專利名稱：治療骨質(zhì)疏松癥的復(fù)方制劑及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種中藥制劑，尤其是涉及一種治療骨質(zhì)疏松癥的中藥復(fù)方制劑及其制備方法。
背景技術(shù)：
骨質(zhì)疏松癥是一種全身性的代謝性骨病，骨的細(xì)微結(jié)構(gòu)和完整性受到破壞，骨強(qiáng)度減低和脆性增加，骨折的危險(xiǎn)性升高，臨床上以骨密度降低至于0.15以下為診斷骨質(zhì)疏松癥的標(biāo)準(zhǔn)。骨質(zhì)疏松癥基本可以分為3大類原發(fā)性骨質(zhì)疏松，主要指女性絕經(jīng)后的骨質(zhì)疏松和老年性骨質(zhì)疏松；繼發(fā)性骨質(zhì)疏松，常繼發(fā)于其他疾病如甲亢、糖尿病、庫(kù)欣綜合征、胃腸道疾病、骨髓瘤、白血病等，也可能是由于使用糖皮質(zhì)激素、甲狀腺激素、化療藥和肝素等藥物引起的副作用所致；特發(fā)性骨質(zhì)疏松，多見(jiàn)于8～14歲的青少年，多數(shù)有家族史。
年齡是導(dǎo)致骨質(zhì)疏松的因素之一，中年以后，骨的新生和吸收失衡，出現(xiàn)“負(fù)平衡”，骨質(zhì)開(kāi)始丟失，50歲以上的人大多可見(jiàn)骨質(zhì)疏松。原發(fā)性骨質(zhì)疏松癥是一種與年齡有關(guān)的礦化骨質(zhì)丟失，隨著年齡的增大，骨量減少，骨組織結(jié)構(gòu)受到破壞，骨脆性相應(yīng)地增加，人的骨髓已在不知不覺(jué)中變得如同多孔的海綿，稍有不慎就會(huì)引發(fā)骨折。激素是導(dǎo)致骨質(zhì)疏松的又一因素，骨質(zhì)疏松的一個(gè)重要特點(diǎn)就是多發(fā)于絕經(jīng)以后的婦女。雌激素能通過(guò)神經(jīng)介質(zhì)，如生長(zhǎng)激素、生長(zhǎng)抑素、血管加壓素等，影響骨代謝絕經(jīng)后女性雌激素分泌陡然下降，從而導(dǎo)致降鈣素的降低，而致骨質(zhì)疏松。男子睪丸酮缺乏可引起破骨細(xì)胞活性增強(qiáng)，減少降鈣素的分泌，并使有活性的維生素D合成減少，這是男性骨質(zhì)疏松的重要原因。營(yíng)養(yǎng)因素，如維生素D、蛋白質(zhì)、鈣和磷對(duì)骨質(zhì)均有影響，遺傳因素，運(yùn)動(dòng)過(guò)少，吸煙與飲酒，藥物毒副反應(yīng)與骨質(zhì)疏松的形成也有一定關(guān)系。
骨質(zhì)疏松癥是一種正在形成的流行病，是發(fā)達(dá)國(guó)家最重要的公共健康問(wèn)題之一，也是發(fā)展中國(guó)家面臨的越來(lái)越突出的健康威脅，骨質(zhì)疏松被國(guó)際醫(yī)學(xué)界排放在同高血壓、動(dòng)脈硬化、糖尿病、腫瘤并列的位置上，是當(dāng)前的五大疾病之一。目前，全世界約有2億人患有骨質(zhì)疏松癥，其發(fā)病率已躍居常見(jiàn)病、多發(fā)病的第7位。在美國(guó)大約有800萬(wàn)婦女身受其害，但是骨質(zhì)疏松癥絕非只對(duì)老年婦女構(gòu)成危害，它還貽害200萬(wàn)男士的健康，美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院(NIH)首席醫(yī)學(xué)官員理查德·H·卡莫納(Richarh H.Cormaona)博士指出，另有3400萬(wàn)美國(guó)人患有低骨質(zhì)密度疾病。我有調(diào)查顯示國(guó)骨質(zhì)疏松癥患者已接近1億，目前40歲以上骨質(zhì)疏松癥的患病率為16％，男性11％，女性20％。隨著年齡的增長(zhǎng)，尤其是60歲以上的人群，這一疾病的患病率迅速上升到23％。
