專利名稱：含西酞普蘭和環(huán)糊精的抗抑郁口服藥用組合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種抗抑郁的口服藥用組合物，尤其涉及包含由西酞普蘭、其旋光異構(gòu)體或它們的可藥用鹽與環(huán)糊精形成的包合物的口服藥用組合物。
背景技術(shù)：
抗抑郁藥是一類主要治療情緒低落、心情郁郁寡歡、悲觀、消極的藥物，用藥后可以使情緒振奮，增強思維能力及使精力好轉(zhuǎn)。
西酞普蘭(citalopram)為作用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)的抗抑郁藥，其抗抑郁作用是通過抑制中樞神經(jīng)系統(tǒng)中的5-羥色胺能神經(jīng)元對5-羥色胺的回攝，回攝減少導致神經(jīng)細胞外5-羥色胺神經(jīng)遞質(zhì)濃度升高，從而增強了5-羥色胺能系統(tǒng)的活性達到抗抑郁的作用效果。西酞普蘭具有肯定的抗抑郁作用，且不影響認知和精神運動性行為，尤其適用于軀體疾病伴發(fā)抑郁且需多種藥物合用者，如中風后抑郁。它對焦慮癥、驚恐障礙也有較好治療效果，還可做為治療慢性疼痛輔助藥。
迄今為止含這類化合物的市售口服藥用組合物僅僅是傳統(tǒng)劑型，如包衣片劑，它只能通過吞咽的方式服用?，F(xiàn)在患抑郁癥的老年人逐漸增多，而有相當數(shù)量的老年人存在吞咽藥片困難的問題，同時這種傳統(tǒng)的服藥方式也會造成對患者心理的負面影響。若制成口味較佳的口服劑型，如咀嚼片等，不但能解決老年患者吞服困難的問題，也可消除對患者心理的負面影響，提高用藥順應性。但這類化合物味道極苦，用直接加入矯味矯臭劑的方法不能掩蓋其苦味，對于這種極苦的藥物，目前常用的掩味方法為藥物與離子交換樹脂形成復合物或粉末包衣法。本發(fā)明人在實驗中發(fā)現(xiàn)該類藥與離子交換樹脂進行離子交換后，其雜質(zhì)明顯增多，這是因為西酞普蘭以游離堿的形式存在時穩(wěn)定性大大降低；而另一方法粉末包衣法對設備及操作人員均要求較高，增加了生產(chǎn)成本。
因此，采用使藥物穩(wěn)定、低生產(chǎn)成本并能有效掩蓋苦味的技術(shù)成為本發(fā)明要解決的問題。

發(fā)明內(nèi)容
為了解決上述問題，本發(fā)明人進行了大量試驗，發(fā)現(xiàn)采用環(huán)糊精包合技術(shù)，能夠明顯掩蓋西酞普蘭的苦味。該制備方法不但操作簡便，易于工業(yè)化生產(chǎn)，而且在掩蓋藥物苦味的同時還提高了藥效，取得了更理想的治療效果，且包合后的包合物還可進一步制成各種劑型，如咀嚼片、分散片、口腔崩解片或顆粒劑。
本發(fā)明的目的在于提供一種能掩蓋苦味的西酞普蘭口服藥用組合物，該西酞普蘭口服藥用組合物由西酞普蘭、其旋光異構(gòu)體或它們的藥用鹽與環(huán)糊精形成的包合物以及藥用輔料組成。本發(fā)明的口服藥用組合物的形式可為咀嚼片、分散片、口腔崩解片或顆粒劑。
本發(fā)明的口服藥用組合物為顆粒劑時，該組合物包含占組合物總重的重量百分含量的下列組分1)環(huán)糊精與西酞普蘭、其旋光異構(gòu)體或它們的可藥用鹽形成的包合物10-60％；2)稀釋劑30-80％；3)潤濕劑或粘合劑1-15％；4)甜味劑0.1-5％；5)香精0.1-5％；根據(jù)劑型需要，如為咀嚼片時，可進一步加入6)潤滑劑0.1-5％。
根據(jù)劑型需要，如為分散片或口腔崩解片時，還可更進一步地加入7)崩解劑或膨脹劑3-15％。
如果需要，本發(fā)明的口服組合物還可進一步包括8)助流劑0.1-5％。
