專利名稱：單硝酸異山梨酯口腔崩解片的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及在口腔內(nèi)快速崩解溶出的單硝酸異山梨酯口腔崩解片及其制備方法和質(zhì)量控制方法。
背景技術(shù)：
單硝酸異山梨酯是二硝酸異山梨酯的主要生物活性代謝物，與其他硝酸酯類血管擴(kuò)張藥一樣，主要藥理作用是松馳血管平滑肌。與硝酸異山梨酯比較，單硝酸異山梨酯不但具有吸收迅速、完全、無首過效應(yīng)、生物利用度高、作用持續(xù)時(shí)間長、臨床療效高等特點(diǎn)，還具有個(gè)體差異小，毒性低等突出優(yōu)點(diǎn)，可防止和減少患者產(chǎn)生耐藥性，是目前防治心絞痛最好的藥物之一，也是治療心絞痛、心肌梗塞的新一代血管擴(kuò)張藥物。
目前，國內(nèi)市場上單硝酸異山梨酯的劑型較多，如大容量注射液、小容量注射液、粉針劑、膠囊劑、緩釋膠囊、緩釋微丸膠囊、軟膠囊、片劑、緩釋片、分散片和噴霧劑等，但未見口腔崩解片。
單硝酸異山梨酯最低有效濃度為100μg·L-1，靜滴注射劑需要1～1.5h才能達(dá)到有效血藥濃度，而口服片劑僅需5～10min就能達(dá)到有效血藥濃度且有效血藥濃度維持時(shí)間與靜脈滴注相仿。由此可見口服制劑起效快，給藥方便，故較靜脈滴注更有應(yīng)用價(jià)值。由于注射劑顯然不適合冠心病的長期治療、心絞痛的預(yù)防，從而使其臨床應(yīng)用受到限制。單硝酸異山梨酯片、膠囊、軟膠囊等口服制劑由于崩解釋放較慢而影響療效的發(fā)揮。單硝酸異山梨酯分散片雖然崩解溶出快，但需要用溫開水分散后服用，依從性稍遜。噴霧劑由開生產(chǎn)成本較高，貯藏運(yùn)輸攜帶不方便、較難準(zhǔn)確控制給藥劑量等缺點(diǎn)，而難以發(fā)揮良好的臨床治療作用。
始于二十世紀(jì)90年代的片劑口腔速溶崩解技術(shù)，不但保持片劑的優(yōu)點(diǎn)，還具有崩解快，溶出速率高，服用方便，不用水送服亦易吞咽的特點(diǎn)，特別適用于吞咽困難、臥床和老、幼病人用藥，改善病人的順應(yīng)性，也適合部分不希望或無法獲得飲水的群體，充分體現(xiàn)醫(yī)藥以人為本的原則，盡可能以及最大限度滿足疾病治療的需求?？谇槐澜馄皇窃O(shè)計(jì)用于吞咽或咀嚼，而是置舌上無需用水或只需少量水，也無需咀嚼，讓其崩解成顆粒后吞下，片劑完全崩解不超過1分鐘，能在口腔通過唾液迅速溶解或崩解后，隨吞咽動(dòng)作入消化道，在口腔粘膜內(nèi)無吸收，或僅有少量吸收，體內(nèi)行為與普通片劑一致。與普通口服固體制劑相比，本類制劑具有口腔內(nèi)崩解迅速，特別適應(yīng)于吞咽困難患者、老年人和幼兒服藥，依從性好，有利于充分發(fā)揮藥物療效。
目前，國際上口腔崩解片的處方和制備工藝主要采用三種專利技術(shù)，即R.PScherer公司的冷凍干燥法(Zydis法)、Cima公司的直接壓片法(0rasolv法)和Takeda公司的模制法(Flashdose法)。