有資料表明，城市人口骨質(zhì)疏松的患病率遠(yuǎn)高于農(nóng)村，而且骨質(zhì)疏松已逼近白領(lǐng)麗人。醫(yī)學(xué)專家最近證明，三四十歲甚至二十多歲的女性都有可能罹患此病。尤為嚴(yán)重的是，現(xiàn)在兒童中也會(huì)出現(xiàn)骨質(zhì)疏松，患兒年齡小到5至7歲，而且骨質(zhì)疏松癥在兒童中的發(fā)病數(shù)正在日益增多。
骨質(zhì)疏松是一個(gè)緩慢的逐漸的過(guò)程，早期可無(wú)任何臨床表現(xiàn)，然而一旦出現(xiàn)骨折現(xiàn)象時(shí)，已是嚴(yán)重階段了，所以，醫(yī)學(xué)界稱骨質(zhì)疏松癥為靜悄悄的流行病。疼痛是原發(fā)性骨質(zhì)疏松癥最常見(jiàn)的癥狀，其中以腰背痛最為多見(jiàn)。骨折是骨質(zhì)疏松癥最常見(jiàn)最嚴(yán)重的并發(fā)癥，它給患者帶來(lái)活動(dòng)不便和疼痛，并影響患者的精神狀態(tài)和生活質(zhì)量。研究發(fā)現(xiàn)，歐美國(guó)家中30％的婦女和12％的男子在一生中會(huì)發(fā)生骨質(zhì)疏松而引起骨折。我國(guó)骨質(zhì)疏松性骨折的增長(zhǎng)率占亞洲國(guó)家首位，據(jù)我國(guó)統(tǒng)計(jì)，老年人骨折發(fā)生率為6.3％～24.4％，尤以80歲以上高齡女性為甚。骨質(zhì)疏松繼續(xù)發(fā)展，可能導(dǎo)致身長(zhǎng)縮短、駝背，呼吸功能下降。
骨質(zhì)疏松癥等并發(fā)癥使患者痛苦不堪，但目前還沒(méi)有安全而有效的根治方法，幫助已疏松的骨骼恢復(fù)原狀。但根據(jù)臨床所見(jiàn)，有相當(dāng)一部分患者在積極合理治療一年后，復(fù)查顯示骨密度上升，說(shuō)明治療使骨質(zhì)流失停止，同時(shí)改善骨骼質(zhì)量，是治本的?，F(xiàn)在骨質(zhì)疏松癥的治療原則是，如果是繼發(fā)性骨質(zhì)疏松，治療的前提和關(guān)鍵是解除誘因。如果是原發(fā)性骨質(zhì)疏松，可以應(yīng)用藥物治療，用鈣劑和維生素D，激素補(bǔ)充療法，抑制骨吸收的藥物及刺激骨形成藥物。
目前，可用于治療骨質(zhì)疏松癥的藥物大致有以下幾類骨礦化類藥物，如鈣劑和維生素D；降低骨吸收的藥物，如雌激素類、降鈣素和二膦酸鹽等；刺激骨形成的藥物，即骨形成促進(jìn)劑，如氟化物、生長(zhǎng)激素、胰島素樣生長(zhǎng)因子I及甲狀旁腺激素等；既能降低骨的吸收，又能刺激骨的形成的藥物；此外中醫(yī)藥在預(yù)防治療骨質(zhì)疏松癥方面也有其獨(dú)特的作用。但是骨形成促進(jìn)劑中，氟化物因其引起了骨折發(fā)生率的增加而極大地限制了其臨床應(yīng)用；Statins(一種HMG輔酶A還原酶抑制劑)及Dentonin(DTN)等還處于研發(fā)階段，生長(zhǎng)激素和胰島素樣生長(zhǎng)因子I雖然能夠促進(jìn)骨的形成，但其是否會(huì)引起腫瘤增生的危險(xiǎn)性還有待探討；甲狀旁腺激素(PTH)雖然是目前治療骨質(zhì)疏松癥最有前景的一類藥物，但目前已有的PTH制劑價(jià)格昂貴，需注射給藥，限制了其長(zhǎng)期應(yīng)用。