本發(fā)明的口服藥物組合物的各組分的重量含量優(yōu)選如下包合物的含量為20-50％；稀釋劑的含量為40-70％；甜味劑的含量為0.2-3％；香精的含量為0.2-2％；潤濕劑或粘合劑的含量為2-8％；崩解劑或膨脹劑的含量為4-10％；潤滑劑的含量為0.5-2％；助流劑的含量為0.5-2％。
本發(fā)明的口服藥用組合物中的活性成分選自西酞普蘭、其旋光異構(gòu)體或它們的藥用鹽。西酞普蘭的藥用鹽可為氫溴酸鹽或鹽酸鹽，旋光異構(gòu)體可為左旋體艾司西酞普蘭(escitalopram)，左旋體的藥用鹽可為草酸鹽。這些活性物質(zhì)只微溶于水，并且味道極苦，本發(fā)明將它們與環(huán)糊精制成包合物，不僅掩蓋了藥物的不良味道，而且還提高了藥物的溶解度和藥效。
環(huán)糊精為環(huán)狀低聚糖化合物，能將一些物質(zhì)包合入其環(huán)狀結(jié)構(gòu)中，形成“分子微囊”，其外部結(jié)構(gòu)的親水性可提高藥物的溶解性及療效。本發(fā)明所述的環(huán)糊精選自α、β或γ環(huán)糊精和它們的烷基或羥烷基衍生物，優(yōu)選使用的環(huán)糊精為七(2，6-二-O-甲基)-β-環(huán)糊精(通?？s寫為DIMEB)、隨機甲基化的β-環(huán)糊精(通?？s寫為RAMEB)和羥丙基-β-環(huán)糊精(通常縮寫為HPβCD)；更優(yōu)選為β-環(huán)糊精。
在本發(fā)明口服藥用組合物的包合物中，環(huán)糊精與活性物質(zhì)西酞普蘭、其旋光異構(gòu)體或它們的藥用鹽的摩爾比為1∶1-4∶1，優(yōu)選的摩爾比為2∶1，在此條件下包合率為80％以上。
在制備各劑型時，可預先制備活性物質(zhì)和環(huán)糊精的包合物，然后再根據(jù)各種劑型的需要，分別添加所需輔料進行制備。
制備包合物的方法有多種，如飽和溶液法或加液研磨法。經(jīng)試驗證明，本發(fā)明更適用的包合方法是飽和溶液法。通過試驗摸索，本發(fā)明得到較佳包合條件，該包合條件利于得到較佳包合率的包合物。
本發(fā)明所用的賦形劑根據(jù)具體口服劑型如咀嚼片、分散片、口腔崩解片、顆粒劑的不同而不同。本發(fā)明的口服組合物可采用的賦形劑為稀釋劑如淀粉及其衍生物、無機鹽(硫酸鈣、磷酸氫鈣等)、多元醇(如甘露醇、山梨醇、木糖醇和蔗糖等)；崩解劑或膨脹劑如纖維素及其衍生物、交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮等；潤濕劑或粘合劑(如水、水與乙醇的混合物、纖維素衍生物的溶液等)；潤滑劑如硬脂酸及其鹽、聚乙二醇等；助流劑如微粉硅膠、滑石粉等，以及甜味劑、色素等。本發(fā)明優(yōu)選的稀釋劑為多元醇類，因其有較佳的味覺和口感；優(yōu)選的崩解劑或膨脹劑為低取代羥丙基纖維素；優(yōu)選的潤濕劑或粘合劑為水；優(yōu)選的潤滑劑為硬脂酸鎂；優(yōu)選的助流劑為微粉硅膠；優(yōu)選的甜味劑為阿司巴甜。
具體實施例方式
以下實施例用于對本發(fā)明進行舉例說明，并無意于限定本發(fā)明的范圍。其中在比較實施例1中，采用直接添加矯味矯臭劑的方法，掩蓋苦味效果不理想，在比較實施例2中，采用離子交換技術(shù)，藥物的穩(wěn)定性大大降低，而在實施例中采用環(huán)糊精包合工藝均取得了較為理想的效果。
比較實施例1氫溴酸西酞普蘭12.5g、甘露醇100g、微晶纖維素25g、糖精鈉0.5g、阿斯巴甜8g、薄荷香精1g、草莓香精1g、硬脂酸鎂2g。
常規(guī)方法制成每片含氫溴酸西酞普蘭12.5mg的片劑，此片劑苦味和甜味均較重，口感不好。
