專利名稱：一種用于預(yù)防或治療糖尿病的協(xié)同藥物組合物的制作方法
本申請是申請日為2002年7月10日的中國專利申請02814340.X的分案申請，原申請的發(fā)明名稱為“一種用于預(yù)防或治療糖尿病的協(xié)同藥物組合物”。
本發(fā)明涉及一種適用于預(yù)防或治療前驅(qū)糖尿病狀態(tài)、代謝X-綜合征或糖尿病以及與上面所列狀態(tài)有關(guān)的紊亂，即內(nèi)源代謝紊亂、胰島素抗性、血脂異常、脫發(fā)、彌漫性脫發(fā)和/或以產(chǎn)生雄性征優(yōu)勢為基礎(chǔ)的女性內(nèi)分泌紊亂的協(xié)同藥物組合物。
在工業(yè)發(fā)達(dá)國家，越來越多的人患有糖尿病。例如，因產(chǎn)生和使用胰島素的缺陷促進(jìn)了2型糖尿病(即非胰島素依賴性糖尿病，NIDDM)出現(xiàn)。遺傳和環(huán)境因素同等地導(dǎo)致了這種廣泛分布的嚴(yán)重疾病的形成，并伴隨著顯著的死亡率。事實(shí)上，用胰島素或另一抗糖尿病或抗高血脂藥物治療的患者僅獲得減輕的治療，其提高了生命質(zhì)量，然而不可避免地出現(xiàn)糖尿病所伴隨的并發(fā)癥。
本發(fā)明的目的是提供一種藥物組合物，它適用于預(yù)防糖尿病的產(chǎn)生或者至少糖尿病所伴隨的并發(fā)癥，或者，如果這種預(yù)防不再可能時(shí)，用于有效治療所述并發(fā)癥。
發(fā)現(xiàn)上述目的是通過一種包括如下組合物的協(xié)同藥物組合物實(shí)現(xiàn)的(a)第一藥物組合物，它含有一種抗糖尿病或抗高血脂活性劑和一種或多種常規(guī)載體，和(b)第二藥物組合物，它含有下式的羥肟酸衍生物或其藥用合適的酸加成鹽以及一種或多種常規(guī)載體，
其中R1代表氫原子或C1-5烷基，R2代表氫原子、C1-5烷基、C3-8環(huán)烷基或任選被羥基或苯基取代的苯基，或者R1和R2與和它們相連的氮原子一起形成5-至8-元環(huán)，這些環(huán)任選含有一種或多種另外的氮、氧或硫原子，并且所述環(huán)可以與另一脂族環(huán)或雜環(huán)縮合，所述另一環(huán)優(yōu)選苯環(huán)、萘環(huán)、喹啉環(huán)、異喹啉環(huán)、吡啶環(huán)或吡唑啉環(huán)，而且任選所述氮和/或硫雜原子以氧化物或二氧化物的形式存在，R3代表氫原子、苯基、萘基或吡啶基，其中所述基團(tuán)可以被一個(gè)或多個(gè)鹵原子或C1-4烷氧基取代，Y是氫原子、羥基、任選被氨基取代的C1-24烷氧基、含有1-6個(gè)雙鍵的C2-24聚鏈烯氧基、C1-25烷?；?、C3-9鏈烯?；?alkenoyl)或R7-COO-的基團(tuán)，其中R7代表含有1-6個(gè)雙鍵的C2-30聚鏈烯基，X代表鹵原子、氨基、C1-4烷氧基或者X與B形成一個(gè)氧原子，或者X和Y與和它們相連的碳原子以及在所述碳原子之間的-NR-O-CH2-基團(tuán)一起形成下式的環(huán) 其中
Z代表氧原子或者式-N＝或-NH-的基團(tuán)，R代表氫原子或者R與B形成一化學(xué)鍵，A是C1-4亞烷基或一化學(xué)鍵或者下式的基團(tuán) 其中R4代表氫原子、C1-5烷基、C3-8環(huán)烷基或任選被鹵原子、C1-4烷氧基或C1-5烷基取代的苯基，R5代表氫原子、C1-4烷基或苯基，m具有值0、1或2，n具有值0、1或2。
本發(fā)明以式I的羥肟酸衍生物增強(qiáng)胰島素的敏感性的認(rèn)識(shí)為基礎(chǔ)。因此，在有式I的羥肟酸衍生物或其藥用合適的酸加成鹽的存在下，用于治療該病理狀態(tài)的抗糖尿病或抗高血脂活性劑可以相當(dāng)?shù)偷膭┝拷o予以獲得目標(biāo)效果，由此降低或消除了傳統(tǒng)治療伴隨的副作用。