選擇安全、有效、經(jīng)濟(jì)、合理的藥物對(duì)于預(yù)防治療骨質(zhì)疏松癥、改善生活質(zhì)量具有重要意義。中草藥治療骨質(zhì)疏松癥具有不良反應(yīng)少、價(jià)格合理、標(biāo)本兼治等優(yōu)點(diǎn)，目前已成為國(guó)內(nèi)醫(yī)藥界的研究熱點(diǎn)。中醫(yī)藥治療骨質(zhì)疏松癥多以健脾和胃、滋補(bǔ)肝腎、溫陽(yáng)補(bǔ)陰、行氣活血為基礎(chǔ)，而補(bǔ)腎健脾則是治療腎質(zhì)疏松癥的根本措施。
總之，研究骨質(zhì)疏松癥的預(yù)防和治療用藥物對(duì)人類的身體健康和生活質(zhì)量具有重大意義。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的在于提供一種處方用藥獨(dú)特，能夠預(yù)防和治療骨質(zhì)疏松癥的復(fù)方制劑；本發(fā)明的另一個(gè)目的是提供該復(fù)方制劑的制備方法。
本發(fā)明系在臨床治療骨質(zhì)疏松癥的臨床有效經(jīng)驗(yàn)方的基礎(chǔ)上經(jīng)現(xiàn)代藥學(xué)研究制備而成的口服制劑。該處方來(lái)源于《隱世老人》祖輩嫡傳，起源于清·嘉慶年間，世代相傳至今，具有滋腎壯骨，活血化瘀功效。用于骨質(zhì)疏松癥肝腎不足、氣滯血瘀證。
治療骨質(zhì)疏松癥的復(fù)方制劑，由下列重量配比的原料藥所制成方海1.0～20g、熟地黃2～10g、續(xù)斷0.2～8g、骨碎補(bǔ)0.5～10g、制何首烏1～10g、土鱉蟲(chóng)1.0～8g、煅自然銅0.5～3g、當(dāng)歸1.0～10g、川芎1.0～10g、莪術(shù)1.0～5g。
以上各組分的優(yōu)化重量配比為方海6.48g、熟地黃5.40g、續(xù)斷5.40g、骨碎補(bǔ)3.6g、制何首烏2.88g、土鱉蟲(chóng)2.88g、煅自然銅2.88g、當(dāng)歸2.16g、川芎2.16g、莪術(shù)2.16g。
方解根據(jù)中醫(yī)藥理論，腎主骨，滋腎即能壯骨，填精髓，長(zhǎng)肌肉，生精血，促進(jìn)骨的生長(zhǎng)。針對(duì)骨質(zhì)疏松癥患者中年以上腎虧之特點(diǎn)，滋腎水，益真陰，壯腎陽(yáng)，陰陽(yáng)雙向調(diào)節(jié)，恰到好處地、把握分寸地利于骨之生長(zhǎng)，消除骨質(zhì)疏松之癥。
方中熟地、續(xù)斷、骨碎補(bǔ)、制何首烏為方中主藥，能滋腎壯骨，滋腎真陰，壯腎陽(yáng)，填精髓，特別是方海再生力特強(qiáng)，是促進(jìn)骨生長(zhǎng)之圣藥，故本方重用之。土鱉蟲(chóng)、煅自然銅為接骨之圣藥，滋腎壯骨，骨生長(zhǎng)之不可缺；川芎、莪術(shù)一為血中氣藥，一為氣中血藥，相須配伍，氣血通達(dá)，滋腎陰壯腎陽(yáng)的同時(shí)，氣血通達(dá)，補(bǔ)而不滯。當(dāng)歸補(bǔ)血活血養(yǎng)血，本方破血逐瘀藥與其相須，不傷血，不傷正。全方共同發(fā)揮滋腎壯骨作用。