比較實施例2在容器中加入氫溴酸西酞普蘭2g，732型陽離子交換樹脂2g，水100ml，于60℃攪拌2小時，過濾出藥樹脂，50℃干燥。
將此藥樹脂在40℃溫度下放置10天，用高效液相法檢測其雜質(zhì)，結(jié)果雜質(zhì)從開始的0.13％增加到1.27％，而原料在同樣條件下雜質(zhì)基本不增多，說明其穩(wěn)定性大大降低。
實施例1苦味測試把β環(huán)糊精加入到2mg/ml氫溴酸西酞普蘭溶液中，使β環(huán)糊精與氫溴酸西酞普蘭的摩爾比為0、0.5、1.0、2.0、3.0，對7人進行溶液苦味的測試，結(jié)果如下摩爾比(βCD/氫溴酸西酞普蘭) 00.51.02.03.0很弱的苦味 00 3 7 7較強的苦味 02 4 0 0強苦味 75 0 0 0當β環(huán)糊精加到氫溴酸西酞普蘭溶液中時，隨著環(huán)糊精量的增加，溶液的苦味減弱，當環(huán)糊精與西酞普蘭的摩爾比達到2∶1時，苦味減弱非常顯著。
實施例2溶解性試驗在環(huán)糊精存在下，疏水性分子的水溶性增大，溶解速率和活性物質(zhì)的溶解量均增加，因此水溶性的變化是證明包合配合物形成的常用方法。
制備三種溶液A、B、C，其中A為在50ml水中加入2g氫溴酸西酞普蘭；B為在50ml水中加入5.6g β-環(huán)糊精；C為在50ml水中加入2g氫溴酸西酞普蘭和5.6g β-環(huán)糊精。將三種溶液同時攪拌至達到平衡狀態(tài)，可以觀察到A、B中物質(zhì)不能全部溶解，而C中溶液已澄清。此現(xiàn)象說明有包合物形成，活性物質(zhì)和環(huán)糊精的溶解度都增加了。
實施例3包合率試驗選擇三因素三水平，經(jīng)以下正交試驗確定最佳包合工藝(考慮到生產(chǎn)實際情況，以包合率為考查目標)，本試驗采用的活性物質(zhì)為氫溴酸西酞普蘭，環(huán)糊精為β-環(huán)糊精包合率＝包合物中含藥量/投藥量×100％包合物三因素三水平表 A藥物與環(huán)糊精的分子比B攪拌溫度C攪拌時間
L9(34)正交表及考察結(jié)果

由R值大小可知，各因素對包合率的影響大小為B＞A＞C，最佳包合工藝為A1B2C2，即分子比為1∶2，包合溫度(攪拌溫度)為50℃，包合時間(攪拌時間)為60分鐘，此條件下包合率為83.8％。
實施例4氫溴酸西酞普蘭咀嚼片的制備在容器中加入氫溴酸西酞普蘭12.5g，β環(huán)糊精105g(與活性物質(zhì)的分子比為3∶1)和水60ml，于60℃恒溫攪拌30分鐘，干燥得包合物。將此包合物與山梨醇45g、阿斯巴甜3g，混合均勻，用30％乙醇制粒，60℃干燥，16目篩整粒后加入橘子香精2g、硬脂酸鎂2g，壓片即得。
實施例5氫溴酸西酞普蘭咀嚼片的制備在容器中加入氫溴酸西酞普蘭12.5g，2，6-二甲基β環(huán)糊精36g(與活性物質(zhì)的分子比為1∶1)和水50ml，于60℃恒溫攪拌30分鐘，干燥得包合物。將此包合物與甘露醇100g、阿司巴甜5g混合均勻，用50％乙醇制粒，60℃干燥，16目篩整粒后加入微粉硅膠3g、草莓香精2g、硬脂酸鎂2g，壓片即得。
實施例6氫溴酸西酞普蘭咀嚼片的制備在容器中加入氫溴酸西酞普蘭12.5g，β環(huán)糊精70g(與活性物質(zhì)的分子比為2∶1)和水40ml，于50℃恒溫攪拌1小時，干燥得包合物。將此包合物與甘露醇100g、阿司巴甜5g混合均勻，用30％乙醇制粒，60℃干燥，16目篩整粒后加入微粉硅膠2g、草莓香精2g、硬脂酸鎂2g，壓片即得。