從美國專利4,308,399和EP 417 210得知式I的羥肟酸衍生物。根據(jù)這些文獻(xiàn)，這些化合物可用于治療糖尿病血管病，并且它們中間一部分具有選擇性β-阻斷效果。
根據(jù)以編號(hào)T/66350公布的匈牙利專利申請?zhí)?385/92，式I范圍內(nèi)的某些羥肟酸衍生物可用于治療因糖尿病引起的血管并發(fā)癥。
式I的羥肟酸衍生物的各種其它生物效應(yīng)也為已知，其中尤其是其用于預(yù)防和治療線粒體源的疾病(WO 97/13504)，用于增強(qiáng)細(xì)胞的應(yīng)力蛋白質(zhì)水平(WO 97/16439)，用于延遲皮膚老化進(jìn)程(WO 97/23198)，抗自身免疫疾病(WO 00/07580)等。
說明書和權(quán)利要求書中所用的術(shù)語的定義藥物組合物是兩種藥用活性劑的結(jié)合，其中1)使用一種或多種常規(guī)載體以及任意常規(guī)的制藥方法將每一種活性劑一個(gè)接一個(gè)地轉(zhuǎn)化為單獨(dú)的藥物組合物，并且在這種情況下所得兩類藥物組合物同時(shí)給予患者或者先給予其中一個(gè)，間隔一定時(shí)間后再給予另一個(gè)；2)或者兩種活性劑已轉(zhuǎn)化成單一的藥物組合物，可以將該組合物給予需要它的患者。在后一情況下，藥物組合物可以含有兩種活性劑的混合物、或者每一種活性劑可以存在于藥物組合物的不同部位，例如它們其一在片劑核芯，另一個(gè)在片劑核芯的涂層中。當(dāng)然，使用一種或多種常規(guī)載體和任意常規(guī)的制藥方法制備該單一藥物組合物。
抗糖尿病活性劑是指常用于治療糖尿病的任何藥用活性劑。它們主要是以下物質(zhì)-胰島素，-胰島素增敏活性劑(Sensitizing active agent)，-提高胰島素產(chǎn)生的活性劑，-磺胺類，-雙胍衍生物和-α-葡糖苷酶抑制劑。
作為胰島素，首先，使用通過重組技術(shù)制得的人胰島素，一般來說將其經(jīng)非腸道給藥。
胰島素增敏活性劑提高胰島素的效果。它們中間最重要的類型是PPAR(過氧物酶體增殖劑-活化受體)γ-激動(dòng)劑，例如噻唑烷二酮衍生物，諸如吡格列酮[(±)-5-[[4-[2-(5-乙基-2-吡啶基)乙氧基]苯基]甲基]-2，4-噻唑烷二酮]、曲格列酮[(±)-5-[[4-[(3，4-二氫-6-羥基-2，5，7，8-四甲基-2H-1-苯并吡喃-2-基)甲氧基]-苯基]甲基]-2，4-噻唑烷二酮]、環(huán)格列酮[5-[[4-[(1-甲基環(huán)己基)甲氧基]苯基]甲基]-2，4-噻唑烷二酮、羅格列酮(rosiglitazone)[(±)-5-[4-[2-[N-甲基-N-(2-吡啶基)氨基]-乙氧基]芐基]-2，4-噻唑烷二酮]和其它2，4-噻唑烷二酮衍生物及其藥用合適的酸加成鹽。
提高胰島素產(chǎn)生的活性劑如下米格列萘(mitiglinide)[(αS，3αR，7aS)-八氫-γ-氧代-α-(苯基甲基)-2H-異吲哚-2-丁酸]、瑞格列奈[(S)-2-乙氧基-4-[2-[[3-甲基-1-[2-(1-哌啶基)苯基]丁基]氨基]-2-氧代乙基]苯甲酸]、司格列奈(senaglinide)(即nateglinide)[N-[[(反-4-(1-甲基乙基)-環(huán)己基]羰基]-D-苯基丙氨酸]或藥用合適的酸加成鹽或其藥用合適的鹽。