本復(fù)方提取物添加適宜的輔料制成口服制劑，如口服液、顆粒劑、片劑、膠囊劑、微丸等。治療骨質(zhì)疏松癥的復(fù)方制劑，其制備方法步驟為(1)取當(dāng)歸、川芎、莪術(shù)水蒸氣蒸餾提取揮發(fā)油，所得揮發(fā)油備用，藥渣及少量水提液備用；(2)取方海、土鱉蟲(chóng)，加水煎煮，水煎液濃縮，備用；(3)取煅自然銅，加醋酸水煎煮，水煎液，濾過(guò)，濾液濃縮，備用；(4)取骨碎補(bǔ)、制何首烏、續(xù)斷、熟地黃，合并當(dāng)歸、川芎、莪術(shù)提取揮發(fā)油后的藥渣和少量水提液，加乙醇回流提取，醇提液，減壓濃縮，備用；(5)將步驟(2)、(3)、(4)的濃縮液合并濃縮，真空干燥，粉碎，得干浸膏粉；(6)將上述干浸膏粉添加適宜輔料，加步驟(1)的揮發(fā)油用常規(guī)的方法制成口服制劑，包括口服液，顆粒劑、片劑、膠囊劑、微丸等。
對(duì)上述制備方法的工藝條件，作進(jìn)一步的說(shuō)明如下(1)取當(dāng)歸、川芎、莪術(shù)水蒸氣蒸餾提6小時(shí)得取揮發(fā)油，所得揮發(fā)油備用，藥渣及少量水提液備用；(2)取方海、土鱉蟲(chóng)，加10倍量的水煎煮3次，每次2h，合并三次水煎液濃縮至相對(duì)密度1.10(60℃)，備用；(3)取煅自然銅，加6倍量的pH4的醋酸水煎煮2次，每次2h，合并水煎液，濾過(guò)，濾液濃縮至60℃測(cè)定相對(duì)密度為1.10，備用；(4)取骨碎補(bǔ)、制何首烏、續(xù)斷、熟地黃，合并當(dāng)歸、川芎、莪術(shù)提取揮發(fā)油后的藥渣和少量水提液，加10倍量水煎煮2次，每次1.5小時(shí)，合并煎液濃縮至60℃測(cè)定相對(duì)密度為1.10，冷卻，加乙醇至含醇量70％，靜置冷藏，濾過(guò)，濾液減壓回收乙醇并濃縮至60℃測(cè)定相對(duì)密度為1.30；或加10倍量50％的乙醇回流提取2次，每次1.5h，合并兩次醇提液，0.075Mpa，70℃減壓薄膜濃縮至60℃測(cè)定相對(duì)密度為1.10，備用；(5)將步驟(2)、(3)、(4)的濃縮液合并濃縮至60℃測(cè)定相對(duì)密度1.30，0.08Mpa，65℃真空干燥，粉碎，得浸膏粉；(6)將上述干浸膏粉添加適宜輔料，加步驟(1)的揮發(fā)油，用常規(guī)的方法制成口服制劑。
本復(fù)方制劑具有以下特點(diǎn)(1)處方應(yīng)用方海為君藥之一，用藥獨(dú)特，療效確切；(2)制備工藝簡(jiǎn)便可行，制劑的藥理學(xué)和安全性評(píng)價(jià)結(jié)果表明本制劑安全有效。
(3)它具有抑制血小板聚集，改善血液循環(huán)，提高骨密度，促進(jìn)骨生長(zhǎng)，加快骨質(zhì)疏松癥愈合等功效。
(4)本品對(duì)激素誘導(dǎo)的骨質(zhì)疏松大鼠具有良好的預(yù)防和治療作用；可明顯提高骨質(zhì)疏松大鼠骨生物力學(xué)性能；能明顯促進(jìn)骨質(zhì)疏松大鼠骨組織形成；對(duì)切卵誘導(dǎo)的大鼠骨質(zhì)疏松具有良好的防治作用；血清學(xué)體外實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，含藥的血清可以使培養(yǎng)成骨細(xì)胞的增殖能力、ALP活性明顯增高，說(shuō)明含藥血清中的藥物成分具有促進(jìn)成骨細(xì)胞增殖和骨形成功能的作用。