或乙基，或者與它們所連接的氮原子一起形成吡咯烷，哌嗪，嗎啉，硫代嗎啉或哌啶環(huán)；和藥用鹽，水合物，幾何異構(gòu)體，互變異構(gòu)體，光學(xué)異構(gòu)體，N-氧化物及其前藥形式。
當(dāng)R3作為氮原子的保護(hù)基團(tuán)時，R3是叔-丁氧羰基(t-BOC)，芐基或三苯甲基。
如果式(I)化合物可以是光學(xué)異構(gòu)體的形式，本發(fā)明則包括外消旋混合物以及各自對映體本身。
如果式(I)化合物含有以互變異構(gòu)體形式存在的基團(tuán)，本發(fā)明則包括互變異構(gòu)體形式的化合物及其混合物。
如果式(I)化合物可以是幾何異構(gòu)體的形式，本發(fā)明則包括幾何異構(gòu)體及其混合物。
另一方面，本發(fā)明提供了用于治療的上述式(I)化合物。
而且另一方面發(fā)明提供了一種含有作為活性成分的上述式(I)化合物的藥物組合物，優(yōu)選地是還含有藥用載體，如果需要，還含有其它藥學(xué)活性劑。
而且另一方面，本發(fā)明提供了一種用于治療患有5-羥色胺-相關(guān)疾病、特別是5HT2c受體-相關(guān)疾病的人或動物受試體的方法，所述5HT2c受體-相關(guān)疾病尤其是進(jìn)食障礙、特別是肥胖癥；記憶障礙，精神分裂癥，情感障礙，焦慮癥，疼痛，物質(zhì)濫用，性功能障礙，癲癇癥和泌尿疾病。
另一方面發(fā)明提供了上述式(I)化合物用于制備治療5-羥色胺-相關(guān)疾病、特別是5HT2c受體-相關(guān)疾病的藥物的用途，所述5HT2c受體-相關(guān)疾病尤其是進(jìn)食障礙、特別是肥胖癥；記憶障礙，精神分裂癥，情感障礙，焦慮癥，疼痛，物質(zhì)濫用，性功能障礙，癲癇癥和泌尿疾病。
最后用于調(diào)節(jié)5HT2c受體功能的方法也是本發(fā)明的一個方面。
本發(fā)明的詳細(xì)描述根據(jù)本發(fā)明，研制出了一類新型化合物，該化合物與5HT2c受體(激動劑和拮抗劑)結(jié)合因而可被用于治療5-羥色胺-相關(guān)疾病。
首先，將對單獨用于或結(jié)合用于定義上述本發(fā)明式(I)化合物的各種術(shù)語進(jìn)行解釋。
″雜原子″是指氮，氧，硫，并且在雜環(huán)(包括芳香雜環(huán)以及飽和的和部分飽和的雜環(huán))中，還指硒。
術(shù)語″芳基″旨在包括含有6至10個碳原子的芳香環(huán)(單環(huán)或雙環(huán))，諸如苯基，1-萘基，2-萘基，1，2，3，4-四氫萘基(可以通過任何環(huán)中的碳原子與分子的其余部分連接)和2，3-二氫化茚基(可以通過任何環(huán)中的碳原子與分子的其余部分連接)。
術(shù)語″雜芳基″是指單或雙環(huán)的芳香環(huán)系統(tǒng)，該系統(tǒng)只需要一個環(huán)是芳香環(huán)，且可以通過任何環(huán)中的碳或氮原子與其它分子連接，并且含有5至10個環(huán)原子(單或雙環(huán)的)，其中一個或多個環(huán)原子不是碳原子，而是例如氮原子、硫原子、氧原子和硒原子。這種雜芳環(huán)的實例是吡咯，咪唑，噻吩，呋喃，噻唑，異噻唑，噻二唑，唑，異唑，二唑，吡啶，吡嗪，嘧啶，噠嗪，吡唑，三唑，四唑，苯并二氫吡喃，異苯并二氫吡喃，香豆素，喹啉，喹喔啉，異喹啉，酞嗪，噌啉，喹唑啉，吲哚，異吲哚，二氫吲哚，異二氫吲哚，苯并噻吩，苯并呋喃，2，3-二氫苯并呋喃，異苯并呋喃，苯并唑，2，1，3-苯并二唑，苯并噻唑，2，1，3-苯并噻二唑，2，1，3苯并硒二唑，苯并咪唑，吲唑，2，3-二氫-1，4-苯并二英，1，3苯并間二氧雜環(huán)戊烯，1，2，3，4-四氫喹啉，3，4-二氫-2H-1，4-苯并嗪，1，5二氮雜萘，1，8-二氮雜萘，3，4-二氫-2H-吡啶并[3，2-b]-1，4-嗪，和2，3-二氫-1，4-苯并黃嘌呤(benzoxathiine)。如果對二環(huán)芳基或雜芳環(huán)進(jìn)行取代，可以在任何環(huán)上進(jìn)行取代。
范例性的芳基-C1-C6-烷基包括苯基，2-苯乙基，3-苯基-1-丙基，1-苯乙基，1-苯基-2-丙基等，其中所述芳基-C1-C6-烷基中的烷基部分可以是直鏈的或支鏈的。
范例性的芳基-C1-C6-烷氧基包括芐氧基，2-萘甲氧基，2-苯乙氧基，3-苯基-1-丙氧基，1-苯乙氧基，1-苯基-2-丙氧基，2-苯基-1-丙氧基等，其中所述芳基-C1-C6-烷基中的烷基部分可以是直鏈的或支鏈的。
范例性的芳氧基-C2-C6-烷氧基包括2-苯氧乙氧基，2-(1-萘氧基)乙氧基，3-(2-萘氧基)-1-丙氧基，3-苯氧基-1-丙氧基，4-苯氧基-1-丁氧基，5-苯氧基-1-戊氧基，1-苯氧基-2-丙氧基等，其中所述芳氧基-C1-C6-烷氧基中的烷基部分可以是直鏈的或支鏈的。
范例性的C3-C8-環(huán)烷基-C1-C4-烷氧基包括環(huán)丙甲氧基，環(huán)戊甲氧基，2-環(huán)己乙氧基，1-環(huán)己乙氧基，1-環(huán)丙乙氧基，1-環(huán)丁乙氧基等，其中所述C3-C8-環(huán)-C1-C4-烷氧基中的烷基部分可以是直鏈的或支鏈的。
范例性的雜芳基-C1-C4-烷氨基包括2-(2-吡啶基)乙氨基，3-吡啶甲氨基，2-(2-噻吩基)乙氨基，2-(1H-吲哚-3-基)乙氨基等。
范例性的雜芳氧基-C2-C6-烷氧基包括2-(8-喹啉氧基)乙氧基，2-(3-吡啶氧基)乙氧基，3-(8-喹啉氧基)丙氧基等。
范例性的C3-C6-炔氧基包括炔丙氧基，1-己炔氧基，2-己炔氧基，3-丁炔氧基，3-戊炔氧基等。
C5-8-烷氧基可以是直鏈的或支鏈的。范例性的烷氧基基團(tuán)包戊氧基，異戊氧基，己氧基和異己氧基。
鹵素包括氟，氯或溴。
如上所述芳基和雜芳基殘基可以被取代(在一個或多個位置上)，這適用于芳基和雜芳基本身以及含有芳基或雜芳基殘基的任何組合基團(tuán)，諸如雜芳氧基-C2-C6-烷氧基，雜芳氧基，芳基-C1-C6-烷氧基等。
術(shù)語″N-氧化物″是指一種化合物中的一個或多個氮原子是N-氧化物的形式(N→O)。
術(shù)語″前藥形式″是指藥用衍生物，諸如氨基甲酸酯或酰胺，所述衍生物在體內(nèi)被生物轉(zhuǎn)化為活性藥物。參考Goodman和Gilman的“治療學(xué)的藥理學(xué)基礎(chǔ)(Pharmacological basis ofTherapeutics)”，第8版，McGraw-Hill，Int.Ed.1992，″藥物的生物轉(zhuǎn)化(Biotran sformation of Drugs)″，第13-15頁。
″藥學(xué)上可接受的(藥用)″是指在制備藥物組合物中有用，所述藥物組合物通常是安全的、非毒性的以及在生物學(xué)上和其它方面無不良作用，而且適用于獸用以及人類的藥物應(yīng)用。
″藥用鹽″是指如上所定義的在藥學(xué)上可接受的鹽，其具有理想的藥學(xué)活性。這種鹽包括與有機(jī)酸或無機(jī)酸形成的酸加成鹽，諸如氯化氫，溴化氫，碘化氫，硫酸，磷酸，醋酸，乙醇酸，馬來酸，丙二酸，草酸，甲苯磺酸，甲磺酸，富馬酸，琥珀酸，酒石酸，檸檬酸，芐酸，抗壞血酸等。
本發(fā)明優(yōu)選的實施方案是-一種式(I)化合物，其中X和Y均代表氮以及Z代表CH，從而形成一種吡嗪衍生物；-一種式(I)化合物，其中Y和Z均代表氮以及X代表CH，從而形成一種嘧啶衍生物；-一種式(I)化合物，其中R1或R2選自 并且其中R3是氫；-一種式(I)化合物，其中R1或R2選自
并且其中R3是氫以及R4選自氫或甲基或乙基；-一種式(I)化合物，其中R1或R2是 并且其中R3是氫以及R4選自氫或甲基或乙基；-一種式(I)化合物，其中R1或R2選自 在一個優(yōu)選的實施方案中，式(I)化合物選自其中X和Y都是氮原子以及Z是CH，從而給出式(II)的吡嗪衍生物。
其中R2和R3如上所定義，其中R2中的任何芳基或雜芳基殘基單獨或作為其它基團(tuán)的一部分在一個或多個位置上、優(yōu)選地是一個或兩個位置上彼此獨立地依次被C1-4-烷基，C1-4-烷氧基，C1-4烷硫基，C2-4-?；?，C1-4烷基磺?；?，氰基，硝基，羥基，C2-6-烯基，C2-6-炔基，氟甲基，三氟甲基，三氟甲氧基，鹵素，-N(R5)(R6)，芳基，芳氧基，芳硫基，芳基-C1-4-烷基，芳基-C2-4-烯基，芳基-C2-4-炔基，雜芳基，雜芳氧基，雜芳硫基或雜芳基-C1-4-烷基，芳基-C1-4-烷氧基，芳氧基-C1-4-烷基，二甲基氨基-C2-4-烷氧基所取代；其中R2中的作為芳基或雜芳基上取代基的任何芳基或雜芳基殘基單獨或作為其它基團(tuán)的一部分在一個或多個位置上、優(yōu)選地是一個位置上彼此獨立地依次被C1-4-烷基，C1-4-烷氧基，鹵素，三氟甲基，氰基，羥基或二甲基氨基所取代；R5和R6如上所定義；和R7是氫或C1-4烷基。
本發(fā)明的另一方面涉及本文中任何結(jié)構(gòu)式的化合物，其中R3是氫；或者其中R7是氫，甲基或乙基；或者其中R7是甲基，并且該甲基與哌嗪環(huán)的C2-位置相連；或者R7是氫。
在式(II)中，R3優(yōu)選地是氫，和R7優(yōu)選地是氫或C14-烷基。當(dāng)R7是C1-4-烷基時，最優(yōu)選地是在哌嗪環(huán)的2-位上發(fā)生取代。R7最優(yōu)選地是氫或甲基。
上述通式(I)的優(yōu)選化合物是2-(芐氧基)-6-(1-哌嗪基)吡嗪，2-[(2-甲氧芐基)氧基]-6-(1-哌嗪基)吡嗪，2-[(3-甲氧芐基)氧基]-6-(1-哌嗪基)吡嗪，2-[(3，5-二氟芐基)氧基]-6-(1-哌嗪基)吡嗪，2-(1-萘甲氧基)-6-(1-哌嗪基)吡嗪，2-(1-苯乙氧基)-6-(1-哌嗪基)吡嗪，2-[1-(3-氟苯基)乙氧基]-6-(1-哌嗪基)吡嗪，2[1-(2-甲氧苯基)乙氧基]-6-(1-哌嗪基)吡嗪，2-(3，4-二氫-2H-色烯-4-基氧基)-6-(1-哌嗪基)吡嗪，2-(2-苯乙氧基)-6-(1-哌嗪基)吡嗪，2-[(2-苯氧芐基)氧基]-6-(1-哌嗪基)吡嗪，2-[2-(3-氯苯基)乙氧基]-6-(1-哌嗪基)吡嗪，2-[2-(2-甲氧苯基)乙氧基]-6-(1-哌嗪基)吡嗪，2-[2-(3-甲氧苯基)乙氧基]-6-(1-哌嗪基)吡嗪，
2-[2-(4-甲氧苯基)乙氧基]-6-(1-哌嗪基)吡嗪，2-[2-(2，5-二甲氧苯基)乙氧基]-6-(1-哌嗪基)吡嗪，2-[(2-苯基乙基)硫基(sulfanyl)]-6-(1-哌嗪基)吡嗪，2-[(5-氟-2-甲氧芐基)氧基]-6-(1-哌嗪基)吡嗪，2-[(3-氰基芐基)氧基]-6-(1-哌嗪基)吡嗪，2-[(2-氯芐基)硫基]-6-(1-哌嗪基)吡嗪，2-[2-(4-二甲基氨基苯基)乙氧基]-6-(1-哌嗪基)吡嗪，2-[2-(1H-吲哚基-3-基)乙氧基]-6-(1-哌嗪基)吡嗪，2-[2-(1H-吲哚基-1-基)乙氧基]-6-(1-哌嗪基)吡嗪，4-(芐氧基)-2-(1-哌嗪基)嘧啶，4-[(2-甲氧芐基)氧基]-2-(1-哌嗪基)嘧啶，2-{[3-(芐氧基)芐基]氧基}-4-(1-哌嗪基)嘧啶，2-芐基-6-(1-哌嗪基)吡嗪，2-[(3，5-二甲氧基芐基)氧基]-6-(1-哌嗪基)吡嗪，1-[6-(芐氧基)-2-吡嗪基]-2-甲基哌嗪，1-[6-(芐氧基)-2-吡嗪基]-2-乙基哌嗪，1-[6-(芐氧基)-2-吡嗪基]-反式-2，5-二甲基哌嗪，2-[2-(2-氟苯基)乙氧基]-6-(1-哌嗪基)吡嗪，2-(2，3-二氫-1H-茚-1-基甲氧基)-6-(1-哌嗪基)吡嗪，2-(4-苯氧基丁氧基)-6-(1-哌嗪基)吡嗪，2-[(5-苯氧戊基)氧基]-6-(1-哌嗪基)吡嗪，2-[(2，5-二甲氧基芐基)氧基]-6-(1-哌嗪基)吡嗪，2-{[2-(2-苯乙基)芐基]氧基}-6-(1-哌嗪基)吡嗪，(2R)-1-[6-(芐氧基)-2-吡嗪基]-2-甲基哌嗪，2-[2-(2，6-二氟苯氧基)乙氧基]-6-(1-哌嗪基)吡嗪，2-[2-(2-萘氧基)乙氧基]-6-(1-哌嗪基)吡嗪，2-(1-甲基-2-苯乙氧基)-6-(1-哌嗪基)吡嗪，2-{[2-(苯氧甲基)芐基]氧基}-6-(1-哌嗪基)吡嗪，2-[(5-氟-2-甲氧基芐基)氧基]-6-(1-哌嗪基)吡嗪，
2-[(2，5-二氟芐基)氧基]-6-(1-哌嗪基)吡嗪，2-[(2-氟芐基)氧基]-6-(1-哌嗪基)吡嗪，2-(苯并[b]噻吩-3-基甲氧基)-6-(1-哌嗪基)吡嗪，2-[2-(5-甲基-2-苯基-唑基-4-基)-乙氧基]-6-(1-哌嗪基)吡嗪，2-[1-(2，6-二氟-苯基)-乙氧基]-6-(1-哌嗪基)吡嗪，2-(2-萘-2-基-乙氧基)-6-(1-哌嗪基)吡嗪，2-[3-(萘-2-基氧基)-丙氧基]-6-(1-哌嗪基)吡嗪，2-[2-(7-甲氧基-萘-2-基氧基)-乙氧基]-6-(1-哌嗪基)吡嗪，2-[5-(4-氯苯基)-2-甲基呋喃-3-基甲氧基]-6-(1-哌嗪基)吡嗪，2-(1H-吲哚-4-基甲氧基)-6-(1-哌嗪基)吡嗪，及其藥用鹽和溶劑化物；和2-(芐氧基)-6-(1-哌嗪基)吡嗪，2-[(2-甲氧基芐基)氧基]-6-(1-哌嗪基)吡嗪，2-[(3-甲氧芐基)氧基]-6-(1-哌嗪基)吡嗪，2-[(3，5-二氟芐基)氧基]-6-(1-哌嗪基)吡嗪，2-(1-萘甲氧基)-6-(1-哌嗪基)吡嗪，2-(1-苯乙氧基)-6-(1-哌嗪基)吡嗪，2-[1-(3-氟苯基)乙氧基]-6-(1-哌嗪基)吡嗪，2-[1-(2-甲氧苯基)乙氧基]-6-(1-哌嗪基)吡嗪，2-(3，4-二氫-2H-色烯-4-基氧基)-6-(1-哌嗪基)吡嗪，2-(2-苯基乙氧基)-6-(1-哌嗪基)吡嗪，2-[(2-苯氧基芐基)氧基]-6-(1-哌嗪基)吡嗪，2-{[3-(芐氧基)芐基]氧基}-6-(1-哌嗪基)吡嗪，2-[2-(3-氯苯基)乙氧基]-6-(1-哌嗪基)吡嗪，2-[2-(2-甲氧苯基)乙氧基]-6-(1-哌嗪基)吡嗪，2-[2-(3-甲氧苯基)乙氧基]-6-(1-哌嗪基)吡嗪，2-[2-(4-甲氧苯基)乙氧基]-6-(1-哌嗪基)吡嗪，2-[2-(2，5-二甲氧基苯基)乙氧基]-6-(1-哌嗪基)吡嗪，2-[(2-苯乙基)硫基]-6-(1-哌嗪基)吡嗪，
2-[(5-氟-2-甲氧芐基)氧基]-6-(1-哌嗪基)吡嗪，2-[(3-氰基芐基)氧基]-6-(1-哌嗪基)吡嗪，2-[(2-氯芐基)硫基]-6-(1-哌嗪基)吡嗪，2-[2-(4-二甲氨基苯基)乙氧基]-6-(1-哌嗪基)吡嗪，2-[2-1H-吲哚-3-基]乙氧基]-6-(1-哌嗪基)吡嗪，2-[2-(1H-吲哚-1-基)乙氧基]-6-(1-哌嗪基)吡嗪，4-(芐氧基)-2-(1-哌嗪基)嘧啶，4-[(2-甲氧苯基)氧基]-2-(1-哌嗪基)嘧啶，2-{[3-(芐氧基)芐基]氧基}-4-(1-哌嗪基)嘧啶，2-芐基-6-(1-哌嗪基)吡嗪，2-[(3，5-二甲氧芐基)氧基]-6-(1-哌嗪基)吡嗪，1-[6-(芐氧基)-2-吡嗪基]-2-甲基哌嗪，及其藥用鹽和溶劑化物。
如上所述，本發(fā)明的化合物被用于治療(包括預(yù)防性治療)人或動物(包括，例如寵物)的5-羥色胺-相關(guān)性疾病，尤其是5-HT2C受體-相關(guān)性疾病，諸如飲食紊亂，尤其是肥胖癥；記憶障礙，諸如阿耳茨海默氏病；精神分裂癥；憂郁癥，包括但不限于重性抑郁癥和雙極性抑郁癥，包括但不限于輕度型或躁狂型雙極性精神障礙，季節(jié)性情感性疾病(SAD)；焦慮癥，包括處境性焦慮癥，泛化性焦慮癥，原發(fā)性焦慮癥(恐慌癥，恐怖癥，強(qiáng)迫癥和創(chuàng)傷后緊張癥)，以及繼發(fā)性焦慮癥(例如與物質(zhì)濫用相關(guān)性焦慮癥)；疼痛；物質(zhì)濫用癥；性功能障礙；癲癇癥；以及泌尿疾病，諸如尿失禁。本發(fā)明的化合物還通常被用于治療中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)疾病和失調(diào)癥。
經(jīng)放射性標(biāo)記的本發(fā)明化合物可被用作診斷試劑。
本發(fā)明涉及制備本文任何結(jié)構(gòu)式所示化合物的方法，該方法包括使本文結(jié)構(gòu)式所示的一種或多種化合物發(fā)生反應(yīng)，包括這里所述的任何方法。
在一個方面，本發(fā)明涉及一種制備本文式(I)所示化合物的方法，以下式化合物為例
其中；(i)X和Y都代表氮原子以及Z代表CH，從而形成一種吡嗪衍生物，或(ii)X和Z都代表CH以及Y代表氮原子，從而形成一種吡啶衍生物，或(iii)X代表C-CF3，Z代表CH，以及Y代表氮原子，從而形成了一種4-三氟甲基吡啶衍生物，或(iv)Y和Z都代表氮原子以及X代表CH，從而形成一種嘧啶衍生物，并且其中每個Hal獨立地是鹵素；并且使所述化合物與一種或多種化學(xué)試劑在一個或多個步驟中發(fā)生反應(yīng)從而生產(chǎn)出本文通式(I)所示的化合物。
上述通式(I)化合物可以通過常規(guī)方法或其類似方法，尤其是按照下列方法或其類似方法來進(jìn)行制備。