冷凍干燥法(Zydis法)與通常凍干方法不同，是將主藥和輔料定量分裝在一定模具中，凍干去水，制得高孔隙率固體制劑。
直接壓片法(0rasolv法)是先用明膠或微晶纖維素等將主藥包裹成小顆粒，再加入較多量的甘露醇及少量泡騰劑、崩解劑、矯味劑和潤滑劑，以較小壓力直接壓片而成。
采用以上兩種專利技術(shù)生產(chǎn)的口腔崩解片盡管口腔崩解效果好，但由于工藝上的特點(diǎn)(冷凍干燥或較小壓力)，因此成品的硬度小，脆碎程度較高，為了保證其外觀完整性，對其包裝、貯存、運(yùn)輸和使用都有嚴(yán)格要求，生產(chǎn)條件要求嚴(yán)格，成本高，限制了產(chǎn)品的推廣使用。
模制法(Flashdose法)是將被溶劑(乙醇或水)潤濕的粉末混合物壓進(jìn)模盤內(nèi)，形成濕的團(tuán)塊狀物而制成模制片。直接用溶解或分散有藥物的熔融基質(zhì)，或者通過常壓蒸發(fā)藥物溶液或混懸液中的溶劑也可制成模制片。模制法可簡單、有效而大批量地生產(chǎn)口腔崩解片，但崩解性能卻比不上凍干法制備的口腔崩解片。模制片實(shí)際上是一種固體分散體，藥物在其中的物理形態(tài)取決于藥物在熔融載體中是否溶解，以及溶解的程度。藥物可以呈不連續(xù)的顆?；蚍稚顟B(tài)的微粒存在，也可以完全溶解在熔融載體中形成固體溶液，或者部分溶解在熔融載體中，而未溶解的顆粒分散在基質(zhì)中。這種片劑的崩解性、溶出率和口感取決于分散和溶解的類型。由于分散基質(zhì)一般由水溶性的糖制成，因而模制片的口感好，能快速崩解，而當(dāng)片劑被制成多孔狀結(jié)構(gòu)或使用了物理性能可被模制過程改變的成分時(shí)，這此特點(diǎn)可進(jìn)一步得到增強(qiáng)。模制片一般沒有良好的機(jī)械強(qiáng)度，在打開鋁塑包裝時(shí)，常會(huì)出現(xiàn)磨蝕和破碎?？梢酝ㄟ^添加硬度劑的方法解決這一問題，但會(huì)降低片劑的溶出度。用非常規(guī)的設(shè)備通過模制法可制成具有足夠的機(jī)械強(qiáng)度和良好的崩解性能的口腔崩解片。
發(fā)明目的本發(fā)明針對現(xiàn)行口腔崩解片制備技術(shù)的不足，采用操作簡便、無需特殊生產(chǎn)設(shè)備和生產(chǎn)條件、無需特殊包裝的口腔崩解片制備技術(shù)生產(chǎn)單硝酸異山梨酯口腔崩解片，達(dá)到適合工業(yè)化生產(chǎn)、片劑的脆碎度良好、產(chǎn)品質(zhì)量穩(wěn)定可控、在口腔內(nèi)迅速崩解、口感涼爽細(xì)膩無沙礫感、血藥濃度達(dá)峰時(shí)間快、貯運(yùn)和服用方便的目的，特別適合吞咽困難患者、臥床患者、老年患者服用以及在無水條件下服用，尤其對冠心病心絞痛急性發(fā)作期用藥、長期治療和預(yù)防性用藥以及心絞痛持續(xù)發(fā)作的治療具有顯著意義。