鎮(zhèn)痛抗炎實(shí)驗(yàn)中，本制劑對(duì)小鼠由醋酸造成的扭體有明顯抑制作用，同時(shí)可明顯延長(zhǎng)小鼠在熱板上的痛閾值，顯示了明顯的鎮(zhèn)痛作用；對(duì)于巴豆油引起的小鼠耳廓腫脹，亦表現(xiàn)出明顯的抑制作用，抗炎作用明顯。在活血化瘀方面表現(xiàn)出明顯的擴(kuò)張微靜脈和微動(dòng)脈血管作用，增加微循環(huán)的毛細(xì)血管開(kāi)放數(shù)。本制劑有擴(kuò)張微循環(huán)，加大微動(dòng)脈、微靜脈管徑，增加微血管的開(kāi)放數(shù)，使血流通暢，從而達(dá)到活血化瘀的作用。
具體實(shí)施例方式
(一)治療骨質(zhì)疏松癥的中藥復(fù)方制劑的實(shí)施方式有實(shí)施例1治療骨質(zhì)疏松癥的復(fù)方制劑，其重量配比為方海6.48g、熟地黃5.40g、續(xù)斷5.40g、骨碎補(bǔ)3.6g、制何首烏2.88g、土鱉蟲(chóng)2.88g、煅自然銅2.88g、當(dāng)歸2.16g、川芎2.16g、莪術(shù)2.16g。
實(shí)施例2與實(shí)施例1基本相同，但復(fù)方重量配比為方海10g、熟地黃5g、續(xù)斷5g、骨碎補(bǔ)6g、制何首烏5g、土鱉蟲(chóng)3g、煅自然銅3g、當(dāng)歸5g、川芎5g、莪術(shù)3g。
實(shí)施例3與實(shí)施例1基本相同，但復(fù)方重量配比為方海15g、熟地黃8g、續(xù)斷6g、骨碎補(bǔ)8g、制何首烏8g、土鱉蟲(chóng)5g、煅自然銅3g、當(dāng)歸8g、川芎8g、莪術(shù)4g。
實(shí)施例4與實(shí)施例1基本相同，但復(fù)方重量配比為方海20g、熟地黃10g、續(xù)斷8g、骨碎補(bǔ)10g、制何首烏10g、土鱉蟲(chóng)8g、煅自然銅3g、當(dāng)歸10g、川芎10g、莪術(shù)5g。
(二)治療骨質(zhì)疏松癥的復(fù)方制劑的制備方法有實(shí)施例5滋腎壯骨片處方方海600g、續(xù)斷450g、熟地黃450g、骨碎補(bǔ)300g、制何首烏240g、土鱉蟲(chóng)240g、煅自然銅240g、當(dāng)歸180g、川芎150g、莪術(shù)150g共制成1000片。
制法取當(dāng)歸、川芎、莪術(shù)水蒸氣蒸餾提取揮發(fā)油，所得揮發(fā)油備用，藥渣及少量水提液備用；取方海、土鱉蟲(chóng)，加10倍量的水煎煮3次，每次2h，合并三次水煎液濃縮至60℃測(cè)定相對(duì)密度1.10，備用；取煅自然銅，加6倍量pH4的醋酸水煎煮2次，每次2h，合并水煎液，濾過(guò)，濾液濃縮至60℃測(cè)定相對(duì)密度為1.10，備用；取骨碎補(bǔ)、制何首烏、續(xù)斷、熟地黃，合并當(dāng)歸、川芎、莪術(shù)提取揮發(fā)油后的藥渣和少量水提液，加10倍量水煎煮2次，每次1.5小時(shí)，合并煎液濃縮至60℃測(cè)定相對(duì)密度為1.10，冷卻，加乙醇至含醇量70％，靜置冷藏，濾過(guò)，濾液減壓回收乙醇并濃縮至60℃測(cè)定相對(duì)密度為1.30；或加10倍量50％的乙醇回流提取2次，每次1.5小時(shí)，合并兩次醇提液，0.075Mpa，70℃減壓薄膜濃縮至60℃測(cè)定相對(duì)密度為1.10，備用；將上述所有濃縮液合并濃縮至60℃測(cè)定相對(duì)密度為1.30，0.08Mpa，65℃真空干燥，粉碎，得浸膏粉；取浸膏粉加適量乙醇制粒，干燥，整粒，加入揮發(fā)油，密閉，加0.5％的硬脂酸鎂，混勻，壓片，包衣，分裝即得。
