專(zhuān)利名稱(chēng)：5,7,14－三氮雜四環(huán)[10.3.1.0(2,11).0(4,9)]－十六碳－2(11)3,5,7,9－五烯的藥物 ...的制作方法
本申請(qǐng)是于2002年11月4日提交的中國(guó)發(fā)明專(zhuān)利申請(qǐng)“5，7，14-三氮雜四環(huán)[10.3.1.0(2，11).0(4，9)]-十六碳-2(11)3，5，7，9-五烯的藥物組合物”(申請(qǐng)?zhí)?2823751.X)的分案申請(qǐng)。
本發(fā)明涉及5，8，14-三氮雜四環(huán)[10.3.1.02，11.04，9]-十六碳-2(11)3，5，7，9-五烯(1)及有關(guān)化合物的控釋(CR)口服藥物劑型并涉及使用它們減輕尼古丁成癮或輔助終止或減少使用煙草而同時(shí)減少作為不良反應(yīng)的惡心的方法。本發(fā)明還涉及具有均勻藥物分布和功效的穩(wěn)定制劑的即刻釋放(IR)低劑量組合物。
發(fā)明背景化合物1、也稱(chēng)作7，8，9，10-四氫-6，10-亞甲基-6H-吡嗪并[2，3-h][3]-苯并吖庚因，結(jié)合于神經(jīng)元煙堿性乙酰膽堿特異性受體位點(diǎn)并用于調(diào)節(jié)膽堿能功能。因此，該化合物用于治療腸炎病(包括、但不限于潰瘍性結(jié)腸炎、壞疽性膿皮病和局限性回腸炎)、過(guò)敏性腸綜合征、強(qiáng)直性張力障礙、慢性疼痛、急性疼痛、口炎性腹瀉、囊炎、血管收縮、焦慮、驚恐性障礙、抑郁癥、雙相性精神障礙、孤獨(dú)癥、睡眠障礙、射精遲緩(jet lag)、肌萎縮性側(cè)索硬化癥(ALS)、認(rèn)知功能障礙、高血壓、食欲過(guò)盛、食欲缺乏、肥胖、心律失常、胃酸分泌過(guò)多、潰瘍、嗜鉻細(xì)胞瘤、進(jìn)行性核上麻痹、化學(xué)品依賴(lài)和成癮(例如煙堿(和/或煙草產(chǎn)品)、酒精、苯二氮雜庚因、巴比土酸鹽、阿片類(lèi)或可卡因依賴(lài)或成癮)、頭痛、偏頭痛、中風(fēng)、外傷性腦損傷(TBI)、強(qiáng)迫性神經(jīng)失調(diào)(OCD)、精神病、亨廷頓舞蹈病、遲發(fā)性運(yùn)動(dòng)障礙、運(yùn)動(dòng)過(guò)度、朗讀困難、精神分裂癥、多發(fā)性腦梗塞死性癡呆、與年齡相關(guān)的認(rèn)知能力下降、包括無(wú)癲癇小發(fā)作在內(nèi)的癲癇、阿爾茨海默樣老年性癡呆(AD)、帕金森病(PD)、注意力不集中的過(guò)度反應(yīng)癥(ADHD)和圖雷特綜合征。
1999年7月15日公開(kāi)的國(guó)際專(zhuān)利公開(kāi)號(hào)WO 99/35131中涉及化合物1及其藥物上可減少的酸加成的鹽，將該文獻(xiàn)的全部?jī)?nèi)容引入本文作為參考。
當(dāng)上述化合物的即刻釋放(IR)劑型，即用于在吞咽時(shí)在約少于30分鐘內(nèi)提供溶出形式的藥物的劑型在血液和大腦中產(chǎn)生治療上有用的藥物水平時(shí)，已經(jīng)在患者中觀(guān)察到了顯著水平的惡心，尤其是在對(duì)某些患者而言是治療上有用的足夠高劑量下更是如此。由于惡心可以使患者產(chǎn)生對(duì)給藥方案的依從性差，所以存在對(duì)減少惡心發(fā)生率的1的劑型的需求。
因此，本發(fā)明提供了減輕或消除惡心，同時(shí)維持藥物在血液和中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)中的治療水平的1的CR劑型。盡管本領(lǐng)域中存在的實(shí)例提示CR劑型可以在某些情況中使作為惡心的這類(lèi)副作用減輕(例如羥考酮(J.R.Caldwell等，J.of Rheumatology 1999，26，862-869)、文拉法辛(R.Entsuah和R.Chitra，Psychopharmacology Bulletin，1997，33，671-676)和帕羅西汀(R.N.Golden等，J.Clin.Psychiatry，2002，63，577-584)，但是也存在相反的實(shí)例，它表明CR劑型有時(shí)并非優(yōu)于可減少惡心的即刻釋放劑型且由此教導(dǎo)我們不要應(yīng)用CR劑型作為減少副作用的方式。這種教導(dǎo)的實(shí)例包括硫酸嗎啡(T.D.Walsh等，J.Clin.Oncology，1992，15，268-272)、氫嗎啡酮(H.Hays等，Cancer，1994，74，1808-1816)、酒石酸雙氫可待因(G.Xu等，Zhongguo YaowuYilaixing Zazhi，1999，8，52-57)和卡比多巴/左旋多巴(G.Block等，European Neurology，1997，37，23-27)。此外，在許多情況中，CR劑型與IR劑型相比導(dǎo)致生物利用度下降，由此必需增加劑量乃至使利用CR劑型變得不切實(shí)可行。因此，事先預(yù)計(jì)表現(xiàn)出惡心的藥物實(shí)際上得益于CR劑型是不可能的。此外，獲得藥物的速率，即藥物的溶出速率在稍慢于IR劑型的很寬的范圍以便在延長(zhǎng)期限內(nèi)轉(zhuǎn)運(yùn)(約達(dá)24小時(shí))。本發(fā)明者已經(jīng)發(fā)現(xiàn)就1而言，具有一定范圍轉(zhuǎn)運(yùn)速率的CR劑型可提供治療血液和CNS藥物水平，而與IR劑型相比可以降低惡心的發(fā)生率。本發(fā)明者還發(fā)現(xiàn)了獲得所需給藥速率的配制1的具體優(yōu)選方式。本發(fā)明者還發(fā)現(xiàn)了提供治療藥物水平，同時(shí)維持低水平惡心的優(yōu)選給藥方案。
化合物1作為煙堿受體配體的高功效使得應(yīng)用低劑量給藥濃度成為可能。為便于操作、生產(chǎn)和患者的便利性，通常用賦形劑進(jìn)行高度稀釋來(lái)配制低劑量濃度藥物。然而，在這類(lèi)稀制劑的制備和儲(chǔ)存過(guò)程中，也面對(duì)獨(dú)特的挑戰(zhàn)。首先，高度稀釋可以使賦形劑乃至賦形劑雜質(zhì)導(dǎo)致藥物在儲(chǔ)存過(guò)程中顯著降解?？梢杂绊懰幬锝到獾馁x形劑特性的實(shí)例包括水分和水分的遷移(參見(jiàn)J.T.Carstensen，Drug StabilityPrinciples and Practices，2ndEd，Marcel Dekker，NY，1995，449-452)以及影響局部pH微小環(huán)境的賦形劑酸度(參見(jiàn)K.Waterman等，Pharm Dev.Tech.，2002，7(2)，113-146)。影響藥物降解的賦形劑雜質(zhì)的實(shí)例包括痕量金屬、過(guò)氧化物和甲酸(參見(jiàn)K.Waterman等，Pharm.Dev.Tech.，2002，7(1)，1-32)。盡管可以將考慮到的反應(yīng)部分的化學(xué)結(jié)構(gòu)和鑒定用于推斷可能的降解途徑，但是事先預(yù)計(jì)特定的賦形劑是否可以與給定的藥物形成可接受的穩(wěn)定制劑仍然是不可能的。此外，已經(jīng)觀(guān)察到1與許多常用賦形劑和賦形劑雜質(zhì)反應(yīng)。由此仍然需要提供可以制成可接受制劑的賦形劑和賦形劑組合(諸如可壓片的特性)，同時(shí)對(duì)1提供合適的穩(wěn)定性。本發(fā)明者已經(jīng)發(fā)現(xiàn)了獲得所需穩(wěn)定性的配制1的具體優(yōu)選方式。更具體的說(shuō)，就薄膜包衣片而言，本發(fā)明者已經(jīng)發(fā)現(xiàn)了獲得所需穩(wěn)定性的具體制劑和方法。
使用以高度稀釋制備的有效藥物有時(shí)觀(guān)察到的第二個(gè)問(wèn)題是因生產(chǎn)過(guò)程中與設(shè)備分離和粘結(jié)所造成的功效上的可變性。已經(jīng)發(fā)現(xiàn)這一問(wèn)題是使用1的制劑出現(xiàn)的難題。近來(lái)報(bào)導(dǎo)的用于在低劑量藥物摻合物中獲得均勻藥物分布的一種方法利用了載體賦形劑乳糖而與微粉化藥物形成有序的混合物(L.Wu等，AAPS PharmSciTech，2000，1(3)，第26篇論文)。盡管可以有效實(shí)施手工擦除步驟來(lái)回收因流化或粘結(jié)在小尺寸設(shè)備金屬表面上的活性組分，但是手工擦除在生產(chǎn)規(guī)模環(huán)境中既無(wú)效力又不理想。液體方法可以將藥物產(chǎn)品生產(chǎn)過(guò)程中的藥物損耗問(wèn)題減少到最低限度；然而，發(fā)生形態(tài)改變的化合物(例如多晶形物、水合物或溶劑化物變化)使得很難以在維持藥物組分穩(wěn)定性(物理和化學(xué)的)的同時(shí)實(shí)施液體方法。盡管已經(jīng)應(yīng)用了許多技術(shù)來(lái)解決這些常見(jiàn)問(wèn)題，但是預(yù)計(jì)特定技術(shù)對(duì)給定的一組藥物和賦形劑有效仍然是不可能的。因此，由于使用1時(shí)必須進(jìn)行高度稀釋?zhuān)源嬖趯?duì)適合于1商品化的方法的需求，從而可以維持從劑型(例如片劑)到劑型和從批號(hào)到批號(hào)的足夠功效均勻性。本發(fā)明者還發(fā)現(xiàn)了獲得所需均勻藥物效力和均勻藥物分布的1的制劑的優(yōu)選加工方式。
發(fā)明概述本發(fā)明涉及某些根據(jù)需要給藥受治療者的1或其藥物上可接受的鹽的控釋(CR)藥物劑型，所述CR劑型包括所述化合物或其藥物上可接受的鹽和以低于約6mg/小時(shí)的速率對(duì)所述受治療者轉(zhuǎn)運(yùn)所述化合物或其藥物上可接受的鹽的裝置(其中mgA指的是等同于游離堿的活性藥物的毫克數(shù))，從而在24小時(shí)期限內(nèi)給藥至少約0.1mgA的所述化合物或其藥物上可接受的鹽。在某些受治療者中，在給藥一組劑量的CR劑型后，給藥即刻釋放(IR)劑型可能是有利的，所述的即刻釋放(IR)劑型包括如本文所述化合物或其藥物上可接受的鹽。