方法A其中R1(或R2)通過R1(或R2)中的O、S或N原子與(I)中的吡嗪-，吡啶-或嘧啶環(huán)鍵接的式(I)化合物是通過使其中Hal是鹵素的結(jié)構(gòu)式(III)，(IV)，(V)或(VI)的化合物 與適當(dāng)?shù)陌?、醇或硫醇或其相?yīng)陰離子發(fā)生反應(yīng)從而產(chǎn)生式(VII)，(VIII)，(IX)或(X)化合物而制備的
其中R1(或R2)如上定義而且條件是其中R1(或R2)不是下列基團(tuán)中的任何一個基團(tuán) 通過采用堿如三乙胺，1，8-二氮雜雙環(huán)[5.4.0]十一-7-烯，K2CO3，NaOH，NaH，KO-t-Bu，二異丙酰胺鋰等進(jìn)行處理可以將適當(dāng)?shù)拇?、胺或硫醇完全或部分轉(zhuǎn)化成其相應(yīng)的陰離子。該反應(yīng)于0-200℃下在溶劑如二烷，四氫呋喃，叔-丁醇或N，N二甲基甲酰胺(DMF)中進(jìn)行1-24小時。式(VII)，(VIII)，(IX)或(X)化合物與1至10摩爾當(dāng)量的選自下列的胺 于0-200℃下在溶劑如乙腈，二烷，四氫呋喃，正-丁醇，DMF，或溶劑混合物DMF/二烷中，任選地在有堿如K2CO3，Na2CO3，Cs2CO3，NaOH，三乙胺，吡啶等存在的條件下反應(yīng)1-24小時從而產(chǎn)生式(I)化合物，其中R3和R4如上所定義。當(dāng)R3是如上所定義的氮保護(hù)基團(tuán)時，通過常規(guī)方法如由John Wiley & Sons撰寫的“有機(jī)合成中的保護(hù)基團(tuán)(Protective Groups in organic Synthesis)”，1991或其再版中所記載的方法進(jìn)行后面的N-去保護(hù)。
方法B式(I)化合物可以通過使上述式(VII)，(VIII)，(IX)或(X)化合物與式(XI)所示的4-羥基取代的哌啶化合物發(fā)生反應(yīng)來制備， 其中R3如上述定義。
所述反應(yīng)于0-200℃下在溶劑如甲苯，DMF，叔-丁醇或二烷中，在有堿如1，8-二氮雜雙環(huán)[5.4.0]十一-7-烯，KOH，KO-t-Bu，NaH等存在的條件下進(jìn)行1-24小時。
(XI)中的氮原子可以利用合適的保護(hù)基團(tuán)，優(yōu)選地是叔-丁氧羰基，三苯甲基或芐基進(jìn)行保護(hù)。然后通過常規(guī)方法如John Wiley &Sons撰寫的“有機(jī)合成中的保護(hù)基團(tuán)(Protective Groups inorganic Synthesis)”，1991或其再版中所記載的方法進(jìn)行N-去保護(hù)。
方法C式(I)化合物可以通過使上述式(III)，(IV)，(V)或(VI)化合物與選自以下結(jié)構(gòu)式的適當(dāng)胺 或4-羥基取代的哌啶化合物(XI)
并且其中R3和R4如上定義，發(fā)生反應(yīng)從而產(chǎn)生式(XII)或(XIII)化合物來制備 其中Hal如上定義，以及X，Y，Z與式(I)中的含義相同，而且Am是一種選自以下結(jié)構(gòu)式的胺殘基 并且其中R3和R4如上定義。該反應(yīng)的條件如上述方法A和B中所述。式(XII)或(XIII)化合物與適當(dāng)?shù)拇?、?非上文用于定義Am的那些胺)或硫醇或其對應(yīng)的陰離子發(fā)生反應(yīng)生成式(I)化合物。反應(yīng)條件如上述方法A中所述。當(dāng)R3是如上所定義的氮保護(hù)基團(tuán)時，通過常規(guī)方法如由John Wiley & Sons撰寫的“有機(jī)合成中的保護(hù)基團(tuán)(Protective Groups in organic Synthesis)”，1991或其再版中所記載的方法進(jìn)行后面的N-去保護(hù)。
方法D按照另一個普通方法(Suzuki反應(yīng)；參見Chem.Rev.1995，95，2457-2483)，其中R1或R2是芳基或雜芳基的式(I)化合物可以通過使式(III)，(IV)，(V)或(VI)化合物與其中雜芳基和芳基如上所定義的雜芳基-B(OH)2或芳基-B(OH)2型的硼酸衍生物在有過渡金屬催化劑如其中Ph是代表苯基的(Ph3P)4Pd存在的條件下以及有或者無水或芳香烴(例如甲苯)存在的條件下，于適當(dāng)溶劑如醚(例如，1-2-二甲氧基乙烷或四氫呋喃)中發(fā)生反應(yīng)來進(jìn)行制備的。該反應(yīng)優(yōu)選地是在有堿如堿或堿土金屬碳酸鹽(例如碳酸鈉)存在的條件下于高至回流的適當(dāng)溫度下進(jìn)行從而產(chǎn)生式(XIV)或(XV)的化合物 式(XIV)或(XV)的化合物與1至10摩爾當(dāng)量的選自以下結(jié)構(gòu)式的適當(dāng)胺 或4-羥基取代的哌啶化合物(XI) 發(fā)生反應(yīng)從而產(chǎn)生式(I)化合物并且其中R3和R4如上定義。該反應(yīng)條件如上述方法A和方法B中所述。
方法E式(XII)或(XIII)化合物與硼酸衍生物雜芳基-B(OH)2或芳基-B(OH)2發(fā)生反應(yīng)從而產(chǎn)生式(I)化合物。雜芳基和芳基如上所定義。該反應(yīng)的條件如方法D中所述。
通過本技術(shù)領(lǐng)域中熟知的方法可以將所獲得的式(I)化合物轉(zhuǎn)化成另一種式(I)化合物。
通過上述方法可以產(chǎn)生游離堿形式的或酸加成鹽形式的本發(fā)明化合物。按照由堿化合物制備酸加成鹽的常規(guī)方法，通過將游離堿溶解在一種適當(dāng)有機(jī)溶劑中并利用酸處理該溶液可以得到藥用酸加成鹽。
形成加成鹽的酸的實例是馬來酸，富馬酸，琥珀酸，甲磺酸，醋酸，草酸，苯甲酸，鹽酸，硫酸，磷酸等。
式(I)化合物可以含有一個或多個手性碳原子，因而可以以光學(xué)異構(gòu)體的形式如純對映體或?qū)τ丑w混合物(消旋體)或含有非對映體的混合物的形式獲得式(I)化合物。分離光學(xué)異構(gòu)體從而得到純對映體的方法在本技術(shù)領(lǐng)域中是熟知的并且可以例如通過對具有光學(xué)活性(手性)酸的鹽進(jìn)行的分級結(jié)晶或通過利用手性柱進(jìn)行的色譜分離來達(dá)到分離的目的。
用于制備式(I)化合物的必需起始物是已知的或可以通過與已知化合物制備方法類似的方法來制備。
根據(jù)本發(fā)明，游離堿形式的或與生理學(xué)上可接受的酸形成的鹽形式的式(I)化合物可以按照可取的制藥步驟被制成蓋侖制劑，諸如用于口服、注射、鼻噴霧用藥等的組合物。本發(fā)明的這種藥物組合物含有有效量的式(I)化合物和本技術(shù)領(lǐng)域中已知的相容性藥用載體物質(zhì)或稀釋劑。所述載體可以是任何有機(jī)的或無機(jī)的，適于腸內(nèi)、經(jīng)皮、皮下或非腸道用藥的惰性物質(zhì)，諸如水，明膠，阿拉伯膠，乳糖，微晶纖維素，淀粉，羥基乙酸淀粉鈉，磷酸氫鈣，硬脂酸鎂，滑石粉，膠體二氧化硅等。這種組合物可以含有其它藥理學(xué)活性劑和傳統(tǒng)添加劑如穩(wěn)定劑、潤濕劑、乳化劑、調(diào)味劑、緩沖劑等。
本發(fā)明的組合物可以例如被制成適于口服的固體或液體形式，諸如片劑、丸劑、膠囊劑、粉劑、糖漿劑、酏劑、可分散的粒劑、扁囊劑、栓劑等，適于經(jīng)皮給藥的無菌溶液、混懸液或乳化液形式，噴霧劑，例如鼻噴霧劑，透皮制劑，例如貼劑等。
如上所述，本發(fā)明的化合物可以被用于治療人或動物的5-羥色胺-相關(guān)性疾病，諸如飲食紊亂，尤其肥胖癥，記憶障礙，精神分裂癥，憂郁癥，焦慮癥，疼痛，物質(zhì)濫用，性功能障礙，癲癇癥，和泌尿疾病。特定化合物的劑量和用藥次數(shù)隨多種因素而變化，所述因素包括所用化合物的效力、該化合物的代謝穩(wěn)定性和作用時間的長短、患者的年齡、體重、總體健康狀況、性別、飲食、用藥方式和時間、排泄速率、藥物結(jié)合、待處理癥狀的嚴(yán)重程度和患者正在進(jìn)行的治療。日用劑量的范圍例如是從約0.001mg至約100mg/每千克體重，例如以約0.01mg至約25mg的單次劑量進(jìn)行單次或多次用藥。通常進(jìn)行口服給藥，但也可選擇非腸道用藥。
本文所引用的所有參考資料，無論是印刷品、電子的、計算機(jī)可讀儲存媒體還是其它形式，都被全文引入作為參考，所述參考資料包括但不限于文摘、文章、期刊、出版物、正文、專著、因特網(wǎng)址、數(shù)據(jù)庫、專利和專利出版物。
本發(fā)明將通過下列實施例得到說明，然而，這些實施例只是用于說明目的而不意味著對本發(fā)明的范圍進(jìn)行限制。
實施例概述所制備的化合物的結(jié)構(gòu)是通過標(biāo)準(zhǔn)的光譜學(xué)方法以及元素分析法和/或高分辨MS進(jìn)行證實的。NMR數(shù)據(jù)是利用JEOL JNM-EX 270、aBruker 400 DPX或Bruke DRX 500光譜儀得到的。IR光譜是利用Perkin Elmer SPECTRUM 1000 FT-IR光譜儀得到的。高分辨MS是利用Micromass LCT光譜儀得到的。元素分析是通過Mikro Kemi AB，Uppsala，瑞典或在Pharmacia AB，Stoekholm，瑞典進(jìn)行的。如果給出熔點，該熔點則是利用Büchi或Gallenkamp熔點裝置得到的并且未作校正。
實施例12-(1-萘基甲氧基)-6-(1-哌嗪基)吡嗪在室溫下向2，6-二氯吡嗪(298mg，2.00mmol)和1-萘基甲醇(348mg，2.20mmol)溶于二烷(5mL)的溶液中加入NaH(55％的礦物油溶液，96mg，2.2mmol)。反應(yīng)在室溫下攪拌進(jìn)行并且通過GC進(jìn)行監(jiān)控。3小時后，在室溫下將哌嗪(189mg，2.20mmol)和NaH(55％的油溶液，96mg，2.2mmol)加入燒瓶。將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌24小時。蒸發(fā)掉溶劑。向剩余物中加入哌嗪(671mg，7.80mmol)和乙腈(5mL)并在回流條件下將溶液加熱5小時。將反應(yīng)混合物直接上樣到用于閃式柱層析的短硅膠柱上。利用MeOH/二氯甲烷(1∶9)進(jìn)行洗脫從而給出0.41g(64％)的標(biāo)題化合物。C19H20N4O(M)+的HRMS m/z計算值為321.1715，實測值為321.1721。元素分析(C19H20N4O·0.1H2O)C，H，N。
實施例22-[1-(3-氟苯基)乙氧基]-6-(1-哌嗪基)吡嗪步驟12-氯-6-[1-(3-氟苯基)乙氧基]吡嗪在室溫下向2，6-二氯吡嗪(298mg，2.00mmol)和1-(3-氟苯基)乙醇(308mg，2.2mmol)溶于二烷(5mL)的溶液中加入NaH(55％的油溶液，96mg，2.2mmol)。將反應(yīng)混合物攪拌過液。加入水(0.5mL)并將該混合物攪拌15分鐘。干燥(K2CO3)，過濾并真空濃縮后給出油狀標(biāo)題化合物(0.55g)，該化合物被直接用于下一個步驟。MS m/z 254(M+H)+。
步驟22-[1-(3-氟苯基)乙氧基]-6-(1-哌嗪基)吡嗪將由上述步驟1得到的產(chǎn)物(粗制品，1.09g，～4.3mmol)，哌嗪(1.03g，12.0mmol)和K2CO3(1.00g，7.2mmol)溶于乙腈(5mL)的混合物在回流條件下過夜加熱(20h)。冷卻后，加入乙酸乙酯(15mL)和水(5mL)。以MeOH/乙醚(1∶1)為洗脫劑通過硅膠短柱過濾乙酸乙酯層從而得到0.72g(55％)的油狀標(biāo)題化合物。C16H19N4O4F(M)+的HRMS m/z計算值為302.1543，實測值為302.1528。元素分析(C16H19N4OF·0.5H2O)C，H，N。
實施例32-(1，3-苯并間二氧雜環(huán)戊烯-5-基甲氧基)-6-(1-哌嗪基)吡嗪乙酸鹽步驟12-(1，3-苯并間二氧雜環(huán)戊烯-5-基甲氧基)-6-氯吡嗪在室溫下向2，6-二氯吡嗪(298mg，2.00mmol)和胡椒基醇(335mg，2.20mmol)溶于二烷(5mL)的溶液中加入NaH(55％的礦物油溶液，96mg，2.2mmol)。將反應(yīng)混合物攪拌過夜。加入水(0.5mL)后將混合物攪拌15分鐘。用Na2CO3干燥、過濾并真空濃縮從而得到一種被直接用于下一個步驟的油狀物(0.54g)。C12H9ClN2O3(M)+的HRMS m/z計算值為264.0302，實測值為264.0303。
步驟22-(1，3-苯并間二氧雜環(huán)戊烯-5-基甲氧基)-6-(1-哌嗪基)吡嗪乙酸鹽將由上述步驟1得到的產(chǎn)物(0.54g，2.0mmol)，哌嗪(0.86g，10mmol)和K2CO3(1.00g，7.2mmol)于乙腈(5mL)中的混合物在回流條件下加熱5小時。冷卻后，加入乙酸乙酯(20mL)和水(5mL)。以甲醇/乙醚(1∶1)為洗脫劑通過硅膠短柱過濾保留下的乙酸乙酯層。由此得到游離堿形式的油狀標(biāo)題化合物(0.43g)。將該物質(zhì)溶解于甲醇中并且加入醋酸(0.5mL)。將該溶液濃縮。加入乙醚(25mL)后搖動燒瓶直至開始結(jié)晶。收集結(jié)晶體并用乙醚沖洗，然后風(fēng)干從而得到0.34g(45％)的標(biāo)題化合物mp 124-127℃。C16H18N4O3(M)+的HRMS m/z計算值為314.1379，實測值為314.1308。分析結(jié)果(C16H18N4O3·CH3COOH·1.6H2O)C，H，N。
實施例42-[(3-甲氧芐基)氧基]-6-(1-哌嗪基)吡嗪乙酸鹽步驟12-氯-6-[(3-甲氧芐基)氧基]吡嗪在室溫下向2，6-二氯吡嗪(444mg，3.00mmol)和3-甲氧芐基醇(455mg，3.30mmol)溶于二烷(5mL)的溶液中加入NaH(55％的油溶液，144mg，3.30mmol)。將該反應(yīng)混合物攪拌過夜。加入(0.5mL)和乙酸乙酯(10mL)并將該混合物攪拌15分鐘，然后過濾。用K2CO3進(jìn)行干燥并進(jìn)行濃縮從而得到將被用于下一個步驟中的油狀物(0.86g)。MS m/z 250(M+H)+。
步驟22-[(3-甲氧芐基)氧基]-6-(1-哌嗪基)吡嗪乙酸鹽將油上述步驟1得到的產(chǎn)物(0.57g，～2.0mmol)，哌嗪(0.86g，10mmol)和K2CO3(1.00g，7.2mmol)于乙腈(5mL)中的混合物在回流條件下加熱10小時。冷卻后，加入乙酸乙酯(30mL)用水和鹽水沖洗乙酸乙酯層，利用Na2CO3進(jìn)行干燥，并在減壓的條件下進(jìn)行濃縮。將剩余物溶解在乙醚中。加入醋酸(0.5mL)并將該溶液放置在室溫下進(jìn)行結(jié)晶。收集晶體，用乙醚進(jìn)行沖洗并在真空中進(jìn)行干燥從而得到0.54g(75％)的標(biāo)題化合物mp 111-113℃。C16H20N4O2(M)+的HRMSm/z計算值為300.1586，實測值為300.1589。元素分析(C16H20N4O2-CH3COOH)C，H，N。
實施例52-[(2-甲氧芐基)氧基]-6-(1-哌嗪基)吡嗪二鹽酸鹽步驟12-氯-6-[(2-甲氧芐基)氧基]吡嗪按照實施例4的步驟1的方法由2，6-二氯吡嗪(298mg，2.00mmol)，2-甲氧芐醇(303mg，2.20mmol)和NaH(55％礦物油溶液，96mg，2.2mmol)來制備標(biāo)題化合物。粗產(chǎn)物的產(chǎn)量是0.49g(98％)并被直接用于下一個步驟。C12H11ClN2O2(M)+的MS m/z 250(M)+.HRMSm/z計算值為250.0509，實測值為250.0522。
步驟22-[(2-甲氧芐基)氧基]-6-(1-哌嗪基)吡嗪二鹽酸鹽按照實施例4的步驟2的方法由上述步驟1的產(chǎn)物(0.49g)，哌嗪(0.86g，10mmol)和K2CO3(1.00g，7.2mmol)來制備標(biāo)題化合物。由此得到游離堿形式的油狀標(biāo)題化合物。產(chǎn)量為0.43g(73％)。將該游離堿溶解于乙醚中并加入HCl溶于乙醚的溶液直至沒有沉淀形成。收集沉淀，用二乙醚沖洗，并真空干燥從而得到0.41g(56％)的標(biāo)題化合物mp 171-173℃。C16H20N4O2(M)+的HRMS m/z計算值為300.1586，實測值為300.1586。元素分析(C16H20N4O2·2HCl)C，H，N。
實施例62-[(3，5-二氟芐基)氧基]-6-(1-哌嗪基)吡嗪乙酸鹽步驟12-氯-6-[(3，5-二氟芐基)氧基]吡嗪按照實施例4的步驟1的方法由2，6-二氯吡嗪(444mg，3.00mmol)，3，5-二氟芐醇(475mg，3.30mmol)和NaH(55％礦物油溶液，144mg，3.30mmol)來制備標(biāo)題化合物。收集固體產(chǎn)物，用水沖洗并進(jìn)行干燥從而得到0.77g(100％)的將被直接用于下一個步驟的粗產(chǎn)物。分析樣品利用乙醚/己烷進(jìn)行重結(jié)晶mp 70-71℃。MS m/z 257(M+H)+。元素分析(C11H7ClFN2O)C，H，N.