實施例7氫溴酸西酞普蘭咀嚼片的制備在容器中加入2，6-二甲基β環(huán)糊精36g和水40ml，充分研磨成糊狀，然后加入氫溴酸西酞普蘭12.5g(與環(huán)糊精的分子比為1∶1)，再次研磨至糊狀，加入微晶纖維素100g，阿司巴甜4g，用水制粒，60℃干燥，16目篩整粒后加入硬脂酸鎂1g，壓片即得。
實施例8氫溴酸西酞普蘭咀嚼片的制備在容器中加入氫溴酸西酞普蘭12.5g，2，6-二甲基β環(huán)糊精36g(與活性物質(zhì)的分子比為1∶1)和水50ml，于60℃恒溫攪拌30分鐘，干燥得包合物。加入微晶纖維素20g，阿斯巴甜2g，用20％乙醇制粒，60℃干燥，16目篩整粒后加入草莓香精2g，硬脂酸鎂1g，壓片即得。
實施例9氫溴酸西酞普蘭咀嚼片的制備在容器中加入氫溴酸西酞普蘭12.5g，羥丙基β環(huán)糊精95g(與藥物分子比為2∶1)和水60ml，于50℃恒溫攪拌1小時，干燥得包合物。加入微晶纖維素60g，阿斯巴甜3g，用30％乙醇制粒，60℃干燥，16目篩整粒后加入草莓香精2g，硬脂酸鎂2g，壓片即得。
實施例10草酸艾司西酞普蘭咀嚼片的制備在容器中加入草酸艾司西酞普蘭6.39g，羥丙基β環(huán)糊精72g(與活性物質(zhì)的分子比為3∶1)和水50ml，于60℃恒溫攪拌30分鐘，干燥得包合物。將此包合物與山梨醇150g、阿司巴甜3g、微晶纖維素20g混合均勻，用水制粒，60℃干燥，16目篩整粒后加入草莓香精1g、硬脂酸鎂1g，壓片即得。
實施例11草酸艾司西酞普蘭咀嚼片的制備在容器中加入草酸艾司西酞普蘭6.39g，γ-環(huán)糊精80g(與藥物分子比為4∶1)和水30ml，于60℃恒溫攪拌30分鐘，干燥得包合物。將此包合物與山梨醇60g、微晶纖維素10g、阿司巴甜4g混合均勻，用水制粒，60℃干燥，16目篩整粒后加入草莓香精2g、硬脂酸鎂1g，壓片即得。
實施例12氫溴酸西酞普蘭分散片的制備在容器中加入氫溴酸西酞普蘭12.5g，β環(huán)糊精105g(與活性物質(zhì)的分子比為3∶1)和水60ml，于60℃恒溫攪拌30分鐘，干燥得包合物。將此包合物與微晶纖維素80g、低取代羥丙基纖維素10g，阿司巴甜4g混合均勻，用水制粒，60℃干燥，16目篩整粒后加入橘子香精2g、硬脂酸鎂2g，壓片即得。
實施例13草酸艾司西酞普蘭分散片的制備在容器中加入草酸艾司西酞普蘭6.39g，α環(huán)糊精45g(與活性物質(zhì)的分子比為4∶1)和水60ml，于50℃恒溫攪拌40分鐘，干燥得包合物。將此包合物與微晶纖維素40g、交聯(lián)聚乙烯吡硌烷酮5g混合均勻，用水制粒，60℃干燥，16目篩整粒后加入草莓香精2g、硬脂酸鎂1g，壓片即得。
實施例14氫溴酸西酞普蘭口腔崩解片的制備在容器中加入氫溴酸西酞普蘭12.5g，2，6-二甲基β環(huán)糊精36g(與活性物質(zhì)的分子比為1∶1)和水50ml，于60℃恒溫攪拌30分鐘，干燥得包合物。將此包合物與微晶纖維素50g、交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮8g，阿司巴甜4g混合均勻，用水制粒，60℃干燥，16目篩整粒后加入橘子香精2g、硬脂酸鎂2g，壓片即得。
實施例15草酸艾司西酞普蘭口腔崩解片的制備在容器中加入草酸艾司西酞普蘭侖6.39g，α環(huán)糊精15g(與活性物質(zhì)的分子比為2∶1)和水30ml，于50℃恒溫攪拌40分鐘，干燥得包合物。將此包合物與山梨醇20g、微晶纖維素20g、交聯(lián)聚乙烯吡硌烷酮5g、阿司巴甜4g混合均勻，用水制粒，60℃干燥，16目篩整粒后加入草莓香精2g、硬脂酸鎂1g，壓片即得。