本發(fā)明特別涉及使用導(dǎo)致作為副作用的惡心減輕的1的CR藥物劑型的治療方法。這類(lèi)CR劑型的特征在于以約0.03mgA/小時(shí)-約6mgA/小時(shí)、更優(yōu)選約0.06mgA/小時(shí)-約3mgA/小時(shí)，且最優(yōu)選約0.10mgA/小時(shí)-約1mgA/小時(shí)的速率的溶出形式在胃腸(GI)道中提供藥物。本發(fā)明還提供了CR劑型，它使對(duì)受治療者第一次給藥所述劑量時(shí)的平均最大血藥濃度(Cmax)減少為最初給藥即刻釋放大丸劑的平均Cmax的10-80％、更優(yōu)選30-70％。本發(fā)明還提供了增加達(dá)到這一最大血藥濃度所需時(shí)間Tmax的劑型。特別地，已經(jīng)發(fā)現(xiàn)與對(duì)即刻釋放大丸劑發(fā)現(xiàn)的平均Tmax相比平均Tmax增加50％可以使惡心減少。本發(fā)明還提供了一種劑型，其中如USP II型溶出法測(cè)定的1的釋放速率使釋放速率低于6mgA/小時(shí)且使得50％w/w所述藥物的溶出時(shí)間為1-15小時(shí)、更優(yōu)選2-10小時(shí)。
本發(fā)明還提供了獲得這些轉(zhuǎn)運(yùn)速率的藥物組合物。本發(fā)明特別涉及1的劑型，包括諸如親水性基質(zhì)、疏水性基質(zhì)、包衣CR片和多顆粒、口含系統(tǒng)、經(jīng)皮系統(tǒng)、栓劑和長(zhǎng)效制劑系統(tǒng)這樣的轉(zhuǎn)運(yùn)裝置。在包衣片中，特別優(yōu)選的劑型是不對(duì)稱(chēng)膜技術(shù)系統(tǒng)(如美國(guó)專(zhuān)利US5,612,059和US5,698,220中所述，將這些文獻(xiàn)的內(nèi)容引入本文作為參考)。
本發(fā)明進(jìn)一步提供了這類(lèi)控釋劑型，它是在緩釋開(kāi)始前有達(dá)8小時(shí)的延緩期限的延緩+緩釋劑型的組合，其中在延緩期限過(guò)程中所述的五烯以不超過(guò)約0.1mgA/小時(shí)的速率釋放且其中該延緩期限受到胃腸道中位置的短暫或空間的控制。
本發(fā)明的另一個(gè)目的是當(dāng)通過(guò)啟動(dòng)用CR劑型的治療過(guò)程、隨后用IR劑型的治療過(guò)程對(duì)患者給藥化合物1時(shí)使惡心減少。
本文所用的術(shù)語(yǔ)″控釋″(CR)指的是以一定速率對(duì)患者緩慢釋放或轉(zhuǎn)運(yùn)所述藥物的劑型，使得在前1小時(shí)內(nèi)不會(huì)得到至少一些藥物。CR系統(tǒng)可以以恒定速率(零級(jí))、以穩(wěn)定減少的速率(一級(jí))或不均等的或搏動(dòng)的速率提供藥物。藥物轉(zhuǎn)運(yùn)還可以包括起始藥物釋放后的延遲時(shí)間。這種延遲可以是短暫的或與藥物在體內(nèi)的位置有關(guān)。例如，可以通過(guò)利用腸溶包衣來(lái)制備CR劑型，其中藥物在口服給藥后達(dá)到腸pH時(shí)釋放。
在本發(fā)明中，可以通過(guò)兩種方法中的一種或兩種來(lái)確定1的適宜CR劑型(1)第一種方法包括通過(guò)在最初對(duì)受治療者給藥藥物后取樣和分析血液來(lái)確定劑型中藥物的特性(產(chǎn)生藥動(dòng)學(xué)分布)。最初給藥指的是第一次對(duì)受治療者給藥或在預(yù)先給藥任何劑型的1以來(lái)至少4天給藥。已經(jīng)發(fā)現(xiàn)使用1減少惡心的特別重要的方面在于在最初給藥藥物后達(dá)到的1的最大血藥濃度(Cmax)和達(dá)到最大血藥濃度所需的時(shí)間(Tmax)。在測(cè)定Cmax和Tmax的過(guò)程中，本領(lǐng)域技術(shù)人員認(rèn)識(shí)到在給藥之間和受治療者之間存在顯著的可變性。為了獲得Cmax和Tmax之間的足夠比較且由此確定給藥的劑型是否可以達(dá)到所需的減少惡心的目的，有必要在交叉實(shí)驗(yàn)中對(duì)至少10位受治療者測(cè)定這些參數(shù)(即每位受治療者均接受兩種劑型，IR和CR)，其中實(shí)驗(yàn)之間至少有7天。特別發(fā)現(xiàn)為了減少惡心，要求最初平均Cmax減少值為使用IR大丸劑給藥獲得的10-80％、更優(yōu)選30-70％。就Tmax而言，CR劑型比IR大丸劑的最初平均Tmax增加至少應(yīng)為50％(即用于平均CR劑量的小時(shí)數(shù)為用于平均IR大丸劑劑量的小時(shí)數(shù)的1.5倍)。
(2)第二種分析CR劑型以確定它是否可以減少惡心的方法包括體外試驗(yàn)。本發(fā)明者已經(jīng)發(fā)現(xiàn)將溶出的1百分比對(duì)時(shí)間作圖是用于測(cè)定50％藥物溶出所需時(shí)間的最佳方式。使用標(biāo)準(zhǔn)USP(美國(guó)藥典)II型溶出儀(50rpm；500mL的0.01N鹽酸；37℃)、諸如Hans on SR8型獲得制作該圖所需的數(shù)據(jù)。使用反相HPLC分析樣品。已經(jīng)發(fā)現(xiàn)當(dāng)所述劑型顯示50％w/w的總劑量在約1-15小時(shí)、優(yōu)選2-10小時(shí)溶出時(shí)惡心減少。
因此，本發(fā)明進(jìn)一步涉及適合于對(duì)受治療者給藥的使劑型穩(wěn)定并具有均勻的藥物分布和效力的即刻釋放劑型，包括含有通式1化合物或其藥物上可接受的鹽和藥物上可接受的基本上不含還原糖的稀釋劑的藥芯。本發(fā)明特別提供了這類(lèi)即刻釋放劑型，其中IR劑型包括5，8，14-三氮雜四環(huán)[10.3.1.02，11.04，9]-十六碳-2(11)3，5，7，9-五烯的L-酒石酸鹽或檸檬酸鹽。
本文所用的″基本上不含還原糖″指的是低于20w/w％的還原糖(包括、但不限于乳糖)。優(yōu)選按照本發(fā)明制備的劑型含有低于10w/w％的還原糖，且更優(yōu)選低于5w/w％還原糖。
本發(fā)明的即刻釋放劑型可以進(jìn)一步包括助流劑、崩解劑和/或潤(rùn)滑劑。本發(fā)明還涉及這些即刻釋放劑型的生產(chǎn)方法。
本發(fā)明的即刻釋放劑型可以進(jìn)一步包括薄膜包衣層。本發(fā)明還涉及這些薄膜包衣的即刻釋放劑型的生產(chǎn)方法。
本發(fā)明還提供了適合于給1的即刻釋放劑型薄膜包衣的制劑，其中用于這類(lèi)包衣的聚合物粘合劑主要包括纖維素類(lèi)聚合物。特別優(yōu)選的纖維素類(lèi)聚合物是羥丙基甲基纖維素(HPMC)。這種包衣材料進(jìn)一步包括遮光劑(特別是二氧化鈦)、增塑劑和/或助流劑，它們均含有低于約20％w/w的還原糖。特別優(yōu)選的包衣制劑包括HPMC、二氧化鈦和三醋精或PEG。
本發(fā)明還提供了如本文所述的具有良好效力和內(nèi)含物均勻性的摻合物的生產(chǎn)方法。這些方法包括壓片前使用賦形劑對(duì)藥物的幾何稀釋方法。這些方法還包括應(yīng)用中等剪切摻合。優(yōu)選的摻合方法使用″倉(cāng)式混合機(jī)″；不過(guò)，也應(yīng)用產(chǎn)生類(lèi)似剪切的其它混合機(jī)。
所公開(kāi)的使用使作為副作用的惡心減少的1的CR藥物劑型的治療方法的特征在于以約0.03mgA/小時(shí)-約8mgA/小時(shí)、更優(yōu)選約0.06mgA/小時(shí)-約3mgA/小時(shí)，且最優(yōu)選約0.10mgA/小時(shí)-約1mgA/小時(shí)的速率的溶出形式在胃腸(GI)道中提供藥物。
本發(fā)明特別提供了減輕受治療者尼古丁成癮或輔助其終止或減少使用煙草的方法，該方法包括對(duì)所述的受治療者給藥一定量的1的控釋劑型或即刻釋放劑型，所述的用量可有效減輕尼古丁成癮或輔助終止或減少使用煙草。本發(fā)明特別提供了這類(lèi)方法，其中CR或IR劑型包括5，8，14-三氮雜四環(huán)[10.3.1.02，11.04，9]-十六碳-2(11)3，5，7，9-五烯的L-酒石酸鹽或檸檬酸鹽。
本發(fā)明進(jìn)一步提供了根據(jù)受治療者對(duì)治療的需要治療其疾病或疾患的方法，該方法包括對(duì)所述受治療者給藥有效治療這類(lèi)疾病或疾患的用量的1的控釋劑型或即刻釋放劑型，其中所述的疾病或疾患選自腸炎病、潰瘍性結(jié)腸炎、壞疽性膿皮病、局限性回腸炎、過(guò)敏性腸綜合征、強(qiáng)直性張力障礙、慢性疼痛、急性疼痛、口炎性腹瀉、囊炎、血管收縮、焦慮、驚恐性障礙、抑郁癥、雙相性精神障礙、孤獨(dú)癥、睡眠障礙、射精遲緩(jet lag)、肌萎縮性側(cè)索硬化癥(ALS)、認(rèn)知功能障礙、高血壓、食欲過(guò)盛、食欲缺乏、肥胖、心律失常、胃酸分泌過(guò)多、潰瘍、嗜鉻細(xì)胞瘤、進(jìn)行性核上麻痹、化學(xué)品依賴(lài)和成癮；煙堿、煙草產(chǎn)品、酒精、苯并二氮雜庚因、巴比土酸鹽、阿片類(lèi)或可卡因依賴(lài)或成癮；頭痛、中風(fēng)、外傷性腦損傷(TBI)、強(qiáng)迫性神經(jīng)失調(diào)(OCD)、精神病、亨廷頓舞蹈病、遲發(fā)性運(yùn)動(dòng)障礙、運(yùn)動(dòng)過(guò)度、朗讀困難、精神分裂癥、多發(fā)性腦梗塞死性癡呆、與年齡相關(guān)的認(rèn)知能力下降、癲癇、無(wú)癲癇的小發(fā)作、阿爾茨海默樣老年性癡呆(AD)、帕金森病(PD)、注意力不集中的過(guò)度反應(yīng)癥(ADHD)和圖雷特綜合征。本發(fā)明特別提供了這類(lèi)方法，其中CR或IR劑型包括5，8，14-三氮雜四環(huán)[10.3.1.02，11.04，9]-十六碳-2(11)3，5，7，9-五烯的L-酒石酸鹽或檸檬酸鹽。
本發(fā)明還提供了獲得這些給藥速率的藥物組合物。本發(fā)明特別涉及1的劑型，包括諸如親水性基質(zhì)、疏水性基質(zhì)、滲透系統(tǒng)、多顆粒、可透過(guò)的包衣控釋劑型、栓劑、口腔系統(tǒng)、經(jīng)皮系統(tǒng)和可植入系統(tǒng)這樣的轉(zhuǎn)運(yùn)裝置。在滲透系統(tǒng)中，特別優(yōu)選的劑型是不對(duì)稱(chēng)膜技術(shù)系統(tǒng)(如美國(guó)專(zhuān)利US5,612,059和US5,698,220中所述，將這些文獻(xiàn)的內(nèi)容引入本文作為參考)。
本發(fā)明還提供了當(dāng)通過(guò)啟動(dòng)用CR劑型的治療過(guò)程，隨后用IR劑型的治療過(guò)程對(duì)患者給藥化合物1時(shí)使作為副作用的惡心減少的給藥方法。
本文所用的″即刻釋放″(IR)劑型指的是當(dāng)口服用藥時(shí)基本上以可在約1小時(shí)內(nèi)吸收的形式提供藥物的劑型。