步驟22-[(3，5-二氟芐基)氧基]-6-(1-哌嗪基)吡嗪乙酸鹽按照實施例4的步驟2的方法由上述步驟1的產(chǎn)物(0.51g，～2.0mmol)，哌嗪(0.86g，10mmol)和K2CO3(1.00g，7.2mmol)來制備標(biāo)題化合物。產(chǎn)量為0.49g，(67％)；mp 70-72℃；C15H16F2N4O(M)+的HRMS m/z計算值為306.1292，實測值為306.1292。元素分析(C15H16F2N4O·CH3COOH·H2O)C，H，N。
實施例72-([1，1’-聯(lián)苯基]-4-基甲氧基)-6-(1-哌嗪基)吡嗪乙酸鹽步驟12-([1，1’-聯(lián)苯基]-4-基甲氧基)-6-氯吡嗪按照實施例4的步驟1的方法由2，6-二氯吡嗪(444mg，3.00mmol)，對-苯基芐醇(607mg，3.30mmol)和NaH(55％礦物油溶液，144mg，3.30mmol)來制備標(biāo)題化合物。利用己烷進(jìn)行重結(jié)晶從而得到0.55g(88％)標(biāo)題化合物mp 86-87℃。MS m/z297(M+H)+。元素分析(C17H13ClN2O)C，H，N。
步驟22-([1，1’-聯(lián)苯基]-4-基甲氧基)-6-(1-哌嗪基)吡嗪乙酸鹽按照實施例4的步驟2的方法由上述步驟1的產(chǎn)物(0.54g，1.87mmol)，哌嗪(0.86g，10.0mmol)和K2CO3(1.00g，7.2mmol)來制備標(biāo)題化合物.產(chǎn)量0.35g(44％)；mp 102-104℃。C21H22N4O(M)+的HRMS m/z的計算值為346.1794，實測值為346.1777。元素分析(C21H22N4O·CH3COOH·0.55H2O)C，H，N。
實施例82-[2-(3-氯苯基)乙氧基]-6-(1-哌嗪基)吡嗪乙酸鹽步驟12-氯-6-[2-(3-氯苯基)乙氧基]吡嗪按照實施例4的步驟1的方法由2，6-二氯吡嗪(444mg，3.00mmol)和間-氯苯乙醇(515mg，3.30mmol)和NaH(55％礦物油溶液，144mg，3.30mmol)來制備標(biāo)題化合物。將粗產(chǎn)物(0.92g)直接用于下一個步驟。MS m/z 269(M+H)+。
步驟22-[2-(3-氯苯基)乙氧基]-6-(1-哌嗪基)吡嗪乙酸鹽按照實施例4的步驟2的方法由上述步驟1的產(chǎn)物(0.81g，3.02mmol)，哌嗪(0.86g，10mmol)和K2CO3(1.00g，7.2mmol)來制備標(biāo)題化合物。產(chǎn)量0.75g(65％)；mp 118-119℃。C16H19ClN4O(M)+的HRMS m/z計算值為318.1247，實測值為318.1249。元素分析(C16H19ClN4O·CH3COOH)C，H，N。
實施例96-(1-哌嗪基)-2-吡嗪基-1，2，3，4-四氫-1-萘醚乙酸鹽步驟12-氯-6-(1，2，3，4-四氫-1-萘氧基)吡嗪按照實施例4的步驟1的方法由2，6-二氯吡嗪(444mg，3.00mmol)和1，2，3，4-四氫-1-萘酚(488mg，3.30mmol)和NaH(55％油溶液，144mg，3.30mmol)來制備標(biāo)題化合物。將粗產(chǎn)物(0.86g)直接用于下一個步驟。MS m/z 261(M+H)+。
步驟26-(1-哌嗪基)-2-吡嗪基1，2，3，4-四氫-1-萘醚乙酸鹽按照實施例4的步驟2的方法由上述步驟1的產(chǎn)物(0.75g，2.88mmol)，哌嗪(0.86g，10mmol)和K2CO3(1.00g，7.2mmol)來制備標(biāo)題化合物。產(chǎn)量0.59g(55％)；mp 160-162℃。MS m/z310(M)+。C18H22N4O(M)+的HRMS m/z計算值為310.1794，實測值為310.1799。元素分析(C18H22N4O·CH3COOH)C，H，N。
實施例102-(1-哌嗪基)-6-{[4-(三氟甲基)芐基]氧基}吡嗪乙酸鹽步驟12-氯-6-{[4-(三氟甲基)芐基]氧基}吡嗪按照實施例4的步驟1的方法由2，6-二氯吡嗪(444mg，3.00mmol)和4-三氟甲基芐醇(581mg，3.30mmol)和NaH(55％礦物油溶液，144mg，3.30mmol)來制備標(biāo)題化合物。利用己烷進(jìn)行重結(jié)晶從而得到0.81g(93％)的標(biāo)題化合物mp 67-69℃。MS m/z289(M+H)+。元素分析(C12H8ClF3N2O)C，H，N。
步驟22-(1-哌嗪基)-6-{[4-(三氟甲基)芐基]氧基}吡嗪乙酸鹽按照實施例4的步驟2的方法由上述步驟1的產(chǎn)物(0.54g，1.89mmol)，哌嗪(0.86g，10mmol)和K2CO3(1.00g，7.20mmol)來制備標(biāo)題化合物。產(chǎn)量0.36g(48％)；mp 84-85℃。MS m/z338(M)+。C16H17F3N4O(M)+的HRMS m/z計算值為338.1054，實測值為338.1063。元素分析(C16H17F3N4O·CH3COOH)C，H，N。
實施例112-(1-哌嗪基)-6-(3-吡啶基甲氧基)吡嗪乙酸鹽步驟12氯-6-(3-吡啶基甲氧基)吡嗪按照實施例4的步驟1的方法由2，6-二氯吡嗪(444mg，3.00mmol)，溶于二烷(5mL)的煙醇(360mg，3.30mmol)和NaH(55％的油溶液，144mg，3.30mmol)來制備標(biāo)題化合物。獲得的油狀粗產(chǎn)物(0.72g)被直接用于下一個步驟。MS m/z 221(M)+。
步驟22-(1-哌嗪基)-6-(3-吡啶基甲氧基)吡嗪乙酸鹽按照實施例4的步驟2的方法由上述步驟1的產(chǎn)物(0.74g，3.35mmol)，哌嗪(0.86g，10mmol)和K2CO3(1.00g，7.2mmol)來制備標(biāo)題化合物。產(chǎn)量0.73g(44％)；mp 98-99℃；MS m/z271(M)+。C14H17N5O(M)+的HRMSm/z計算值為271.1433，實測值為271.1425。元素分析(C14H17N5O·CH3COOH)C，H，N。
實施例122-(1-哌嗪基)-6-[2-(3-吡啶基)乙氧基]吡嗪乙酸鹽步驟12-氯-6-[2-(3-吡啶基)乙氧基]吡嗪按照實施例4的步驟1的方法由2，6-二氯吡嗪(444mg，3.00mmol)和2-(3-吡啶基)乙醇(405mg，3.30mmol)和NaH(55％礦物油溶液，144mg，3.30mmol)來制備標(biāo)題化合物。將獲得的油狀粗產(chǎn)物(0.62g，88％產(chǎn)量)直接用于下-個步驟。MS m/z 235(M)+。
步驟22-(1-哌嗪基)-6-[2-(3-吡啶基)乙氧基]吡嗪乙酸鹽按照實施例4的步驟2的方法由上述步驟1的產(chǎn)物(0.62g，2.64mmol)，哌嗪(0.86g，10mmol)和K2CO3(1.00g，7.2mmol)來制備標(biāo)題化合物。產(chǎn)量0.40g(44％)；mp 90-91℃。MS m/z285(M)+。C15H19N5O(M)+的HRMS m/z的計算值為285.1590，實測值為285.1598，元素分析(C15H19N5O·CH3COOH)C，H，N。
實施例132-(2-呋喃甲氧基)-6-(1-哌嗪基)吡嗪步驟1叔-丁基4-(6氯-2-吡嗪基)-1-哌嗪羧酸鹽將一種叔-丁基1-哌嗪羧酸鹽(5.07g，27.2mmol)，2，6二氯吡嗪(3.38g，22.7mmol)和K2CO3(4.09g，30.0mmol)在乙腈(20mL)中的混合物在65℃下攪拌12.5小時后再在室溫下攪拌15小時。加入醚并將懸浮液過濾。真空濃縮后通過靜置結(jié)晶得到油狀粗產(chǎn)物以乙酸乙酯/正-己烷(6∶4)為洗脫劑通過硅膠柱層析進(jìn)行純化后得到6.1g(90％)的固體標(biāo)題化合物。C13H19ClN4O2(M)+的HRMS m/z計算值為298.1197，實測值為298.1211。元素分析(C13H19ClN4O2)C，H，N。
步驟26氯-2-(1-哌嗪基)吡嗪*在0℃下將三氟醋酸(TFA；6mL)溶于二氯甲烷(24mL)的溶液加到上述步驟1的產(chǎn)物(5.79g，19.4mmol)溶于二氯甲烷(20mL)的攪拌溶液中。攪拌1小時和1.5小時后，加入另外一部分TFA(10mL和5mL)。加入碎冰和5M的NaOH水溶液并用二氯甲烷(12×200mL)萃取該混合物。對合并的有機(jī)層進(jìn)行干燥(K2CO3)，過濾并進(jìn)行真空濃縮。由此得到3.48g(90％)淡黃色固體形式的標(biāo)題化合物。
*之前被記載在a)J.Med.Chem.1978，21，536-542；b)US4,082,844中。
步驟32-(2-呋喃甲氧基)-6-(1-哌嗪基)吡嗪將K-t-BuO(1.55g，13.8mmol)加入上述步驟2的產(chǎn)物(1.40g，7.05mmol)和2-呋喃甲醇(5.3g，54mmol)的混合物中。在110℃下攪拌7.5小時后，將該混合物加載到硅膠柱(16×6cm)上。用CHCl3/MeOH(95∶5接著90∶10)洗脫后得到1.35g(74％)的油狀標(biāo)題化合物。C13H16N4O2(M)+的HRMS m/z計算值為260.1273，實測值為260.1276。元素分析(C13H16N4O2)C，H，N。
實施例142-(2-苯乙氧基)-6-(1-哌嗪基)吡嗪馬來酸鹽將K-t-BuO(0.80g，7.13mmol)上述實施例13步驟2的產(chǎn)物(0.638g，3.21mmol)與2-苯基乙醇(5.62g，46.0mmol)的混合物中。在105℃下在密封燒瓶中攪拌5小時后，將混合物加載到硅膠柱(16×5cm)上。用CHCl3/MeOH(97∶3接著90∶10)洗脫得到0.68g的米色稠油狀物。將該物質(zhì)重新溶解在乙酸乙酯中并加入K2CO3。過濾并進(jìn)行真空濃縮從而得到0.67g(74％)的游離堿形式的油狀標(biāo)題化合物。C16H20N4O(M)+的HRMS m/z計算值為284.1637，實測值為284.1630。將游離堿轉(zhuǎn)化成其馬來酸鹽，將該馬來酸鹽用MeOH/醚中重結(jié)晶mp 166-168℃。元素分析(C16H20N4O·C4H4O4)C，H，N。
實施例152-(2-呋喃)-6-(1-哌嗪基)吡嗪步驟12氯-6-(2-呋喃)吡嗪將1，2-二甲氧基乙烷(130mL)加到四(三苯膦)鈀(0)(0.93g，0.80mmol)和2，6二氯吡嗪(2.55g，17.1mmol)的混合物中。在室溫下攪拌5分鐘后，加入呋喃-2-硼酸(1.91g，17.1mmol)，接著加入Na2CO3水溶液(30mL；2M)。在回流條件下將該混合物加熱1小時[通過SiO2/正己烷/乙酸乙酯(90∶10)的TLC監(jiān)控]。進(jìn)行分層并用二氯甲烷(2×200mL)提取淺褐色的水層。對合并的有機(jī)層進(jìn)行干燥(K2CO3)，過濾并真空濃縮。通過采用正己烷/乙酸乙酯(90∶10)進(jìn)行洗脫的硅膠柱層析(18.5×4cm)來純化黃褐色油狀物。由此得到淺黃色固體形式的1.47g(48％)的標(biāo)題化合物。C8H5ClN2O(M)+的HRMSm/z計算值為180.0090，實測值為180.0092。元素分析(C8H5ClN2O)C，H，N。
步驟22-(2-呋喃基)-6-(1-哌嗪基)吡嗪在85℃下將上述步驟1得到的產(chǎn)物(0.94g，5.2mmol)，哌嗪(1.28g，14.9mmol)，K2CO3(0.87g，6.3mmol)于乙腈(5mL)中的混合物在密封pyrex燒瓶中加熱3小時。用二氯甲烷稀釋該反應(yīng)混合物，過濾并真空濃縮。利用硅膠柱層析柱(18×4cm)對油狀剩余物進(jìn)行純化。將純化物質(zhì)重新溶解到少量的CHCl3/醚(9∶1)中并通過一個短(4cm)氧化鋁塞體過濾同時采用醚/MeOH(96∶4)進(jìn)行洗脫。真空濃縮濾液從而得到0.77g(64％)的淺黃色固體形式的標(biāo)題化合物。C12H14N4O(M)+的HRMS m/z的計算值為230.1168，實測值為230.1170。元素分析(C12H14N4O)C，H，N。
實施例162-(1-哌嗪基)-6-(3-噻吩基)吡嗪步驟12-氯-6-(3-噻吩基)吡嗪將1，2-二甲氧基乙烷(120mL)加到四(三苯膦)鈀(0)(0.87g，0.75mmol)和2，6二氯吡嗪(2.43g，16.3mmol)的混合物中。在室溫下攪拌后，加入噻吩-3-硼酸(2.09g，16.3mmol)后接著加入Na2CO3的水溶液(2M；25mL)。在回流條件下將該混合物加熱2小時[通過SiO2/正己烷/乙酸乙酯(85∶15)的TLC監(jiān)控]。分層并利用醚(2×100mL)提取淺褐色的水層。對合并的有機(jī)層進(jìn)行干燥(K2CO3)，過濾并真空濃縮。通過硅膠柱層析(18×5cm)并利用正己烷/乙酸乙酯(85∶15)進(jìn)行洗脫來純化所獲得的褐色油狀物。由此得到1.46g(45％)米色固體形式的標(biāo)題化合物。C8H5ClN2S(M)+的HRMS m/z計算值為195.9862，實測值為195.9868。元素分析(C8H5ClN2S)C，H，N。
步驟22-(1-哌嗪基)-6-(3-噻吩基)吡嗪在85℃下將上述步驟1得到的產(chǎn)物(1.04g，5.29mmol)，哌嗪(1.32g，15.3mmol)和K2CO3(0.81g，5.82mmol)于乙腈(6mL)中的混合物在密封pyrex燒瓶中加熱8.5小時。用二氯甲烷稀釋該反應(yīng)混合物，過濾并真空濃縮。以CHCl3/MeOH(9∶1)為洗脫劑在硅膠柱(18×5cm)上進(jìn)行柱層析來對半固體剩余物進(jìn)行純化從而得到油狀物。將該物質(zhì)重新溶解在乙酸乙酯中，過濾并真空濃縮。由此得到0.98g(75％)黃色粘性油狀標(biāo)題化合物。C12H14N4S(M)+的HRMS m/z計算值為246.0939，實測值為246.0943。元素分析(C12H14N4S)C，H，N。
實施例17N-芐基-6-(1-哌嗪基)-2-吡嗪胺步驟1N-芐基-6-氯-2-吡嗪胺在85℃下將2，6-二氯吡嗪(1.31g，8.8mmol)，芐胺(1.15g，10.7mmol)和K2CO3(1.65g，11.9mmol)于乙腈(6mL)中的混合物在密封pyrex燒瓶中加熱13小時。用二氯甲烷稀釋該反應(yīng)混合物，過濾并真空濃縮。將黃色固體剩余物重新溶解到少量的甲醇中并以CHCl3/MeOH(98∶2)為洗脫劑通過硅膠柱(18×4cm)層析進(jìn)行純化。以CHCl3為洗脫劑進(jìn)行第二次純化(SiO2；16×4cm)從而得到1.55g(81％)淺黃色固體形式的標(biāo)題化合物。C11H10ClN3(M)+的HRMS m/z計算值為219.0563，實測值為219.0568元素分析(C11H10ClN3)C，H，N。
步驟2N-芐基-6-(1-哌嗪基)-2-吡嗪胺在160℃下將上述步驟1得到的產(chǎn)物(1.25g，5.7mmol)，哌嗪(1.0g，11.6mmol)和K2CO3(1.0g，7.3mmol)于二烷(3mL)中的混合物在密封pyrex燒瓶中加熱11小時。用二氯甲烷稀釋該反應(yīng)混合物，過濾并真空濃縮。將紅褐色剩余物重新溶解到少量的CHCl3/MeOH(9∶1)中并以CHCl3/MeOH(95∶5接著9∶1)為洗脫劑通過硅膠柱(15×4cm)層析進(jìn)行純化。以重新溶解在甲醇(10mL)中的褐色固體(0.9g，3.33mol)獲得了游離堿。加入溶于甲醇(5mL)中的馬來酸(0.45g，3.83mmol)并通過加入醚將鹽沉淀出來。利用MeOH-醚對該鹽進(jìn)行重結(jié)晶并最終通過堿化(10％的Na2CO3水溶液)再次將其轉(zhuǎn)化成游離堿并用醚提取(5×60mL)。對合并的醚層進(jìn)行干燥(K2CO3)，過濾和濃縮。由此得到0.36g(23％)淺黃色粉狀標(biāo)題化合物。C15H19N5(M)+的HRMS m/z計算值為269.1640，實測值為269.1641。元素分析(C15H19N5)C，H，N。
實施例181-[6-(2-噻吩基甲氧基)-2-吡啶基]哌嗪步驟12-氯-6-(2-噻吩基甲氧基)吡啶*在室溫下將K-t-BuO(1.70g，15.1mmol)分批加到攪拌的2-噻吩甲醇(2.14g，18.7mmol)和2，6-二氯吡啶(2.13g，14.4mmol)于二烷(3mL)中的混合物中。開始進(jìn)行放熱反應(yīng)并再次加入二烷(3mL)。在室溫下攪拌3小時后，使反應(yīng)混合物通過以正己烷/乙酸乙酯(85∶15)為洗脫劑的硅膠柱。利用正己烷/乙酸乙酯(9∶1)通過硅膠柱(16×4cm)進(jìn)行第二次純化從而得到3.0g(93％)淡米色油狀標(biāo)題化合物。C10H8ClNOS(M)+的HRMS m/z計算值為225.0015，實測值為225.0022。元素分析(C10H8ClNOS)C，H，N。*之前已被記載在EP 693490中。
步驟21-[6-(2-噻吩基甲氧基)-2-吡啶基]哌嗪在125℃下將上述步驟1得到的產(chǎn)物(1.35g，5.98mmol)，哌嗪(1.55g，17.9mmol)和K2CO3(0.91g，6.58mmol)于乙腈(5mL)中的混合物在密封pyrex燒瓶中加熱6.5小時。用二氯甲烷稀釋該反應(yīng)混合物，過濾并真空濃縮。以CHCl3/MeOH(9∶1)為洗脫劑進(jìn)行硅膠(16×4cm)層析來純化半固體剩余物。蒸發(fā)掉溶劑并將油狀剩余物重新溶解在CHCl3/醚(1∶1)中。過濾并真空濃縮從而得到0.78g(47％)的淡米色油狀標(biāo)題化合物。C14H17N3OS(M)+的HRMS m/z計算值為275.1092，實測值275.1101。元素分析(C14H17N3OS)C，H，N。
實施例192-(2-苯氧基乙氧基)-6-(1-哌嗪基)吡嗪步驟12-氯-6-(2-苯氧基乙氧基)吡嗪在0℃(冰浴)下將K-t-BuO(1.61g，14.3mmol)分批加到攪拌的2，6二氯吡嗪(2.03g，13.6mmol)和2-苯氧基乙醇(2.54g，18.4mmol)于二烷(8mL)中的混合物中。攪拌5分鐘后，取消冰浴并在室溫下將該混合物攪拌1小時。用醚稀釋該反應(yīng)混合物，過濾并真空濃縮。以正己烷/乙酸乙酯(92∶8)為洗脫劑通過硅膠柱層析(18×5cm)純化油狀剩余物。由此得到2.92g(86％)白色固體形式的標(biāo)題化合物。C12H11ClN2O2(M)+的HRMSm/z計算值為250.0509，實測值為250.0511。元素分析(C12H11ClN2O2)C，H，N。
步驟22-(2-苯氧基乙氧基)-6-(1-哌嗪基)吡嗪在100℃下將上述步驟1得到的產(chǎn)物(1.29g，5.15mmol)，哌嗪(1.30g，15.1mmol)和K2CO3(0.71g，5.14mmol)于乙腈(5mL)中的混合物在密封pyrex燒瓶中加熱4小時。用二氯甲烷稀釋該反應(yīng)混合物，過濾并真空濃縮。以CHCl3/MeOH(9∶1)為洗脫劑進(jìn)行硅膠(15×4cm)層析來純化淺褐色半固體剩余物。蒸發(fā)掉溶劑并將油狀剩余物重新溶解在CHCl3/醚(1∶1)中。過濾并真空濃縮從而得到1.05g(68％)白色固體形式的標(biāo)題化合物。C16H20N4O2(M)+的HRMSm/z計算值為300.1586，實測值為300.1578。元素分析(C16H20N4O2)C，H，N。
實施例202-(芐氧基)-6-(1-哌嗪基)吡嗪*將實施例13步驟2的產(chǎn)物(0.73g，3.68mmol)，芐醇(9.4g，87mmol)與K-t-BuO的混合物在125℃下攪拌4.5小時。以CHCl3/MeOH(7∶3接著9∶1)為洗脫劑通過硅層析(13×5cm)純化該混合物。蒸發(fā)掉溶劑并將剩余物重新溶解到乙酸乙酯中。過濾并真空濃縮從而得到0.90g(90％)淡米色油狀標(biāo)題化合物。C15H18N4O(M)+的HRMS m/z計算值為270.1481，實測值為270.1482。元素分析(C15H18N4O)C，H，N。*該化合物的馬來酸鹽的特征還在于tmp155-156℃。C15H18N4O(M)+的HRMS m/z計算值為270.1481，實測值為270.1482。元素分析(C15H18N4O·C4H4O4)C，H，N。
實施例212-苯氧基-6-(1-哌嗪基)吡嗪在165℃下將在實施例13步驟2獲得的產(chǎn)物(1.97g，9.92mmol)，苯酚(2.43g，25.8mmol)，CuO(1.0g，12.6mmol)和K2CO3(1.43g，10.3mmol)于二烷(2mL)中的混合物在密封pyrex試管中攪拌4.5小時。用CHCl3稀釋該反應(yīng)混合物并通過C鹽墊過濾。用CHCl3/MeOH(95∶5)分幾份沖洗所述墊。真空除去溶劑從而得到一種深褐色油狀物，以CHCl3/MeOH(95∶5接著90∶10)為洗脫劑通過硅膠柱(14×5cm)層析純化得到的油狀物。對該褐色油狀物(1.66g)進(jìn)行重復(fù)柱層析，首先以CHCl3/MeOH(9∶1)為洗脫劑進(jìn)行硅膠柱(18×4cm)層析以及最后以醚/MeOH(95∶5)為洗脫劑進(jìn)行氧化鋁柱(4×5cm)層析。由此得到1.37g(54％)淡棕色油狀標(biāo)題化合物。C14H16N4O(M)+的HRMS m/z計算值為256.1324，實測值為256.1321。元素分析(C14H16N4O)C，H，N。