磺胺類中，最重要的是磺酰脲衍生物，例如甲苯磺丁脲[N-[(丁基氨基)-羰基]-4-甲基苯磺酰胺]、氯磺丙脲[4-氯-N-[(丙基氨基)羰基]苯磺酰胺]、妥拉磺脲[N-[[(六氫-1H-吖庚因-1-基)氨基]羰基]-4-甲基苯磺酰胺]、醋磺己脲[4-乙?；?N-[(環(huán)己基氨基)羰基]苯磺酰胺]等等作為第一代磺酰脲類，或者例如格列本脲[5-氯-N-[2-[4-[[[(環(huán)己基氨基)羰基]氨基]磺?；鵠苯基]乙基]-2-甲氧基苯甲酰胺]、格列吡嗪[N-[2-[4-[[[(環(huán)己基氨基)羰基]氨基]磺?；鵠苯基]乙基]-5-甲基吡嗪甲酰胺]、格列齊特[N-[[(六氫環(huán)戊[c]吡咯-2(1H)-基)氨基]羰基]-4-甲基苯磺酰胺]、格列美脲[反-3-乙基-2，5-二氫-4-甲基-N-[2-[4-[[[[(4-甲基環(huán)己基)氨基]羰基]氨基]磺酰基]苯基]乙基]-2-氧代-1H-吡咯-1-甲酰胺]、格列喹酮[N-[(環(huán)己基-氨基)羰基]-4-[2-(3，4-二氫-7-甲氧基-4，4-二甲基-1，3-二氧代-2(1H)-異喹啉基)乙基]苯磺酰胺]、格列波脲[N-[[(3-羥基-4，7，7-三甲基雙環(huán)[2.2.1]庚-2-基)氨基]羰基]-4-甲基苯磺酰胺]、格列派特[N-[2-[4-[[[[(六氫-1H-吖庚因-1-基)氨基]羰基]氨基]-磺?；鵠苯基]乙基]-5-甲基-3-異噁唑甲酰胺]、格列本脲[5-氯-N-[2-[4-[[[(環(huán)己基氨基)羰基]-氨基]磺?；鵠苯基]乙基]-2-甲氧基苯甲酰胺]、格列生脲[N-[2-[4-[[[(環(huán)戊基氨基)羰基]氨基]磺?；鵠苯基]乙基]-2-甲氧基苯甲酰胺]、格列索脲[N-[2-[4[[[(環(huán)己基氨基)羰基]氨基]磺?；鵠苯基]乙基]-5-甲基-3-異噁唑甲酰胺]、格列丁唑[N-[5-(1，1-二甲基乙基)-1，3，4-噻二唑-2-基]苯磺酰胺]、格列吡脲[4-氯-N-[(1-吡咯烷基氨基)羰基]苯磺酰胺]等等作為第二代磺酰脲類及其藥用合適的酸加成鹽。
最重要的雙胍衍生物可以通過下式表征 其中R8、R9、R10和R11獨(dú)立地代表氫原子、C1-10烷基、萘基、苯基或苯基(C1-4烷基)基團(tuán)，其中在前面兩種情況下苯基任選被1-3個(gè)取代基取代，這些取代基可以獨(dú)立地是鹵原子、C1-4烷基或C1-4烷氧基，條件是R8、R9、R10和R11之一不是氫原子，或者R8和R9與相鄰氮原子一起和/或R10和R11與相鄰氮原子一起形成一5-或6-元、飽和、不飽和或芳族環(huán)，這些環(huán)可以與另一5-或6-元飽和、不飽和或芳族環(huán)(任選也含有一個(gè)氮原子)稠合。
特別優(yōu)選的雙胍衍生物是甲福明[N，N-二甲基亞氨基甲亞氨基二酰胺]、丁福明[N-丁基亞氨基二碳亞氨基二酰胺]和苯乙福明[N-(2-苯基乙基)亞氨基二碳亞氨基二酰胺]。
α-葡糖苷酶抑制劑抑制酶α-葡糖苷酶。其重要的代表是例如米格列醇[1，5-二脫氧-1，5-[(2-羥基乙基)亞氨基]-D-葡萄糖醇]、阿卡糖[O-4，6-二脫氧-4-[[[1S-(1α，4α，5β，6α)]-4，5，6-三羥基-(3-羥基甲基)-2-環(huán)己烯-1-基]氨基]-α-D-吡喃葡萄糖基-(1→4)-O-α-D-吡喃葡萄糖基-(1→4)-D-葡萄糖]、伏格列波糖[3，4-二脫氧-4-[[2-羥基-1-(羥基甲基)乙基]氨基]-2-C-(羥基甲基)-D-表肌醇]等等。
抗高血脂活性劑是指常用于治療高血脂水平的任何藥用活性劑。它們是可以分類成如下的化合物
芳氧基鏈烷酸衍生物，HMG輔酶還原酶抑制劑，煙酸衍生物，用于膽汁酸的抗酸劑。
在芳氧基鏈烷酸衍生物中，優(yōu)選的活性劑是例如氯貝特[2-(4-氯苯氧基)-2-甲基-丙酸乙酯]、吉非貝齊[5-(2，5-二甲基-苯氧基)-2，2-二甲基戊酸]、雙貝特[2-(4-氯-苯氧基)-2-甲基丙酸1，3-丙二酯]、依托貝特[3-吡啶甲酸2-[2-(4-氯苯氧基)-2-甲基-1-氧代丙氧基]乙酯]、環(huán)丙貝特[2-[4-(2，2-二氯環(huán)丙基)苯氧基]-2-甲基丙酸]、氯煙貝特[3-吡啶甲酸3-[2-(4-氯苯氧基)-2-甲基-1-氧代丙氧基]丙酯]等等。