發(fā)明內(nèi)容
1.為達(dá)到以上目的，本發(fā)明采用以下技術(shù)方案制備單硝酸異山梨酯口腔崩解片。
取單硝酸異山梨酯原料藥置超微粉碎機(jī)中粉碎，得到超微粉體。取輔料置高速粉碎機(jī)中粉碎，得微粉體。將原料藥超微粉體與輔料微粉體用干式?jīng)_擊復(fù)合方法制成超微粉體和微粉的復(fù)合粉體，壓片，即得。
以上所述輔料包括但不限于有機(jī)酸、碳酸鹽、乳糖、甘露醇、木糖醇、山梨醇、乳糖淀粉、微晶纖維素、羧甲基纖維素鈉、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、甲基纖維素、羥丙基纖維素、羧甲基淀粉鈉、預(yù)凝膠淀粉、可溶性淀粉、海藻酸、交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯吡咯烷酮、微粉硅膠、硬脂酸鹽、聚乙二醇、苯甲酸鈉、醋酸鈉、油酸鈉、亮氨酸、硫酸月桂酸鎂和矯味劑。
2.為達(dá)到以上目的，本發(fā)明采用以下技術(shù)方案控制產(chǎn)品質(zhì)量鑒別(1)取本品細(xì)粉適量(約相當(dāng)于單硝酸異山梨酯60mg)，加氯仿10ml，充分振搖，濾過，濾液置水浴上蒸干，取殘?jiān)s20mg置試管中，加水1ml與濃硫酸2ml，充分混勻，溶解后放冷，沿管壁緩緩加硫酸亞鐵試液3ml，使成兩液層，接界面顯棕色。
(2)在含量測定項(xiàng)下記錄的色譜圖中，供試品主峰的保留時(shí)間應(yīng)與對照品主峰保留時(shí)間一致。
檢查含量均勻度 取本品1片，置100ml量瓶中，加流動(dòng)相適量，超聲15分鐘(頻率40KHZ，功率120W)使單硝酸異山梨酯溶解，用流動(dòng)相稀釋至刻度，搖勻，濾過，取續(xù)濾液作為供試品溶液。照含量測定項(xiàng)下的方法測定，應(yīng)符合規(guī)定(中國藥典2005年版二部附錄XE)。
硝酸異山梨酯與2-單硝酸異山梨酯 取含量測定項(xiàng)下的續(xù)濾液作為供試品溶液；另取硝酸異山梨酯對照品與2-單硝酸異山梨酯對照品適量，加流動(dòng)相分別制成每1ml中含5μg的溶液作為對照品溶液(1)、(2)。照含量測定項(xiàng)下的色譜條件，取對照品溶液(2)20μl注入液相色譜儀，調(diào)節(jié)檢測靈敏度，使主成分色譜峰的峰高約為滿量程的20％～25％；再取供試品溶液與對照品溶液(1)、(2)各20μl分別注入液相色譜儀，記錄色譜圖。供試品溶液色譜圖中如有硝酸異山梨酯與2-單硝酸異山梨酯雜質(zhì)峰，其各自的峰面積，均不得大于對照品溶液(1)、(2)的主峰面積(0.5％)。
溶出度 取本品，照溶出度測定法(中國藥典2005年版二部附錄XC第一法)，以水500ml為溶劑，轉(zhuǎn)速為每分鐘100轉(zhuǎn)，依法操作，經(jīng)30分鐘時(shí)，取溶液適量濾過，照含量測定項(xiàng)下的色譜條件，取續(xù)濾液20μl注入液相色譜儀，記錄色譜圖；另取經(jīng)減壓干燥至恒重的單硝酸異山梨酯對照品適量，精密稱定，加水溶解并制成每1ml含20μg的溶液，同法測定。按外標(biāo)法以峰面積計(jì)算每片的溶出量。限度為標(biāo)示量的80％，應(yīng)符合規(guī)定。
崩解時(shí)限(1)取本品2片，置37℃±1℃的4ml水中，輕微振搖1分鐘，應(yīng)全部崩解并通過用水濕潤的二號(hào)篩。
(2)6位健康志愿者，每位含服本品1片，至無粗糙沙礫感為崩解完全，計(jì)算崩解時(shí)間。
其他 應(yīng)符合片劑項(xiàng)下有關(guān)的各項(xiàng)規(guī)定(中國藥典2005年版二部附錄IA)。
含量測定照高效液相色譜法(中國藥典2005年版二部附錄VD)測定。
色譜條件與系統(tǒng)適用性試驗(yàn) 用十八烷基硅烷鍵合硅膠為填充劑，以甲醇-水(25∶75)為流動(dòng)相，檢測波長為210nm。理論板數(shù)按單硝酸異山梨酯峰計(jì)算應(yīng)不低于3000。單硝酸異山梨酯峰與2-單硝酸異山梨酯峰的分離度應(yīng)符合要求，與硝酸異山梨酯峰的分離度應(yīng)不小于6.0。
測定法 取本品10片，精密稱定，研細(xì)，精密稱取適量(約相當(dāng)于單硝酸異山梨酯25mg)，置25ml量瓶中，加流動(dòng)相適量，超聲處理(頻率40KHZ，功率120W)15分鐘，使單硝酸異山梨酯溶解，用流動(dòng)相稀釋至刻度，搖勻，濾過；<p>試驗(yàn)8、鉑類化合物和鉑類化合物增效劑(緩釋植入劑)的抑瘤作用以大白鼠為試驗(yàn)對象，將2×105個(gè)乳腺腫瘤細(xì)胞皮下注射于其季肋部，待腫瘤生長14天后將其分為陰性對照(空白)、單藥治療組、聯(lián)合治療組。緩釋植入劑均經(jīng)瘤內(nèi)放置。劑量均為5mg/kg。治療后第10天測量腫瘤體積大小，用腫瘤生長抑制率作指標(biāo)比較治療效果(見表6)。
表6