實施例222-(1-苯乙氧基)-6-(1-哌嗪基)吡嗪步驟12-氯-6-(1-苯乙氧基)吡嗪在0℃(冰浴)下將K-t-BuO(2.1g，18.7mmol)加到攪拌的1-苯基-1-乙醇(2.45g，20.1mmol)于二烷(30mL)中的溶液中。攪拌10分鐘后，加入2，6-二氯吡嗪(2.49g，16.7mmol)由此使該反應(yīng)混合物變成橙色。在攪拌1.5小時后，加入醚并將該混合物過濾。真空濃縮從而得到橙黃色的油狀物，以正己烷乙酸乙酯(9∶1)為洗脫劑通過硅膠柱層析(15×5cm)純化所述油狀物。得到3.29g(84％)無色油狀標(biāo)題化合物。C12H11ClN2O(M)+的HRMS m/z計算值為234.0560，實測值為234.0551。
步驟22-(1-苯基乙氧基)-6-(1-哌嗪基)吡嗪在90℃下將上述步驟1的產(chǎn)物(1.53g，6.5mmol)，哌嗪(1.62g，18.9mmol)和K2CO3(0.90g，6.5mmol)于乙腈(6mL)中的混合物在密封pyrex燒瓶中加熱3.5小時。用二氯甲烷稀釋該反應(yīng)混合物，過濾并真空濃縮。以CHCl3/MeOH(9∶1)為洗脫劑進(jìn)行硅膠(13×4cm)層析來純化半固體剩余物。蒸發(fā)掉溶劑并將剩余的油狀物重新溶解在CHCl3中，通過一個氧化鋁短塞體過濾并真空濃縮。由此得到1.34g(72％)的油狀標(biāo)題化合物，該油狀化合物在被冷凍時固化。C16H20N4O(M)+的HRMS m/z計算值為284.1637，實測值為284.1650元素分析(C16H20N4O·C4H4O4)C，H，N。
實施例232-(2-氟乙氧基)-6-(1-哌嗪基)吡嗪馬來酸鹽步驟12-氯-6-(2-氟乙氧基)吡嗪在0℃(冰浴)下將K-t-BuO(1.32g，11.8mmol)分批加到攪拌的2-氟乙醇(2.16g，33.7mmol)和2，6-二氯吡嗪(1.61g，10.8mmol)于二烷(2mL)中的混合物中。然后將該反應(yīng)混合物在室溫下攪拌1小時。用二氯甲烷稀釋，過濾并真空濃縮。剩余物通過以正己烷/乙酸乙酯(85∶15)為洗脫劑的硅膠柱層析(19×4cm)來進(jìn)行純化。由此得到1.49g(78％)米色液體形式的標(biāo)題化合物。元素分析(C6H6FClN2O)C，H，N。
步驟22-(2-氟乙氧基)-6-(1-哌嗪基)吡嗪馬來酸鹽將上述步驟1的產(chǎn)物(0.94g，5.31mmol)，哌嗪(1.40g，16.3mmol)和K2CO3(0.81g，5.9mmol)于乙腈(5mL)中混合物在室溫下攪拌8.5小時然后在65℃下攪拌4小時。用二氯甲烷稀釋該反應(yīng)混合物，過濾并真空濃縮。以CHCl3/MeOH(9∶1)為洗脫劑進(jìn)行硅膠(17×4cm)層析來純化半固體剩余物。蒸發(fā)掉溶劑并將剩余的油狀物(0.73g)重新溶解在醚/CHCl3(1∶1)中，并通過一個氧化鋁短塞體(4cm)以醚/MeOH(96∶4)為洗脫劑過濾。蒸發(fā)掉溶劑并將剩余物重新溶解在醚中并加入K2CO3。過濾并真空濃縮從而得到0.57g(47％)游離堿形式的油狀標(biāo)題化合物，該油狀化合物然后被轉(zhuǎn)化成其馬來酸鹽。利用MeOH/醚進(jìn)行重結(jié)晶從而得到0.58g白色粉狀標(biāo)題化合物。元素分析(C10H15FN4O·C4H4O4)C，H，N。
實施例242-(環(huán)戊基甲氧基)-6-(1-哌嗪基)吡嗪步驟12-氯-6-(環(huán)戊基甲氧基)吡嗪在0℃(冰浴)下將K-t-BuO(1.65g，14.7mmol)分批加到攪拌的環(huán)戊烷甲醇(2.99g，29.9mmol)和2，6-二氯吡嗪(1.90g，12.8mmol)于二烷(6mL)中的混合物中。將溫度降到室溫后再將該反應(yīng)混合物攪拌2.5小時。用二氯甲烷/醚(1∶1)稀釋該反應(yīng)混合物，過濾并真空濃縮。以正己烷/乙酸乙酯(94∶6)為洗脫劑通過硅膠柱層析(18×4cm)來純化所述米色液體。通過兩次柱層析得到1.66g(61％)無色油狀標(biāo)題化合物。C10H13ClN2O(M)+的HRMS m/z計算值為212.0716，實測值為212.0723。元素分析(C10H13ClN2O)C，H，N。
步驟22-(環(huán)戊基甲氧基)-6-(1-哌嗪基)吡嗪在100℃下將上述步驟1的產(chǎn)物(1.12g，5.27mmol)，哌嗪(1.36g，15.8mmol)和K2CO3(0.77g，5.6mmol)于乙腈(5mL)中的混合物在密封pyrex燒瓶中加熱4.5小時。用二氯甲烷稀釋該反應(yīng)混合物，過濾并真空濃縮。以CHCl3/MeOH(9∶1)為洗脫劑進(jìn)行硅膠(15×4cm)層析來純化半固體剩余物。蒸發(fā)掉溶劑并將剩余的稠油狀物重新溶解在醚中。過濾并真空濃縮從而得到1.02g(74％)米色油狀標(biāo)題化合物。C14H22N4O(M)+的HRMS m/z計算值為262.1794，實測值為262.1800。元素分析(C14H22N4O)C，H，N。
實施例252-芐基-6-(1-哌嗪基)吡嗪步驟12-氯-6-芐基吡嗪按照稍加改動的WO 94/26715中記載的方法以20mmol的規(guī)模制備標(biāo)題化合物。反應(yīng)在50℃下進(jìn)行8小時后接著在室溫下進(jìn)行10小時。產(chǎn)量0.75g(18％)。C11H9ClN2(M)+的HRMS m/z計算值為204.0454，實測值為204.0450。
步驟22-芐基-6-(1-哌嗪基)吡嗪在85℃下將上述步驟1的產(chǎn)物(0.83g，4.0mmol)，哌嗪(1.1g，12.8mmol)和K2CO3(0.62g，4.49mmol)于乙腈(7mL)中的混合物攪拌8.5小時。用二氯甲烷稀釋該反應(yīng)混合物，過濾并真空濃縮。以CHCl3/MeOH(9∶1)為洗脫劑進(jìn)行硅膠(20×4cm)層析來純化半固體剩余物。將得到的油狀物重新溶解在CHCl3中并通過一個氧化鋁短塞體(4cm)以醚/MeOH(96∶4)為洗脫劑過濾。真空除去溶劑從而得到0.59g(57％)的油狀標(biāo)題化合物，該化合物通過冷凍變成半固體。C15H18N4(M)+的HRMS m/z計算值為254.1531，實測值為254.1527。元素分析(C15H18N4)C，H，N。
實施例262-(3，4-二氫-2H-色烯-4-基氧基)-6-(1-哌嗪基)吡嗪馬來酸鹽步驟12-氯-6-(3，4-二氫-2H-色烯-4-基氧基)吡嗪在0℃(冰浴)下將K-t-BuO(1.28g，11.42mmol)加到攪拌的4-苯并二氫吡喃醇(chromanol)(1.81g，12.0mmol)于二烷(30mL)中的溶液中。在室溫下攪拌5分鐘后，將該混合物冷卻到0℃(冰浴)冰加入2，6-二氯吡嗪(1.49g，10.0mmol)。在室溫下將該反應(yīng)混合物攪拌15分鐘并用二氯甲烷稀釋。過濾并真空濃縮從而得到一種橙色稠油狀物，然后以正己烷/乙酸乙酯(8∶2)為洗脫劑通過凝膠柱層析(15×4cm)進(jìn)行純化。由此得到1.87g(71％)的無色油狀標(biāo)題化合物。C13H13ClN2O2(M)+的HRMS m/z計算值為262.0509，實測值262.0520。元素分析(C13H11ClN2O2)C，H，N。
步驟22-(3，4-二氫-2H-色烯-4-基氧基)-6-(1-哌嗪基)吡嗪馬來酸鹽在110℃下將上述步驟1的產(chǎn)物(1.53g，5.81mmol)，哌嗪(1.45g，16.9mmol)和K2CO3(0.80g，5.81mmol)于乙腈(10mL)中的混合物在密封pyrex燒瓶中加熱6.5小時。用二氯甲烷稀釋該反應(yīng)混合物，過濾并真空濃縮。以CHCl3/MeOH(9∶1)為洗脫劑進(jìn)行硅膠(13×4cm)層析來純化半固體剩余物。以粘稠油狀物的形式獲得游離堿形式的標(biāo)題化合物，然后將該化合物轉(zhuǎn)化成其馬來酸鹽。利用MeOH/醚進(jìn)行重結(jié)晶從而得到1.78g(74％)淺黃色粉狀標(biāo)題化合物mp 179.5-182℃。C17H20N4O2(M)+的HRMS m/z計算值為312.1586，實測值312.1581。元素分析(C17H20N4O2·C4H4O4)C，H，N。
實施例272-[2-(4-二甲基氨基苯基)乙氧基]-6-(1-哌嗪基)吡嗪馬來酸鹽步驟12-氯-6-[2-(4-二甲基氨基苯基)乙氧基]吡嗪在0℃(冰浴)下將K-t-BuO(2.27g，20.3mmol)加到攪拌的4-(二甲基氨基)苯乙基醇(3.55g，21.5mmol)于二烷(35mL)中的混合物中。在0℃下攪拌5分鐘后再在室溫下攪拌12分鐘，將該混合物冷卻到0℃(冰浴)并加入2，6-二氯吡嗪(2.62g，17.6mmol)。將該反應(yīng)混合物在0℃下攪拌5分鐘后再在室溫下攪拌20分鐘，并用二氯甲烷/醚(1∶1)稀釋。通過覆蓋了K2CO3的C鹽墊過濾，真空濃縮從而得到黃色油狀物。該物質(zhì)通過以正己烷/乙酸乙酯(85∶15)為洗脫劑的硅膠柱層析(15×5cm)來進(jìn)行純化。以正己烷/乙酸乙酯(88∶12)為洗脫劑進(jìn)行第二次硅膠柱層析(14×5cm)純化從而得到3.91g(80％)的無色油狀標(biāo)題化合物。元素分析(C14H16ClN3O)C，H，N。
步驟22-[2-(4-二甲基氨基苯基)乙氧基]-6-(1-哌嗪基)吡嗪馬來酸鹽在回流條件下將上述步驟1的產(chǎn)物(1.83g，6.59mmol)，哌嗪(1.69g，19，6mmol)和K2CO3(0.92g，6.7mmol)于乙腈(25mL)中的混合物加熱8.5小時。用二氯甲烷稀釋該反應(yīng)混合物，通過C鹽墊過濾，并真空濃縮。以CHCl3/MeOH(92∶8)為洗脫劑通過硅膠柱層析(13×4cm)來純化半固體剩余物。獲得米色粘稠的游離堿形式的標(biāo)題化合物(1.17g，54％)，然后將該標(biāo)題化合物轉(zhuǎn)化成其馬來酸鹽。利用MeOH/醚進(jìn)行重結(jié)晶從而得到1.33g淺黃色粉狀標(biāo)題化合物。C18H25N5O(M)+的HRMS m/z計算值為327.2059，實測值為327.2066元素分析(C18H25N5O·C4H4O4)C，H，N。
實施例28
2-[2-(1H-吲哚-1-基)乙氧基]-6-(1-哌嗪基)吡嗪馬來酸鹽步驟12-(1H-吲哚-1-基)乙醇*在回流條件下將吲哚(5.71g，48.7mmol)，碳酸亞乙酯(4.72g，53.6mmol)和K2CO3(6.73g，48.7mmol)于DMF(20mL)中的混合物加熱2小時。用二氯甲烷稀釋該反應(yīng)混合物，過濾并真空濃縮。以正己烷/乙酸乙酯(1∶1)為洗脫劑通過硅膠柱層析(13×6cm)純化淺褐色油狀剩余物。由此得到1.78g(23％)淡褐色油狀標(biāo)題化合物。C10H11NO(M)+的HRMS m/z計算值為161.0841，實測值為161.0849。元素分析(C10H11NO·0.1H2O)C，H，N。*之前被記載在a)J.Med.Chem.1992，35，994-1001；b)同前.1998，41，1619-1630中。
步驟22-氯-6-[2-(1H-吲哚-1-基)乙氧基]吡嗪在0℃(冰浴)下將K-t-BuO(0.67g，5.93mmol)加到攪拌的上述步驟1的產(chǎn)物(0.67g，5.93mmol)于二烷(20mL)中的溶液中。在0℃攪拌7分鐘并在室溫下攪拌5分鐘后將該混合物冷卻到0℃(冰浴)并加入2，6-二氯吡嗪(2.62g，17.6mmol)。在0℃下將淡黃色反應(yīng)混合物攪拌20分鐘并在室溫下攪拌10分鐘，然后用二氯甲烷稀釋。干燥(K2CO3)，過濾并真空濃縮從而得到淡棕色油狀物。以正己烷/乙酸乙酯(80∶20)為洗脫劑通過硅膠柱層析(13×4cm)純化該物質(zhì)。由此得到1.39g(94％)的油狀標(biāo)題化合物，該合物通過放置一段時間后固化。C14H12ClN3O(M)+的HRMS m/z計算值為273.0669，實測值為273.0671。元素分析(C14H12ClN3O)C，H，N。
步驟32-[2-(1H-吲哚-1-基)乙氧基]-6-(1-哌嗪基)吡嗪馬來酸鹽在85℃下將上述步驟1的產(chǎn)物(1.05g，3.84mmol)，哌嗪(0.96g，11.1mmol)和K2CO3(0.53g，3.84mmol)加熱7小時。CHCl3稀釋該反應(yīng)混合物，過濾并真空濃縮。以CHCl3/MeOH(9∶1)為洗脫劑通過硅膠柱層析(11×4cm)純化半固體剩余物。將得到的油狀物重新溶解在CHCl3中并通過短(4cm)氧化鋁塞體過濾，該塞體覆蓋了K2CO3并以CHCl3為洗脫劑。真空除去溶劑從而得到1.02g(82％)游離堿形式的米色油狀標(biāo)題化合物，然后將該化合物轉(zhuǎn)化為其馬來酸鹽。利用MeOH/醚進(jìn)行重結(jié)晶從而得到1.00g(75％)淺黃色粉狀標(biāo)題化合物mp 160.5-163℃。C18H21N5O(M)+的HRMS m/z計算值為323.1746，實測值為323.1757。元素分析(C18H21N5O·C4H4O4)C，H，N。
實施例292-[2-(1H-吲哚-3-基)乙氧基]-6-(1-哌嗪基)吡嗪步驟12-氯-6-[2-(1H-吲哚-3-基)乙氧基]吡嗪在0℃(冰浴)下將K-t-BuO(2.32g，20.6mmol)加到攪拌的色醇(1.7g，10.6mmol)于二烷(30mL)中的溶液中。在0℃攪拌10分鐘再在室溫下攪拌10分鐘，將該混合物冷卻到0℃(冰浴)并加入2，6-二氯吡嗪(1.37g，9.17mmol)。在0℃將淺黃色反應(yīng)混合物攪拌30分鐘后再于室溫下攪拌20分鐘。用二氯甲烷稀釋該混合物，過濾并真空濃縮從而得到褐色油狀物。以正己烷/乙酸乙酯(75∶25)為洗脫劑通過硅膠柱層析(14×5cm)純化該物質(zhì)。由此得到1.38g(55％)米色固體標(biāo)題化合物。通過在CDCl3中的1H NMR檢測的純度＞90％。
步驟22-[2-(1H-吲哚-3-基)乙氧基]-6-(1-哌嗪基)吡嗪將上述步驟1的產(chǎn)物(1.07g，3.90mmol)，哌嗪(0.98g，11.3mmol和K2CO3(0.54g，3.9mmol)于乙腈(11mL)中的混合物在密封pyrex燒瓶中于85℃加熱5小時后在于110下加熱8小時。用CHCl3稀釋該反應(yīng)混合物，過濾并真空濃縮。以CHCl3/MeOH(9∶1)為洗脫劑通過硅膠柱層析(11×4cm)純化半固體剩余物。將得到的油狀物重新溶解在CHCl3中并通過短(4cm)氧化鋁塞體過濾，該塞體覆蓋了K2CO3并以CHCl3為洗脫劑。真空除去溶劑從而得到0.50g(23％)的油狀標(biāo)題化合物，該化合物通過靜止一段時間固化mp 133-135℃。C18H21N5O(M)+的HRMS m/z計算值為323.1746，實測值323.1763。元素分析(C18H21N5O)C，H，N。
實施例30
4-[(4-氟芐基)氧基]-2-(1-哌嗪基)嘧啶二鹽酸鹽將K-t-BuO(0.224g，2.00mmol)加到4-氟芐醇(0.252g，2.00mmol)于叔-丁醇(5.4mL)中的溶液中。在室溫攪拌30分鐘后，加入2，4-二氯嘧啶(0.298g，2.00mmol)于-丁醇(2mL)。將該反應(yīng)混合物攪拌過夜，倒入5％NaOH水溶液并采用乙酸乙酯進(jìn)行萃取。對有機(jī)層進(jìn)行干燥(MgSO4)和真空濃縮。加入哌嗪(0.516g，6.00mmol)于THF(5mL)的溶液并將得到的混合物攪拌過夜。將該反應(yīng)混合物濃縮并利用二氯甲烷/MeOH(1％HCl)(利用99∶1至9∶1的梯度)通過硅膠柱層洗進(jìn)行純化從而得到0.24g(33％)的標(biāo)題化合物。MS m/z 288(M)+和支持所述結(jié)構(gòu)的5個片段。C15H17FN4O(M)+的HRMSm/z計算值為288.1386，實測值為288.1378。
實施例314-[(2-甲氧基芐基)氧基]-2-(1-哌嗪基)嘧啶二鹽酸鹽按照實施例30的方法由2-甲氧芐醇(0.28g，2.0mmol)制備標(biāo)題化合物從而得到0.30g(40％)的標(biāo)題化合物。MS m/z 300(M)+和支持所述結(jié)構(gòu)的3個片段。C16H20N4O2(M)+的HRMS m/z計算值為300.1586，實測值為300.1586。
實施例324-(芐氧基)-2-(1-哌嗪基)嘧啶二鹽酸鹽按照實施例30的方法由芐醇(0.22g，2.0mmol)制備標(biāo)題化合物從而得到0.23g(31％)的所述標(biāo)題化合物。MS m/z 270(M)+和支持所述結(jié)構(gòu)的6個片段。C15H18N4O(M)+的HRMS m/z計算值為270.1481，實測值為270.1488。
實施例334-(1-哌嗪基)-2-{[3-(三氟甲氧基)芐基]氧基}嘧啶三氟乙酸鹽步驟12-氯-4-[1-(4-叔-丁氧羰基)哌嗪基]嘧啶*將1-叔-丁氧羰基哌嗪(3.72g，0.02mol)加到攪拌的2，4-二氯嘧啶(2.98g，0.02mol)和二異丙乙胺(2.58g，0.02mol)于二氯甲烷(200mL)中的溶液中。將該反應(yīng)混合物在室溫下攪拌48小時，然后減壓濃縮。以二氯甲烷/醚(4∶1)為洗脫劑通過快速硅膠柱層析純化得到的剩余物從而提供了3.44g(58％)無色固體形式的標(biāo)題化合物，該化合物的NMR和MS光譜與預(yù)測結(jié)構(gòu)相符。MS(ES+)m/z299和301(M+H)+。*之前被記載在WO 9911657中。
步驟22-氯-4-(1-哌嗪基)嘧啶*將2-氯-4-[1-(4-叔-丁氧羰基)哌嗪基]嘧啶(2.00g，6.7mmol；由上步驟1得到的)溶解到25％v/v的三氟醋酸于二氯甲烷(25mL)中的溶液中。將該溶液在室溫下攪拌40分鐘，然后通過減壓蒸發(fā)除溶劑。將剩余物在乙酸乙酯和飽和碳酸氫鈉水溶液之間分配。對有機(jī)提取物進(jìn)行干燥并進(jìn)行減壓蒸發(fā)從而得到1.04g(79％)無色固體形式的標(biāo)題化合物，該化合物的NMR和MS光譜與預(yù)測結(jié)構(gòu)相符。MS(ES+)m/z 199和301(M+H)+。*之前被記載在WO 9535293中。
步驟34-(1-哌嗪基)-2-{[3-(三氟甲氧基)芐基]氧基}嘧啶三氟乙酸鹽用K-t-BuO于叔-丁醇(1M；0.4mL，0.4mmol)中的溶液處理2-氯-4-(1-哌嗪基)嘧啶(0.04g，0.2mmol；由上述步驟2獲得)和3-三氟甲氧基芐醇(0.077g，0.4mmol)于四氫呋喃(4.0ml)中的溶液。將該反應(yīng)混合物在70℃下過夜加熱，然后進(jìn)行冷卻。減壓蒸發(fā)掉溶劑后將粗制反應(yīng)混合物在乙酸乙酯(4.0mL)與水(2.0mL)之間分配。蒸發(fā)有機(jī)相，然后利用CH3CN/H2O/TFA(梯度CH3CN 20％至97％，TFA 0.1％)通過制備型C-18 HPLC進(jìn)行純化從而得到11mg(12％)的標(biāo)題化合物。純度85％(HPLC)。MS(ES+)m/z 355(M+H)+。
實施例342-[(3-甲氧芐基)氧基]-4-(1-哌嗪基)嘧啶三氟乙酸鹽按照實施例33步驟3的方法由3-甲氧基芐醇(0.055g，0.40mmol)制備標(biāo)題化合物從而得到5mg(6％)的預(yù)期產(chǎn)物。純度＞90％(HPLC)。MS(ES+)m/z 301(M+H)+。
實施例35
2-{[3-(芐氧基)芐基]氧基}-4-(1-哌嗪基)嘧啶三氟乙酸鹽按照實施例33步驟3的方法由3-芐氧基芐醇(0.086g，0.40mmol)制備所述標(biāo)題化合物從而得到10mg(10％)的預(yù)期產(chǎn)物。純度＞90％(HPLC).MS (ES+)m/z 377(M+H)+。
實施例362-[(3-苯氧基芐基)氧基]-4-(1-哌嗪基)嘧啶三氟乙酸鹽按照實施例33步驟3的方法由3-苯氧基芐醇(0.08g，0.4mmol)制備所述標(biāo)題化合物從而得到8mg(8％)的預(yù)期產(chǎn)物。純度＞90％(HPLC).MS(ES+)m/z 363(M+H)+。
實施例372-(2-萘基甲氧基)-4-(1-哌嗪基)嘧啶三氟乙酸鹽按照實施例33步驟3的方法由2-萘基甲醇(0.063g，0.4mmol)制備所述標(biāo)題化合物從而得到10mg(12％)的預(yù)期產(chǎn)物。純度＞90％(HPLC).MS (ES+)m/z 321(M+H)+。
實施例384-(1-哌嗪基)-2-{[3-(2-三氟甲基)芐基]氧基}嘧啶三氟乙酸鹽用K-t-BuO于叔-丁醇(1M；0.2mL，0.2mmol)中的溶液處理2-氯-4-[1-(4-叔-丁氧羰基)哌嗪基]嘧啶(由實施例33步驟1獲得；0.04g，0.2mmol)和2-三氟甲基芐醇(0.035g，0.20mmol)于四氫呋喃(2.0mL)中的溶液。將得到的混合物在65℃下過夜加熱，然后進(jìn)行冷卻。減壓蒸發(fā)掉溶劑后將粗制反應(yīng)混合物在乙酸乙酯(4.0mL)與水(2.0mL)之間分配。蒸發(fā)有機(jī)相，然后利用CH3CN/H2O/TFA(梯度CH3CN 20％至97％，TFA 0.1％)通過制備型C-18HPLC進(jìn)行純化從而得到BOC保護(hù)的產(chǎn)物。然后將該物質(zhì)溶解到25％(v/v)的三氟醋酸于二氯甲烷(5.0mL)中的溶液中并在室溫下放置30分鐘。減壓除去溶劑從而得到40mg(44％)的標(biāo)題化合物。純度＞90％(HPLC)。MS (ES+)m/z 339(M+H)+。