在HMG輔酶還原酶抑制劑中，最重要的活性劑如下洛伐他汀[[1S-[1α(R*)，3α，7β，8β(2S*，4S*)，8αβ]]-2-甲基丁酸1，2，3，7，8，8α-六氫-3，7-二甲基-8-[2-(四氫-4-羥基-6-氧代-2H-吡喃-2-基)乙基]-1-萘酯]、氟伐他汀[[R*，S*-(E)]-(±)-7-[3-(4-氟苯基)-1-(1-甲基-乙基)-1H-吲哚-2-基]-3，5-二羥基-6-庚酸]、普伐他汀[[1S-[1α(βS*，δS*)，2α，6α，8β(R*)，8aα]]-1，2，6，7，8，8a-六氫-β，δ，6-三羥基-2-甲基-8-(2-甲基-1-氧代丁氧基)-1-萘庚酸一鈉鹽]、辛伐他汀[[1S-[1α，3α，7β，8β(2S*，4S*)，8αβ]]-2，2-二甲基丁酸1，2，3，7，8，8a-六氫-3，7-二甲基-8-[2-(四氫-4-羥基-6-氧代-2H-吡喃-2-基)乙基]-1-萘酯]、阿托伐他汀[[R-(R*，R*)]-2-(4-氟苯基)-β，δ-二羥基-5-(1-甲基乙基)-3-苯基-4-[(苯基氨基)羰基]-1H-吡咯-1-庚酸]等等。
在煙酸衍生物中，例如使用以下的阿昔莫司[5-甲基吡嗪甲酸4-氧化物]、戊四煙酯[3-吡啶甲酸2，2-雙[[(3-吡啶基羰基)氧基]甲基]-1，3-丙二酯]、尼可莫爾[3-吡啶甲酸(2-羥基-1，3-環(huán)己二亞基)-四(亞甲基)酯]、尼可氯酯[3-吡啶甲酸1-(4-氯苯基)-2-甲基丙酯]等等。
在結(jié)合膽汁酸的抗酸劑中，重要的是如下考來替泊[一種堿性陰離子交換樹脂帶有(氯甲基)環(huán)氧乙烷的N-(2-氨基乙基)-N’-[2-[(2-氨基乙基)氨基]-乙基]-1，2-乙二胺聚合物]、考來烯胺[一種合成的強(qiáng)堿性陰離子交換樹脂，含有與苯乙烯-二乙烯基苯共聚物相連的季銨官能團(tuán)]、polidexide[一種陰離子交換樹脂，含有結(jié)合腸內(nèi)膽汁酸的季銨基團(tuán)]等等。
抗糖尿病和抗高血脂活性劑從文獻(xiàn)中可以了解到。如果需要并且化學(xué)上可能的話，這些活性劑可以其藥用合適的酸加成鹽的形式或者以與藥用合適的堿形成的鹽的形式使用。
在本說明書和權(quán)利要求書中，C1-4烷基是甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基或異丁基。
除了上面所列的之外，C1-5烷基還可以是例如正戊基。
C1-4烷氧基例如可以是甲氧基、乙氧基、正丙氧基或正丁氧基。
鹵原子例如是氟、氯、溴或碘原子。
C3-8環(huán)烷基例如代表環(huán)丙基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基或環(huán)辛基。
含有氮原子以及可以含有另一雜原子的5-至8-元環(huán)例如是吡咯、吡唑、咪唑、噁唑、噻唑、吡啶、噠嗪、密啶、哌嗪、嗎啉、吲哚、喹啉環(huán)等等。
除了上面所列的烷氧基之外，C1-24烷氧基還可以是例如正戊氧基、癸氧基、十二烷基氧基、十八烷基氧基等。
C1-25鏈烷?；缡羌柞；⒁阴；⒈；⒍□；?、己?；?、棕櫚酰基、硬脂酰基等。
C3-9鏈烯?；缡潜；?、戊烯酰基、己烯?；?、庚烯?；?、辛烯酰基等。
當(dāng)Y代表式R1-COO-的基團(tuán)時(shí)，它例如可以是亞麻?；?、亞油?；?、二十二碳六烯酰基、二十碳五烯?；?、花生四烯酰基等。
當(dāng)R3代表吡啶基時(shí)，如果需要的話，其氮原子可以是N-氧化物的形式。同樣，當(dāng)R1和R2與相鄰氮原子形成5-至8-元環(huán)時(shí)，例如哌啶基環(huán)，如果需要的話，其氮原子也可以N-氧化物的形式存在。