實施例16氫溴酸西酞普蘭顆粒劑的制備在容器中加入氫溴酸西酞普蘭12.5g，羥丙基β環(huán)糊精95g(與藥物分子比為2∶1)和水60ml，于50℃恒溫攪拌1小時，干燥得包合物。將此包合物加入蔗糖40g、香精2g混勻，制粒、干燥后分裝即得。
實施例17草酸艾司西酞普蘭顆粒劑的制備在容器中加入羥丙基β環(huán)糊精25g和水30ml，充分研磨成糊狀，然后加入草酸艾司西酞普蘭6.39g，(與藥物分子比為1∶1)，繼續(xù)研磨至糊狀，加入蔗糖25g、香精2g混勻，制粒、干燥后分裝即得。
根據(jù)以上實施例制備的產(chǎn)品，經(jīng)試驗證明具有足夠的保存穩(wěn)定性，并且很好地掩蓋了該藥的苦味，提高了臨床用藥的順應性，因此表明達到了本發(fā)明的目的。
權(quán)利要求
1.西酞普蘭口服藥用組合物，其特征在于，所述組合物為顆粒劑，其由占組合物總重量的以下含量的組分組成1)環(huán)糊精與西酞普蘭、其旋光異構(gòu)體或它們的可藥用鹽形成的包合物20-50％；2)稀釋劑40-70％；3)潤濕劑或粘合劑2-8％；4)甜味劑0.2-3％；5)香精0.2-2％。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的西酞普蘭口服藥用組合物，其特征在于，所述組合物為咀嚼片，其進一步包括6)潤滑劑0.5-2％。
3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的西酞普蘭口服藥用組合物，其特征在于，所述組合物更進一步包括8)助流劑0.5-2％。
4.根據(jù)權(quán)利要求2所述的西酞普蘭口服藥用組合物，其特征在于，所述組合物為分散片或口腔崩解片，其更進一步包括7)崩解劑或膨脹劑4-10％。
5.根據(jù)權(quán)利要求1-4任意一項所述的西酞普蘭口服藥用組合物，其特征在于，作為組分1)的包合物中，環(huán)糊精與西酞普蘭、其旋光異構(gòu)體或它們的可藥用鹽的摩爾比為1∶1-4∶1。
6.根據(jù)權(quán)利要求5所述的西酞普蘭口服藥用組合物，其特征在于，作為組分1)的包合物中，環(huán)糊精與西酞普蘭、其旋光異構(gòu)體或它們的可藥用鹽的摩爾比為2∶1。
7.根據(jù)權(quán)利要求6所述的西酞普蘭口服藥用組合物，其特征在于，西酞普蘭的藥用鹽為氫溴酸鹽或鹽酸鹽，或旋光異構(gòu)體為左旋體艾司西酞普蘭，或左旋體的藥用鹽為草酸鹽。
8.根據(jù)權(quán)利要求7所述的西酞普蘭口服藥用組合物，其特征在于，所述環(huán)糊精為七(2，6-二-O-甲基)-β-環(huán)糊精、隨機甲基化的β-環(huán)糊精、羥丙基-β-環(huán)糊精或β-環(huán)糊精。
9.根據(jù)權(quán)利要求8所述的西酞普蘭口服藥用組合物，其特征在于，所述稀釋劑為多元醇和/或甜味劑為阿司巴甜和/或潤濕劑或粘合劑為水。
10.根據(jù)權(quán)利要求9所述的西酞普蘭口服藥用組合物，其特征在于，崩解劑或膨脹劑為低取代羥丙基纖維素和/或潤滑劑為硬脂酸鎂和/或助流劑為微粉硅膠。
全文摘要
本發(fā)明涉及包含由西酞普蘭、其旋光異構(gòu)體或它們的可藥用鹽與環(huán)糊精形成的包合物的口服藥用組合物，該口服藥用組合物可為多種劑型，如咀嚼片、分散片、口腔崩解片或顆粒劑。本發(fā)明的口服藥用組合物掩蓋了西酞普蘭的苦味，提高了用藥順應性，同時還提高了藥效，具有更理想的治療效果。
文檔編號A61P25/00GK1839820SQ20061005136
公開日2006年10月4日 申請日期2006年1月5日 優(yōu)先權(quán)日2006年1月5日
發(fā)明者尤廣智, 馮樸純 申請人:昆明積大制藥有限公司