″基質(zhì)″系統(tǒng)指的是特定的CR劑型，其中藥物通常以可壓制或擠出的形式與賦形劑混合，使得通過(guò)侵蝕和擴(kuò)散的組合控制藥物從劑型中釋放。藥物轉(zhuǎn)運(yùn)的侵蝕控制包括GI液緩慢除去基質(zhì)材料以便逐步暴露和釋放來(lái)自基質(zhì)的藥物。藥物轉(zhuǎn)運(yùn)的擴(kuò)散控制包括可溶性藥物以受控方式通過(guò)基質(zhì)賦形劑網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)擴(kuò)散。實(shí)際上，許多基質(zhì)劑型包括一定程度的兩種結(jié)構(gòu)的組合。
″親水性基質(zhì)″是基質(zhì)CR劑型，其中水溶性或水可溶脹的聚合物形成含有藥物的網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)。藥物擴(kuò)散至劑型表面的速率和基質(zhì)崩解的速率控制GI系統(tǒng)獲得藥物的速率。
″疏水性基質(zhì)″是基質(zhì)CR劑型，其中水不溶性或僅部分水溶性材料使藥物接觸GI系統(tǒng)液體環(huán)境的速率減慢，由此控制用于吸收的藥物速率。
″可透過(guò)包衣″CR系統(tǒng)指的是片劑或顆粒上起使藥物脫離片劑或使水達(dá)到藥物的屏障作用的各種包衣材料。這些包衣材料包括當(dāng)劑型存在于胃中時(shí)隨pH增加而透過(guò)的腸溶包衣材料。這類(lèi)包衣材料的實(shí)例包括由Rohm GmbHPharma Polymers(Darmstadt，Germany)銷(xiāo)售的EudragitsTM和由EastmanChemical(Kingsport，TN)銷(xiāo)售的乙酸鄰苯二甲酸氫纖維素(CAP)。一組這類(lèi)包衣的CR系統(tǒng)包括滲透系統(tǒng)。這類(lèi)CR劑型包括有足夠滲透壓的藥芯周?chē)陌胪改ひ允顾ㄟ^(guò)GI系統(tǒng)中的膜。滲透壓隨后促使藥物脫離藥芯而通過(guò)包衣層上預(yù)先形成或原位產(chǎn)生的洞或孔。這類(lèi)系統(tǒng)通常包括添加的試劑(滲透劑(osmagents))用于增加藥芯內(nèi)的滲透壓。描述這類(lèi)系統(tǒng)的綜述可以在G.Santus個(gè)R.W.Baker的J.Control.Rel.，1995，35，1-21中找到。
″不對(duì)稱(chēng)膜技術(shù)″AMT描述了特定的滲透CR系統(tǒng)，其中通過(guò)在如美國(guó)專(zhuān)利US5,612,059和US5,698,220中所述的包衣操作過(guò)程中的相分離法制備多孔的包衣層，將上述兩篇文獻(xiàn)的內(nèi)容引入本文作為參考。
″經(jīng)皮轉(zhuǎn)運(yùn)系統(tǒng)″是用于通過(guò)皮膚給患者提供系統(tǒng)性藥物的藥物轉(zhuǎn)運(yùn)裝置。這類(lèi)系統(tǒng)通常包括含有粘合劑的裱背材料上含有藥物的材料層以使所述材料與受治療者皮膚附著。
″口腔轉(zhuǎn)運(yùn)系統(tǒng)″是通過(guò)口腔(內(nèi)頰)組織提供藥物吸收方法的劑型。
″長(zhǎng)效制劑″是經(jīng)皮下或肌內(nèi)注射藥物和適宜賦形劑并形成使藥物緩慢提供給循環(huán)系統(tǒng)的團(tuán)(基質(zhì))的控釋藥物劑型。
用于本發(fā)明目的的藥物1指的是母體藥物及其所有藥物上可接受的鹽和前體藥物。
術(shù)語(yǔ)″mgA″指的是基于藥物的游離堿的活性藥物毫克數(shù)。
術(shù)語(yǔ)″藥物上可接受的″表示必須在化學(xué)、物理和/或毒理上與制劑中包括的其它組分和/或使用它們治療的哺乳動(dòng)物相容的物質(zhì)或組合物。
術(shù)語(yǔ)″活性組分″指的是治療活性化合物及其前體藥物和該化合物和前體藥物的藥物上可接受的鹽、水合物和溶劑化物。
術(shù)語(yǔ)″適宜的時(shí)間期限″或″合適的時(shí)間期限″指的是獲得所需作用或結(jié)果必不可少的時(shí)間期限。例如，可以將混合物摻合至效力分布達(dá)到給藥應(yīng)用或應(yīng)用該摻合混合物的可接受的定性范圍內(nèi)為止。
本文所用的術(shù)語(yǔ)″單位劑量″指的是含有經(jīng)計(jì)算可產(chǎn)生所需治療作用的預(yù)定量活性組分的物理分散單位。單位劑量可以是片劑、膠囊、小藥囊等形式，本文稱(chēng)作″單位劑型″。
發(fā)明詳述美國(guó)專(zhuān)利US6,410,550中描述了化合物1的制備方法，將該文獻(xiàn)的內(nèi)容引入本文作為參考；而WO01/62736中描述了其外消旋混合物的拆分方法。按照本發(fā)明，理想的情況是可以給藥約0.1mgA-約6mgA/天、更優(yōu)選約0.5-4mgA/天，且最優(yōu)選約1-4mgA/天劑量的1的CR藥物組合物，分單次或分幾次劑量給藥，不過(guò)，這些劑量隨所治療的受治療者的體重和情況的不同必不可少地發(fā)生改變。隨著個(gè)體反應(yīng)的不同，低于上述范圍的下限的劑量水平可能就會(huì)超過(guò)足量水平，而在其它情況中，仍然可以使用較大劑量而不會(huì)產(chǎn)生任何有害的副作用。
盡管可以使用與本發(fā)明相關(guān)的1的任何藥物上可接受的形式，但是優(yōu)選使用該藥物的鹽形式。該藥物的特別優(yōu)選的鹽形式是L-酒石酸鹽。
為了使用1的CR劑型控制惡心，藥物的釋放速率必須使得該藥物以明顯低于IR劑型的速率獲得藥物吸收的形式計(jì)量入GI系統(tǒng)。在臨床試驗(yàn)中使用分次IR劑量發(fā)現(xiàn)如果藥物以相當(dāng)于約12mgA/小時(shí)的速率釋放(總劑量3mgA)，那么在所測(cè)試的受治療者中惡心發(fā)生率的報(bào)告超過(guò)50％。相反，以相當(dāng)于約8mgA/小時(shí)的速率給藥時(shí)(總劑量2mgA)，惡心的發(fā)生率降至約13％。這一結(jié)果確定了對(duì)減少惡心的CR劑型所需的給藥速率的上限為8mgA/小時(shí)。根據(jù)本發(fā)明預(yù)計(jì)通過(guò)使用較慢的釋放速率甚至可以在減少惡心方面得到較大改善。一般預(yù)計(jì)口服CR劑型可以進(jìn)行不超過(guò)約18小時(shí)的藥物吸收，這取決于用于個(gè)體的劑型的活動(dòng)性?；诠π璧难帩舛阮A(yù)計(jì)所需藥物的總劑量約為0.5mgA-6mgA/天。基于這一結(jié)果認(rèn)為給藥速率的下限約為0.03mgA/小時(shí)。盡管這些極端數(shù)據(jù)可以在一定程度上提供本發(fā)明中所述的有益作用，但是本發(fā)明者已經(jīng)發(fā)現(xiàn)為了獲得所需的治療血藥濃度而同時(shí)維持惡心的減少，以約0.06-3mgA/小時(shí)且更優(yōu)選以0.1-1mgA/小時(shí)的速率給藥。
已經(jīng)發(fā)現(xiàn)許多裝置可以產(chǎn)生獲得所需給藥速率的這類(lèi)CR系統(tǒng)。一種這類(lèi)裝置是基質(zhì)。特別可以按照本發(fā)明制備骨架片或基質(zhì)多顆粒。就多顆粒的情況而言，可以通過(guò)將顆粒加入到膠囊中或制成小藥囊或其它這類(lèi)形式制備最終形式的劑型?？梢允褂脗鹘y(tǒng)技術(shù)，諸如通過(guò)用壓片機(jī)壓制或通過(guò)諸如擠出或熔化物凍凝這樣的方法制成這些基質(zhì)劑型。兩種類(lèi)型的基質(zhì)劑型適合于1親水性和疏水性基質(zhì)。親水性基質(zhì)的基質(zhì)制劑一般由高分子量和低分子量水溶性聚合物的混合物組成。特別地，這些基質(zhì)材料由不同分子量的羥丙基甲基纖維素(HPMC)、聚環(huán)氧乙烷(PEO)、羥丙基纖維素(HPC)、聚丙烯酸酯類(lèi)、黃原膠(xantham gum)、藻酸鹽和其它這類(lèi)聚合物的組合組成。特別優(yōu)選的聚合物包括HPMC和PEO。特別優(yōu)選的制劑由以商品名K4MMethocelTM銷(xiāo)售的HPMC(購(gòu)自Dow Corp.，Midland，MI)與以商品名D-tabTM銷(xiāo)售的二代磷酸鈣(購(gòu)自RhodiaInc.，Cranbury，NJ)的混合物組成。可以通過(guò)使用疏水性材料相應(yīng)地減慢水與1的接觸來(lái)制備1的疏水性基質(zhì)制劑。特別優(yōu)選的疏水性材料包括巴西棕櫚蠟、山萮酸甘油酯和硬脂酸。不過(guò)，本領(lǐng)域技術(shù)人員應(yīng)理解其它類(lèi)似的蠟樣物質(zhì)以等同的方式起作用。
滲透劑型也可以提供1的所需釋放速率。這類(lèi)劑型的實(shí)例描述在G.Santus和R.W.Baker的J.Control.Rel.，1995，35，1-21中，將該文獻(xiàn)引入本文作為參考。特別優(yōu)選的1的滲透劑型是例如描述在美國(guó)專(zhuān)利5,612,059和US5,698,220中的AMT系統(tǒng)形式。(例如，還參見(jiàn)S.M.Herbig，J.Control.Rel.，1995，35，127-136)。這類(lèi)系統(tǒng)使藥物在整個(gè)GI系統(tǒng)中的釋放受到良好控制。本發(fā)明者已經(jīng)發(fā)現(xiàn)優(yōu)選的制劑由該藥物的L-酒石酸鹽、甘露糖醇、微晶纖維素、二代磷酸鈣和硬脂酸鎂制成的藥芯組成?？梢酝ㄟ^(guò)直接壓制、濕法成粒(使用高剪切或低剪切濕法成粒機(jī)或流化床成粒機(jī))、擠壓成粒、旋轉(zhuǎn)成?；驖L壓制備這些藥芯。滾壓因其可防止藥物分離而同時(shí)維持藥物的穩(wěn)定性的能力而是特別優(yōu)選的(與可以導(dǎo)致藥物水合物形成的含水濕法成粒相反)?？梢杂脴?biāo)準(zhǔn)壓片機(jī)(旋轉(zhuǎn)式)制備片劑。然后使用盤(pán)式包衣鍋給片芯包衣。包衣材料由丙酮和水涂敷的乙酸纖維素(CA)和聚乙二醇(PEG)的混合物組成是有利的。對(duì)各成分的比例進(jìn)行選擇，使得CA/PEG組合產(chǎn)生多孔的半透性包衣材料，它可以通過(guò)GI道上的孔以所需速率給藥。最優(yōu)選對(duì)CA與PEG的比例進(jìn)行選擇，使得PEG與CA位于單相中，因?yàn)榘l(fā)現(xiàn)相分離的PEG可以在升溫下使最終劑型中的藥物降解?？梢允褂脴?biāo)準(zhǔn)差示掃描熱量計(jì)對(duì)所需的CA與PEG摻合物測(cè)定用于本發(fā)明目的的相相容性。在30℃-50℃之間不存在PEG熔化轉(zhuǎn)變是單相的表示且由此是這類(lèi)比例會(huì)形成優(yōu)選的膜的表示。因此，最優(yōu)選CA/PEG之比保持在約4以上。
