專利名稱：一種復(fù)方丹參液體膠囊及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種液體膠囊的制備方法，具體涉及一種治療心腦血管疾病的復(fù)方丹參液體膠囊的制備方法。
背景技術(shù)：
心腦血管疾病是導(dǎo)致人類死亡的第一病種，隨著社會(huì)生活水平的提高以及人口的老齡化，心腦血管疾病藥物的研究成為藥物開發(fā)的熱點(diǎn)。動(dòng)脈粥樣硬化性心臟病，簡稱冠心病，其病因是由于一些不能滲進(jìn)動(dòng)脈的血脂類物質(zhì)如膽固醇、甘油三酯等，沉積在動(dòng)脈內(nèi)膜上形成“粥樣斑快”后因液中的鈣質(zhì)的沉淀，使得原來富有彈性的動(dòng)脈變硬，隨著動(dòng)脈內(nèi)膜上的粥樣斑塊范圍加大，導(dǎo)致血管腔變窄甚至阻塞，引起心肌缺血、缺氧或壞死。缺血性腦中風(fēng)(腦梗塞)，在急性發(fā)作期以及在中風(fēng)前期和恢復(fù)期均是其預(yù)防和治療的重要時(shí)機(jī)。中醫(yī)藥在上述疾病的預(yù)防和治療中發(fā)揮著重要的作用，尤其是以丹參為主要原料的單方或復(fù)方制劑均有著確切的療效，如復(fù)方丹參片，這些制劑中丹參發(fā)揮著主要作用。
中華人民共和國藥典2005版第一部527頁、528頁收載了復(fù)方丹參片、復(fù)方丹參滴丸的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，國家中成藥標(biāo)準(zhǔn)匯編內(nèi)科心系分冊367頁收載了復(fù)方丹參膠囊的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)(WS-11008(ZD-1008)-2002)、中華人民共和國藥品監(jiān)督管理局新藥轉(zhuǎn)正標(biāo)準(zhǔn)8冊收載了復(fù)方丹參口服液質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)(WS3-143(Z-49)-95(Z))、新藥轉(zhuǎn)正標(biāo)準(zhǔn)15冊11頁收載了復(fù)方丹參氣霧劑(WS3-257(Z-049)-97(Z))、新藥轉(zhuǎn)正標(biāo)準(zhǔn)17冊136頁收載了復(fù)方丹參顆粒(WS3-135(Z-125)-98(Z))。然而現(xiàn)有丹參制劑工藝的局限性表現(xiàn)為丹參酮類的不穩(wěn)定性，在濃縮、干燥過程中損失較多，導(dǎo)致丹參酮類在制劑中保留率低和含量重現(xiàn)性差；丹參酮類的溶解性差，制劑中溶出度低。現(xiàn)有制劑未篩選適宜的輔料和工藝，以改善丹參酮類溶出度；水溶性丹酚酸類的提取以丹參素為指標(biāo)，醇沉精制工藝中丹參素等有效成分的損失較大，在制劑中保留率低；丹參素體內(nèi)吸收、代謝快，普通制劑難以保持口服給藥血藥濃度的穩(wěn)定性。因此在開發(fā)丹參制劑時(shí)，不但應(yīng)根據(jù)處方功能主治，提取保留其有效部位；而且應(yīng)在成型工藝中施以制劑因素，改善有效成分的釋放和制劑的精制。因此，改進(jìn)中藥劑型制備工藝，提高中藥制劑的質(zhì)量，保證中藥制劑的療效，是中藥現(xiàn)代化的一個(gè)發(fā)展方向。其中，從原藥材中提取有效部位或有效成分，再制備成中藥制劑，是目前提高中藥制劑質(zhì)量、保證中藥制劑療效穩(wěn)定發(fā)揮的重要手段，是中藥二次創(chuàng)新的重要途徑。