藥用合適的酸加成鹽是指與藥用合適的無機(jī)酸如鹽酸或硫酸等，或者與藥用合適的有機(jī)酸如乙酸、富馬酸、乳酸等形成的酸加成鹽。
當(dāng)抗糖尿病或抗高血脂活性劑具有可以與堿形成鹽的化學(xué)結(jié)構(gòu)時(shí)，也可以使用與藥用合適的無機(jī)或有機(jī)堿形成的活性劑的鹽。當(dāng)所述活性劑可以與酸形成酸加成鹽時(shí)，也可以使用該活性劑的藥用合適的酸加成鹽。
在式I的羥肟酸衍生物中，優(yōu)選的亞類由下式的羥肟酸衍生物及其藥用合適的酸加成鹽組成 其中R1、R2、R3、R4、R5、m和n與式I中的定義相同，X代表鹵原子或氨基，Y代表羥基。
特別優(yōu)選式II的羥肟酸衍生物及其藥用合適的酸加成鹽，其中R1和R2與相鄰氮原子一起形成哌啶子基，R3是吡啶基，m和n都為0，X定義如上。其中，特別優(yōu)選O-(3-哌啶子基-2-羥基-1-丙基)煙酰偕胺肟(nicotinic amidoxime)和藥用合適的酸加成鹽，特別優(yōu)選其一鹽酸鹽或二鹽酸鹽。
式I的羥肟酸衍生物的另一有利的亞類由下式的化合物及其藥用合適的酸加成鹽組成 其中R1、R2、R3和A定義與式I中的相同。
式I的羥肟酸衍生物的另一優(yōu)選亞類由下式的環(huán)狀化合物及其藥用合適的酸加成鹽組成
其中R1、R2、R3和A定義與式I中的相同，Z代表氧原子或式-N＝或-NH-的基團(tuán)。
式I的羥肟酸衍生物的進(jìn)一步的優(yōu)選亞類由下式的化合物及其藥用合適的酸加成鹽組成 其中R1、R2、R3和A定義與式I中的相同，R6代表C1-4烷基。
式I的化合物可以使用從美國專利4,308,399、EP 417 210和匈牙利專利申請公開號(hào)T/66350已知的方法制得。
在本發(fā)明的協(xié)同藥物組合物中，(a)抗糖尿病或抗高血脂活性劑或者(如果需要和化學(xué)可能的話)其藥用合適的酸加成鹽或與藥用合適的堿形成的鹽與(b)式I的羥肟酸衍生物或其藥用合適的酸加成鹽的質(zhì)量(或重量)比通常是(1-100)∶(100-1)。該藥用組合的一種或兩種藥物組合物適合經(jīng)口或非腸道給藥并且為固體或液體組合物。合適的劑量形式及其加工以及有用的載體可以從文獻(xiàn)中得知，例如Remington’s Pharmaceutical Sciences，Mack Publishing Co.，Easton、USA。
優(yōu)選地，本發(fā)明的協(xié)同藥物組合物包括(a)式II的羥肟酸衍生物或其藥用合適的酸加成鹽和(b)抗糖尿病或抗高血脂活性劑或者(如果需要和化學(xué)可能的話)其藥用合適的酸加成鹽或與藥用合適的堿形成的鹽，其中這些活性劑存在于分別的藥物組合物中或者存在于單一常規(guī)藥物組合物中。該抗糖尿病或抗高血脂活性劑例如可以是上面所列的物質(zhì)之一。因此，本發(fā)明的優(yōu)選協(xié)同藥物組合物可以含有(a)式II的羥肟酸衍生物，例如O-(3-哌啶子基-2-羥基-1-丙基)煙酰偕胺肟或其藥用合適的酸加成鹽如二鹽酸鹽或一鹽酸鹽以及(b1)抗糖尿病活性劑如胰島素、或胰島素增敏活性劑如噻唑烷二酮衍生物，例如吡格列酮、曲格列酮、環(huán)格列酮、羅格列酮、或提高胰島素產(chǎn)生的活性劑如米格列奈、瑞格列奈、司格列奈、或一種磺胺如甲苯磺丁脲、氯磺丙脲、妥拉磺脲、醋磺己脲、格列本脲、格列吡嗪、格列齊特、格列美脲、格列喹酮、格列波脲、格列派特、格列本脲、格列生脲、格列索脲、格列丁唑、格列吡脲、或式VI的雙胍衍生物，優(yōu)選甲福明、丁福明、苯乙福明、或α-葡糖苷酶抑制劑如米格列醇、阿卡糖或伏格列波糖，或(b2)抗高血脂活性劑如芳氧基鏈烷酸衍生物，諸如氯貝特、吉非貝齊、雙貝特、依托貝特、環(huán)丙貝特、氯煙貝特、或HMG輔酶還原酶抑制劑，諸如洛伐他汀、氟伐他汀、普伐他汀、辛伐他汀、阿托伐他汀、或煙酸衍生物，諸如阿昔莫司、戊四煙酯、尼可莫爾、尼可氯酯、或膽汁酸的抗酸劑，諸如考來替泊、考來烯胺、polidexide、或者(如果需要和化學(xué)可能的話)其藥用合適的酸加成鹽或與以(b1)和(b2)給出的物質(zhì)的藥用合適的堿形成的鹽。