非口服CR系統(tǒng)也可以在給藥1時(shí)使惡心減少，同時(shí)維持功效。這些系統(tǒng)包括栓劑、經(jīng)皮系統(tǒng)、口腔系統(tǒng)、長(zhǎng)效制劑和可植入裝置。為了起減少惡心的作用，這些裝置必須提供如上所述的控釋特性。特別優(yōu)選的非口服劑型是經(jīng)皮劑型。
由于使用了所有的CR劑型，所以?xún)?yōu)選以約0.06-3mgA/小時(shí)且更優(yōu)選0.1-1mgA/小時(shí)的速率轉(zhuǎn)運(yùn)藥物?？梢酝ㄟ^(guò)體內(nèi)或體外測(cè)試測(cè)定對(duì)本發(fā)明的適合性。特別優(yōu)選使起始的平均Cmax降至使用IR大丸劑給藥獲得的起始平均Cmax的10-80％、更優(yōu)選30-70％的值。就Tmax而言，優(yōu)選CR劑型的起始平均Tmax與IR大丸劑的起始平均Tmax相比至少增加50％。本發(fā)明的優(yōu)選劑型在約1-15小時(shí)、更優(yōu)選2-10小時(shí)之間提供了50％w/w總劑量溶出。
在給藥所述劑量與使藥物吸收之間，本發(fā)明的CR系統(tǒng)可以包括延緩期或延遲期。這類(lèi)延緩可以是暫時(shí)的或與胃腸道的位置有關(guān)。這些系統(tǒng)對(duì)本發(fā)明的目的而言是有效的，條件是一旦它們開(kāi)始使藥物吸收，則速率落入上述限定范圍。特別優(yōu)選的延緩釋放系統(tǒng)是包腸溶衣的片劑或多顆粒?？梢酝ㄟ^(guò)用諸如乙酸鄰苯二甲酸纖維素這樣的材料或諸如以Eudragit商標(biāo)名銷(xiāo)售的那些腸溶聚丙烯酸類(lèi)(購(gòu)自Rohm Pharmaceuticals)給片劑或多顆粒包衣來(lái)制備優(yōu)選腸溶系統(tǒng)。
可以使用許多材料和本領(lǐng)域中公知的方法制備用于本發(fā)明的制劑。然而，本發(fā)明者已經(jīng)發(fā)現(xiàn)存在的還原糖在儲(chǔ)存時(shí)對(duì)藥物的穩(wěn)定性有害。特別優(yōu)選CR制劑中的還原糖低于20％w/w；更優(yōu)選CR制劑含有低于10％w/w的還原糖；且最優(yōu)選CR制劑含有低于5％w/w的還原糖。應(yīng)優(yōu)選避免使用的具體還原糖是乳糖。
為了制備控釋劑型和即刻釋放劑型，可以使用活性組分本身或其藥物上可接受的鹽、溶劑化物和/或水合物的形式。可以使用活性組分本身或其藥物上可接受的鹽、溶劑化物和/或水合物的形式。術(shù)語(yǔ)″藥物上可接受的鹽″指的是來(lái)源于無(wú)機(jī)酸和有機(jī)酸的無(wú)毒性的酸加成鹽。合適的鹽衍生物包括鹵化物、硫氰酸鹽、硫酸鹽、硫酸氫鹽、亞硫酸鹽、亞硫酸氫鹽、芳基磺酸鹽、烷基硫酸鹽、膦酸鹽、磷酸一氫鹽、磷酸二氫鹽、偏磷酸鹽、焦磷酸鹽、鏈烷酸鹽、環(huán)烷基鏈烷酸鹽、芳基鏈烷酸鹽、己二酸鹽、藻酸鹽、天冬氨酸鹽、苯甲酸鹽、富馬酸鹽、葡庚糖酸鹽、甘油磷酸鹽、乳酸鹽、馬來(lái)酸鹽、煙酸鹽、草酸鹽、棕櫚酸鹽、果膠酸鹽、苦味酸鹽、新戊酸鹽、琥珀酸鹽、酒石酸鹽、檸檬酸鹽、樟腦酸鹽、樟腦磺酸鹽、二葡糖酸鹽、三氟乙酸鹽等。
將最終的藥物組合物加工成單位劑型(例如片劑、膠囊或小藥囊)且然后包裝用于分配。加工步驟隨特定單位劑型的不同而改變。例如，一般在壓力下將片劑壓制成所需形狀且膠囊或小藥囊使用簡(jiǎn)單的填充操作。本領(lǐng)域技術(shù)人員充分了解用于生產(chǎn)不同單位劑型的步驟。
即刻釋放劑型的活性成分摻合物一般包括一種或多種藥物上可接受的賦形劑、載體或稀釋劑。所用的具體載體、稀釋劑或賦形劑取決于活性組分所施用的方式和目的。一般來(lái)說(shuō)，即刻釋放片劑包括諸如稀釋劑、粘合劑、潤(rùn)滑劑、助流劑、崩解劑及其混合物這樣的材料。盡管許多這類(lèi)賦形劑是本領(lǐng)域技術(shù)人員所公知的，但是本發(fā)明者已經(jīng)發(fā)現(xiàn)僅它們中的小部分可以制成最穩(wěn)定的制劑。本發(fā)明者特別發(fā)現(xiàn)優(yōu)選的制劑含有低于約20％w/w的還原糖。還原糖是含有能夠通過(guò)供電子起還原劑作用的游離醛基或游離酮基的糖類(lèi)及其衍生物。還原糖的實(shí)例包括單糖類(lèi)和二糖類(lèi)且更具體地說(shuō)包括乳糖、葡萄糖、果糖、麥芽糖和其它類(lèi)似糖。本發(fā)明者進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)含有二代磷酸鈣的制劑特別穩(wěn)定。更具體的說(shuō)，使用約20％w/w以上的二代磷酸鈣生產(chǎn)穩(wěn)定的制劑。其它可接受的賦形劑包括淀粉、甘露糖醇、高嶺土、硫酸鈣、無(wú)機(jī)鹽(例如氯化鈉)、粉狀纖維素衍生物、三代磷酸鈣、硫酸鈣、碳酸鎂、氧化鎂、諸如聚環(huán)氧乙烷這樣的伯洛沙姆和羥丙基甲基纖維素。為了確保摻合物內(nèi)含物的均勻性，優(yōu)選使用藥物物質(zhì)顆粒大小的體積平均直徑小于或等于約30微米。優(yōu)選的稀釋劑是微晶纖維素(例如AvicelPH200、PH102或PH101，購(gòu)自FMC Pharmaceutical，Philadelphia，PA)和二代磷酸鈣或磷酸氫鈣(例如A-Tab，購(gòu)自Rhodia，Chicago Heights，IL)。微晶纖維素的平均顆粒大小一般在約90μm-約200μm的范圍。合適等級(jí)的二代磷酸鈣包括無(wú)水(平均約135-180μm，購(gòu)自PenWest Pharmaceuticals Co.，Patterson，NY或Rhodia，Cranbury，NJ)和二水合物(約180μm，購(gòu)自PenWestPharmaceuticals Co.，Patterson，NY或Rhodia，Cranbury，NJ)。一般來(lái)說(shuō)，微晶纖維素的含量約為10wt％-約70wt％且二代磷酸鈣的含量約為10wt％-約50wt％，更優(yōu)選微晶纖維素的含量約為30-70wt％且二代磷酸鈣的含量約為20-40wt％。
如果需要，可以加入粘合劑。合適的粘合劑包括諸如纖維素(例如纖維素、甲基纖維素、乙基纖維素、羥丙基纖維素和羥甲基纖維素)、聚丙基吡咯烷酮、聚乙烯吡咯烷酮、明膠、阿拉伯樹(shù)膠、聚乙二醇、淀粉、天然和合成樹(shù)膠(例如阿拉伯膠、藻酸鹽和阿拉伯樹(shù)膠)和蠟這樣的物質(zhì)。
一般在片劑中使用潤(rùn)滑劑以防止片劑和沖壓機(jī)與沖模粘結(jié)。合適的潤(rùn)滑劑包括硬脂酸鈣、甘油單硬脂酸酯、甘油棕櫚酸硬脂酸酯、氫化植物油、輕礦物油、硬脂酸鎂、礦物油、聚乙二醇、苯甲酸鈉、十二烷基硫酸鈉、硬脂酰富馬酸鈉、硬脂酸、滑石和硬脂酸鋅等。優(yōu)選的潤(rùn)滑劑是硬脂酸鎂。硬脂酸鎂的一般含量約為0.25wt％-約4.0％wt％。
還可以向組合物中加入崩解劑以使劑型破碎并釋放所述化合物。合適的崩解劑包括羥基乙酸淀粉鈉、羧甲基纖維素鈉、羧甲基纖維素鈣、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、聚乙烯吡咯烷酮、甲基纖維素、微晶纖維素、粉狀纖維素、低級(jí)烷基取代的羥丙基纖維素、波拉克林鉀、淀粉、預(yù)膠化淀粉和藻酸鈣。在它們中優(yōu)選交聯(lián)羧甲基纖維素鈉和羥基乙酸淀粉鈉，最優(yōu)選交聯(lián)羧甲基纖維素鈉。交聯(lián)羧甲基纖維素鈉的一般含量約為0.5wt％-約6.0wt％。包括在所述劑型中的崩解劑含量取決于幾種因素，包括分散體的特性、多孔(porosigen)性(下述)和所選擇的崩解劑特性。一般來(lái)說(shuō)，崩解劑占所述劑型的1wt％-15wt％、優(yōu)選1wt％-10wt％。
助流劑的實(shí)例包括二氧化硅、滑石和玉米淀粉。
即刻釋放劑型上的薄膜包衣層導(dǎo)致易于吞咽、可以減少給藥過(guò)程中的不適味道或氣味、通過(guò)使用遮光劑改善耐光性、提供改善的精巧性、高速包裝過(guò)程中減少的摩擦力或作為不相容物質(zhì)之間的屏障(G.Cole，J.Hogan和M.Aulton，Pharmaceutical CoatingTechnology.Taylor和Francis Ltd，Ch1，1995)。本發(fā)明者在使用時(shí)發(fā)現(xiàn)含有大量纖維素類(lèi)聚合物的包衣層可以為藥物提供優(yōu)良的化學(xué)穩(wěn)定性。纖維素制品是來(lái)源于纖維素的聚合物。聚合物的實(shí)例包括纖維素制品，諸如羥丙基甲基纖維素、羥丙基纖維素、羥乙基纖維素、甲基羥乙基纖維素、甲基纖維素和羧甲基纖維素鈉。優(yōu)選的聚合物是羥丙基甲基纖維素。本發(fā)明的包衣層包括聚合物、遮光劑、增塑劑、藥物上可接受的稀釋劑/填充劑和任選的著色劑。遮光劑是有助于減少光通過(guò)包衣層傳播至片芯的賦形劑。遮光劑的實(shí)例是二氧化鈦和滑石。優(yōu)選的遮光劑是二氧化鈦。增塑劑是降低聚合物的玻璃化轉(zhuǎn)變溫度、由此一般改善物理特性的材料。增塑劑的實(shí)例包括多元醇類(lèi)、諸如甘油和聚乙二醇和乙酸酯類(lèi)、諸如甘油三乙酸酯(三醋精)和檸檬酸三乙酯。本發(fā)明的組合物可以任選包括著色劑。這類(lèi)著色劑購(gòu)自許多商品供應(yīng)商且本領(lǐng)域技術(shù)人員所公知的。特別優(yōu)選的包衣制劑包括HPMC、三醋精和二氧化鈦或HPMC、PEG和二氧化鈦。
為了在進(jìn)行片劑或膠囊產(chǎn)生前獲得摻合物中藥物的均勻分布，已經(jīng)發(fā)明了兩種方法。在第一種方法中，使用幾何稀釋法。在該方法中，制備藥物和部分賦形劑的預(yù)摻合物且隨后在2-5個(gè)其它步驟中進(jìn)一步用剩余的賦形劑稀釋。在第一次稀釋步驟中，將藥物與10-30wt％的賦形劑混合。在第二次稀釋過(guò)程中，用10-40wt％的賦形劑進(jìn)一步稀釋第一次的預(yù)摻合物。在第3次—第5次稀釋過(guò)程中，用10-75wt％的賦形劑進(jìn)一步稀釋第二次稀釋摻合物以形成最終的摻合物。優(yōu)選的稀釋方案包括用二代磷酸鈣以?xún)纱芜f增的方式對(duì)藥物進(jìn)行第一次稀釋、然后將摻合物與剩余賦形劑合并。