專利申請?zhí)枮?3141739的中國發(fā)明專利公開了一種液體膠囊及其制備方法，將藥物活性成分用液體包裹起來，填充于膠囊外殼制得，具有生物利用度高、密封性好、含量準(zhǔn)確等特點(diǎn)，藥物經(jīng)與油混合，用油包覆其表面現(xiàn)象，可增加其穩(wěn)定性，液體膠囊省去了裝膠囊前的許多步驟，所需的設(shè)備投入少，同時(shí)省去了生產(chǎn)軟膠囊時(shí)所必須的化膠、壓制、干燥等設(shè)備和工藝。且這種全透明液體膠囊劑具有良好的耐熱、耐濕性以及堅(jiān)韌度，有良好的穩(wěn)定性，尤其適用于味道或氣味不佳的或易氧化變色的液體藥物、難溶性藥物或保健品加工制成液體膠囊劑。但是，各種中藥制劑成分復(fù)雜，君藥、臣藥、輔料的選擇及用量對藥效均有直接影響，制成液體膠囊是否能保持原有藥效及能否長期保持穩(wěn)定是各類中藥制劑工藝的關(guān)鍵。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明提供了一種服用量小、崩解時(shí)限小、質(zhì)量穩(wěn)定、可控、均一的治療心腦血管疾病的復(fù)方丹參液體膠囊及其制備方法。
一種復(fù)方丹參液體膠囊，由硬膠囊外殼和內(nèi)容物組成，內(nèi)容物由下列重量份配比的原料組成丹參405～495重量份，三七127～155重量份，冰片7～9重量份，玉米油249～305重量份。
所述的內(nèi)容物的重量份配比為丹參450重量份，三七141重量份，冰片8重量份，玉米油277重量份。
一種復(fù)方丹參液體膠囊的制備方法，包括以下步驟1)按所述重量份配比稱取原料，將丹參切段，三七、冰片分別粉碎成細(xì)粉；2)提取將上述切好的丹參加95％乙醇8倍回流1.5小時(shí)，過濾得到一次濃縮液和一次濾渣；將一次濾液回收乙醇后在55～60℃下濃縮至相對密度1.30；將一次濾渣加50％乙醇8倍回流1.5小時(shí)，過濾得到二次濾液和二次濾渣；將二次濾渣加水8倍回流2小時(shí)，過濾得到第三次濾液；合并第二、三次濾液，回收乙醇后將混合濾液在55～60℃下濃縮至相對密度1.40，與一次濃縮液合并，混勻，在55℃下制成相對密度1.35～1.39的丹參清膏；3)將粉碎成細(xì)粉的三七，與步驟2)中制得的丹參清膏拌勻，干燥，過120目藥篩，得到混合藥粉；4)將粉碎成細(xì)粉的冰片溶于玉米油，并與3)所得混合藥粉用均質(zhì)機(jī)混勻，灌裝膠囊，封口，包裝，即得。
本發(fā)明在現(xiàn)有復(fù)方丹參藥物制備工藝的基礎(chǔ)上，對原料配比、丹參提取工藝及藥用輔料的選擇進(jìn)行了實(shí)驗(yàn)。
復(fù)方丹參液體膠囊主要由丹參、三七、冰片三味中藥制成，其中的丹參的提取工藝相對成熟，但原標(biāo)準(zhǔn)中只對丹參提取的溶劑、提取次數(shù)及時(shí)間做了規(guī)定，并沒有對溶劑的量、藥材的粉碎度作規(guī)定。本發(fā)明中分別以出膏率、丹參酮IIA總量、丹酚酸B總量為考察指標(biāo)，綜合考慮并結(jié)合生產(chǎn)省時(shí)節(jié)能的實(shí)際，確定了以丹參切段粉碎過20目篩，分三次提取，第一次加95％乙醇8倍量回流提取1.5小時(shí)，第二次加50％乙醇8倍量回流提取1.5小時(shí)，第三次加水8倍量煎煮2小時(shí)為優(yōu)化工藝。