實(shí)施例6滋腎壯骨膠囊處方方海600g、續(xù)斷450g、熟地黃450g、骨碎補(bǔ)300g、制何首烏240g、土鱉蟲(chóng)240g、煅自然銅240g、當(dāng)歸180g、川芎150g、莪術(shù)150g共制成1000粒。
制法取當(dāng)歸、川芎、莪術(shù)水蒸氣蒸餾提取揮發(fā)油，所得揮發(fā)油備用，藥渣及少量水提液備用；取方海、土鱉蟲(chóng)，加10倍量的水煎煮3次，每次2h，合并三次水煎液濃縮至60℃測(cè)定相對(duì)密度1.10，備用；取煅自然銅，加6倍量的pH4醋酸水煎煮2次，每次2h，合并水煎液，濾過(guò)，濾液濃縮至60℃測(cè)定相對(duì)密度1.10，備用；取骨碎補(bǔ)、制何首烏、續(xù)斷、熟地黃，合并當(dāng)歸、川芎、莪術(shù)提取揮發(fā)油后的藥渣，加10倍量水煎煮2次，每次1.5小時(shí)，合并煎液濃縮至60℃測(cè)定相對(duì)密度為1.10，冷卻，加乙醇至含醇量70％，靜置冷藏，濾過(guò)，濾液減壓回收乙醇并濃縮至60℃測(cè)定相對(duì)密度為1.30；或加10倍量50％的乙醇回流提取2次，每次1.5小時(shí)，合并兩次醇提液，0.075Mpa，70℃減壓薄膜濃縮至60℃測(cè)定相對(duì)密度1.10，備用；將上述所有濃縮液合并濃縮至60℃測(cè)定相對(duì)密度為1.30，0.08Mpa，65℃真空干燥，粉碎，得浸膏粉；取浸膏粉加適量乙醇制粒，干燥，整粒，加入揮發(fā)油，密閉，充填，分裝即得。
實(shí)施例7滋腎壯骨顆粒處方方海600g、續(xù)斷450g、熟地黃450g、骨碎補(bǔ)300g、制何首烏240g、土鱉蟲(chóng)240g、煅自然銅240g、當(dāng)歸180g、川芎150g、莪術(shù)150g共制成1000g。
制法取當(dāng)歸、川芎、莪術(shù)水蒸氣蒸餾提取揮發(fā)油，所得揮發(fā)油備用，藥渣及少量水提液備用；取方海、土鱉蟲(chóng)，加10倍量的水煎煮3次，每次2h，合并三次水煎液濃縮至60℃測(cè)定相對(duì)密度1.10，備用；取煅自然銅，加6倍量的pH4醋酸水煎煮2次，每次2h，合并水煎液，濾過(guò)，濾液濃縮至60℃測(cè)定相對(duì)密度1.10，備用；取骨碎補(bǔ)、制何首烏、續(xù)斷、熟地黃，合并當(dāng)歸、川芎、莪術(shù)提取揮發(fā)油后的藥渣，加10倍量水煎煮2次，每次1.5小時(shí)，合并煎液濃縮至60℃測(cè)定相對(duì)密度為1.10，冷卻，加乙醇至含醇量70％，靜置冷藏，濾過(guò)，濾液減壓回收乙醇并濃縮至60℃測(cè)定相對(duì)密度為1.30；或加10倍量50％的乙醇回流提取2次，每次1.5h，合并兩次醇提液，0.075Mpa，70℃減壓薄膜濃縮至60℃測(cè)定相對(duì)密度1.10，備用；將上述所有濃縮液合并濃縮至60℃測(cè)定相對(duì)密度1.30，0.08Mpa，65℃真空干燥，粉碎，得浸膏粉；取浸膏粉加適量賦形劑及適量乙醇制粒，干燥，整粒，加入揮發(fā)油，密閉，分裝即得。