本發(fā)明的另一優(yōu)選藥物組合物包括(a)式III、IV或V的化合物或其藥用合適的酸加成鹽、以及(b1)抗糖尿病活性劑如胰島素、或胰島素增敏活性劑如噻唑烷二酮衍生物，例如吡格列酮、曲格列酮、環(huán)格列酮、羅格列酮、或提高胰島素生產(chǎn)的活性劑如米格列奈、瑞格列奈、司格列奈、或磺胺如甲苯磺丁脲、氯磺丙脲、妥拉磺脲、醋磺己脲、格列本脲、格列吡嗪、格列齊特、格列美脲、格列喹酮、格列波脲、格列派特、格列本脲、格列生脲、格列索脲、格列丁唑、格列吡脲、或式VI的雙胍衍生物，優(yōu)選甲福明、丁福明、苯乙福明，或α-葡糖苷酶抑制劑如米格列醇、阿卡糖或伏格列波糖，或(b2)抗高血脂活性劑，例如芳氧基鏈烷酸衍生物如氯貝特、吉非貝齊、雙貝特、依托貝特、環(huán)丙貝特、氯煙貝特，或HMG輔酶還原酶抑制劑如洛伐他汀、氟伐他汀、普伐他汀、辛伐他汀、阿托伐他汀，或煙酸衍生物如阿昔莫司、戊四煙酯、尼可莫爾、尼可氯酯，或膽汁酸的抗酸劑如考來替泊、考來烯胺、polidexide、或者(如果需要和化學(xué)可能的話)其藥用合適的酸加成鹽或以(b1)和(b2)給出的與藥用合適的堿形成的鹽。
使用以下試驗(yàn)研究本發(fā)明的組合物對葡萄糖敏感性的影響。進(jìn)行的所有試驗(yàn)符合護(hù)理和使用試驗(yàn)動(dòng)物的歐共體指導(dǎo)原則。
成年新西蘭白兔，重3-3.2kg，圈養(yǎng)于動(dòng)物室(一天12-小時(shí)光/暗周期，溫度為22-25℃，相對濕度為50-70％)，每個(gè)圍欄中有一個(gè)動(dòng)物，隨意喂飼商購實(shí)驗(yàn)室飼料和自來水，自始至終使用這些動(dòng)物。這些動(dòng)物在適應(yīng)兩周之后進(jìn)行手術(shù)。
在無菌條件下進(jìn)行手術(shù)。用10mg/kg地西泮(Sigma，St.Louis，MO，USA)和5mg/kg氯胺酮(EGIS Pharmaceuticals Ltd.，Budapest，Hungary)的靜脈內(nèi)大劑量推注將兔麻醉。如Szilvassy Z.等人，Br.J.Pharmacol.，112，999-1001(1994)所述，皮下給予利多卡因(EGISPharmaceuticals Ltd.，Budapest，Hungary)以緩解局部疼痛。將聚乙烯導(dǎo)管插入到頸靜脈和左頸動(dòng)脈的兩個(gè)主要支管內(nèi)。這些導(dǎo)管經(jīng)頸背外置。這些管線保持開放以填充肝素鈉溶液(100lU/ml)。
高胰島素血euglycaemic葡萄糖夾研究在120分鐘內(nèi)經(jīng)這些靜脈管之一以恒定速率(13mU/kg，NOVONordisk，Copenhagen)注入人常規(guī)胰島素。該胰島素注入以穩(wěn)定狀態(tài)產(chǎn)生100±5μU/ml的血漿胰島素免疫反應(yīng)性。該值相當(dāng)于正常上限值的5倍。以10分鐘間隔從動(dòng)脈管取出血樣(0.3ml)用于血液葡萄糖濃度。經(jīng)第二個(gè)靜脈管通過可變葡萄糖注入速度將血液葡萄糖濃度保持恒定(5.5±0.5mmol/l)。當(dāng)血液葡萄糖穩(wěn)定至少30分鐘時(shí)，我們定義這種條件為穩(wěn)定狀態(tài)。在該穩(wěn)定狀態(tài)下，以10分鐘間隔取出另外血樣(0.5ml)以測定血漿胰島素。