實施例39(2S)-1-[6-(芐氧基)-2-吡嗪基]-2-甲基哌嗪步驟1(3S)-3-甲基-1-三苯甲基哌嗪向2-(S)-甲基哌嗪(2.62g，26.2mmol)于二氯甲烷(100mL)中的溶液中加入三苯甲基氯(7.30g，26.2mmol)并在室溫下攪拌1.5小時。用1M K2CO3水溶液、水和鹽水沖洗(x1)有機(jī)相。干燥(MgSO4)并真空除去溶劑從而得到一定產(chǎn)量的透明油狀標(biāo)題化合物，該化合物通過放置一段時間固化。將該物質(zhì)直接用于下一個步驟。
步驟2(2S)-1-(6-氯-2-吡嗪基)-2-甲基哌嗪將2-6-二氯吡嗪(1.10g，7.39mmol)和上述步驟1的產(chǎn)物(2.30g，6.72mmol)和K2CO3(1.0g，7.39mmol)于干燥的DMF(40mL)中的混合物在110℃下過夜加熱。通過二氧化硅塞體過濾深色反應(yīng)混合物并減壓除去溶劑。將剩余的油狀物溶解在CHCl3/正庚烷(1∶1)中并通過二氧化硅塞體進(jìn)行第二次過濾。蒸發(fā)掉溶劑并將剩余的黃色油狀物懸浮在EtOH(80mL)中。
加入4M HCl(2mL)水溶液并將該混合物超聲處理20分鐘。蒸發(fā)掉溶劑并并將剩余油狀物在水/CHCl3之間分配。將有機(jī)相調(diào)成堿性(11M NaOH水溶液)并用CHCl3提取。真空濃縮合并的干燥(MgSO4)有機(jī)層從而得到0.75g(54％)的黃色油狀標(biāo)題化合物。MS m/z212/214(M)+(35Cl/37Cl-同位素方式)。C9H13ClN4(M)+的HRMS m/z計算值為212.0829，實測值212.0827。
步驟3(2S)-1-[6-(芐氧基)-2-吡嗪基]-2-甲基哌嗪乙酸鹽向(2S)-1-(6氯-2-吡嗪基)-2-甲基哌嗪(由上述步驟2得到的；0.16g，0.72mmol)和芐醇(0.12g，1.1mmol)于DMF(4mL)的溶液中加入Na-t-BuO(0.14g，1.4mmol)并將該混合物在在150℃下過夜加熱。減壓蒸發(fā)掉溶劑并在CHCl3/H2O之間分配剩余物。濃縮有機(jī)相并通過利用乙腈/H2O/HOAc以及帶有254nm紫外檢測裝置的制備型C18-HPLC對粗制產(chǎn)物進(jìn)行純化。產(chǎn)量1mg(0.4％).。MS m/z284(M)+。C16H20N4O(M)+的HRMS m/z計算值為284.1637，實測值為284.1640。
實施例40
(2S)-1-[6-(芐氧基)-4-(三氟甲基)-2-吡啶基]-2-甲基哌嗪乙酸鹽步驟1(2S)-1-[6-氯-4-(三氟甲基)-2-吡啶基]-2-甲基哌嗪油狀標(biāo)題化合物是按照由實施例39步驟2的方法由實施例39步驟1的產(chǎn)物(2.62g，7.62mmol)和2，6-二氯-4-三氟甲基吡啶(1.81g，8.38mmol)制備的。產(chǎn)量0.24g(11％)。MS m/z279/281(M)+(35Cl/37Cl-同位素方式)。C11H13ClF3N3(M)+的HRMSm/z計算值為279.0750，實測值為279.0751。
步驟2(2S)-1-[6-(芐氧基)-4-(三氟甲基)-2-吡啶基]-2甲基哌嗪乙酸鹽標(biāo)題化合物是按照由實施例39步驟3的方法由上述步驟1的產(chǎn)物(0.24g，0.86mmol)，芐醇(0.14g，1.29mmol)和Na-t-BuO(0.165g，1.72mmol)制備的。MS m/z 351(M)+。C18H20F3N3O(M)+的HRMS m/z計算值為351.1558，實測值351.1555。
實施例411-[6-(芐氧基)-2-吡嗪基]-2-乙基哌嗪乙酸鹽步驟11-芐基-3-乙基哌嗪*以不使溫度超過20℃的速率將芐基溴(38.7g，0.22mol)分批加到2-乙基哌嗪(25g，0.22mol)于DMF(150mL)中的冷卻溶液(～0℃)中。將該混合物攪拌1小時，蒸發(fā)溶劑并將剩余物在CHCl3/0.5M HCl水溶液之間分配。將水相調(diào)成堿性(11M NaOH)并用CHCl3提取三次。將合并的有機(jī)相進(jìn)行干燥(MgSO4)并濃縮。先以CHCl3為洗脫劑，接著以CHCl3/MeOH/NH4OH(95∶5∶0.3)為洗脫劑通過硅膠柱層析純化得到的油狀物從而提供出31.6g(70％)的淡黃色標(biāo)題化合物。元素分析(C13H20N2)H，N；C計算值，76.42；實測值，75.85.*已被記載在WO 00/76984中。
步驟24-芐基-1-(6-氯-2-吡嗪基)-2-乙基哌嗪按照實施例39步驟2的方法由上述步驟1的產(chǎn)物(4.60g，22.5mmol)，2，6二氯吡嗪(3.90g，26.2mmol)和K2CO3(6.22g，45.0mmol)制備標(biāo)題化合物。產(chǎn)量6.15g(86％)。MS m/z316/318(M)+(35Cl/37Cl-同位素方式)。C17H21ClN4(M)+的HRMS m/z計算值為316.1455，實測值為316.1455。
步驟31-(6-氯-2-吡嗪基)-2-乙基哌嗪在0℃下于2小時內(nèi)將1-氯乙基氯甲酸酯(4.16g，29.1mmol)滴加到攪拌的由上述步驟2獲得的產(chǎn)物(6.15g，19.4mmol)溶解于干燥的二氯甲烷(75mL)中的溶液中。在室溫下攪拌15小時后，真空濃縮該反應(yīng)混合物并加入甲醇。在回流的條件下將該混合物加熱2小時并進(jìn)行濃縮。將剩余物溶解在CHCl3中并以CHCl3/MeOH(8∶2)為洗脫劑流經(jīng)一根短(4cm)硅膠塞體。蒸發(fā)掉溶劑并以CHCl3/MeOH/Et3N(95∶5∶0.2)為洗脫劑通過硅膠柱層析(12×5cm)純化剩余物。由此得到1.9g(43％)的油狀標(biāo)題化合物。MSm/z 226/228(M)+(35Cl/37Cl-同位素方式)。C10H15ClN4(M)+的HRMSm/z計算值為226.0985，實測值為226.0986。
步驟41-[6-(芐氧基)-2-吡嗪基]-2-乙基哌嗪乙酸鹽按照實施例39，步驟3的方法由上述步驟3的產(chǎn)物(0.163g，0.72mmol)，芐醇(0.12g，1.08mmol)和Na-t-BuO(0.14g，1.4mmol)制備標(biāo)題化合物。純度為90％(HPLC).MS m/z 298(M)+。C17H22N4O(M)+的HRMS m/z計算值為298.1794，實測值298.1802。
實施例422-[(4-氟芐基)氧基]-6-(1-哌嗪基)吡嗪將4-氟芐醇(0.189g，1.50mmol)溶解到THF(1mL)中并用NaH(0.065g，55％分散在礦物油中，1.5mmol)處理。在室溫將該反應(yīng)混合物攪拌3小時。加入2，6-二氯吡嗪(1.57g，10.5mmol)溶于THF(7mL)中的溶液并在室溫下將得到的混合物攪拌4小時。加入哌嗪(0.580g，6.75mmol)和K2CO3(0.43g，4.5mmol)并在60℃下將混合物攪拌過夜。過濾，濃縮并以乙酸乙酯/醋酸/甲醇/水(24∶3∶3∶2)為洗脫劑通過硅膠柱層析進(jìn)行純化從而得到0.20g(46％)的白色固體標(biāo)題化合物mp 183℃。C15H17FN4O(M)+的HRMSm/z計算值為288.1386，實測值為288.1380。元素分析(C15H17FN4O·2.6H2O)C，H，N。
實施例432-[(4甲氧基芐基)氧基]-6-(1-哌嗪基)吡嗪乙酸鹽標(biāo)題化合物是按照實施例42的方法由4-甲氧基芐醇(0.207g，1.50mmol)制備的并被分離，其為黃色固體。產(chǎn)量0.79g(67％)。C16H2ON4O2(M)+的HRMS m/z計算值為1586，實測值為300.1584。
實施例442-[2-(4-氟苯基)乙氧基]-6-(1-哌嗪基)吡嗪0.5乙酸鹽標(biāo)題化合物是按照實施例42的方法由2-(4-氟苯基)乙醇(0.210g，1.50mmol)制備的并被分離，其為黃色固體。產(chǎn)量0.145g(27％)。C16H19FN4O(M)+的HRMS m/z計算值為302.1543，實測值為302.1554。元素分析(C16H19FN4O·0.5CH3COOH·H2O)C，H，N。
實施例452-[2-(3-甲氧苯基)乙氧基]-6-(4-哌啶基氧基)吡嗪步驟1叔-丁基-4-[(6-氯-2-吡嗪基)氧基]-1-哌啶甲酸鹽在室溫下將2，6-二氯吡嗪(5.00g，33.6mmol)，叔-丁基-4-羥基-1-哌啶甲酸鹽(6.76g，33.6mmol)和K-t-BuO(1M的叔-丁醇溶液；35mL，35mmol)在Et3N(200mL)中的混合物攪拌12小時。用水(50mL)驟冷終止該反應(yīng)并真空濃縮。將剩余物溶解在乙酸乙酯中，用飽和KH2PO4水溶沖洗，干燥(MgSO4)，并真空濃縮。用乙醇/水對剩余物進(jìn)行重結(jié)晶從而得到9.50g(90％)的白色固體標(biāo)題化合物mp 86-87℃；MS m/z 313(M)+。元素分析(C14H20ClN3O3)C，H，N。
步驟22-氯-6-(4-哌啶基氧基)吡嗪將3.0M HCl水溶液(12mL)加到由上述步驟1得到的產(chǎn)物(5.00g，15.9mmol)于甲醇(200mL)中的溶液。在50℃下將該反應(yīng)混合物攪拌5小時并真空濃縮。將剩余物溶解在水(50mL)中并用K3PO4進(jìn)行堿化。用乙酸乙酯(5×40mL)提取水相，干燥(MgSO4)，并真空濃縮。由此得到3.08g(91％)的無色油狀標(biāo)題化合物，該化合物通過放置一段時間而發(fā)生分解。C9H12ClN3O(M)+的HRMS m/z計算值為213.0669，實測值為213.0663。
步驟32-[2-(3-甲氧苯基)乙氧基]-6-(4-哌啶基氧基)吡嗪將由上述步驟2獲得的產(chǎn)物(0.043g，0.20mmol)溶于DMF(1.1mL)中的溶液加到3-甲氧苯乙基醇(0.061g，0.40mmol)和K-t-BuO(1.0M的叔-丁醇溶液；0.4mL，0.40mmol)于DMF(0.8mL)中的混合物中。在50℃下將該反應(yīng)混合物于氮氣中渦動攪拌16小時，用水(0.1mL)驟冷終止反應(yīng)并真空濃縮。將剩余物在水(2mL)和乙酸乙酯(4mL)之間進(jìn)行分配，然后傾倒通過hydromatrix柱，并用乙酸乙酯/Et3N(95∶5)析脫柱。蒸發(fā)掉溶劑并將剩余物溶解在甲醇/水(50mL)中并加載到弱陽離子交換SPE柱(1g，Amberlyst CG-50I)上。用水(10mL)和甲醇(10mL)沖洗該柱。用2.0M氨水于甲醇(20m)中的混合物洗脫該化合物并真空濃縮。通過LC-UV/MS分析剩余物的一致性和純度。產(chǎn)量8mg(12％)。C18H23N3O3(M)+的HRMSm/z計算值為329.1739，實測值329.1743。
實施例462-(2-苯基乙氧基)-6-(4-哌啶基氧基)吡嗪按照實施例45步驟3的方法由2-苯乙醇(49mg，0.40mmol)制備標(biāo)題化合物。通過LC-UV/MS分析產(chǎn)物的一致性和純度。產(chǎn)量7mg(12％)。C17H21N3O2(M)+的HRMS m/z計算值為299.1634，實測值299.1630。
實施例472-(3-苯氧基丙氧基)-6-(4-哌啶基氧基)吡嗪按照實施例45步驟3的方法由3-苯氧基-1-丙醇(61mg，0.40mmol)制備標(biāo)題化合物。通過LC-UV/MS分析產(chǎn)物的一致性和純度。產(chǎn)量28mg(43％)。C18H23N3O3(M)+的HRMS m/z計算值為329.1739，實測值為329.1743。
實施例48
2-[(5-苯基戊基)氧基]-6-(4-哌啶基氧基)吡嗪按照實施例45步驟3的方法由5-苯基-1-戊醇(66mg，0.40mmol)制備標(biāo)題化合物。通過LC-UV/MS分析產(chǎn)物的一致性和純度。產(chǎn)量17mg(25％)。
實施例492-{[3-(芐氧基)芐基]氧基}-6-(4-哌啶基氧基)吡嗪按照實施例45步驟3的方法由3-芐氧基芐醇(86mg，0.40mmol)制備標(biāo)題化合物。通過LC-UV/MS分析產(chǎn)物的一致性和純度。產(chǎn)量43mg(55％)。C23H25N3O3(M)+的HRMS m/z計算值為391.1896，實測值391.1905。
實施例502-[1-(2-甲氧基苯基)乙氧基]-6-(1-哌嗪基)吡嗪步驟12-氯-6-[1-(2-甲氧基苯基)乙氧基]吡嗪在0℃(冰浴)下將K-t-BuO(0.67g，5.97mmol)加到攪拌的1-(2-甲氧基苯基)乙醇(0.96g，6.28mmol)溶于二烷(15mL)中的溶液中。在室溫下攪拌5分鐘后，將該反應(yīng)混合物冷卻到0℃(冰浴)并加入2，6-二氯吡嗪(0.78g，5.23mmol)，與此同時該反應(yīng)混合物變成黃色。攪拌35分鐘后，加入二氯甲烷和K2CO3并將該混合物過濾。真空濃縮從而得到黃色油狀物，以正己烷/乙酸乙酯(8∶2)為洗脫劑通過硅膠柱(15×4cm)層析純化該黃色油狀物。由此得到1.21g(92％)的無色油狀標(biāo)題化合物。C13H13ClN2O2(M)+的HRMS m/z計算值為264.0666，實測值為264.0677。元素分析(C13H13ClN2O2)C，H，N。
步驟22-[1-(2-甲氧基苯基)乙氧基]-6-(1-哌嗪基)吡嗪在90℃下將上述步驟1的產(chǎn)物(0.93g，3.53mmol)，哌嗪(0.88g，10.2mmol)和K2CO3(0.49g，3.53mmol)于乙腈(7mL)中的混合物在密封pyrex燒瓶中加熱6.5小時。用二氯甲烷稀釋該反應(yīng)混合物，過濾并真空濃縮。以CHCl3/MeOH(9∶1)為洗脫劑通過硅膠柱(13×4cm)層析對半固體剩余物進(jìn)行純化。蒸發(fā)掉溶劑并將剩余油狀物重新溶解到CHCl3中，以CHCl3為洗脫劑通過覆蓋了K2CO3的短氧化鋁塞體進(jìn)行過濾。真空除去溶劑從而得到0.74g(67％)的米色油狀標(biāo)題化合物。C17H22N4O2(M)+的HRMS m/z計算值為314.1743，實測值為314.1733。元素分析(C17H22N4O2·0.5H2O)C，H，N。
實施例511-[6-(芐氧基)-2-吡嗪基]-反-2，5-二甲基哌嗪步驟11-(6-氯-2-吡嗪基)-反-2，5-二甲基哌嗪在90℃下將2，6-二氯吡嗪(0.40g，2.68mmol)，反-2，5-二甲基哌嗪(0.62g，5.43mmol)，K2CO3(0.41g，3.0mmol)于乙腈(5mL)中的混合物在密封pyrex試管中加熱6小時。冷卻后，過濾反應(yīng)混合物并真空濃縮。以CHCl3/MeOH(9∶1)為洗脫劑通過硅膠柱層析對油狀剩余物進(jìn)行純化。由此得到0.15g(25％)的油狀標(biāo)題化合物。C10H15ClN4(M)+的HRMS m/z計算值為226.0985，實測值為226.0983。
步驟21-[6-(芐氧基)-2-吡嗪基]-反式-2，5-二甲基哌嗪按照實施例20的方法由1-(6氯-2-吡嗪基)-反式-2，5-二甲基哌嗪(1.23g，5.40mmol；由上述步驟1獲得)，芐醇(8.36g，77.3mmol)和K-t-BuO(1.99g，17.7mmol)制備標(biāo)題化合物。在95℃下將該反應(yīng)混合物加熱5.5小時。獲得的油狀標(biāo)題化合物的產(chǎn)量是0.47g(29％)，純度99％(HPLC)。MS m/z 298(M)+。C17H22N4O(M)+的HRMS m/z計算值為298.1794，實測值為298.1798。
實施例522-[2-(2，3-二甲氧基苯基)乙氧基]-6-(1-哌嗪基)吡嗪馬來酸鹽按照實施例50步驟2的方法由2-氯-6-[2-(2，3-二甲氧基苯基)乙氧基]吡嗪
，哌嗪(0.57g，6.7mmol)和K2CO3(0.31g，2.22mmol)制備標(biāo)題化合物。將游離堿形式的標(biāo)題化合物轉(zhuǎn)化成其馬來酸鹽。利用MeOH-醚進(jìn)行重結(jié)晶從而得到0.45g(44％)的標(biāo)題化合物。純度為98％(HPLC)。MS m/z 345(M+H)+。C18H24N4O3(M)+的HRMS m/z計算值為344.1848，實測值為344.1861。
實施例532-[2-(2-氟苯基)乙氧基]-6-(1-哌嗪基)吡嗪馬來酸鹽按照實施例50步驟2的方法由2-氯-6-[2-(2-氟苯基)乙氧基]吡嗪(2.76g，10.9mmol；按照實施例50步驟1的方法由2-氟苯乙醇獲得)，哌嗪(2.91g，33.8mmol)和K2CO3(1.51g，10.9mmol)制備標(biāo)題化合物。游離堿形式的標(biāo)題化合物的產(chǎn)量是1.88g(57％)，將該標(biāo)題化合物轉(zhuǎn)化成其馬來酸鹽。利用MeOH-醚進(jìn)行重結(jié)晶從而得到2.11g的標(biāo)題化合物。純度100％(HPLC).MS m/z 303(M+H)+。C16H19FN4O(M)+的HRMS m/z計算值為302.1543，實測值為302.1550。
實施例542-[(2，3-二甲氧基芐基)氧基]-6-(1-哌嗪基)吡嗪按照實施例50步驟2的方法由2-氯-6-[(2，3-二甲氧基芐基)氧基]吡嗪(2.51g，8.93mmol；按照實施例50步驟1的方法由2，3-二甲氧基芐醇獲得)，哌嗪(2.38g，27.7mmol)和K2CO3(1.23g，8.9mmol)制備標(biāo)題化合物。獲得的油狀標(biāo)題化合物的產(chǎn)量是1.66g(56％)。純度為100％(HPLC)。MS m/z 331(M+H)+。C17H22N4O3(M)+的HRMSm/z計算值為330.1692，實測值為330.1690。
實施例552-(2，3-二氫-1H-茚-1-基甲氧基)-6-(1-哌嗪基)吡嗪馬來酸鹽按照實施例50步驟2的方法由2-氯-6-(2，3-二氫-1H-茚-1-基甲氧基)吡嗪(3.22g，13.1mmol；按照50步驟1的方法由1-茚滿醇獲得)，哌嗪(3.49g，40.5mmol)和K2CO3(1.8g，13.0mmol)制備標(biāo)題化合物。獲得的油狀游離堿形式的標(biāo)題化合物的產(chǎn)量是2.19g(57％)。將該游離堿轉(zhuǎn)化成其馬來酸鹽。純度為100％(HPLC)。MS m/z 296(M)+。C17H20N4O(M)+的HRMSm/z計算值為296.1637，實測值為296.1643。
實施例56
2-(4-苯氧基丁氧基)-6-(1-哌嗪基)吡嗪按照實施例50步驟2的方法由2-氯-6-(4-苯氧基丁氧)吡嗪(1.99g，7.14mmol；按照50步驟1的方法由4-苯氧基-1-丁醇*獲得)，哌嗪(1.84g，21.4mmol)和K2CO3(0.99g，7.14mmol)制備標(biāo)題化合物。獲得的油狀標(biāo)題化合物的產(chǎn)量是1.52g(65％)。純度為100％(HPLC)。MS m/z 329(M+H)+。C18H24N4O2(M)+的HRMS m/z計算值為328.1899，實測值為328.1894。*通過還原(LiAlH4)相應(yīng)的酸制備的(參考J.org.Chem.1965，30，2441-2447；同前1968，33，2271-2284)。
實施例572-[(5-苯氧基戊基)氧基]-6-(1-哌嗪基)吡嗪按照實施例50步驟2的方法由2-氯-6-[(5-苯氧基戊基)氧基]吡嗪(2.06g，7.03mmol；按照50步驟1的方法由5-苯氧基-1-戊醇*)，哌嗪(1.88g，21.8mmol)和K2CO3(0.97g，7.03mmol)制備標(biāo)題化合物。白色固體標(biāo)題化合物的產(chǎn)量是1.15g(48％)。純度為100％(HPLC)。MS m/z 343(M+H)+。C19H26N4O2(M)+的HRMSm/z計算值為342.2056，實測值為342.2054.*被記載在J.org.Chem.1968，33，2271-2284當(dāng)中。
實施例582-[(2，5-二甲氧基芐基)氧基]-6-(1-哌嗪基)吡嗪按照實施例50步驟2的方法由2-氯-6-[(2，5-二甲氧基芐基)氧基]吡嗪(1.02g，3.63mmol；按照50步驟1的方法由2，5-二甲氧基芐醇獲得)，哌嗪(0.94g，10.9mmol)和K2CO3(0.50g，3.63mmol)制備標(biāo)題化合物。米色固體標(biāo)題化合物的產(chǎn)量是0.64g(53％)。純度為100％(HPLC)。MS m/z 331(M+H)+。C17H22N4O3(M)+的HRMS m/z計算值為330.1692，實測值為330.1692。
實施例592-[2-(3，4-二甲氧基苯基)乙氧基]-6-(1-哌嗪基)吡嗪馬來酸鹽按照實施例50步驟2的方法由2-氯-6-[2-(3，4-二甲氧基苯基)乙氧基]吡嗪[2.13g，7.23mmol；按照50步驟1的方法由2-(3，4-二甲氧基苯基)乙-1-醇]，哌嗪(1.93g，22.4mmol)和K2CO3(1.0g，7.2mmol)制備標(biāo)題化合物。淡棕色油狀標(biāo)題化合物的產(chǎn)量是1.72g(69％)。純度100％(HPLC)。MS m/z 345(M+H)+。將游離堿轉(zhuǎn)化成其馬來酸鹽。C18H24N4O3(M)+的HRMS m/z計算值為344.1848，實測值為344.1832。