用于獲得均勻藥物分布的第二種方法包括用特定水平的剪切力摻合所述制劑。本發(fā)明者已經(jīng)令人意外地發(fā)現(xiàn)剪切過(guò)高或過(guò)低均可導(dǎo)致均勻性和總效力差。本發(fā)明者已經(jīng)發(fā)現(xiàn)使用低剪切條件(低于200rpm)下運(yùn)轉(zhuǎn)的倉(cāng)式混合機(jī)或高剪切混合機(jī)獲得理想的剪切效果。在倉(cāng)式混合機(jī)中摻合的典型摻合時(shí)間約為20分鐘-約30分鐘。盡管可以使用30分鐘以上的摻合時(shí)間，但是謹(jǐn)慎考慮不使摻合物分層。在最初的摻合步驟后，可以使用安裝了0.8mm篩的圓錐形研磨機(jī)(Comil 197，Quadro Engineering，Inc.，Waterloo，Ontario，Canada)對(duì)活性成分摻合物過(guò)篩。然后將潤(rùn)滑劑加入到活性成分摻合物中并在雙殼體″V型″或倉(cāng)式摻合機(jī)中摻合約3分鐘，此后進(jìn)行干法成粒。
上述方法使活性組分有效混合且分布更均勻而不會(huì)使活性組分顯著降解；然而，因化合物與設(shè)備的金屬表面(例如篩和管道表面)分離或粘結(jié)導(dǎo)致的活性組分損耗再次對(duì)尤其是低劑量(例如低于4mg/單位劑量)的制劑提出了挑戰(zhàn)。本發(fā)明者已經(jīng)發(fā)現(xiàn)獲得可接受的摻合物效力的第三種方法包括使用研磨劑賦形劑，諸如二代磷酸鈣。更具體的說(shuō)，優(yōu)選的制劑含有10-50wt％的二代磷酸鈣。
可以將所述的藥物組合物用于生產(chǎn)含有約0.1mg-約10.0mg活性組分/單位劑量、優(yōu)選約0.2mg-約5.0mg活性組分/單位劑量的單位劑型。片劑大小(即單位劑型)一般約為100mg-600mg。
一般通過(guò)在旋轉(zhuǎn)壓片機(jī)中壓制制備片劑。然而，用于片劑的特定方法是非限制性的且是本領(lǐng)域技術(shù)人員眾所周知的。形成片劑后，通常用一種或多種包衣材料給片劑包衣?？梢杂谜谏w氣味、起密封劑作用和/或起在片劑表面上打印徽標(biāo)或商標(biāo)的接受者作用的包衣材料給片劑包衣。另一方面，可以用成膜保護(hù)劑給片劑包衣以改變片劑的溶出特性。例如，可以用耐溶出預(yù)定時(shí)間期限的成膜包衣材料給片劑包衣，由此使活性組分延緩或延長(zhǎng)釋放。合適的成膜保護(hù)劑包括纖維素(例如羥丙基甲基纖維素、羥丙基纖維素、甲基纖維素)、聚乙烯吡咯烷酮和丙烯酸乙酯-甲基丙烯酸甲酯共聚物。包衣制劑還可以包括添加劑，諸如增塑劑(例如聚乙二醇或三醋精)、防腐劑、增甜劑、調(diào)味劑、著色劑和其它已知為藥物提供精巧形式的添加劑。優(yōu)選的包衣制劑含有40-70wt％的纖維素類(lèi)聚合物。優(yōu)選本發(fā)明即刻釋放劑型的含水包衣材料包括由Colorcon，West Point，Pennsylvania生產(chǎn)的Opadry(YS-1-18202-A)和OpadryClear(YS-2-19114-A)。用作遮光包衣劑的Opadry含有羥丙基甲基纖維素、二氧化鈦和聚乙二醇或三醋精。用作拋光包衣劑的OpadryClear含有羥丙基甲基纖維素和三醋精。
本發(fā)明者已經(jīng)發(fā)現(xiàn)優(yōu)選的制劑由藥物的L-酒石酸鹽、甘露糖醇、微晶纖維素、二代磷酸鈣和硬脂酸鎂制成的藥芯組成。更優(yōu)選的制劑由藥物的L-酒石酸鹽、微晶纖維素、二代磷酸鈣和硬脂酸鎂制成的藥芯組成。甚至更優(yōu)選的制劑由藥物的L-酒石酸鹽、微晶纖維素、二代磷酸鈣、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、二氧化硅和硬脂酸鎂制成的藥芯組成。可以通過(guò)直接壓制、濕法成粒(使用高剪切或低剪切濕法成粒機(jī)或流化床成粒機(jī))、擠壓成粒、旋轉(zhuǎn)成粒或滾壓制備這些藥芯。滾壓因其可防止藥物分離而同時(shí)維持藥物的穩(wěn)定性的能力而是特別優(yōu)選的(與可以導(dǎo)致藥物水合物形成的含水濕法成粒相反)。可以用標(biāo)準(zhǔn)壓片機(jī)(旋轉(zhuǎn)式)制備片劑。然后使用盤(pán)式包衣鍋給片芯包衣。優(yōu)選的包衣層由羥丙基甲基纖維素、二氧化鈦、聚乙二醇或三醋精和任選的著色劑的混合物組成。
另一方面，可以將活性藥物摻合物填充入硬膠囊，也稱(chēng)作干填充膠囊(DFC)。膠囊劑和生產(chǎn)方法與報(bào)導(dǎo)的片芯制劑和生產(chǎn)方法類(lèi)似。硬膠囊可以由明膠和水或羥丙基甲基纖維素、水和膠凝(gelan gum或角叉菜膠)組成。
可以以各種方式包裝所述的藥物組合物(或制劑)。一般來(lái)說(shuō)，分配制品包括含有適宜劑型的藥物組合物的容器。合適的容器對(duì)本領(lǐng)域技術(shù)人員而言是眾所周知的且包括諸如小瓶(塑料的和玻璃的)、小藥囊、泡罩箔片包等這樣的材料。該容器中還可以包括防干擾組成部分以防止輕易接觸包裝內(nèi)含物。此外，該容器的表面上一般涂敷有描述容器內(nèi)含物和任何適當(dāng)警告或說(shuō)明的標(biāo)簽。
含有本文所述的化合物1的藥物組合物特別用于治療或預(yù)防腸炎病(包括、但不限于潰瘍性結(jié)腸炎、壞疽性膿皮病和局限性回腸炎)、過(guò)敏性腸綜合征、強(qiáng)直性張力障礙、慢性疼痛、急性疼痛、口炎性腹瀉、囊炎、血管收縮、焦慮、驚恐性障礙、抑郁癥、雙相性精神障礙、孤獨(dú)癥、睡眠障礙、射精遲緩(jet lag)、肌萎縮性側(cè)索硬化癥(ALS)、認(rèn)知功能障礙、高血壓、食欲過(guò)盛、食欲缺乏、肥胖、心律失常、胃酸分泌過(guò)多、潰瘍、嗜鉻細(xì)胞瘤、進(jìn)行性核上麻痹、化學(xué)品依賴(lài)和成癮(例如煙堿(和/或煙草產(chǎn)品)、酒精、苯并二氮雜庚因、巴比土酸鹽、阿片類(lèi)或可卡因依賴(lài)或成癮)、頭痛、偏頭痛、中風(fēng)、外傷性腦損傷(TBI)、強(qiáng)迫性神經(jīng)失調(diào)(OCD)、精神病、亨廷頓舞蹈病、遲發(fā)性運(yùn)動(dòng)障礙、運(yùn)動(dòng)過(guò)度、朗讀困難、精神分裂癥、多發(fā)性腦梗塞死性癡呆、與年齡相關(guān)的認(rèn)知能力下降、包括無(wú)癲癇小發(fā)作在內(nèi)的癲癇、阿爾茨海默樣老年性癡呆(AD)、帕金森病(PD)、注意力不集中的過(guò)度反應(yīng)癥(ADHD)和圖雷特綜合征。
因此，本文所述的含有化合物1的藥物制劑和方法可以用于制備用于上述治療應(yīng)用的藥物。
可以根據(jù)對(duì)這類(lèi)治療或預(yù)防的需要對(duì)人給藥治療有效量的所制備的藥劑。本文所用的術(shù)語(yǔ)″治療有效量″指的是能夠抑制或預(yù)防上文涉及的各種病理情況或其癥狀和后遺癥的活性組分用量。術(shù)語(yǔ)″抑制″指的是阻止、治療、緩解、改善、終止、遏制、減緩與所治療的相應(yīng)疾病相關(guān)或因它們所導(dǎo)致的病理情況或癥狀的嚴(yán)重程度發(fā)展或使其逆轉(zhuǎn)或減輕它們。照此，可以酌情將該藥物制劑用于醫(yī)學(xué)上的治療(急性或慢性)和/或預(yù)防(預(yù)防)性給藥。劑量、頻率和期限隨諸如所治療疾病的性質(zhì)和嚴(yán)重程度、宿主年齡和一般健康情況和宿主對(duì)所述活性組分的耐受程度這類(lèi)因素的不同而改變。可以在每日乃至每周中分單一每日劑量、多次劑量給藥所述藥物組合物或藥劑。該方案可以持續(xù)約2-3天至幾周或更長(zhǎng)時(shí)間。一般來(lái)說(shuō)，將所述組合物對(duì)人體患者每天給藥一次或兩次，單位劑量約為0.25mg-約10.0mg，而上述劑量可以根據(jù)患者年齡、體重和醫(yī)學(xué)情況和給藥類(lèi)型的不同適當(dāng)改變。
下面的實(shí)施例用于解釋目的而不認(rèn)為限定本發(fā)明的范圍。
可以制備或從相應(yīng)來(lái)源獲得下面所列的實(shí)施例中所用的物質(zhì)可以通過(guò)專(zhuān)利申請(qǐng)WO9935131A1或WO0162736A1中所述的方法制備化合物1(L-酒石酸鹽)，將上述文獻(xiàn)引入本文作為參考。
微晶纖維素(AvicelTMPH200)獲自FMC Pharmaceutical(Philadelphia，PA)。
甘露糖醇(顆粒2080)購(gòu)自SPI Polyols，Inc.(New Castle，DE)。
無(wú)水二代磷酸鈣(A-tabTM)購(gòu)自Rhodia Inc.(Chicago Heights，IL)。
交聯(lián)羧甲基纖維素鈉(Ac-Di-SoITM)購(gòu)自FMC BioPolymer(Philadelphia，PA)。
羥基乙酸淀粉鈉(ExplotabTM)購(gòu)自Penwest(Patterson，NJ)。
膠態(tài)二氧化硅(Cab-O-SilTM)購(gòu)自Cabot Corporation(Boston，MA)。
硅化微晶纖維素(ProSolvTM)購(gòu)自Penwest(Patterson，NJ)。
羥丙基纖維素(KlucelTM)購(gòu)自Hercules，Inc.(Hopewell，VA)。
無(wú)水乳糖購(gòu)自Quest International(Norwich，NY)。
動(dòng)物或植物來(lái)源的硬脂酸鎂購(gòu)自Mallinckrodt(St.Louis，MO)。
薄膜包衣材料OpadryTM購(gòu)自(Colorcon，West Point，PA)。
乙酸纖維素(398-10NF)購(gòu)自Eastman Chemicals(Kingsport，TN)。
聚乙二醇(PEG3350)購(gòu)自Union Carbide Corp.(Dow Chemical Co.的子公司，Midland，MI)。
羥丙基甲基纖維素(HPMC，K4M，methocelTM)購(gòu)自Dow Chemical Co.，Midland，MI。