中藥液體膠囊內(nèi)容物一般是將藥物細(xì)粉和適宜的輔料按照一定的比例混合均勻，制成流動(dòng)性好、測定沉降比高的內(nèi)容物，而所用輔料大多為植物油、聚乙二醇400等。因本發(fā)明中含有易于揮發(fā)性物質(zhì)冰片，溶于玉米油可以降低其揮發(fā)性，所以我們結(jié)合選用玉米油作為基質(zhì)。
通過不同原料配比下的大量實(shí)驗(yàn)，以流動(dòng)性、沉降比為考察指標(biāo)，確定了丹參提取物與三七的混合藥粉與玉米油的配比為1∶1時(shí)，內(nèi)容物40℃溫度下流動(dòng)性好，粘度適宜，且沉降比λ＝100％。
本發(fā)明在現(xiàn)有工藝的基礎(chǔ)上通過對復(fù)方丹參液體膠囊劑的配比、加工工藝、輔料種類和用量的篩選，得到了復(fù)方丹參液體膠囊劑的最佳組成和制備方法，本發(fā)明產(chǎn)品在胃腸道中崩解快、顯效快、吸收好，同時(shí)采用液體膠囊這一中藥劑型，避免了軟膠囊所產(chǎn)生的廢膠皮和難于清洗的問題，生產(chǎn)自動(dòng)化程度高，材料成本低，具有儲藏、攜帶、服用方便的優(yōu)點(diǎn)，同時(shí)質(zhì)量更加穩(wěn)定，又由于液體膠囊不含糖，可以適合更多的患者服用。
具體實(shí)施例實(shí)施例1A.原材料處理將丹參405克切段，三七155克、冰片9克分別粉碎成細(xì)粉；B.提取將上述切好的丹參加95％乙醇8倍回流1.5小時(shí)，過濾得到一次濃縮液和一次濾渣；將一次濾液回收乙醇后在55～60℃下濃縮至相對密度1.30；將一次濾渣加50％乙醇8倍回流1.5小時(shí)，過濾得到二次濾液和二次濾渣；將二次濾渣加水8倍回流2小時(shí)，過濾得到第三次濾液；合并第二、三次濾液，回收乙醇后將混合濾液在55～60℃下濃縮至相對密度1.40，與一次濃縮液合并，混勻，在55℃下制成相對密度1.35～1.39的丹參清膏；C.將粉碎成細(xì)粉的三七，與丹參清膏拌勻，干燥，過120目藥篩，得到混合藥粉；D.將粉碎成細(xì)粉的冰片，溶于249克玉米油中，并與混合藥粉用均質(zhì)機(jī)混勻，灌裝膠囊，封口，制成1000粒。
實(shí)施例2A.原材料處理將丹參405克切段，三七155克、冰片7克分別粉碎成細(xì)粉。
B.提取將上述切好的丹參加95％乙醇8倍回流1.5小時(shí)，過濾得到一次濃縮液和一次濾渣；將一次濾液回收乙醇后在55～60℃下濃縮至相對密度1.30；將一次濾渣加50％乙醇8倍回流1.5小時(shí)，過濾得到二次濾液和二次濾渣；將二次濾渣加水8倍回流2小時(shí)，過濾得到第三次濾液；合并第二、三次濾液，回收乙醇后將混合濾液在55～60℃下濃縮至相對密度1.40，與一次濃縮液合并，混勻，在55℃下制成相對密度1.35～1.39的丹參清膏；C.將粉碎成細(xì)粉的三七，與丹參清膏拌勻，干燥，過120目藥篩，得到混合藥粉；
D.將粉碎成細(xì)粉的冰片，溶于305克玉米油中，并與混合藥粉用均質(zhì)機(jī)混勻，灌裝膠囊，封口，制成1000粒。