實(shí)施例8滋腎壯骨口服液處方方海600g、續(xù)斷450g、熟地黃450g、骨碎補(bǔ)300g、制何首烏240g、土鱉蟲(chóng)240g、煅自然銅240g、當(dāng)歸180g、川芎150g、莪術(shù)150g共制成1000ml。
制法取當(dāng)歸、川芎、莪術(shù)水蒸氣蒸餾提取揮發(fā)油，所得揮發(fā)油備用，藥渣及少量水提液備用；取方海、土鱉蟲(chóng)，加10倍量的水煎煮3次，每次2h，合并三次水煎液濃縮至60℃測(cè)定相對(duì)密度1.10，備用；取煅自然銅，加6倍量的pH4醋酸水煎煮2次，每次2h，合并水煎液，濾過(guò)，濾液濃縮至60℃測(cè)定相對(duì)密度1.10，備用。取骨碎補(bǔ)、制何首烏、續(xù)斷、熟地黃，合并當(dāng)歸、川芎、莪術(shù)提取揮發(fā)油后的藥渣，加10倍量水煎煮2次，每次1.5小時(shí)，合并煎液濃縮至60℃測(cè)定相對(duì)密度為1.10，冷卻，加乙醇至含醇量70％，靜置冷藏，濾過(guò)，濾液減壓回收乙醇并濃縮至60℃測(cè)定相對(duì)密度為1.30；或加10倍量50％的乙醇回流提取2次，每次1.5h，合并兩次醇提液，0.075Mpa，70℃減壓薄膜濃縮至60℃測(cè)定相對(duì)密度1.10，備用；將上述所有濃縮液合并濃縮至60℃測(cè)定相對(duì)密度1.30，0.08Mpa，65℃真空干燥，粉碎，得浸膏粉；取浸膏粉加適量矯味劑和制藥純水，濾過(guò)，揮發(fā)油以適量乙醇溶解分散于上述澄清水溶液中，混勻，分裝即得。
實(shí)施例8.藥效學(xué)研究滋腎壯骨片主要藥效實(shí)驗(yàn)設(shè)置三個(gè)劑量，進(jìn)行糖皮質(zhì)激素型和去除卵巢型兩種大鼠骨質(zhì)疏松實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ驮u(píng)價(jià)滋腎壯骨片主要藥效作用。
(1)滋腎壯骨片對(duì)糖皮質(zhì)激素型大鼠骨質(zhì)疏松實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ偷挠绊懱瞧べ|(zhì)激素地塞米松進(jìn)行大鼠注射后3個(gè)月時(shí)，BMD、骨干重、灰重等骨量指標(biāo)，股骨三點(diǎn)彎曲載荷和腰椎壓縮載荷等骨生物力學(xué)指標(biāo)，均出現(xiàn)明顯變化，提示DEX成功誘導(dǎo)骨質(zhì)疏松模型。此外，DEX大鼠血BGP與NS組比較有下降趨勢(shì)，Pyd值呈現(xiàn)增加趨勢(shì)，提示DEX誘導(dǎo)骨質(zhì)疏松模型大鼠的骨形成能力抑制、骨吸收功能亢進(jìn)。
預(yù)防性給予滋腎壯骨片治療對(duì)激素誘導(dǎo)的骨質(zhì)疏松大鼠具有良好的防治作用骨質(zhì)疏松大鼠骨干重、灰重和骨密度等骨量指標(biāo)呈現(xiàn)一定程度增加；腰椎骨小梁結(jié)構(gòu)有明顯改善，不同劑量滋腎壯骨片治療組大鼠腰椎骨組織病理形態(tài)示骨小梁連接性尚可，且骨小梁寬度增加、間距和髓腔面積減??；骨小梁面積、寬度、間距和礦化沉積率等骨形態(tài)計(jì)量指標(biāo)明顯改善；大鼠腰椎壓縮載荷和股骨三點(diǎn)彎最大載荷明顯提高，表明滋腎壯骨片治療可明顯提高骨質(zhì)疏松大鼠骨生物力學(xué)性能；骨形成指標(biāo)BGP值升高，骨吸收指標(biāo)Pyd值下降，滋腎壯骨片能明顯促進(jìn)骨質(zhì)疏松大鼠骨組織形成。