將穩(wěn)定狀態(tài)期間的葡萄糖注入速度(mg/kg/min)用于表征胰島素敏感性[DeFronzo R.A.等人，Am.J.OfPhysio.，237，E214-223(1979)]。將受試化合物分別經(jīng)口以單劑量每天給予健康且高膽固醇血的動(dòng)物，持續(xù)5天，并在有6個(gè)動(dòng)物組成的每一試驗(yàn)組中將第6天測定的葡萄糖注入速度平均。使用一組健康和一組高膽固醇血的動(dòng)物作為對照。所得結(jié)果顯示在表1和2中。
表1通過穩(wěn)定狀態(tài)期間的葡萄糖注入速度(mg/kg/min)表征的胰島素敏感性
正常＝將健康動(dòng)物用于該試驗(yàn)；HC＝將高膽固醇血?jiǎng)游镉糜谠撛囼?yàn)；BGP-15＝O-(3-哌啶子基-2-羥基-1-丙基)煙酰偕胺肟鹽酸鹽。
表2通過穩(wěn)定狀態(tài)期間的葡萄糖注入速度(mg/kg/min)表征的胰島素敏感性
正常＝將健康動(dòng)物用于該試驗(yàn)；HC＝將高膽固醇血?jiǎng)游镉糜谠撛囼?yàn)；BGP-15＝O-(3-哌啶子基-2-羥基-1-丙基)煙酰偕胺肟鹽酸鹽。
事實(shí)上，已在上面的試驗(yàn)中測定了獲得恒定血液葡萄糖水平所注入的葡萄糖的量。在指示胰島素效果提高的給定血液葡萄糖水平下應(yīng)需要較高量的葡萄糖是有利的。因此，測定的葡萄糖注入速度越高，受試化合物獲得的效率越高。
正如表1中看到的，當(dāng)然在健康動(dòng)物內(nèi)獲得的值比高膽固醇血?jiǎng)游锏闹狄?。在對照組中，葡萄糖注入速度要比用BGP-15或甲福明處理的組中的低?？傊诮】岛湍懝檀佳?jiǎng)游镏?，?dāng)動(dòng)物用BGP-15和甲福明處理時(shí)，明顯比僅給予一種受試化合物的葡萄糖注入速度要高。因此，觀察到BGP-15和甲福明之間的協(xié)同作用。
如表2所示，用BGP-15和曲格列酮的情形相同。
本發(fā)明還包括一種治療或預(yù)防前驅(qū)糖尿病狀態(tài)、代謝X-綜合征或糖尿病以及與上面狀態(tài)有關(guān)的紊亂的方法，這些紊亂即內(nèi)源代謝紊亂、胰島素抗性、血脂異常和/或以產(chǎn)生雄性征優(yōu)勢為基礎(chǔ)的女性內(nèi)分泌紊亂，其中患有或者預(yù)示所示狀態(tài)的患者一方面用治療有效量的抗糖尿病或抗血脂活性劑、或者(如果需要和化學(xué)可能的話)其藥用合適的酸加成鹽或與藥用合適的堿形成的鹽治療，另一方面，用式I的羥肟酸衍生物或其藥用合適的酸加成鹽治療。
該抗糖尿病或抗高血脂活性劑和式I的羥肟酸衍生物可以同時(shí)給予，或者可以先給予其中一個(gè)，間隔短時(shí)間后如幾秒鐘或幾分鐘或者持續(xù)更長間隔如10-30分鐘給予另一個(gè)。
由于式I的羥肟酸衍生物協(xié)同地增強(qiáng)抗糖尿病或抗高血脂活性劑的治療效果，因此在本發(fā)明的方法中，抗糖尿病或抗高血脂劑的每日劑量比不給予式I的羥肟酸衍生物時(shí)常規(guī)治療中所用的常規(guī)每日劑量要低。
使用本發(fā)明的方法，可以預(yù)防特別是以下臨床癥狀的發(fā)展，或者當(dāng)一旦發(fā)展時(shí)，它們可以有益地受到影響-前驅(qū)糖尿病狀態(tài)，例如葡萄糖耐受性或胰島素抗性，-代謝X-綜合征，
-兩種類型的糖尿病(IDDM和NIDDM)，-糖尿病并發(fā)癥，具體有視網(wǎng)膜病、神經(jīng)病、腎病、多囊卵巢綜合征(PCOS)、妊娠糖尿病(GDM)、動(dòng)脈壓力過高、血脂異常、動(dòng)脈硬化、肥胖、與糖尿病有關(guān)的賁門局部缺血等等。