實(shí)施例3A.原材料處理將丹參495克切段，三七127克、冰片9克分別粉碎成細(xì)粉。
B.提取將上述切好的丹參加95％乙醇8倍回流1.5小時(shí)，過濾得到一次濃縮液和一次濾渣；將一次濾液回收乙醇后在55～60℃下濃縮至相對密度1.30；將一次濾渣加50％乙醇8倍回流1.5小時(shí)，過濾得到二次濾液和二次濾渣；將二次濾渣加水8倍回流2小時(shí)，過濾得到第三次濾液；合并第二、三次濾液，回收乙醇后將混合濾液在55～60℃下濃縮至相對密度1.40，與一次濃縮液合并，混勻，在55℃下制成相對密度1.35～1.39的丹參清膏；C.將粉碎成細(xì)粉的三七，與丹參清膏拌勻，干燥，過120目藥篩，得到混合藥粉；D.將粉碎成細(xì)粉的冰片，溶于249克玉米油中，并與混合藥粉用均質(zhì)機(jī)混勻，灌裝膠囊，封口，制成1000粒。
實(shí)施例4A.原材料處理將丹參495克切段，三七127克、冰片7克分別粉碎成細(xì)粉。
B.提取將上述切好的丹參加95％乙醇8倍回流1.5小時(shí)，過濾得到一次濃縮液和一次濾渣；將一次濾液回收乙醇后在55～60℃下濃縮至相對密度1.30；將一次濾渣加50％乙醇8倍回流1.5小時(shí)，過濾得到二次濾液和二次濾渣；將二次濾渣加水8倍回流2小時(shí)，過濾得到第三次濾液；合并第二、三次濾液，回收乙醇后將混合濾液在55～60℃下濃縮至相對密度1.40，與一次濃縮液合并，混勻，在55℃下制成相對密度1.35～1.39的丹參清膏；C.將粉碎成細(xì)粉的三七，與丹參清膏拌勻，干燥，過120目藥篩，得到混合藥粉；
D.將粉碎成細(xì)粉的冰片，溶于305克玉米油中，并與混合藥粉用均質(zhì)機(jī)混勻，灌裝膠囊，封口，制成1000粒。
實(shí)施例5A.原材料處理將丹參450克切段，三七141克、冰片8克分別粉碎成細(xì)粉。
B.提取將上述切好的丹參加95％乙醇8倍回流1.5小時(shí)，過濾得到一次濃縮液和一次濾渣；將一次濾液回收乙醇后在55～60℃下濃縮至相對密度1.30；將一次濾渣加50％乙醇8倍回流1.5小時(shí)，過濾得到二次濾液和二次濾渣；將二次濾渣加水8倍回流2小時(shí)，過濾得到第三次濾液；合并第二、三次濾液，回收乙醇后將混合濾液在55～60℃下濃縮至相對密度1.40，與一次濃縮液合并，混勻，在55℃下制成相對密度1.35～1.39的丹參清膏；C.將粉碎成細(xì)粉的三七，與丹參清膏拌勻，干燥，過120目藥篩，得到混合藥粉；D.將粉碎成細(xì)粉的冰片，溶于277克玉米油中，并與混合藥粉用均質(zhì)機(jī)混勻，灌裝膠囊，封口，檢查，制成1000粒。
復(fù)方丹參液體膠囊輔料效果及配比優(yōu)選實(shí)驗(yàn)中藥液體膠囊內(nèi)容物一般是將藥物細(xì)粉和適宜的輔料按照一定的比例混合均勻，制成流動(dòng)性好，測定沉降比高的內(nèi)容物，而所用輔料大多為植物油、PEG400等。因本品中含有易于揮發(fā)性物質(zhì)冰片，我們發(fā)現(xiàn)，溶于玉米油可以降低其揮發(fā)性，因此結(jié)合選用玉米油作為基質(zhì)，并優(yōu)選了其用量和藥物細(xì)粉的配比。實(shí)驗(yàn)如下混合藥粉的制備丹參清膏和三七細(xì)粉制得的混合藥粉27.2g，冰片0.8g，共計(jì)五份。