以上結(jié)果表明，所用鉑類化合物(匹克鉑)及鉑類化合物增效劑-烷化劑(曲奧舒凡、利曲舒凡、英丙舒凡、依托格魯)在該濃度單獨(dú)應(yīng)用時(shí)對多種腫瘤細(xì)胞生長均有明顯的抑制作用，當(dāng)聯(lián)合應(yīng)用時(shí)可表現(xiàn)出顯著的增效作用。
(4)空氣中放置試驗(yàn)將本發(fā)明產(chǎn)品除去外包裝置于表面皿中，放置在空氣中試驗(yàn)期間溫度為22℃±27℃、濕度為62％～74％，于第5、10天取樣，按考察項(xiàng)目檢查，并與0天結(jié)果比較，結(jié)果見表7。
(5)考察項(xiàng)目根據(jù)本發(fā)明產(chǎn)品的特性制定考察項(xiàng)目為外觀性狀、溶出度、崩解時(shí)限、有關(guān)物質(zhì)及含量。檢測結(jié)果見表3、表4、表5、表6、表7。
(6)檢測方法本發(fā)明產(chǎn)品質(zhì)量控制方法。
表3.光照試驗(yàn)結(jié)果(4500Lx±500Lx)

表4.高溫試驗(yàn)結(jié)果(60℃±2℃)

表5.高濕試驗(yàn)結(jié)果(RH＝75％±5％)

表6.高濕試驗(yàn)結(jié)果(RH＝90％±5％)

注*片面略有膨脹表7.空氣中放置試驗(yàn)結(jié)果

結(jié)果本發(fā)明產(chǎn)品經(jīng)光照、高溫、高濕試驗(yàn)，除高濕條件下(RH＝75％、RH＝92.5％)有一定的吸濕性、其中RH＝92.5％條件下片面略有膨脹外，其它考察指標(biāo)無明顯變化。
3.評(píng)價(jià)經(jīng)過以上檢測和穩(wěn)定性試驗(yàn)，結(jié)果表明本發(fā)明產(chǎn)品既可含服也可吞服，在口腔內(nèi)迅速崩解，溶出速率和溶出度高，人體中血藥濃度達(dá)峰時(shí)間短，吸收迅速，口感涼爽、細(xì)膩，無沙礫感，可在片劑常規(guī)條件下生產(chǎn)，不需特殊包裝，質(zhì)量穩(wěn)定可控，適應(yīng)工業(yè)化生產(chǎn)。
權(quán)利要求
1.單硝酸異山梨酯口腔崩解片及其制備方法和質(zhì)量控制方法。
2.權(quán)利要求1所述的單硝酸異山梨酯口腔崩解片，其特征在于既可含服也可吞服，可也無水條件服藥，在口腔內(nèi)迅速崩解，溶出速率和溶出度高，人體血藥濃度達(dá)峰時(shí)間短，吸收迅速，口感涼爽、細(xì)膩，無沙礫感，不需特殊包裝。
3.權(quán)利要求1所述的單硝酸異山梨酯口腔崩解片制備方法，其特征在于取單硝酸異山梨酯原料藥置超微粉碎機(jī)中粉碎，得到超微粉體。取輔料置高速粉碎機(jī)中粉碎，得微粉體。將原料藥超微粉體與輔料微粉體用干式?jīng)_擊復(fù)合方法制成超微粉體和微粉的復(fù)合粉體，壓片，即得。
4.權(quán)利要求3所述的輔料包括但不限于有機(jī)酸、碳酸鹽、乳糖、甘露醇、木糖醇、山梨醇、乳糖淀粉、微晶纖維素、羧甲基纖維素鈉、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、甲基纖維素、羥丙基纖維素、羧甲基淀粉鈉、預(yù)凝膠淀粉、可溶性淀粉、海藻酸、交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯吡咯烷酮、微粉硅膠、硬脂酸鹽、聚乙二醇、苯甲酸鈉、醋酸鈉、油酸鈉、亮氨酸、硫酸月桂酸鎂和矯味劑。
5.權(quán)利要求1所述的單硝酸異山梨酯口腔崩解片質(zhì)量控制方法，其特征在于崩解時(shí)限檢查法。
6.權(quán)利要求5所述的單硝酸異山梨酯口腔崩解片崩解時(shí)限檢查法，其特征在于取單硝酸異山梨酯口腔崩解片2片，置37℃±1℃的4ml水中，輕微振搖1分鐘，應(yīng)全部崩解并通過用水濕潤的二號(hào)篩。
7.權(quán)利要求5所述的單硝酸異山梨酯口腔崩解片崩解時(shí)限檢查法，其特征在于6位健康志愿者，每位含服單硝酸異山梨酯口腔崩解片1片，至無粗糙沙礫感為崩解完全，計(jì)算崩解時(shí)間。
全文摘要
本發(fā)明涉及單硝酸異山梨酯口腔崩解片及其制備方法和質(zhì)量控制方法。本發(fā)明產(chǎn)品既可含服也可吞服，在口腔內(nèi)迅速崩解，溶出速率和溶出度高，人體血藥濃度達(dá)峰時(shí)間短，吸收迅速，口感涼爽、細(xì)膩，無沙礫感，可在片劑常規(guī)條件下生產(chǎn)，不需特殊包裝，質(zhì)量穩(wěn)定可控，適應(yīng)工業(yè)化生產(chǎn)，特別適合老年患者、吞咽困難患者、臥床患者服用，可在無水條件下服藥，尤其對冠心病心絞痛急性發(fā)作期用藥、長期治療和預(yù)防性用藥以及心絞痛持續(xù)發(fā)作的治療具有顯著意義。
文檔編號(hào)A61P9/00GK1857248SQ20061006759
公開日2006年11月8日 申請日期2006年3月19日 優(yōu)先權(quán)日2006年3月19日
發(fā)明者劉智, 錢進(jìn), 陶琳, 古楓英, 劉孝樂 申請人:南昌弘益科技有限公司