因此，本發(fā)明包括式I的羥肟酸衍生物或其藥用合適的酸加成鹽用于制備一種用于預(yù)防或治療前驅(qū)糖尿病狀態(tài)、代謝X-綜合征或糖尿病以及與上面的狀態(tài)有關(guān)的紊亂，即內(nèi)源代謝紊亂、胰島素抗性、血脂異常、脫發(fā)、彌漫性脫發(fā)和/或以產(chǎn)生雄性征優(yōu)勢為基礎(chǔ)的女性內(nèi)分泌紊亂藥物組合物的用途，所述藥物組合物協(xié)同地增強(qiáng)活性劑、特別是抗糖尿病或抗高血脂活性劑的效果。因此，含有式I的羥肟酸衍生物或其藥用合適的酸加成鹽作為活性劑的該藥物組合物可以給予正在接受抗糖尿病或抗高血脂活性劑治療的患者以便預(yù)防或治療前驅(qū)糖尿病狀態(tài)、代謝X-綜合征或糖尿病以及與上面狀態(tài)有關(guān)的紊亂，即內(nèi)源代謝紊亂、胰島素抗性、血脂異常、脫發(fā)、彌漫性脫發(fā)和/或以產(chǎn)生雄性征優(yōu)勢為基礎(chǔ)的女性內(nèi)分泌紊亂。給予含有式I的羥肟酸衍生物或其藥用合適的酸加成鹽作為活性劑的藥物組合物使得抗糖尿病或抗高血脂活性劑的劑量降低。當(dāng)含有式I的羥肟酸衍生物或其藥用合適的酸加成鹽，例如O-(3-哌啶子基-2羥基-1-丙基)煙酰偕胺肟或其藥用合適的酸加成鹽如其二鹽酸鹽或一鹽酸鹽作為活性劑的藥物組合物給予患有糖尿病并獲得規(guī)則胰島素治療的患者時(shí)，可以降低每日胰島素劑量，從而避免胰島素抗性的進(jìn)展。
權(quán)利要求
1.一種用于預(yù)防或治療前驅(qū)糖尿病狀態(tài)、代謝X-綜合征或糖尿病以及內(nèi)源性代謝紊亂、胰島素抗性、血脂異常、脫發(fā)和/或彌漫性脫發(fā)的協(xié)同藥物組合物，包括(a)第一藥物組合物，它含有選自胰島素和磺酰脲衍生物或其藥用合適的酸加成鹽或與藥用合適的堿形成的鹽的抗糖尿病活性劑或抗高血脂活性劑即HMG輔酶還原酶抑制劑或其藥用合適的酸加成鹽或與藥用合適的堿形成的鹽，和一種或多種常規(guī)載體，以及(b)第二藥物組合物，它含有O-(3-哌啶子基-2-羥基-1-丙基)煙酰偕胺肟或其藥用合適的酸加成鹽以及一種或多種常規(guī)載體，其中，活性劑與O-(3-哌啶子基-2-羥基-1-丙基)煙酰偕胺肟的重量比為(1-100)∶(100-1)。
2.權(quán)利要求1的藥物組合物，其中包含胰島素作為抗糖尿病活性劑。
3.權(quán)利要求1的藥物組合物，其中包含格列本脲作為抗糖尿病活性劑。
4.權(quán)利要求1的藥物組合物，其中包含阿托伐他汀或其與藥用合適的堿形成的鹽作為抗高血脂活性劑。
5. O-(3-哌啶子基-2-羥基-1-丙基)煙酰偕胺肟或其藥用合適的酸加成鹽用于制備藥物組合物的用途，所述的藥物組合物協(xié)同地增強(qiáng)選自胰島素和磺酰脲衍生物的抗糖尿病活性劑或抗高血脂活性劑即HMG輔酶還原酶抑制劑的作用，所述的藥物組合物用于預(yù)防或治療前驅(qū)糖尿病狀態(tài)、代謝X綜合征或糖尿病以及內(nèi)源性代謝紊亂、胰島素抗性、血脂異常、脫發(fā)和/或彌漫性脫發(fā)。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種協(xié)同藥物組合物，包括(a)第一藥物組合物，它含有抗糖尿病或抗高血脂活性劑或者和一種或多種常規(guī)載體，和(b)第二藥物組合物，它含有式(I)的羥肟酸衍生物和一種或多種常規(guī)載體。該藥物組合物尤其適用于預(yù)防或治療糖尿病。
文檔編號(hào)A61K38/28GK1840195SQ200610051370
公開日2006年10月4日 申請日期2002年7月10日 優(yōu)先權(quán)日2001年7月17日
發(fā)明者Z·西爾瓦希, G·勞布洛茨基, P·利泰拉蒂納吉 申請人:N基因研究實(shí)驗(yàn)室公司