考察指標(biāo)流動(dòng)性 肉眼觀察內(nèi)容物的流動(dòng)性。
沉降比 沉降比測定方法內(nèi)容物置離心試管，刻度尺量取內(nèi)容物的高度(h1)，400轉(zhuǎn)/min，離心30min后油/固分層，測量固體高度(h2)，沉降比(λ)＝h2/h1×100％。
按以下配比，將冰片溶于玉米油，再將混合藥粉加入，研磨研勻，比較內(nèi)容物狀態(tài)，同時(shí)觀察其流動(dòng)性、測定沉降比。實(shí)驗(yàn)結(jié)果見表1。
表1輔料效果及配比優(yōu)選實(shí)驗(yàn)

結(jié)論實(shí)驗(yàn)表明，當(dāng)混合藥粉與玉米油的重量配比為1∶1時(shí)，內(nèi)容物40℃溫度下流動(dòng)性好，粘度適宜，且沉降比λ＝100％。故本發(fā)明復(fù)方丹參液體膠囊內(nèi)容物的混合藥粉與玉米油的重量配比選擇為1∶1。
制備工藝效果實(shí)驗(yàn)原料丹參 450g三七 141g 冰片 8g以上三味，丹參切段，提取三次，第一次加乙醇8倍量回流1.5小時(shí)，濾過，濾液回收乙醇，濃縮至相對密度1.30(55～60℃)；第二次加50％乙醇8倍量回流1.5小時(shí)，濾過；第三次加水8倍量回流2小時(shí)，濾過，合并第二、三次濾液，回收乙醇，濃縮至相對密度1.40(55～60℃)，與第一次的濃縮液合并，混勻。將三七粉碎成細(xì)粉過120目篩，與丹參清膏拌勻，干燥，粉碎，過120目藥篩得到混合藥粉，將冰片研細(xì)，溶于玉米油(玉米油∶混合藥粉＝1∶1)，并與混合藥粉用均質(zhì)機(jī)混勻，制得內(nèi)容物，灌裝膠囊，封口，制成1000粒。以上述配方和制法為標(biāo)準(zhǔn)，進(jìn)行七次小試。結(jié)果見表2。
表2制備工藝效果實(shí)驗(yàn)

由上表可看出，按優(yōu)選的制劑工藝重復(fù)七次實(shí)驗(yàn)，數(shù)據(jù)相差不明顯，表明在整個(gè)制劑工藝的研究中，半成品及成品的內(nèi)在質(zhì)量具有較好的可控性，工藝路線穩(wěn)定可行。
穩(wěn)定性實(shí)驗(yàn)1、穩(wěn)定性加速效果實(shí)驗(yàn)取實(shí)施例5制備的復(fù)方丹參液體膠囊，進(jìn)行穩(wěn)定性加速效果實(shí)驗(yàn)。
儀器YSEI-SH-01N(C)型恒溫恒濕試驗(yàn)箱。
條件按照中國藥典2005年版二部附錄XIX C《藥物穩(wěn)定性試驗(yàn)指導(dǎo)原則》的要求，在溫度40℃±2℃，相對濕度75％±5％條件下放置，進(jìn)行本制劑加速實(shí)驗(yàn)。
將實(shí)施例5制備的復(fù)方丹參液體膠囊按上市藥品包裝后放入恒溫恒濕試驗(yàn)箱中6個(gè)月，分別于1、2、3、6個(gè)月取樣，測定各項(xiàng)指標(biāo)，結(jié)果見表3、4、5。
表3穩(wěn)定性加速效果實(shí)驗(yàn)(20050301)
表4穩(wěn)定性加速效果實(shí)驗(yàn)(20050302)
表5穩(wěn)定性加速效果實(shí)驗(yàn)(20050303)