實施例602-{[2-(2-苯乙基)芐基]氧基}-6-(1-哌嗪基)吡嗪按照實施例50步驟2的方法由2-氯-6-{[2-(2-苯乙基)芐基]氧基}吡嗪(1.72g，5.30mmol；按照50步驟1的方法由2-苯乙基芐醇獲得)，哌嗪(1.37g，16.0mmol)和K2CO3(0.73g，5.3mmol)制備標(biāo)題化合物。油狀標(biāo)題化合物的產(chǎn)量是1.38g(69％)。純度為100％(HPLC)。MS m/z 375(M+H)+。C23H26N4O(M)+的HRMSm/z計算值為374.2107，實測值為374.2113。
實施例612-[(3-苯氧基芐基)氧基]-6-(1-哌嗪基)吡嗪按照實施例50步驟2的方法由2-氯-6-[(3-苯氧基芐基)氧基]吡嗪(1.99g，6.36mmol；按照50步驟1的方法由3-苯氧基芐醇獲得)，哌嗪(1.94g，22.5mmol)和K2CO3(0.88g，6.4mmol)制備標(biāo)題化合物。油狀標(biāo)題化合物的產(chǎn)量是1.58g(69％)。純度為100％(HPLC)。MS m/z 363(M+H)+。C21H22N4O2(M)+的HRMS m/z計算值為362.1743，實測值為362.1739。
實施例62(2R)-1-[6-(芐氧基)-2-吡嗪基]-2-甲基哌嗪馬來酸鹽步驟1(3R)-3-甲基-1-三苯甲基哌嗪除了用(2R)-甲基哌嗪替換(2S)-甲基哌嗪，按照實施例39步驟1的方法制備標(biāo)題化合物。該標(biāo)題化合物以淡黃色的脆性固體的形式得到。
步驟2(2R)-1-(6-氯-2-吡嗪基)-2-甲基哌嗪馬來酸鹽在120℃下將2，6-二氯吡嗪(2.33g，15.7mmol)，上述步驟1的產(chǎn)物(5.11g，14.9mmol)和K2CO3(3.09g，22.4mmol)于干燥的DMF(50mL)中的混合物攪拌7.5小時。用醚稀釋該深色反應(yīng)混合物并濾掉固體。用CHCl3沖洗濾餅。減壓濃縮過濾物。將剩余物溶解在CHCl3(150mL)中并加入5M HCl水溶液(20mL)并在室溫下將該混合物攪拌8.5小時。小心加入5M NaOH(25mL)水溶液并進(jìn)行分層。用CHCl3(2×150mL)提取水層。真空濃縮合并的、干燥(K2CO3)的有機(jī)相。以CHCl3/MeOH(92∶8)為洗脫劑通過硅膠柱(柱床尺寸11×6cm)層析純化褐色油狀剩余物。游離堿形式的褐色油狀標(biāo)題化合物的產(chǎn)量是1.74g(55％)。將部分游離堿(0.41g，1.9mmol)轉(zhuǎn)化成其馬來酸鹽。純度為99％(HPLC)。C9H13ClN4(M)+的HRMSm/z計算值為212.0829，實測值為212.0819步驟3(2R)-1-[6-(芐氧基)-2-吡嗪基]-2-甲基哌嗪馬來酸鹽將K-t-BuO(2.07g，18.4mmol)加到(2R)-1-(6氯-2-吡嗪基)-2-甲基哌嗪(由上述步驟2制得；1.31g，6.15mmol)與芐醇(10.0g，92.5mmol)的混合物中。在95℃下攪拌7小時后，將混合物上樣到硅膠柱(12×6cm)上。用CHCl3/MeOH(97∶3接著92∶8)洗脫得到1.44g(82％)游離堿形式的淡黃色油狀標(biāo)題化合物。將所述游離堿轉(zhuǎn)化為馬來酸鹽。純度為99％(HPLC)。MS m/z 284(M)+。C16H20N4O(M)+的HRMS m/z計算值為284.1637，實測值為284.1633。
實施例63(2R)-1-[6-(芐氧基)-4-(三氟甲基)-2-吡啶基]-2-甲基哌嗪除步驟1中用(2R)-甲基哌嗪替換(2S)-甲基哌嗪以及在步驟2中利用溶于二氯甲烷中的三氟醋酸(3∶1)進(jìn)行N-去保護(hù)(N-去三苯甲基化)外，按照實施例40的方法制備標(biāo)題化合物。MS m/z 352(M+H)+。C18H20F3N3O(M)+的HRMS m/z計算值為351.1558，實測值為351.1549。
實施例64(2R)-1-[6-(芐氧基)-2-吡啶基]-2-甲基哌嗪除步驟1中用(2R)-甲基哌嗪替換(2S)-甲基哌嗪以及在步驟2中用2，6-二氯吡啶替換成2，6-二氯吡嗪，并在步驟2中進(jìn)一步利用溶于二氯甲烷(3∶1)中的三氟醋酸進(jìn)行N-去保護(hù)(N-去三苯甲基化)外，按照實施例39的方法制備標(biāo)題化合物。MS m/z 284(M+H)+。
實施例652-(1-哌嗪基)-6-{[3-(1H-吡咯-1-基)-2-噻吩基]甲氧基}吡嗪步驟12-氯-6-{[3-(1H-吡咯-1-基)-2-噻吩基]甲氧基}吡嗪按照實施例50步驟1的方法由3-(吡咯-1-基)噻吩-2-甲醇(2.5g，14mmol)，K-t-BuO(1.43g，12.7mmol)和2，6-二氯吡嗪(1.73g，11.6mmol)制備標(biāo)題化合物。獲得的油狀標(biāo)題化合物的產(chǎn)量是3.05g(90％)。元素分析(C13H10ClN3OS)C，H，N。
步驟22-(1-哌嗪基)-6-{[3-(1H-吡咯-1-基)-2-噻吩基]甲氧基}吡嗪按照實施例50步驟2的方法由上述步驟1的產(chǎn)物(1.78g，6.10mmol)，哌嗪(1.58g，18.3mmol)和K2CO3(0.86g，6.2mmol)制備標(biāo)題化合物。獲得的米色固體標(biāo)題化合物的產(chǎn)量是1.43g(69％)。C17H19N5OS(M)+的HRMS m/z計算值為341.1310，實測值為341.1301。
實施例662-{[3-(芐氧基)芐基]氧基}-6-(1-哌嗪基)吡嗪步驟12-{[3-(芐氧基)芐基]氧基}-6氯吡嗪按照實施例50步驟1的方法由3-芐氧基芐醇(3.46g，16.2mmol)，K-t-BuO(1.69g，15.1mmol)和2，6-二氯吡嗪(1.97g，13.2mmol))制備標(biāo)題化合物。獲得的半固體形式的標(biāo)題化合物的產(chǎn)量是2.64g(61％)。元素分析(C18H15ClN2O2)C，H，N。
步驟22-{[3-(芐氧基)芐基]氧基}-6-(1-哌嗪基)吡嗪按照實施例50步驟2的方法由上述步驟1的產(chǎn)物(1.62g，4.96mmol)，哌嗪(1.28g，14.9mmol)和K2CO3(0.70g，5.1mmol)制備標(biāo)題化合物。獲得的油狀標(biāo)題化合物的產(chǎn)量是1.16g(62％)。C22H24N4O2(M)+的HRMS m/z計算值為376.1899，實測值為376.1890。元素分析(C22H24N4O2)C，H，N。
實施例672-(1-哌嗪基)-6-[3-(2-吡啶基)丙氧基]吡嗪馬來酸鹽步驟12-氯-6-[3-(2-吡啶基)丙氧基]吡嗪按照實施例50步驟1的方法由2-吡啶丙醇(4.08g，29.7mmol)，K-t-BuO(3.17g，28.3mmol)和2，6-二氯吡嗪(3.69g，24.8mmol)制備標(biāo)題化合物。獲得的油狀標(biāo)題化合物的產(chǎn)量是5.18g(84％)。元素分析(C12H12ClN3O)C，H，N。
步驟22-(1-哌嗪基)-6-[3-(2-吡啶基)丙氧基]吡嗪馬來酸鹽按照實施例50步驟2的方法由上述步驟1的產(chǎn)物(1.80g，7.20mmol)，哌嗪(1.87g，21.6mmol)和K2CO3(1.0g，7.2mmol)制備標(biāo)題化合物。將游離堿形式的標(biāo)題化合物(1.23g)轉(zhuǎn)化成其馬來酸鹽。利用MeOH-醚進(jìn)行重結(jié)晶從而得到1.32g(38％)的標(biāo)題化合物。C16H21N5O(M)+的HRMS m/z計算值為299.1758，實測值為299.1748。元素分析(C16H21N5O·1.5C4H4O4·0.5H2O)C，H，N。
實施例682-[(3，5-二甲氧基芐基)氧基]-6-(1-哌嗪基)吡嗪馬來酸鹽步驟12-氯-6-[(3，5-二甲氧基芐基)氧基]吡嗪按照實施例50步驟1的方法由3，5-二甲氧基芐醇(2.16g，12.8mmol)，K-t-BuO(1.34g，11.9mmol)和2，6-二氯吡嗪(1.59g，10.7mmol)制備標(biāo)題化合物。獲得的白色固體標(biāo)題化合物的產(chǎn)量是2.56g(84％)。C13H13ClN2O3(M)+的HRMS m/z計算值為280.0615，實測值為280.0627。元素分析(C13H13ClN2O3)C，H，N。
步驟22-[(3，5-二甲氧基芐基)氧基]-6-(1-哌嗪基)吡嗪來酸鹽按照實施例50步驟2的方法由上述步驟1的產(chǎn)物(1.26g，4.50mmol)，哌嗪(1.12g，13.0mmol)和K2CO3(0.62g，4.5mmol)制備標(biāo)題化合物。將游離堿形式的標(biāo)題化合物(1.14g)轉(zhuǎn)化成其馬來酸鹽。利用MeOH-醚進(jìn)行重結(jié)晶從而得到1.05g(68％)標(biāo)題化合物mp134-137℃。C17H22N4O3(M)+的HRMS m/z計算值為330.1692，實測值為330.1699。元素分析(C17H22N4O3·C4H4O4)C，H，N。
實施例692-[2-(4-甲氧基苯基)乙氧基]-6-(1-哌嗪基)吡嗪馬來酸鹽步驟12-氯-6-[2-(4-甲氧基苯基)乙氧基]吡嗪按照實施例50步驟1的方法由4-甲氧基苯乙醇(1.99g，13.1mmol)，K-t-BuO(1.34g，12.0mmol)和2，6-二氯吡嗪(1.56g，10.5mmol)制備標(biāo)題化合物。獲得的白色固體標(biāo)題化合物的產(chǎn)量是2.14g(77％)。元素分析(C13H13ClN2O2)C，H，N。
步驟22-[2-(4-甲氧基苯基)乙氧基]-6-(1-哌嗪基)吡嗪馬來酸鹽按照實施例50步驟2的方法由上述步驟1的產(chǎn)物(1.31g，4.95mmol)，哌嗪(1.24g，14.4mmol)和K2CO3(0.68g，4.9mmol)制備標(biāo)題化合物。將游離堿形式的標(biāo)題化合物(1.29g)轉(zhuǎn)化成其馬來酸鹽。利用MeOH-醚進(jìn)行重結(jié)晶從而得到1.41g(79％)標(biāo)題化合物mp 149-151℃。C17H22N4O2(M)+的HRMS m/z計算值為314.1743，實測值為314.1727。元素分析(C17H22N4O2·C4H4O4)C，H，N。
實施例702-[2-(4-甲基-1，3-噻唑-5-基)乙氧基]-6-(1-哌嗪基)吡嗪乙酸鹽按照實施例42的方法由4-甲基-5-羥乙基噻唑(0.215g，1.50mmol)制備標(biāo)題化合物并以褐色油狀物的形式分離出來。產(chǎn)量0.41g(66％)。C14H19N5OS(M)+的HRMS m/z計算值為305.1310，實測值為300.1325。元素分析(C14H19N5OS·1.5CH3COOH·0.7H2O)。用于合成實施例71-96中所記載的標(biāo)題化合物的常規(guī)方法向適當(dāng)醇或硫醇(1.8mmol)于干燥的DMF(5mL)中的溶液加入Na-t-BuO(1.20ml，2.5M DMF溶液)并在室溫下將所述混合物攪拌15分鐘。向所述混合物中加入適當(dāng)哌嗪子基取代的氯代雜環(huán)的溶液中(0.625mL，2.0M的DMF溶液)并將混合物在100℃下攪拌5小時。用水(0.2mL)淬火終止反應(yīng)并減壓除去溶劑。使剩余物被水/CHCl3(20∶80；5mL)吸收并加載到已經(jīng)加水(5mL)的Hydromatrix柱(40mL)上。用CHCl3(4×8mL)洗脫從而得到粗制產(chǎn)物。減壓濃縮并通過制備型HPLC純化殘余物從而得到所需的其乙酸鹽形式的產(chǎn)物。
實施例712-[2-(3-甲氧基苯氧基)乙氧基]-6-(1-哌嗪基)吡嗪醋酸鹽起始物，2-氯-6-(1-哌嗪基)吡嗪*和2-(3-甲氧基苯氧基)-乙醇。純度90％(HPLC)。碎片質(zhì)量分析證實了所述結(jié)構(gòu)。C17H22N4O3(M)+的HRMS m/z計算值為330.1692，實測值為330.1681。
*由實施例13步驟2獲得。
實施例722-[2-(2，6-二氟苯氧基)乙氧基]-6-(1-哌嗪基)吡嗪醋酸鹽起始物，2-氯-6-(1-哌嗪基)吡嗪和2-(2，6-二氟苯氧基)乙醇。碎片質(zhì)量分析證實了所述結(jié)構(gòu)。純度90％(HPLC)。C16H18F2N4O3(M)+的HRMS m/z計算值為336.1398，實測值為336.1403。
實施例732-[2-(喹啉-8-基氧基)乙氧基]-6-(1-哌嗪基)吡嗪乙酸鹽起始物，2氯-6-(1-哌嗪基)吡嗪和2-(喹啉-8-基氧基)乙醇*。碎片質(zhì)量分析證實了所述結(jié)構(gòu)。純度90％(HPLC)。C19H21N5O2(M)+的HRMS m/z計算值為351.1695，實測值為351.1683。*已被記載在WO 00/76984中。
實施例742-[(2R)-2，3-二氫-1，4-苯并二英(dioxin)-2-基甲氧基]-6-(1-哌嗪基)吡嗪乙酸鹽起始物，2-氯-6-(1-哌嗪基)吡嗪和(2R)-2-羥基甲基1，4-苯并二英*。碎片質(zhì)量分析證實了所述結(jié)構(gòu)。純度90％(HPLC)。C17H20N4O3(M)+的HRMS m/z計算值為328.1535，實測值為328.1524。
*已被記載在Tetrahedron Lett.1988，29，3671-4中。
實施例752-[2-(2-萘氧基)乙氧基]-6-(1-哌嗪基)吡嗪乙酸鹽起始物，2-氯-6-(1-哌嗪基)吡嗪和2-(萘-2-基氧基)乙醇。碎片質(zhì)量分析證實了所述結(jié)構(gòu)。純度90％(HPLC)。C20H22N4O2(M)+的HRMS m/z計算值為350.1743，實測值為350.1752。
實施例762-{2-[(2-乙氧基-3-吡啶基)氧基]乙氧基}-6-(1-哌嗪基)吡嗪乙酸鹽起始物，2-氯-6-(1-哌嗪基)吡嗪和2-(2-乙氧基吡啶-3-基氧基)-乙醇*。碎片質(zhì)量分析證實了所述結(jié)構(gòu)。純度80％(HPLC)。C17H23N5O3(M)+的HRMS m/z計算值為345.1801，實測值為345.1793。
*被記載在WO 00/76984中。
實施例772-{[4-(芐氧基)-3-甲氧基芐基]氧基}-6-(1-哌嗪基)吡嗪乙酸鹽起始物，2-氯-6-(1-哌嗪基)吡嗪和(4-芐氧基-3-甲氧基苯基)-甲醇。碎片質(zhì)量分析證實了所述結(jié)構(gòu)。純度90％(HPLC)。C23H26N4O3(M)+的HRMS m/z計算值為406.2005，實測值為406.1967。
實施例782-{[5-(苯基乙炔基)-2-噻吩基]甲氧基}-6-(1-哌嗪基)吡嗪乙酸鹽起始物，2-氯-6-(1-哌嗪基)吡嗪和(5-苯基乙炔基噻吩-2-基)-甲醇。碎片質(zhì)量分析證實了所述結(jié)構(gòu)。純度80％(HPLC)。C21H20N4OS(M)+的HRMS m/z計算值為376.1358，實測值為376.1346。
實施例792-(2，3-二氫-1，4-苯并二英-6-基甲氧基)-6-(1-哌嗪基)吡嗪乙酸鹽起始物，2-氯-6-(1-哌嗪基)吡嗪和(2，3-二氫-1，4-苯并二英-6-基)-甲醇。碎片質(zhì)量分析證實了所述結(jié)構(gòu)。純度90％(HPLC)。C17H20N4O3(M)+的HRMS m/z計算值為328.1535，實測值為328.1543。
實施例802-(1-甲基-2-苯基乙氧基)-6-(1-哌嗪基)吡嗪乙酸鹽除在100℃下將反應(yīng)混合物加熱過夜外，按照常規(guī)方法進(jìn)行。起始物，2-氯-6-(1-哌嗪基)吡嗪和1-苯基丙-2-醇。碎片質(zhì)量分析證實了所述結(jié)構(gòu)。純度70％(HPLC)。C17H22N4O(M)+的HRMS m/z計算值為298.1794，實測值為298.1801。
實施例812-[(2-氯芐基)硫基]-6-(1-哌嗪基)吡嗪乙酸鹽起始物，2氯-6-(1-哌嗪基)吡嗪和(2-氯苯基)甲硫醇。碎片質(zhì)量分析證實了所述結(jié)構(gòu)。純度90％(HPLC)。C15H17ClN4S(M)+的HRMSm/z計算值為320.0862，實測值為320.0868。
實施例822-[(2-苯乙基)硫基]-6-(1-哌嗪基)吡嗪乙酸鹽起始物，2-氯-6-(1-哌嗪基)吡嗪和2-苯基-乙硫醇。碎片質(zhì)量分析證實了所述結(jié)構(gòu)。純度90％(HPLC)。C16H20N4S(M)+的HRMS m/z計算值為300.1409，實測值為300.1419。
實施例832-[(4-苯氧基芐基)氧基]-6-(1-哌嗪基)吡嗪乙酸鹽起始物，2-氯-6-(1-哌嗪基)吡嗪和4-苯氧基芐醇*。碎片質(zhì)量分析證實了所述結(jié)構(gòu)。純度90％(HPLC)。C21H22N4O2(M)+的HRMS m/z計算值為362.1743，實測值為362.1738.*通過4-苯氧基苯甲醛的還原制備的。
實施例842-{[4-(3-二甲氨基-丙氧基)芐基]氧基}-6-(1-哌嗪基)吡嗪乙酸鹽起始物，2-氯-6-(1-哌嗪基)吡嗪和[4-(3-二甲氨基-丙氧基)-苯基]-甲醇。碎片質(zhì)量分析證實了所述結(jié)構(gòu)。純度90％(HPLC)。C20H29N5O2(M)+的HRMS m/z計算值為371.2321，實測值為371.2314。
實施例852-{2-[2-(芐氧基)苯基]乙氧基}-6-(1-哌嗪基)吡嗪乙酸鹽起始物，2-氯-6-(1-哌嗪基)吡嗪和2-(2-芐氧基-苯基)乙醇*。碎片質(zhì)量分析證實了所述結(jié)構(gòu)。純度70％(HPLC)。C23H26N4O2(M)+的HRMS m/z計算值為390.2056，實測值為390.2043。
*通過(2-芐氧基-苯基)-乙酸的還原而制得。
實施例862-[2-(2，5-二甲氧基苯基)乙氧基]-6-(1-哌嗪基)吡嗪乙酸鹽起始物，2-氯-6-(1-哌嗪基)吡嗪和2-(2，5-二甲氧基苯基)-乙醇*。碎片質(zhì)量分析證實了所述結(jié)構(gòu)。純度80％(HPLC)。C18H24N4O3(M)+的HRMS m/z計算值為344.1848，實測值為344.1861。
*通過(2，5-二甲氧基-苯基)-乙酸的還原而制得。
實施例872-(1-苯并呋喃-2-基甲氧基)-6-(1-哌嗪基)吡嗪乙酸鹽起始物，2-氯-6-(1-哌嗪基)吡嗪和苯并呋喃-2-基-甲醇*。碎片質(zhì)量分析證實了所述結(jié)構(gòu)。純度80％(HPLC)。C17H18N4O2(M)+的HRMS m/z計算值為310.1430，實測值為310.1419.*通過苯并呋喃-2-甲醛的還原而制得。
實施例882-{2-[3-甲氧基-2-(苯氧基甲基)苯基]乙氧基}-6-(1-哌嗪基)吡嗪乙酸鹽起始物，2-氯-6-(1-哌嗪基)吡嗪和(3-甲氧基-2-苯氧基甲基-苯基)-甲醇*。碎片質(zhì)量分析證實了所述結(jié)構(gòu)。純度90％(HPLC)。C23H26N4O3(M)+的HRMS m/z計算值為406.2005，實測值為406.2011。
*通過3-甲氧基-2-苯氧基甲基-苯甲醛的還原而制得。
實施例892-[2-(異喹啉-7-基氧基)乙氧基]-6-(1-哌嗪基)吡嗪乙酸鹽步驟12-(7-異喹啉氧基)乙醇在145℃下將7-羥基異喹啉(1.15g，7.9mmol)，碳酸亞乙酯(0.98g，11.1mmol)，粉狀K2CO3(0.65g，4.7mmol)于干燥的DMF(20mL)中的混合物攪拌兩小時。用MeOH(1mL)驟冷終止反應(yīng)，過濾并減壓去除溶劑。在堿性水溶液(K2CO3)和CHCl3之間吸收剩余物。濃縮干燥的(MgSO4)有機(jī)相從而得到1.4g(94％)的黃色油狀標(biāo)題化合物，該化合物通過放置而固化。純度91％(HPLC)。碎片質(zhì)量分析證實了所述結(jié)構(gòu)。
步驟22-[2-(異喹啉-7-基氧基)乙氧基]-6-(1-哌嗪基)吡嗪乙酸鹽由2-氯-6-(1-哌嗪基)吡嗪和2-(7-異喹啉氧基)乙醇開始按照常規(guī)方法進(jìn)行。碎片質(zhì)量分析證實了所述結(jié)構(gòu)。純度80％(HPLC)。C19H21N5O2(M)+的HRMS m/z計算值為351.1695，實測值為351.1696。
實施例902-(2，3-二氫-1H-茚-2-基氧基)-6-(1-哌嗪基)吡嗪乙酸鹽起始物，2-氯-6-(1-哌嗪基)吡嗪和2-茚滿醇。除了在100℃下將反應(yīng)混合物加熱過夜外，按照常規(guī)方法進(jìn)行。碎片質(zhì)量分析證實了所述結(jié)構(gòu)。純度90％(HPLC)。C17H20N4O(M)+的HRMS m/z計算值為296.1637，實測值為296.1652。
實施例912-{[2-(苯氧基甲基)芐基]氧基}-6-(1-哌嗪基)吡嗪乙酸鹽起始物，2-氯-6-(1-哌嗪基)吡嗪和2-苯氧基甲基-芐醇*。碎片質(zhì)量分析證實了所述結(jié)構(gòu)。純度90％(HPLC)。C22H24N4O2(M)+的HRMSm/z計算值為376.1899，實測值為376.1889。
*通過在THF中利用氫化鋁鋰還原2-苯氧基甲基苯甲酸而制得，參見J.Chem.Soc.1954，2819.