實(shí)施例11的L-酒石酸鹽的AMT CR劑型的制備如下制備3kg批量的壓片顆粒將450g微晶纖維素和1602g二代磷酸鈣在8-夸脫V型-混合機(jī)中混合10(f0)分鐘。將一半摻合物放入聚乙烯袋，剩余的一半摻合物保留在混合機(jī)中。向1250-cc玻璃瓶中加入450g甘露糖醇和10.3g所述藥物。使用TurbulaTM混合機(jī)(購(gòu)自Geln Mills Inc.，Clifton，NJ)摻合該混合物。將該物質(zhì)加入到含有上述物質(zhì)的V型-混合機(jī)中。向瓶中再加入450g甘露糖醇，隨后使用Turbula進(jìn)行5分鐘摻合以便沖洗掉瓶中的任何藥物。再向V型-混合機(jī)中加入該物質(zhì)并將該混合物摻合20分鐘。然后向V型-混合機(jī)中加入已經(jīng)放入聚乙烯袋中的物質(zhì)并將該混合物再摻合20分鐘。隨后向V型-混合機(jī)中加入22.5g硬脂酸鎂的等分部分并將該混合物摻合5分鐘。使用帶有DSP滾筒的TF-小型滾筒式壓緊機(jī)(購(gòu)自Vector Corp.，Marion，IA)滾壓該混合物，其中使用的滾筒壓力為30kg/cm2，滾筒速度為4.0rpm且螺旋輸送機(jī)速度為15.6rpm。使用帶有18目Conidur磨光篩的M5A研磨機(jī)(購(gòu)自Fitzpatrick Corp.，Elmhurst，IL)以300rpm研磨形成的條狀物。然后將粉末放回到V型-混合機(jī)中且再加入15g硬脂酸鎂，隨后再摻合5分鐘。
使用應(yīng)用9/32″(11mm)SRC刀具的Kilian T100(購(gòu)自Kilian & Co.Inc.，Horsham，PA)壓片機(jī)將顆粒壓片而得到250mg/片的片劑(0.5mgA)。所用的預(yù)壓縮力為2.8kN，主壓縮力為8kN，以74rpm運(yùn)轉(zhuǎn)，其中進(jìn)料攪拌速度為20rpm。所得片劑表現(xiàn)出7-9kp硬度，但沒(méi)有可測(cè)定到的脆性。
通過(guò)首先制備由538g乙酸纖維素和134.5g PEG溶于4506g丙酮和1547g水組成的包衣溶液來(lái)對(duì)片劑包衣。使用HCT-30EX Hicoater(購(gòu)自Vector Corp.，Marian，IA)進(jìn)行包衣。維持噴霧速率為20.0g/分鐘且出口溫度為28℃，直到獲得27.5％的目標(biāo)包衣增加重量。然后在40℃下的烘箱中對(duì)片劑進(jìn)行盤(pán)式干燥24小時(shí)。
使用USP II型溶出系統(tǒng)(37℃，以50rpm攪拌，通過(guò)HPLC效力試驗(yàn)分析)片劑在體外表現(xiàn)出不依賴(lài)pH的溶出特性。作為時(shí)間函數(shù)的溶于溶出介質(zhì)的藥物的百分比如下2小時(shí)，1％；5小時(shí)，8％；8小時(shí)，35％；10小時(shí)，52％；12小時(shí)，65％；16小時(shí)，81％；24小時(shí)，95％。因此，該系統(tǒng)在延遲5小時(shí)后以0.03mg/小時(shí)轉(zhuǎn)運(yùn)。
實(shí)施例2使用來(lái)自實(shí)施例1的AMT進(jìn)行的惡心臨床試驗(yàn)結(jié)果在使用1的IR劑型對(duì)禁食的非吸煙者進(jìn)行的臨床單劑量研究中，據(jù)報(bào)導(dǎo)有50％的受治療者(2/4)在1mgA劑量下出現(xiàn)惡心，而在3mgA劑量下有75％的受治療者(3/4)出現(xiàn)惡心。如果使用多劑量研究，則每天1mgA得到充分耐受；然而，使用2mgA/天出現(xiàn)了非常不舒服的持續(xù)惡心(7/12位受治療者)，由此將這一研究分支終止。在對(duì)進(jìn)食的健康吸煙者進(jìn)行的單劑量測(cè)試中，據(jù)報(bào)導(dǎo)在16位接受2mgA最大劑量IR的受治療者中有2位出現(xiàn)惡心或相關(guān)癥狀。相反，就上述AMT劑型而言，3mgA和4mgA劑量產(chǎn)生的惡心程度與使用較低劑量的IR劑型觀(guān)察到的惡心程度類(lèi)似(每種情況中均為2/16)。使用3mgA AMT片進(jìn)行的多劑量研究的惡心程度與每天兩次給藥1mgAIR片的結(jié)果相差無(wú)幾且顯著優(yōu)于每天給藥一次2mgAIR片的結(jié)果。
實(shí)施例3
優(yōu)選的1的L-酒石酸鹽的AMT CR劑型的制備如下制備7kg批量的壓片顆粒將1050g微晶纖維素和3340g二代磷酸鈣在16-夸脫V型-混合機(jī)中混合20分鐘。向8-夸脫V型-混合機(jī)中加入2450g甘露糖醇和71.8g所述藥物。將該混合物混合30分鐘。將該物質(zhì)加入到16-夸脫V型-混合機(jī)中(所含的摻合物來(lái)自第一次摻合過(guò)程)并將該混合物摻合30分鐘(摻合物可以用于沖洗混合機(jī)以確保完全轉(zhuǎn)運(yùn))。然后向V型-混合機(jī)中加入22.5g硬脂酸鎂的等分部分并將該混合物摻合5分鐘。使用帶有DSP滾筒的TF-小型滾筒式壓緊機(jī)滾壓該混合物，其中使用的滾筒壓力為30kg/cm2，滾筒速度為4.0rpm且螺旋輸送機(jī)速度為15rpm，從而得到具有0.06-0.08″厚度的條狀物。使用帶有18目Conidur磨光篩的M5A研磨機(jī)(購(gòu)自Fitzpatrick Corp.，Elmhurst，IL)以300rpm研磨形成的條狀物。然后將粉末放回到V型-混合機(jī)中且再加入35g硬脂酸鎂，隨后再摻合5分鐘。
使用應(yīng)用9/32″(11mm)SRC刀具的Kilian T100(購(gòu)自Kilian & Co.Inc.，Horsham，PA)壓片機(jī)將顆粒壓片而得到250mg/片的片劑(1.5mgA)。所用的預(yù)壓縮力為1.2kN，主壓縮力為8kN，以74rpm運(yùn)轉(zhuǎn)，其中進(jìn)料攪拌速度為20rpm。所得片劑表現(xiàn)出5-8kp硬度，但沒(méi)有可測(cè)定到的脆性。
通過(guò)首先制備由4095g乙酸纖維素和405g PEG溶于30.6kg丙酮和9.9kg水組成的包衣溶液來(lái)對(duì)片劑包衣。使用HCT-60EX Hicoater(購(gòu)自Vector Corp.，Marian，IA)為每批40,000-48,000片進(jìn)行包衣。維持噴霧速率為180g/分鐘且出口溫度為27℃，直到獲得13％的目標(biāo)包衣增加重量。然后在40℃下的烘箱中對(duì)片劑進(jìn)行盤(pán)式干燥16小時(shí)。
使用USP II型溶出系統(tǒng)(37℃，以50rpm攪拌，通過(guò)HPLC效力試驗(yàn)分析)片劑在體外表現(xiàn)出不依賴(lài)pH的溶出特性。作為時(shí)間函數(shù)的溶于溶出介質(zhì)的藥物的百分比如下2小時(shí)，5％；5小時(shí)，30％；7小時(shí)，50％；10小時(shí)，70％；12小時(shí)，80％；24小時(shí)，97％。因此，該系統(tǒng)在延遲2小時(shí)后以0.1mg/小時(shí)轉(zhuǎn)運(yùn)。
實(shí)施例41的L-酒石酸鹽的親水性基質(zhì)CR劑型的制備將HPMC K4M(45.000g)和50.575g二代磷酸鈣在Turbula的瓶中摻合10分鐘。將約10g的該摻合物與3.425gl的L-酒石酸鹽合并并用Turbula摻合10分鐘。然后將來(lái)自第一次混合的剩余粉末加入到含有藥物的摻合物中并將混合物用Turbula摻合20分鐘。隨后加入硬脂酸鎂(1.000g)并將該混合物再摻合3分鐘。使用應(yīng)用1/4″SRC刀具的Manesty F-Press(購(gòu)自Manesty Corporation，Liverpool，UK的單沖壓片機(jī))制備片劑。平均片重為102mg/片，相當(dāng)于0.5mgA，且該片劑的硬度為5-7kp。使用人工腸液(pH6.8)在37℃下進(jìn)行體外溶出實(shí)驗(yàn)，其中使用片劑上帶有沉錘的籠并以50rpm進(jìn)行槳式旋轉(zhuǎn)。使用HPLC效力試驗(yàn)測(cè)定一段時(shí)間內(nèi)溶出的藥物量，結(jié)果如下2小時(shí)，59％；4小時(shí)，85％；8小時(shí)，94％；16小時(shí)，97％。因此，該系統(tǒng)以0.10mg/小時(shí)轉(zhuǎn)運(yùn)。
實(shí)施例51的L-酒石酸鹽疏水性基質(zhì)CR劑型的制備使0.86g的1與42.25g甘露糖醇的混合物通過(guò)#30篩，然后用Turbula摻合2分鐘。向燒杯中加入巴西棕櫚蠟(6.04g)和硬脂酸(0.61g)并使用90℃下的水浴熔化。混合時(shí)，向熔化的蠟和硬脂酸混合物中加入甘露糖醇和藥物摻合物。然后使該溫?zé)嵛镔|(zhì)通過(guò)#20篩過(guò)篩且隨后使其冷卻過(guò)夜。將該物質(zhì)與0.09g二氧化硅合并并用Turbula摻合2分鐘。加入硬脂酸鎂(0.17g)，隨后再摻合0.5分鐘。用Turbula摻合。使用應(yīng)用5/16″SRC刀具的F-壓片機(jī)制備片劑而得到200mg片重(2mgA)。
實(shí)施例6基于片劑穩(wěn)定性和生產(chǎn)特性的方法選擇本實(shí)施例將常規(guī)的直接壓制和濕法成粒方法與作為優(yōu)選加工方法的干法成粒進(jìn)行了比較。使用二元和三元稀釋劑制劑介紹干法成粒。
干法成粒向倉(cāng)式混合機(jī)中加入下列組分，其中藥物分散在賦形劑之間的層中
標(biāo)準(zhǔn)評(píng)價(jià)飲用之后即刻的清爽程度。飲用時(shí)，制品溫度控制在室溫附近。
評(píng)價(jià)點(diǎn)4.清爽程度好3.清爽程度一般2.清爽程度稍差1.清爽程度差專(zhuān)家們的評(píng)價(jià)結(jié)果取平均值示于表7中。
表7
本發(fā)明的容器裝飲料，在飲用任一例之后即刻的清爽程度都良好，且也不產(chǎn)生隨時(shí)間推移的渾濁。反之，比較例14的容器裝飲料，在飲用之后即刻的清爽程度差。比較例15的容器裝飲料，盡管在飲用之后即刻的清爽程度還不錯(cuò)，但飲料的色相差，有沉淀產(chǎn)生。
實(shí)施例5將按照與實(shí)施例1的本發(fā)明2相同的方法精密過(guò)濾綠茶提取物水溶液而得的濾液減壓濃縮，得到固態(tài)成分濃度40質(zhì)量％的綠茶提取物。
濃縮之后即刻的非聚合性?xún)翰杷仡?lèi)含量1質(zhì)量％的水溶液的濁度為0.03，即使3天后，也不過(guò)才0.04。且三天后的兒茶素殘存率為97％，生物學(xué)穩(wěn)定性評(píng)價(jià)為“○”，色相、穩(wěn)定性即使用目視判斷也屬良好。