2、穩(wěn)定性長期效果實(shí)驗(yàn)將實(shí)施例5制備的復(fù)方丹參液體膠囊按市售包裝(密封包裝)，于溫度25℃±2℃、相對濕度60％±10％的條件下放置12個(gè)月。在實(shí)驗(yàn)期間，分別于0個(gè)月、1個(gè)月、2個(gè)月、3個(gè)月、6個(gè)月、9個(gè)月、12個(gè)月末取樣一次，按穩(wěn)定性考察項(xiàng)目進(jìn)行檢測，以考察制劑的穩(wěn)定性。結(jié)果見表6、7、8。
表6穩(wěn)定性長期效果試驗(yàn)(20050301)

表7穩(wěn)定性長期效果試驗(yàn)(20050302)


表8穩(wěn)定性長期效果試驗(yàn)(20050303)


權(quán)利要求
1.一種復(fù)方丹參液體膠囊，由硬膠囊外殼和內(nèi)容物組成，其特征在于所述的內(nèi)容物由下列重量份配比的原料組成丹參405～495重量份，三七127～155重量份，冰片7～9重量份，玉米油249～305重量份。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的復(fù)方丹參液體膠囊，其特征在于所述的內(nèi)容物的重量份配比為丹參450重量份，三七141重量份，冰片8重量份，玉米油277重量份。
3.一種如權(quán)利要求1或2所述的復(fù)方丹參液體膠囊的制備方法，其特征在于包括以下步驟1)按所述重量份配比稱取原料將丹參切段，三七、冰片分別粉碎成細(xì)粉；2)提取將上述切好的丹參加95％乙醇8倍量回流1.5小時(shí)，過濾得到一次濾液和一次濾渣；將一次濾液回收乙醇后在55～60℃下濃縮至相對密度1.30，即得一次濃縮液；將一次濾渣加50％乙醇8倍量回流1.5小時(shí)，過濾得到二次濾液和二次濾渣；將二次濾渣加水8倍量回流2小時(shí)，過濾得到三次濾液；合并第二、三次濾液，回收乙醇后將混合濾液在55～60℃下濃縮至相對密度1.40，與一次濃縮液合并，混勻，在55℃下制成相對密度1.35～1.39的丹參清膏；3)將粉碎成細(xì)粉的三七，與步驟2)中制得的丹參清膏拌勻，干燥，過120目藥篩，得到混合藥粉；4)將粉碎成細(xì)粉的冰片溶于玉米油，并與3)所得混合藥粉用均質(zhì)機(jī)混勻，灌裝膠囊，封口，包裝，即得。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種治療心腦血管疾病的復(fù)方丹參液體膠囊及其制備方法，該液體膠囊由硬膠囊外殼和內(nèi)容物組成，內(nèi)容物包括丹參、三七、冰片和玉米油。其制備方法是將丹參切段，經(jīng)三次提取制得丹參清膏，三七粉碎成細(xì)粉，與丹參清膏拌勻，干燥，過120目藥篩得混合藥粉，將粉碎成細(xì)粉的冰片溶于玉米油，并與混合藥粉用均質(zhì)機(jī)混勻，灌裝膠囊，封口，檢查，包裝，即得。本發(fā)明復(fù)方丹參液體膠囊與現(xiàn)有其它復(fù)方丹參制劑相比較節(jié)省了制劑步驟，所需設(shè)備投資少，具有穩(wěn)定性好、密封性好、含量準(zhǔn)確、崩解時(shí)限短、外形美觀、攜帶方便、服用量小，可實(shí)現(xiàn)產(chǎn)業(yè)化。
文檔編號A61K9/48GK1939404SQ20061005374
公開日2007年4月4日 申請日期2006年9月30日 優(yōu)先權(quán)日2006年9月30日
發(fā)明者湯旭東 申請人:?？诳盗υ扑幱邢薰?br>