實施例922-(2-環(huán)己基乙氧基)-6-(1-哌嗪基)吡嗪乙酸鹽起始物，2-氯-6-(1-哌嗪基)吡嗪和2-環(huán)己基-乙醇。碎片質(zhì)量分析證實了所述結(jié)構(gòu)。純度90％(HPLC)。C16H26N4O(M)+的HRMS m/z計算值為290.2107，實測值為290.2109。
實施例932-[2-(2-氨基-喹啉-8-基氧基)乙氧基]-6-(1-哌嗪基)吡嗪乙酸鹽起始物，2-氯-6-(1-哌嗪基)吡嗪和2-(2-氨基-喹啉-8-基氧基)-乙醇*。碎片質(zhì)量分析證實了所述結(jié)構(gòu)。純度90％(HPLC)。C19H22N6O2(M)+的HRMS m/z計算值為366.1804，實測值為366.1791。
*制備方法見WO 00/76984。
實施例942-[(3-氰基芐基)氧基]-6-(1-哌嗪基)吡嗪起始物，2-氯-6-(1-哌嗪基)吡嗪和3-氰基芐醇。碎片質(zhì)量分析證實了所述結(jié)構(gòu)。純度90％(HPLC)。C16H17N5O(M)+的HRMS m/z計算值為295.1433，實測值為295.1431。
實施例952-[(5-氟-2-甲氧基芐基)氧基]-6-(1-哌嗪基)吡嗪乙酸鹽起始物，2-氯-6-(1-哌嗪基)吡嗪和(5-氟-2-甲氧基苯基)-甲醇*。碎片質(zhì)量分析證實了所述結(jié)構(gòu)。純度90％(HPLC)。C16H19FN4O2(M)+的HRMS m/z計算值為318.1492，實測值為318.1490。*通過5-氟-2-甲氧基苯甲醛的還原制備得到的。
實施例962-(1-環(huán)戊基乙氧基)-6-(1-哌嗪基)吡嗪乙酸鹽起始物，2-氯-6-(1-哌嗪基)吡嗪和1-環(huán)戊基-乙醇。除了以二烷作溶劑以及在160℃下將反應(yīng)混合物于密封試管中微波加熱20分鐘外，按照常規(guī)步驟進(jìn)行。碎片質(zhì)量分析證實了所述結(jié)構(gòu)。純度90％(HPLC)。C15H24N4O(M)+的HRMS m/z計算值為276.1950，實測值為276.1955。
實施例972-[(2，5-二氟芐基)氧基]-6-(1-哌嗪基)吡嗪馬來酸鹽除了省略了通過氧化鋁進(jìn)行過濾的最終步驟外，按照實施例50步驟2的方法由2-氯-6-[(2，5-二氟芐基)氧基]吡嗪(3.43g，13.4mmol；按照實施例50步驟1的方法由2，5-二氟芐醇得到)，哌嗪(3.51g，40.7mmol)和K2CO3(1.94g，14.0mmol)制備標(biāo)題化合物。游離堿形式的油狀標(biāo)題化合物的產(chǎn)量為2.84g(69％)。將該游離堿轉(zhuǎn)化成其馬來酸鹽。純度100％(HPLC)。MS m/z 306(M)+。C15H16F2N4O(M)+的HRMS m/z計算值為306.1292，實測值為306.1297。
實施例982-[(3-二甲氨基芐基)氧基]-6-(1-哌嗪基)吡嗪除了省略了通過氧化鋁進(jìn)行過濾的最終步驟外，按照實施例50步驟2的方法由2-氯-6-[(3-二甲氨基芐基)氧基]吡嗪(3.04g，11.5mmol；按照實施例50步驟1的方法由3-二甲氨基芐醇得到)，哌嗪(3.08g，35.7mmol)和K2CO3(1.59g，11.5mmol)制備標(biāo)題化合物。所述淡棕色油狀標(biāo)題化合物的產(chǎn)量為2.06g(57％)，該化合物被冷凍時發(fā)生凝固。MS m/z 313(M)+。C17H23N5O(M)+的HRMS m/z計算值為313.1903，實測值為313.1910。
實施例992-[{4-(2-吡啶基)芐基}氧基]-6-(1-哌嗪基)吡嗪除了省略了通過氧化鋁進(jìn)行過濾的最終步驟外，按照實施例50步驟2的方法由2-氯-6-[{4-(2-吡啶基)芐基}氧基]吡嗪(2.73g，9.16mmol；按照實施例50步驟1的方法由4-(2-吡啶基)芐醇*得到)，哌嗪(2.41g，27.9mmol)和K2CO3(1.33g，9.62mmol)制備標(biāo)題化合物。所述米色油狀標(biāo)題化合物的產(chǎn)量為2.06g(65％)，該化合物被冷凍時發(fā)生固化。純度100％(HPLC)MS m/z 347(M)+。C20H21N5O(M)+的HRMS m/z計算值為347.1746，實測值為347.1749。*通過4-(2-吡啶基)苯甲醛的還原(NaBH4)而得到。
實施例1002-[(2-氟芐基)氧基]-6-(1-哌嗪基)吡嗪馬來酸鹽除了省略了通過氧化鋁進(jìn)行過濾的最終步驟外，按照實施例50步驟2的方法由2-氯-6-[(2-氟芐基)氧基]吡嗪(3.68g，15.4mmol；按照實施例50步驟1的方法由2-氟芐醇得到)，哌嗪(4.06g，47.1mmol)和K2CO3(2.24g，16.2mmol)制備標(biāo)題化合物。游離堿形式的油狀標(biāo)題化合物的產(chǎn)量是3.28g(74％)。將該游離堿轉(zhuǎn)化其馬來酸鹽。純度100％(HPLC)。MS m/z 288(M)+。C15H17FN4O(M)+的HRMSm/z計算值為288.1386，實測值為288.1378。
實施例1012-(苯并[b]噻吩-3-基甲氧基)-6-(1-哌嗪基)吡嗪馬來酸鹽除了省略了通過氧化鋁進(jìn)行過濾的最終步驟外，按照實施例50步驟2的方法由2-氯-6-(苯并[b]噻吩-3-基甲氧基)吡嗪(2.88g，10.4mmol；按照實施例50步驟1的方法由2-氟芐醇得到苯并[b]噻吩-3-甲醇得到)，哌嗪(2.73g，31.7mmol)和K2CO3(1.51g，10.9mmol)制備標(biāo)題化合物。游離堿形式的米色油狀標(biāo)題化合物的產(chǎn)量是2.34g(69％)。將該游離堿轉(zhuǎn)化其馬來酸鹽。純度99％(HPLC)。MSm/z 326(M)+。C17H18N4OS(M)+的HRMS m/z計算值為326.1201，實測值為326.1207。
實施例1022-(3-苯氧基-噻吩-2-基甲氧基)-6-(1-哌嗪基)吡嗪馬來酸鹽除了省略了通過氧化鋁進(jìn)行過濾的最終步驟外，按照實施例50步驟2的方法由2-氯-6-(3-苯氧基-噻吩-2-基甲氧基)吡嗪[2.83g，8.88mmol；按照實施例50步驟1的方法由(3-苯氧基-2-噻吩基)甲醇獲得]，哌嗪(2.33g，27.1mmol)和K2CO3(1.29g，9.3mmol)制備標(biāo)題化合物。游離堿形式的米色油狀標(biāo)題化合物的產(chǎn)量是1.80g(55％)。將該游離堿轉(zhuǎn)化其馬來酸鹽。純度98％(HPLC)。MS m/z368(M)+。ClsH20N402S(M)+的HRMS m/z計算值為368.1307，實測值為368.1306。
實施例1032-[5-(2-吡啶基)-噻吩-2-基甲氧基]]-6-(1-哌嗪基)吡嗪馬來酸鹽除了省略了通過氧化鋁進(jìn)行過濾的最終步驟外，按照實施例50步驟2的方法由2-氯-6-[5-(2-吡啶基)-噻吩-2-基甲氧基]]吡嗪[2.17g，7.13mmol；按照實施例50步驟1的方法由5-(吡啶-2-基)噻吩-2-甲醇]，哌嗪(1.84g，21.4mmol)和K2CO3(0.99g，7.1mmol)制備標(biāo)題化合物。游離堿形式的米色油狀標(biāo)題化合物的產(chǎn)量是1.66g(66％)。將該游離堿轉(zhuǎn)化其馬來酸鹽。純度100％(HPLC)。MSm/z 353(M)+。C18H19N5OS(M)+的HRMS m/z計算值為353.1310，實測值為353.1307。
實施例1042-[2-(5-甲基-2-苯基-唑基-4-基)-乙氧基]-6-(1-哌嗪基)吡嗪除了省略了通過氧化鋁進(jìn)行過濾的最終步驟外，按照實施例50步驟2的方法由2-氯-6-[2-(5-甲基-2-苯基-唑基-4-基)-乙氧基]吡嗪[2.90g，9.18mmol；按照實施例50步驟1的方法由2-(5-甲基-2-苯基唑基-4-基)乙醇獲得]，哌嗪(2.37g，27.5mmol)和K2CO3(1.27g，9.19mmol)制備標(biāo)題化合物。游離堿形式的淡黃色油狀標(biāo)題化合物的產(chǎn)量是2.09g(62％)，該化合物在被冷凍時發(fā)生凝固。純度100％(HPLC)。MS m/z 365(M)+。C20H23N5O2(M)+的HRMSm/z計算值為365.1852，實測值為365.1855。
實施例1052-[1-(2，6-二氟苯基)-乙氧基]-6-(1-哌嗪基)吡嗪馬來酸鹽除了省略了通過氧化鋁進(jìn)行過濾的最終步驟外，按照實施例50步驟2的方法由2-氯-6-[1-(2，6-二氟苯基)-乙氧基]吡嗪(3.20g，11.8mmol；按照實施例50步驟1的方法由2，6-二氟-α-甲基芐醇獲得)，哌嗪(3.05g，35.4mmol)和K2CO3(1.63g，11.8mmol)制備標(biāo)題化合物。游離堿形式的無色油狀標(biāo)題化合物的產(chǎn)量是2.95g(78％)。將該游離堿轉(zhuǎn)化其馬來酸鹽。純度100％(HPLC)。MS m/z320(M)+。C16H18F2N4O(M)+的HRMS m/z計算值為320.1449，實測值為320.1447。
實施例1062-(2-萘-2-基-乙氧基)-6-(1-哌嗪基)吡嗪馬來酸鹽除了省略了通過氧化鋁進(jìn)行過濾的最終步驟外，按照實施例50步驟2的方法由2-氯-6-(2-萘-2-基-乙氧基)吡嗪(2.73g，9.60mmol；按照實施例50步驟1的方法由2-萘-乙醇獲得)，哌嗪(2.89g，33.5mmol)和K2CO3(1.39g，10.1mmol)制備標(biāo)題化合物。游離堿形式的無色油狀標(biāo)題化合物的產(chǎn)量是2.63g(82％)。將該游離堿轉(zhuǎn)化其馬來酸鹽。純度99％(HPLC)。MS m/z 334(M)+。C20H22N4O(M)+的HRMS m/z計算值為334.1794，實測值為334.1794。
實施例1072-[3-(萘-2-基氧基)-丙氧基]-6-(1-哌嗪基)吡嗪馬來酸鹽除了省略了通過氧化鋁進(jìn)行過濾的最終步驟外，按照實施例50步驟2的方法由2-氯-6-[3-(萘-2-基氧基)-丙氧基]吡嗪[2.24g，7.12mmol；按照實施例50步驟1的方法由3-(萘-2-基氧基)-丙烷-1-醇*獲得]，哌嗪(1.90g，22.1mmol)和K2CO3(1.03g，7.45mmol)制備標(biāo)題化合物。游離堿形式的淡棕色色油狀標(biāo)題化合物的產(chǎn)量是1.10g(42％)。將該游離堿轉(zhuǎn)化其馬來酸鹽。純度100％(HPLC)。MSm/z 364(M)+。C21H24N4O2(M)+的HRMS m/z計算值為364.1899，實測值為364.1895.*被記載在J.Am.Chem Soc.1929，51，3417和同前1954，76，56中。
實施例1082-(4-苯乙炔基-噻吩-2-基甲氧基)-6-(1-哌嗪基)吡嗪馬來酸鹽除了省略了通過氧化鋁進(jìn)行過濾的最終步驟外，按照實施例50步驟2的方法由2-氯-6-(4-苯乙炔基-噻吩-2-基甲氧基)吡嗪[2.05g，6.28mmol；按照實施例50步驟1的方法由4-(苯乙炔基)-噻吩-2-甲醇*獲得]，哌嗪(1.62g，18.8mmol)和K2CO3(0.89g，6.4mmol)制備標(biāo)題化合物。游離堿形式的淡米色油狀標(biāo)題化合物的產(chǎn)量是1.80g(76％)。將該游離堿轉(zhuǎn)化其馬來酸鹽。純度100％(HPLC)。MS m/z 376(M)+。C21H20N4OS(M)+的HRMS m/z計算值為376.1358，實測值為376.1351*。通過4-(苯乙炔基)噻吩-2-甲醛的還原(NaBH4)來得到。
實施例1092-(1-環(huán)丙基-乙氧基)-6-(1-哌嗪基)吡嗪馬來酸鹽除了省略了通過氧化鋁進(jìn)行過濾的最終步驟外，按照實施例50步驟2的方法由2-氯-6-(1-環(huán)丙基-乙氧基)吡嗪(2.38g，12.0mmol；按照實施例50步驟1的方法由甲基環(huán)丙烷甲醇獲得)，哌嗪(3.60g，41.8mmol)和K2CO3(1.75g，12.7mmol)制備標(biāo)題化合物。游離堿形式的無色油狀標(biāo)題化合物的產(chǎn)量是2.05g(69％)。將該游離堿轉(zhuǎn)化其馬來酸鹽。純度100％(HPLC)。MS m/z 248(M)+。C13H20N4O(M)+的HRMS m/z計算值為248.1637，實測值為248.1636。
實施例1102-[2-(6-甲氧基-萘-2-基氧基)-乙氧基]-6-(1-哌嗪基)吡嗪除了省略了通過氧化鋁進(jìn)行過濾的最終步驟外，按照實施例50步驟2的方法由2-氯-6-[2-(6-甲氧基-萘-2-基氧基)-乙氧基]吡嗪
，哌嗪(1.00g，11.6mmol)和K2CO3(0.50g，3.6mmol)制備標(biāo)題化合物。游離堿形式的米色固體標(biāo)題化合物的產(chǎn)量是0.52g(48％)制備標(biāo)題化合物。純度100％(HPLC)。MS m/z380(M)+。C21H24N4O3(M)+的HRMS m/z計算值為380.1848，實測值為380.1845。*按照WO 00/76984中的實施例134步驟1的方法由6-甲氧基-2-奈酚和碳酸亞乙酯制得。將反應(yīng)混合物回流2小時。通過利用MeOH/CHCl3/正己烷進(jìn)行重結(jié)晶來獲得純2-(6-甲氧基-萘-2-基氧基)乙醇。
實施例1112-[2-(7-甲氧基-萘-2-基氧基)-乙氧基]-6-(1-哌嗪基)吡嗪除了省略了通過氧化鋁進(jìn)行過濾的最終步驟外，按照實施例50步驟2的方法由2-氯-6-[2-(7-甲氧基-萘-2-基氧基)-乙氧基]吡嗪[1.19g，3.60mmol；按照實施例50步驟1的方法由2-(7-甲氧基-萘-2-基氧基)乙醇*獲得]，哌嗪(1.25g，14.5mmol)和K2CO3(0.60g，4.3mmol)制備標(biāo)題化合物。油狀標(biāo)題化合物的產(chǎn)量是0.98g(71％)，該化合物被冷凍時發(fā)生固化。純度100％(HPLC)。MS mlz380(M)+。C21H24N4O3(M)+的HRMS m/z計算值為380.1848，實測值為380.1851。
*按照WO 00/76984中的實施例134步驟1的方法由7-甲氧基-2-萘酚和碳酸亞乙酯制備得到。將反應(yīng)混合物回流2小時。以正己烷/乙酸乙酯(6∶4)為洗脫劑通過硅膠柱層析得到純2-(7-甲氧基-萘-2-基氧基)乙醇。
實施例1122-[5-(4氯苯基)-2-甲基呋喃-3-基甲氧基]-6-(1-哌嗪基)吡嗪除了省略了通過氧化鋁進(jìn)行過濾的最終步驟外，按照實施例50步驟2的方法由2-氯-6-[5-(4氯苯基)-2-甲基呋喃-3-基甲氧基]吡嗪[3.14g，9.39mmol；按照實施例50步驟1的方法由5-(4-氯苯基)-3-羥甲基-2-甲基呋喃獲得]，哌嗪(2.47g，28.6mmol)和K2CO3(1.36g，9.86mmol)制備標(biāo)題化合物。米色固體標(biāo)題化合物的產(chǎn)量是2.11g(58％)。純度100％(HPLC)。MS m/z 384(M)+。C20H21ClN4O2(M)+的HRMS m/z計算值為384.1353，實測值為384.1357。
實施例1132-(1H-吲哚-4-基甲氧基)-6-(1-哌嗪基)吡嗪馬來酸鹽除了省略了通過氧化鋁進(jìn)行過濾的最終步驟外，按照實施例50步驟2的方法由2-氯-6-(1H-吲哚-4-基甲氧基)吡嗪
，哌嗪(0.491g，5.71mmol)和K2CO3(0.272g，1.96mmol)制備標(biāo)題化合物。游離堿形式的油狀標(biāo)題化合物的產(chǎn)量是0.198g(34％)。將該游離堿轉(zhuǎn)化成其馬來酸鹽。純度100％(HPLC)。MSfalz 309(M)+。C17H19N5O(M)+的HRMS m/z計算值為309.1590，實測值為309.1582。*利用(1H-吲哚-4-基)-甲醇(0.712g，4.84mmol)，K-t-BuO(0.517g，4.61mmol)，和2，6-二氯吡嗪(0.687g，4.61mmol)進(jìn)行反應(yīng)。
實施例1142-(2-苯基-丙氧基)-6-(1-哌嗪基)吡嗪馬來酸鹽除了省略了通過氧化鋁進(jìn)行過濾的最終步驟外，按照實施例50步驟2的方法由2-氯-6-(2-苯基-丙氧基)吡嗪(2.39g，9.61mmol；按照實施例50步驟1的方法由2-苯基-1丙醇獲得)，哌嗪(2.90g，3.36mmol)和K2CO3(1.40g，10.1mmol)制備標(biāo)題化合物。游離堿形式的無色油狀標(biāo)題化合物的產(chǎn)量是1.66g(58％)。將該游離堿轉(zhuǎn)化成其馬來酸鹽。純度99％(HPLC)。C17H22N4O(M)+的HRMS m/z計算值為298.1794，實測值為298.1795實施例1152-[2-(2-甲氧基苯基)乙氧基]-6-1-哌嗪基)吡嗪馬來酸鹽按照實施例50步驟2的方法由2-氯-6-[2-(2-甲氧基苯基)乙氧基]吡嗪(0.967g，3.65mmol；按照實施例50步驟1的方法由2-甲氧基苯乙基醇獲得)，哌嗪(0.913g，10.6mmol)和K2CO3(0.505g，3.65mmol)制備標(biāo)題化合物。游離堿形式的無色油狀標(biāo)題化合物的產(chǎn)量是0.63g(55％)。將該游離堿轉(zhuǎn)化成其馬來酸鹽。純度100％(HPLC)。MS m/z 314(M)+。C17H22N4O2(M)+的HRMS m/z計算值為314.1743，實測值為314.1750。
實施例1162-[2-(3-甲氧苯基)乙氧基]-6-(1-哌嗪基)吡嗪按照實施例50步驟2的方法由2-氯-6-[2-(3-氧基苯基)乙氧基]吡嗪(1.12g，4.23mmol；按照實施例50步驟1的方法由3-甲氧苯乙基醇獲得)，哌嗪(1.06g，12.3mmol)和K2CO3(0.585g，4.23mmol)制備標(biāo)題化合物。淡棕色油狀標(biāo)題化合物的產(chǎn)量是0.91g(69％)。C17H22N4O2(M)+的HRMS m/z計算值為314.1743，實測值為314.1759。元素分析(C17H22N4O2)C，H，N。
實施例1172-[(2-苯氧芐基)氧基]-6-(1-哌嗪基)吡嗪馬來酸鹽除了省略了通過氧化鋁進(jìn)行過濾的最終步驟外，按照實施例50步驟2的方法由2-氯-6-[(2-苯氧芐基)氧基]吡嗪(0.981g，3.14mmol；按照實施例50步驟1的方法由2-苯氧基芐醇獲得)，哌嗪(0.784g，9.10mmol)和K2CO3(0.434g，3.14mmol)制備標(biāo)題化合物。游離堿形式的無色油狀標(biāo)題化合物的產(chǎn)量是0.80g(70％)將該游離堿轉(zhuǎn)化成其馬來酸鹽。元素分析(C21H22N4O2·C4H4O4)C，H，N.