濕法成粒(對(duì)比制劑和方法)使用兩種不同的成粒劑，包括水和異丙醇評(píng)價(jià)濕法成粒加工工藝。下面列出了用每種成粒劑制備的制劑成粒劑
將配方表中的上述非活性組分成粒劑(水或異丙醇)加入到高剪切混合機(jī)中并以100rpm的葉輪速度干燥混合1分鐘。從筒體中取出一半賦形劑摻合物并向該混合機(jī)中加入總量的1-L-酒石酸鹽且在上面覆蓋取出的摻合物。將該摻合物以100rpm摻合1分鐘。當(dāng)持續(xù)進(jìn)行摻合時(shí)，在1分鐘內(nèi)以1000rpm的切碎機(jī)速度和300rpm的葉輪速度加入成粒劑。將濕顆粒再混合15秒，然后加入水或異丙醇。將濕團(tuán)在50℃下的烘箱中干燥至水分在起始值的1％以?xún)?nèi)，此后進(jìn)行成粒。將干燥的顆粒研磨通過(guò)安裝了0.050英寸篩和設(shè)定在1770rpm的圓邊葉輪的圓錐形研磨機(jī)(Comil，Quadro Engineering，Inc.，Waterloo，Ontario，Canada)。向該顆粒中加入膠態(tài)二氧化硅并在V型-混<p>表6
本發(fā)明的精制綠茶提取物的咖啡因均被減少、色相也都良好、且根據(jù)目視判斷的穩(wěn)定性也都很好。另一方面，在使用具有1μm以上的孔徑的膜過(guò)濾(比較例10)時(shí)，色相差、濁度較高，還發(fā)現(xiàn)了有浮游的凝集物。在使用陶瓷過(guò)濾(比較例11)和具有截留分子量13000的孔徑的膜過(guò)濾(比較例12)時(shí)，非聚合型兒茶素類(lèi)的含量低，處理時(shí)間長(zhǎng)，工序整體的非聚合型兒茶素類(lèi)的收率差。另外，未使用有機(jī)溶劑的比較例13，色相差，還發(fā)現(xiàn)產(chǎn)生了沉淀物。
實(shí)施例4在加入按照實(shí)施例3制造的精制綠茶提取物和表7所述的容器裝飲料的成分之后，其余的量加入離子交換水，調(diào)制成飲料。根據(jù)食品衛(wèi)生法進(jìn)行殺菌處理，并進(jìn)行熱封裝填充，得到非茶系容器裝飲料。
由5名專(zhuān)家飲用一次制得的非茶系容器裝飲料500mL，根據(jù)下述的自然風(fēng)味。制成果蔬食品罐頭后，讓選料在罐中真空自然吸糖，這樣可以充分吸收糖汁中的糖，當(dāng)需開(kāi)始制作果脯時(shí)，再開(kāi)蓋，烘干，保持了果脯的自然風(fēng)味。采用本發(fā)明所制得的果蔬罐頭和果脯其有害物質(zhì)的含量符合衛(wèi)生標(biāo)準(zhǔn)，檢測(cè)結(jié)果見(jiàn)表1和表2。表1和表2中所列的果蔬食品并不限制本發(fā)明，表1和表2是果蔬食品貯藏3年時(shí)的檢測(cè)結(jié)果。
表1果蔬食品罐頭檢測(cè)結(jié)果
表2果蔬食品果脯檢測(cè)結(jié)果
具體實(shí)施例方式
實(shí)施例7基于片劑穩(wěn)定性的稀釋劑選擇基于化學(xué)穩(wěn)定性和生產(chǎn)特性選擇用于制備1-L-酒石酸鹽片劑的稀釋劑。使用優(yōu)選的干法成粒方法評(píng)價(jià)這些稀釋劑(二代磷酸鈣、微晶纖維素和甘露糖醇)且在制劑中包括兩種(二元)或三種(三元)稀釋劑。
下表7-1中概括了通過(guò)使用三元或二元(無(wú)二代磷酸鈣)制劑的干法成粒方法制備、在加速條件下儲(chǔ)存3個(gè)月并通過(guò)HPLC分析的片劑穩(wěn)定性。
表7-1
下面比較了直接壓制與干法成粒的摻合物均勻性。該批量使用了相同進(jìn)入的藥物物質(zhì)批號(hào)、藥物負(fù)荷(0.868％)和片劑大小(200mg)。下面的表5-1中概括了直接壓制與干法成粒的效力和可變性。根據(jù)可變性從8.0％降至1.8％RSD證明了對(duì)制劑進(jìn)行干法成粒對(duì)摻合物均勻性的影響。
表6-1
直接壓制片劑前最終摻合物效力的高可變性(8％RSD)是選擇干法成粒作為優(yōu)選方法的基礎(chǔ)。
通過(guò)成粒摻合物以及片劑效力和可變性(相對(duì)標(biāo)準(zhǔn)偏差百分比或％RSD)的生產(chǎn)特性比較濕法成粒與干法成粒。這些批量使用了相同進(jìn)入的藥物物質(zhì)批號(hào)、藥物負(fù)荷(0.57％)和片劑大小(300mg)。下面的表6-2中概括了本文評(píng)價(jià)的三種成粒方法的效力和可變性數(shù)據(jù)。
表6-2
要在被固定的導(dǎo)熱片183上設(shè)置開(kāi)口部183C1、183C2即可。此時(shí)與

圖18(a)、(b)、(c)相同、開(kāi)口部的形狀、數(shù)目及配置，與上述導(dǎo)熱性能相兼顧而適當(dāng)?shù)赜枰栽O(shè)置。并且上述開(kāi)口部的實(shí)施形態(tài)可將上述的各種形態(tài)予以組合。
接著，對(duì)混凝土筒狀容器的導(dǎo)熱性能的驗(yàn)證實(shí)驗(yàn)加以說(shuō)明。圖17(a)是第5實(shí)施例的混凝土筒狀容器的導(dǎo)熱性能實(shí)驗(yàn)中試驗(yàn)體的縱截面圖；(b)是橫截面圖。
在圖17中，出示了在該驗(yàn)證實(shí)驗(yàn)中所使用的導(dǎo)熱試驗(yàn)體C。導(dǎo)熱試驗(yàn)體C相當(dāng)于第5實(shí)施例中混凝土筒狀容器的容器本體1的切出筒狀部分的部分，設(shè)置有上述內(nèi)外筒4、7以及屏蔽體3。如圖17(a)所示，導(dǎo)熱試驗(yàn)體C的軸向兩端面由絕熱材料80、80所覆蓋。
在內(nèi)筒7的內(nèi)部也設(shè)置有絕熱材料81。在絕熱材料81與內(nèi)筒7之間形成有適當(dāng)厚度的圓筒狀間隙，在該間隙部分設(shè)置有用于加熱的加熱器82。但是，在圖17(b)中，省略了對(duì)絕熱材料81與加熱器82的圖示。
在這樣的圖17的結(jié)構(gòu)中，以加熱器的輸出為2.1kW實(shí)施了導(dǎo)熱試驗(yàn)。而且，在與此相同的條件下進(jìn)行了導(dǎo)熱解析，與導(dǎo)熱試驗(yàn)的結(jié)果進(jìn)行了比較。這里，w＝90mm，a＝38mm。
表1中表示了用于導(dǎo)熱試驗(yàn)的混凝土材料的配合組成。而且，該試驗(yàn)體中所使用的材料在表2中予以表示。
表1用于導(dǎo)熱試驗(yàn)的混凝土材料的配合組成
基于片劑穩(wěn)定性的崩解劑選擇分析含有羥基乙酸淀粉鈉(SSG)作為崩解劑的片劑的純度并與含有交聯(lián)羧甲基纖維素鈉(CS)的片劑比較。將片劑放入5℃/75％RH、40℃/75％RH和50℃/20％RH下的60cc HDPE/HIS瓶中以便在6周和12周時(shí)進(jìn)行分析。6周和12周的純度結(jié)果如表9-1中所示。
表9-1
SSG片(0.3-1.1％)的降解大于對(duì)含有CS作為崩解劑所觀(guān)察到的結(jié)果。當(dāng)片劑中不含乳糖時(shí)，在6周或12周的任何條件下，這些含有CS的片劑始終不會(huì)超過(guò)0.3％的總體降解。由于這一原因，所以已經(jīng)基于與羥基乙酸淀粉鈉相比改善的化學(xué)穩(wěn)定性而將交聯(lián)羧甲基纖維素鈉選作1-L-酒石酸鹽片的更理想的崩解劑。
實(shí)施例10降低摻合物粘結(jié)性摻入的助流劑在這種情況中，使用標(biāo)準(zhǔn)粉末崩解試驗(yàn)評(píng)價(jià)向片劑中加入助流劑膠態(tài)二氧化硅對(duì)表征流動(dòng)性的影響。為了進(jìn)行這項(xiàng)評(píng)價(jià)，因藥物負(fù)荷低于1％而使用二元制劑安慰劑。將該制劑列在表10-1中。通過(guò)實(shí)施例6中所述的干法成粒制備這些片劑。
表10-1
在每一潤(rùn)滑步驟前立即對(duì)摻合物和顆粒取樣用于分析。評(píng)價(jià)粘結(jié)性、流動(dòng)可變性和顆粒大小并使結(jié)果顯示在表10-2中。兩批成粒的顆粒大小極為相近且由此不應(yīng)對(duì)粉末崩解結(jié)果有影響。存在的二氧化硅改善了粘結(jié)性和流動(dòng)可變性。它的加入使的摻合物的粘結(jié)性從′低′降至′極低′的等級(jí)并使顆粒的粘結(jié)性從高′降至′低′的等級(jí)。存在的0.50％二氧化硅還將顆粒的流動(dòng)可變性等級(jí)從中等降至低等。
表10-2
在壓片過(guò)程中，監(jiān)測(cè)作為壓力函數(shù)的噴射力。表10-3列出了在0和0.5％二氧化硅制劑的5-20kN范圍內(nèi)壓力產(chǎn)生的噴射力。
表10-3
在該壓力大部分范圍內(nèi)含有0.50％Cab-O-Sil的片劑表現(xiàn)出稍微低的噴射力?；谡辰Y(jié)性、流動(dòng)可變性和噴射力降低的正面特性認(rèn)為含有助流劑的1-L-酒石酸鹽片是更優(yōu)選的制劑。
實(shí)施例11基于片劑穩(wěn)定性的薄膜包衣材料選擇使用加速攻擊的條件基于化學(xué)穩(wěn)定性選擇用于1-L-酒石酸鹽片劑的優(yōu)選白色薄膜包衣材料。將4種Opadry白色薄膜包衣系統(tǒng)用于在更優(yōu)選的干法成粒的片劑之一上。
在進(jìn)行滾筒壓制前使用幾何稀釋摻合方案制備片芯且它含有下列成分1-L-酒石酸鹽10.62g微晶纖維素 744.42g二代磷酸鈣 399.96g交聯(lián)羧甲基纖維素鈉 24.00g二氧化硅(膠態(tài)) 6.00g硬脂酸鎂9.00g硬脂酸鎂6.00g
制備兩種不同的摻合物并稱(chēng)作″賦形劑預(yù)摻合物″和″活性成分預(yù)摻合物″?！遒x形劑預(yù)摻合物″由微晶纖維素、二氧化硅和交聯(lián)羧甲基纖維素鈉組成。將這些組分加入到V型-混合機(jī)中并摻合20分鐘?！盎钚猿煞诸A(yù)摻合物”由藥物和一半二代磷酸鈣組成。將“活性成分預(yù)摻合成分”加入到V型-混合機(jī)中并摻合30分鐘且放出。將一半″賦形劑預(yù)摻合物″加入到適當(dāng)大小的混合機(jī)中，隨后添加全部″活性成分預(yù)摻合物″且然后摻合20分鐘。向用于混合″活性成分預(yù)摻合物″的空混合機(jī)中加入第二部分二代磷酸鈣并摻合5分鐘。將該部分和第二部分″賦形劑預(yù)摻合物″加入到含有活性成分的混合機(jī)中。將該混合物摻合20分鐘。向該混合物中加入第一部分硬脂酸鎂且然后摻合5分鐘。使用30kg/cm2的滾筒壓力、4rpm的滾筒速度和15rpm的螺旋輸送機(jī)速度(矢量TF小型滾筒壓縮機(jī)(Vector TF-Mini Roller Compactor))將潤(rùn)滑的摻合物滾壓成條狀物。將該條狀物研磨通過(guò)20目篩(矢量旋轉(zhuǎn)成粒機(jī)(Vector Rotary Granulator))而產(chǎn)生顆粒。將該顆粒摻合10分鐘。向該顆粒中加入第二部分硬脂酸鎂并摻合5分鐘。使用安裝了5/16英寸標(biāo)準(zhǔn)圓凹形沖頭的Kilian T100壓片機(jī)(Kilian &amp; Co.，Inc.，Horsham，PA)將最終的摻合物壓制成200mg片劑。