實施例1182-芐基氨基-4-(1-哌嗪基)嘧啶鹽酸鹽步驟12-芐基氨基-4-[1-(4-叔-丁氧羰基)哌嗪基]嘧啶在110℃下將2-氯-4-[1-(4-叔-丁氧羰基)哌嗪基]嘧啶(由實施例33步1獲得；1.80g，6.02mmol)，芐胺(10mL，大量的過量)和碳酸鉀(0.91g，6.62mmol)的混合物在50mL丙腈中攪拌1.5小時。將該混合物傾注倒水(200mL)中并放置過液。收集標(biāo)題化合物，用水+10％甲醇沖洗并進(jìn)行干燥。產(chǎn)量2.08g(94％)。純度＞90％(HPLC)。C20H27N5O2(M)+的HRMS m/z計算值為369.2165，實測值為369.2152。
步驟22-芐基氨基-4-(1-哌嗪基)嘧啶鹽酸鹽向2-芐基氨基-4-[1-(4-叔-丁氧羰基)哌嗪基]嘧啶(37mg，0.10mmol)溶于甲基叔丁基醚(3mL)和甲醇(1mL)的混合物中的溶液中加入4.0M HCl的二烷溶液(1mL)中。使反應(yīng)振蕩過夜。加入甲基叔丁基醚(2mL)。收集白色固體標(biāo)題化合物。產(chǎn)量29mg(95％)。純度＞90％(HPLC)。MS m/z 270(M+H)+。
實施例119(2R)-1-[6-{(2-氯芐基)硫基}-2-吡嗪基]-2-甲基哌嗪鹽酸鹽將Na-t-BuO(8.7mmol 0.84g)加到2-氯芐基硫醇(5.7mmol0.90g)溶于干燥DMF(25mL)中的溶液中并在室溫下將該混合物攪拌10分鐘。加入(2R)-1-(6-氯-2-吡嗪基)-2-甲基哌嗪(0.92g，4.35mmol；由實施例62，步驟2獲得)并在70℃下通過攪拌使反應(yīng)進(jìn)行2小時。通過二氧化硅塞體過濾該混合物并減壓蒸發(fā)掉過濾物中的溶劑。以CHCl3/MeOH/NH3水90/10/0.25為洗脫劑通過硅膠柱對剩余物進(jìn)行層析。由此得到游離堿形式的黃色油狀標(biāo)題化合物。利用HCl/醚將該游離堿沉淀成其鹽酸鹽的形式從而產(chǎn)生1.10g(68％)的淺黃色晶體形式的標(biāo)題化合物。純度98％(HPLC)。C16H19ClN4S(M)+的HRMS m/z計算值為334.1019，實測值為334.1036。
實施例1202-(3-噻吩基甲氧基)-6-(1-哌嗪基)吡嗪按照實施例20的方法由3-噻吩甲醇(6.05g，53.0mmol)，K-t-BuO(0.897g，7.99mmol)和6-氯-2-(1-哌嗪基)吡嗪(0.845g，4.25mmol由實施例13步驟2獲得)制備標(biāo)題化合物。在105℃下通過攪拌使反應(yīng)進(jìn)行7.5小時。硅膠柱層析后蒸發(fā)掉溶劑。將剩余油狀物溶解在乙酸乙酯中并以醚/MeOH(96∶4)為洗脫劑通過氧化鋁短塞體(5×3cm)進(jìn)行過濾。真空除去溶劑從而得到0.76g(64％)的無色油狀標(biāo)題化合物。C13H16N4OS(M)+的HRMS m/z計算值為276.1045，實測值為276.1037。元素分析(C13H16N4OS·0.25H2O)C，H，N。
實施例1212-(3-苯氧基丙氧基)-6-(1-哌嗪基)吡嗪馬來酸鹽按照實施例50步驟2的方法由2-氯-6-(3-苯氧基丙氧基)吡嗪(1.04g，3.93mmol；按照實施例50步驟1的方法由3-苯氧基-1-丙醇獲得)，哌嗪(0.981g，11.4mmol)和K2CO3(0.543g，3.93mmol)制備標(biāo)題化合物。硅膠柱層析后蒸發(fā)掉溶劑。將半固體剩余物(0.83g)重新溶解到CHCl3中并過濾。真空濃縮澄清的溶液并將得到的游離堿形式的標(biāo)題化合物轉(zhuǎn)化成其馬來酸鹽。產(chǎn)量0.90g(53％)。C17H22N4O2(M)+的HRMSm/z計算值為314.1743，實測值為314.1728。元素分析(C17H22N4O2·C4H4O4)C，H，N。
實施例1222-{[4-(芐氧基)芐基]氧基}-6-(1-哌嗪基)吡嗪按照實施例50步驟2的方法由2-氯-6-{[4-(芐氧基)芐基]氧基}吡嗪(1.15g，3.52mmol；按照實施例50步驟1的方法由4-芐氧基芐醇獲得)，哌嗪(0.894g，10.4mmol)和K2CO3(0.486g，3.52mmol)制備標(biāo)題化合物。粘性油狀標(biāo)題化合物的產(chǎn)量為0.57g(43％)，該化合物通過放置發(fā)生固化。碎片質(zhì)量分析證實了所述結(jié)構(gòu)。C22H24N4O2(M)+的HRMS m/z計算值為376.1899，實測值為376.1892。
實施例1232-(正-己氧基)-6-(1-哌嗪基)吡嗪按照實施例50步驟2的方法由2-氯-6-(正-己氧基)吡嗪(1.54g，7.17mmol；按照實施例50步驟1的方法由n-己醇獲得)，哌嗪(1.90g，22.1mmol)和K2CO3(0.99g，7.16mmol)制備標(biāo)題化合物。無色油狀標(biāo)題化合物的產(chǎn)量為1.21g(64％)。C14H24N4O(M)+的HRMSm/z計算值為264.1950，實測值為264.1953。元素分析(C14H24N4O)C，H，N。
實施例1242-(炔丙基氧基)-6-(1-哌嗪基)吡嗪馬來酸鹽除了省略了通過氧化鋁進(jìn)行過濾的最終步驟外，按照實施例50步驟2的方法由2-氯-6-(炔丙基氧基)吡嗪(1.70g，10.1mmol；按照實施例50步驟1的方法由炔丙基醇獲得)，哌嗪(1.91g，22.2mmol)和K2CO3(1.39g，10.1mmol)制備標(biāo)題化合物。重復(fù)硅膠柱層析后蒸發(fā)掉溶劑。游離堿形式的米色油狀標(biāo)題化合物的產(chǎn)量為0.48g(22％)。將該游離堿轉(zhuǎn)化成其馬來酸鹽。C11H14N4O(M)+的HRMS m/z計算值為218.1168，實測值為218.1158。元素分析(C11H14N4O·C4H4O4)C，H，N。
藥物組合物的制備實施例片劑的制備組分mg/片劑1.活性化合物10.02.微晶纖維素57.03.磷酸氫鈣 15.04.羥基乙酸淀粉鈉5.05.二氧化硅膠體 0.256.硬脂酸美 0.75將活性組分1與組分2，3，4和5混合約10分鐘。然后加入硬脂酸鎂并將該混合物混合約5分鐘，然后壓成有或無膜包衣的片劑。
藥理學(xué)試驗通過本技術(shù)領(lǐng)域中已知的體外或體內(nèi)試驗方法檢測本發(fā)明化合物對特異性5-HT型受體的結(jié)合或作用活性。利用不同的試驗測試由實施例制備的化合物的生物學(xué)活性。
親合力試驗各實施例中的化合物對5-HT2C受體的親合力利用競爭實驗來檢測，其中系列稀釋的各化合物取代3H-標(biāo)記的5-HT的能力、與由穩(wěn)定表達(dá)人5-HT2C受體蛋白的轉(zhuǎn)染HEK293細(xì)胞系制備的膜的結(jié)合能力通過閃爍親近測定法技術(shù)監(jiān)控。非特異性的結(jié)合通過利用5uM米安色林來確定。針對本發(fā)明的示例性化合物獲得的結(jié)果由以下表1所示。典型地5-HT2C受體的親合力值(Ki，nM)范圍為1nM至1500nM.。
表1.5-HT2C受體的親合力化合物 Ki(nM)實施例2 8實施例12197實施例15616實施例1892實施例2028實施例23478實施例3248實施例4837效力分析各實施例的化合物對5-HT2C受體的激動劑效力通過利用鈣-螯合劑熒光染料FLUO-3(Sigma，St.Louis，MO，美國)檢測各化合物調(diào)動穩(wěn)定表達(dá)人5-HT2C受體蛋白的轉(zhuǎn)染HEK293細(xì)胞中的胞內(nèi)鈣的能力來確定。
典型地，在1μM的濃度下，5-HT2C激動劑相對于5-HT(5-羥色胺)最大應(yīng)答的最大應(yīng)答范圍為20-100％。
權(quán)利要求
1.通式(I)化合物 其中(iv)Y和Z都代表氮原子以及X代表CH，從而形成一種嘧啶衍生物，并且其中R1和R2各自獨立地選自組A或組B，組A由下列結(jié)構(gòu)式的化合物組成 組B由芳基-C1-C6烷基、芳基-C1-C6烷氧基、雜芳基-C1-C6烷氧基、芳氧基-C2-C6烷氧基、雜芳氧基-C2-C6烷氧基、1-二氫化茚氧基、2-二氫化茚氧基、芳氧基、雜芳氧基、芳硫基、雜芳硫基、C5-C6環(huán)烷硫基、C5-C8烷氧基、C5-C8烷硫基、C3-C6炔氧基、C3-C6烯氧基、氟-C2-C4-烷氧基、C4-C8環(huán)烷氧基、C3-C8環(huán)烷基-C1-C4烷氧基、鹵原子、芳基-C1-C4烷硫基、雜芳基-C1-C4烷硫基、芳基-C1-C4烷氨基、雜芳基-C1-C4烷氨基、雜芳基和芳基組成；條件是(i)R1和R2不相同而且不都同時選自組A或組B；(vi)當(dāng)式(I)中的X是CH以及Z和Y都是氮原子，從而形成嘧啶衍生物，并且當(dāng)R2是1-哌嗪基時，R1不是苯氧基、苯基或被溴原子取代的苯基和C5-C8烷氧基；而且當(dāng)R2是4-甲基哌嗪-1-基或4-(2-羥乙基)哌嗪-1-基時，R1不是5-硝基-2-呋喃基；(vii)當(dāng)式(I)中的X是CH以及Z和Y都是氮原子，從而形成吡啶衍生物，并且R1是1-哌嗪基時，R2不是C5-C8烷氧基；并且其中R3是H或C1-C4-烷基、烯丙基、2-羥乙基、2-氰乙基、或氮原子保護(hù)基團(tuán)、或藥物前體部分如酰基或形成可裂解的酰胺或氨基甲酸酯鍵的烷氧羰基基團(tuán)；R4是氫或C1-4烷基；其中R1或R2中的任何芳基或雜芳基殘基單獨或作為其它基團(tuán)的一部分在一個或多個位置上獨立地被C1-4-烷基，C1-4-烷氧基，C1-4烷硫基，C2-4-?；?，C1-4烷基磺?；?，氰基，硝基，羥基，C2-6-烯基，C2-6-炔基，氟甲基，三氟甲基，三氟甲氧基，鹵素，-N(R5)(R6)，芳基，芳氧基，芳硫基，芳基-C1-4-烷基，芳基-C2-4-烯基，芳基-C2-4-炔基，雜芳基，雜芳氧基，雜芳硫基或雜芳基-C1-4-烷基，芳基-C1-4-烷氧基，芳氧基-C1-4-烷基，二甲基氨基-C2-4-烷氧基所取代；和其中R1或R2中的作為芳基或雜芳基上的取代基的任何芳基或雜芳基殘基單獨或作為其它基團(tuán)的一部分在一個或多個位置上彼此獨立地依次被C1-4-烷基，C1-4-烷氧基，鹵素，三氟甲基，氰基，羥基或二甲基氨基所取代；和R5和R6彼此獨立地是氫，甲基或乙基，或者與它們所連接的氮原子一起形成吡咯烷，哌嗪，嗎啉，硫代嗎啉或哌啶環(huán)；和藥用鹽，水合物，幾何異構(gòu)體，互變異構(gòu)體，光學(xué)異構(gòu)體，N-氧化物及其前藥形式。
2.如權(quán)利要求1所述的化合物，其中R3是氫并且R1或R2選自
3.如權(quán)利要求1所述的化合物，其中R1或R2選自 并且其中R3是氫且R4選自氫、甲基或乙基。
4.如權(quán)利要求1所述的化合物，其中R1或R2是 并且其中R3是氫而且R4選自氫、甲基或乙基。
5.如權(quán)利要求1所述的化合物，其中R1或R2選自
6.如權(quán)利要求1所述的化合物，具有通式(II)的結(jié)構(gòu) 其中其中R2和R3如上所定義；R7是氫或C1-4烷基；并且R2中的任何芳基或雜芳基殘基單獨或作為其它基團(tuán)的一部分在一個或多個位置上彼此獨立地被C1-4-烷基，C1-4-烷氧基，C1-4烷硫基，C2-4-?；?，C1-4烷基磺酰基，氰基，硝基，羥基，C2-6-烯基，C2-6-炔基，氟甲基，三氟甲基，三氟甲氧基，鹵素，-N(R5)(R6)，芳基，芳氧基，芳硫基，芳基-C1-4-烷基，芳基-C2-4-烯基，芳基-C2-4-炔基，雜芳基，雜芳氧基，雜芳硫基或雜芳基-C1-4-烷基，芳基-C1-4-烷氧基，芳氧基-C1-4-烷基，二甲基氨基-C2-4-烷氧基所取代；和其中R2中的作為芳基或雜芳基上的取代基的任何芳基或雜芳基殘基單獨或作為其它基團(tuán)的一部分在一個或多個位置上彼此獨立地也被C1-4-烷基，C1-4-烷氧基，鹵素，三氟甲基，氰基，羥基或二甲基氨基所取代；R5和R6如上所定義。
7.如權(quán)利要求6所述的化合物，其中R3是氫。
8.如權(quán)利要求6所述的化合物，其中R7選自氫、甲基或乙基。
9.如權(quán)利要求6所述的化合物，其中R7是甲基并且所述甲基與哌嗪環(huán)的C2-位置相連。
10.如權(quán)利要求6所述的化合物，其中R7是氫。
11.如權(quán)利要求1所述的化合物，其選自以下化合物4-(芐氧基)-2-(1-哌嗪基)嘧啶，4-[(2-甲氧芐基)氧基]-2-(1-哌嗪基)嘧啶，2-{[3-(芐氧基)芐基]氧基}-4-(1-哌嗪基)嘧啶，及其藥用鹽和溶劑化物。
12.藥物組合物，其含有作為活性組分的權(quán)利要求1至11中任意一項所述化合物以及一種藥用載體。
13.權(quán)利要求1至11中任意一項所述化合物用于制備預(yù)防或治療5-羥色胺相關(guān)病癥的藥物的用途。
14.如權(quán)利要求13所述的用途，其中所述醫(yī)學(xué)病癥與5-HT2C受體相關(guān)。
15.如權(quán)利要求13所述的用途，其中所述醫(yī)學(xué)病癥是進(jìn)食障礙。
16.如權(quán)利要求13所述的用途，其中所述醫(yī)學(xué)病癥是肥胖癥。
17.如權(quán)利要求13所述的用途，其中所述醫(yī)學(xué)病癥是記憶障礙。
18.如權(quán)利要求13所述的用途，其中所述醫(yī)學(xué)病癥是情感障礙。
19.如權(quán)利要求13所述的用途，其中所述醫(yī)學(xué)病癥是焦慮癥。
20.如權(quán)利要求13所述的用途，其中所述醫(yī)學(xué)病癥選自性功能障礙、癲癇癥和泌尿疾病。
21.如權(quán)利要求13所述的用途，其中所述醫(yī)學(xué)病癥是疼痛癥。
22.如權(quán)利要求13所述的用途，其中所述醫(yī)學(xué)病癥是物質(zhì)濫用癥。
23.如權(quán)利要求13所述的用途，其中所述醫(yī)學(xué)病癥是精神分裂癥。
24.制備權(quán)利要求1所述化合物的方法，取以下結(jié)構(gòu)式化合物 其中(iv)Y和Z都代表氮原子以及X代表CH，從而形成一種嘧啶衍生物，和其中每個Hal獨立地為鹵素；并且使所述化合物與一種或多種化學(xué)試劑在一個或多個步驟中發(fā)生反應(yīng)從而生產(chǎn)權(quán)利要求1所述的化合物。
全文摘要
本發(fā)明涉及作為5－羥色胺5HT－2受體激動劑或拮抗劑的通式(I)哌嗪基吡嗪化合物，其中R
文檔編號A61K31/445GK1876648SQ20061009172
公開日2006年12月13日 申請日期2001年11月20日 優(yōu)先權(quán)日2000年11月20日
發(fā)明者B·尼爾森 申請人:比奧維特羅姆股份公司