將4種包衣系統(tǒng)的定性組成列在表11-1中。列為批號(hào)A的包衣組合物由乳糖、羥丙基甲基纖維素或HPMC、二氧化鈦和三醋精組成。無(wú)乳糖的包衣系統(tǒng)B-D之間的主要區(qū)別在于聚合物類(lèi)型(羥丙基甲基纖維素或HPMC對(duì)聚乙烯醇或PVA)和增塑劑類(lèi)型(聚乙二醇或PEG和三醋精)。PVA包衣層中還含有滑石。將最終劑型包衣至含4wt％白色包衣層和0.5wt％的透明包衣層。將薄膜包衣片放入60ccHDPE/HIS瓶并在5℃和70℃/75％RH下攻擊10天且然后評(píng)價(jià)純度。還評(píng)價(jià)了未包衣的片芯以用于比較。制備安慰劑片并分析起始時(shí)間點(diǎn)的純度作為對(duì)照。純度結(jié)果如表11-2中所示。
表11-1
發(fā)現(xiàn)含有HPMC(B和C)的無(wú)乳糖的薄膜包衣片在化學(xué)上比乳糖/HPMC(A)或PVA(D)薄膜包衣片更為穩(wěn)定。發(fā)現(xiàn)就PEG和三醋精作為增塑劑而言的HPMC批量的總降解率分別達(dá)0.4-1.2％和0.5-1.0％。同時(shí)，乳糖對(duì)照和PVA批量的總降解率分別高至3.5％和2.9％?；诟纳频幕瘜W(xué)穩(wěn)定性認(rèn)為在制劑B和C中優(yōu)選的薄膜包衣層分別由HPMC、二氧化鈦和三醋精或PEG組成。
表11-2
*表示僅在起始時(shí)間點(diǎn)進(jìn)行分析實(shí)施例12方法-干法成粒的含量均勻性本實(shí)施例證實(shí)了獲得摻合物和片劑效力和均勻性的更優(yōu)選摻合方法。評(píng)價(jià)了V型-摻合(使用和不使用幾何稀釋)、倉(cāng)式摻合(使用和不使用擋板和直線(xiàn)對(duì)轉(zhuǎn)動(dòng)角度的旋轉(zhuǎn))和高剪切摻合。該制劑由二代磷酸鈣和微晶纖維素的二元稀釋劑系統(tǒng)組成，如下所示
使用幾何稀釋的V型-摻合實(shí)施例11中提供的對(duì)片芯的配方和方法描述。
單步驟中的V型-摻合將混合物(不含潤(rùn)滑劑)摻合30分鐘。向該混合物中加入第一部分硬脂酸鎂且然后摻合5分鐘。使用30kg/cm2的滾筒壓力、4rpm的滾筒速度和15rpm的螺旋輸送機(jī)速度(矢量TF小型滾筒壓縮機(jī)(Vector TF-Mini RollerCompactor))將潤(rùn)滑的摻合物滾壓成條狀物。將該條狀物研磨通過(guò)20目篩(矢量旋轉(zhuǎn)成粒機(jī)(Vector Rotary Granulator))而產(chǎn)生顆粒。將該顆粒摻合10分鐘。向該顆粒中加入第二部分硬脂酸鎂并摻合5分鐘。使用安裝了5/16英寸標(biāo)準(zhǔn)圓凹形沖頭的Kilian T100壓片機(jī)(Kilian &amp; Co.，Inc.，Horsham，PA)將最終的摻合物壓制成200mg片劑。
倉(cāng)式摻合將組分(不含潤(rùn)滑劑)加入到藥物分散在中間層中的倉(cāng)式混合機(jī)中。設(shè)定該混合機(jī)的配制(使用和不使用擋板和直線(xiàn)對(duì)轉(zhuǎn)動(dòng)角度)。將該混合物摻合30分鐘。向該混合物中加入第一部分硬脂酸鎂且然后摻合5分鐘。使用30kg/cm2的滾筒壓力、4rpm的滾筒速度和15rpm的螺旋輸送機(jī)速度(矢量TF小型滾筒壓縮機(jī)(Vector TF-Mini Roller Compactor))將潤(rùn)滑的摻合物滾壓成條狀物。將該條狀物研磨通過(guò)20目篩(矢量旋轉(zhuǎn)成粒機(jī))而產(chǎn)生顆粒。將該顆粒摻合10分鐘。向該顆粒中加入第二部分硬脂酸鎂并摻合5分鐘。使用安裝了5/16英寸標(biāo)準(zhǔn)圓凹形沖頭的Kilian T100壓片機(jī)(Kilian &amp; Co.，Inc.，Horsham，PA)將最終的摻合物壓制成200mg片劑。
高剪切摻合將組分(不含潤(rùn)滑劑)加入到藥物分散在中間層中的高剪切混合機(jī)中。以200rpm的葉輪速度和0rpm的切碎機(jī)速度將該混合物摻合10分鐘。加入第一部分潤(rùn)滑劑并摻合5分鐘。使用30kg/cm2的滾筒壓力、4rpm的滾筒速度和15rpm的螺旋輸送機(jī)速度(矢量TF小型滾筒壓縮機(jī))將潤(rùn)滑的摻合物滾壓成條狀物。將該條狀物研磨通過(guò)20目篩(矢量旋轉(zhuǎn)成粒機(jī))而產(chǎn)生顆粒。將該顆粒在V型-混合機(jī)中摻合10分鐘。向該顆粒中加入第二部分硬脂酸鎂并摻合5分鐘。使用安裝了5/16英寸標(biāo)準(zhǔn)圓凹形沖頭的Kilian T100壓片機(jī)(Kilian &amp; Co.，Inc.，Horsham，PA)將最終的摻合物壓制成200mg片劑。
表12-1中列出了顆粒和片劑的效力和均勻性結(jié)果。單步驟中的V型-摻合和高剪切摻合方法使顆粒的效力值最低。更優(yōu)選的摻合方法是基于顆粒和片劑效力和均勻性結(jié)果的使用幾何稀釋的摻合和使用任意配置的擋板和旋轉(zhuǎn)方式的倉(cāng)式摻合。在低葉輪速度(在該混合機(jī)上為低至中等剪切)下運(yùn)轉(zhuǎn)的高剪切混合機(jī)也是本發(fā)明更優(yōu)選的實(shí)施方案。
表12-1
實(shí)施例13
一、高分化率單株的篩選1、準(zhǔn)備外植體苗期選擇120株中棉所24的健康單株，按以下方法準(zhǔn)備外植體將葉柄浸入0.1％HgCl2溶液中浸泡4-5分鐘進(jìn)行滅菌；然后用滅菌蒸餾水沖洗5遍，以徹底清除殘余的HgCl2；切除葉柄兩端的傷口部分，再將剩余部分切成0.5cm長(zhǎng)的小段即可。
2、組織培養(yǎng)及分化率的統(tǒng)計(jì)用步驟1準(zhǔn)備的外植體進(jìn)行組織培養(yǎng)，同時(shí)統(tǒng)計(jì)分化率，方法如下1)將外植體置于愈傷組織誘導(dǎo)培養(yǎng)基上誘導(dǎo)愈傷組織，將形成的愈傷組織用相同培養(yǎng)基繼代培養(yǎng)3次；2)將愈傷組織置于分化培養(yǎng)基上進(jìn)行培養(yǎng)；3)將分化出的胚性愈傷組織置于胚狀體萌發(fā)成苗培養(yǎng)基上進(jìn)行培養(yǎng)，得到再生植株。
上述步驟的培養(yǎng)條件均為28±2℃，人工光照強(qiáng)度2000Lx，每天光照培養(yǎng)14h、暗培養(yǎng)10小時(shí)。
3、高分化率單株的篩選從中篩選高分化率的單株，結(jié)果葉柄分化率大于70％的高分化率單株共14株(編號(hào)W02-W15)，在所選的120株中棉所24單株中所占的比例為12.5％。
二、高分化率株系的獲得將步驟一篩選的分化率大于70％的15株高分化率單株在海南進(jìn)行加代，株系收獲，再將收獲的株系進(jìn)行擴(kuò)繁，然后用與步驟一相同的方法對(duì)擴(kuò)繁株系進(jìn)行組織培養(yǎng)，統(tǒng)計(jì)各單株擴(kuò)繁后代的分化率，其中W02-W08擴(kuò)繁后代的分化率均高于80％(見(jiàn)表1)，表明高分化率特性是可以遺傳的。
表1 W02-W08單株不同世代間的分化率(％)
同時(shí)，收獲海南加代的高分化率株系的種子，取部分種子種植無(wú)菌苗，以無(wú)菌苗旋輸送機(jī)速度(矢量TF小型滾筒壓縮機(jī))將潤(rùn)滑的摻合物滾壓成條狀物。將該條狀物研磨通過(guò)20目篩(矢量旋轉(zhuǎn)成粒機(jī))而產(chǎn)生顆粒。向該顆粒中加入第二部分硬脂酸鎂并摻合5分鐘。使用安裝了11/32英寸標(biāo)準(zhǔn)圓凹形沖頭的Kilian T100壓片機(jī)(Kilian &amp; Co.，Inc.，Horsham，PA)將最終的摻合物壓制成300mg片劑。將最終顆粒和片劑的效力和可變性(以％RSD表示)的結(jié)果列在表13-1中。
表13-1
就甘露糖醇和磷酸鈣″活性成分預(yù)摻合物″稀釋劑而言，顆粒效力值相似。然而，當(dāng)用二代磷酸鈣取代甘露糖醇作為用于幾何稀釋摻合方法中的″活性成分預(yù)摻合物″稀釋劑時(shí)，片劑的效力值從95.1％增加至97.2％。因此，用于幾何稀釋摻合方法中的″活性成分預(yù)摻合物″的更優(yōu)選稀釋劑是二代磷酸鈣。
權(quán)利要求
1.適合于對(duì)受治療者給藥的即刻釋放劑型，包括含有5，8，14-三氮雜四環(huán)[10.3.1.02，11.04，9]-十六碳-2(11)3，5，7，9-五烯或其藥物上可接受的鹽以及藥物上可接受的賦形劑的藥芯，其中還原糖的總濃度低于20wt％。
2.權(quán)利要求1所述的即刻釋放劑型，其中所述的賦形劑約占77w/w％-約91w/w％且選自甘露糖醇、木糖醇、山梨醇、微晶纖維素、粉狀纖維素、淀粉、預(yù)膠化淀粉、碳酸鈣、二代磷酸鈣、三代磷酸鈣、硫酸鈣、碳酸鎂、氧化鎂、諸如聚環(huán)氧乙烷這樣的伯洛沙姆和羥丙基甲基纖維素組成的組。
3.權(quán)利要求1所述的即刻釋放劑型，其中所述的賦形劑是甘露糖醇、二代磷酸鈣和微晶纖維素。
全文摘要
本發(fā)明涉及5，8，14－三氮雜四環(huán)[10.3.1.0(2，11).0(4，9)]－十六碳－2(11)3，5，7，9－五烯(1)及其藥物上可接受的鹽的控釋(CR)口服藥物劑型并涉及使用它們減輕尼古丁成癮或輔助終止或減少使用煙草而同時(shí)減少作為不良反應(yīng)的惡心的方法。本發(fā)明還涉及具有均勻藥物分布和功效的穩(wěn)定制劑的即刻釋放(IR)低劑量組合物。
文檔編號(hào)A61K47/36GK1864663SQ20061009160
公開(kāi)日2006年11月22日 申請(qǐng)日期2002年11月4日 優(yōu)先權(quán)日2001年11月30日
發(fā)明者瑪麗·T·安恩德, 邁克爾·C·羅伊, 斯科特·W·史密斯, 肯尼思·C·沃特曼, 薩拉·K·莫西斯, 歐內(nèi)斯特·S·奎安 申請(qǐng)人:輝瑞產(chǎn)品公司