(2)滋腎壯骨片對(duì)去除卵巢型大鼠骨質(zhì)疏松實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ偷挠绊懻殉泊笫笮g(shù)后3個(gè)月時(shí)，子宮濕重和E2水平均明顯低于對(duì)照組，BMD、骨干重、灰重等骨量指標(biāo)，股骨三點(diǎn)彎曲載荷和腰椎壓縮載荷等骨生物力學(xué)指標(biāo)，均較對(duì)照組明顯降低。骨組織病理形態(tài)學(xué)結(jié)果顯示，摘除卵巢大鼠腰椎骨小梁較對(duì)照組組變細(xì)、間隙增寬、數(shù)量減少，骨小梁面積明顯減少、骨礦化沉積率有一定增高。提示摘除卵巢大鼠在術(shù)后3個(gè)月時(shí)出現(xiàn)明顯的骨質(zhì)疏松癥狀。此外，摘除卵巢大鼠血BGP、ALP和尿Pyd值與對(duì)照組比較均呈現(xiàn)增加趨勢(shì)，提示摘除卵巢誘導(dǎo)骨質(zhì)疏松模型大鼠的表現(xiàn)為高轉(zhuǎn)換型。
骨質(zhì)疏松癥大鼠骨干重、灰重和骨密度等骨量指標(biāo)在滋腎壯骨片用藥后出現(xiàn)呈現(xiàn)一定程度增加；滋腎壯骨片對(duì)于摘卵巢骨質(zhì)疏松大鼠腰椎骨小梁結(jié)構(gòu)有明顯改善，不同劑量滋腎壯骨片治療組大鼠腰椎骨組織病理形態(tài)示骨小梁連接性有較好改善，骨小梁寬度增加、間距和髓腔面積減?。还切×好娣e、寬度、間距和礦化沉積率等骨形態(tài)計(jì)量指標(biāo)明顯改善；腰椎壓縮載荷和股骨三點(diǎn)彎最大載荷明顯提高，表明滋腎壯骨片治療可明顯提高摘卵巢大鼠的骨生物力學(xué)性能；滋腎壯骨片對(duì)切卵誘導(dǎo)的大鼠骨質(zhì)疏松具有良好的防治作用。
血清學(xué)體外實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，含滋腎壯骨片中藥的血清可以使培養(yǎng)成骨細(xì)胞的增殖能力、ALP活性明顯增高，說(shuō)明含藥血清中的藥物成分具有促進(jìn)成骨細(xì)胞增殖和骨形成功能的作用。
(3)滋腎壯骨片抗炎鎮(zhèn)痛及活血化瘀作用研究鎮(zhèn)痛抗炎實(shí)驗(yàn)中，滋腎壯骨片對(duì)小鼠由醋酸造成的扭體有明顯抑制作用，同時(shí)可明顯延長(zhǎng)小鼠在熱板上的痛閾值，顯示了滋腎壯骨片明顯的鎮(zhèn)痛作用；對(duì)于巴豆油引起的小鼠耳廓腫脹，滋腎壯骨片亦表現(xiàn)出明顯的抑制作用，抗炎作用明顯。
滋腎壯骨片在活血化瘀方面表現(xiàn)出明顯的擴(kuò)張微靜脈和微動(dòng)脈血管作用，增加微循環(huán)的毛細(xì)血管開(kāi)放數(shù)。滋腎壯骨片有擴(kuò)張微循環(huán)，加大微動(dòng)脈、微靜脈管徑，增加微血管的開(kāi)放數(shù)，使血流通暢，從而達(dá)到活血化瘀的作用。
權(quán)利要求
1.一種治療骨質(zhì)疏松癥的復(fù)方制劑，其特征在于它是由下列重量配比的原料所制成方海1.0～20g、熟地黃2～10g、續(xù)斷0.2～8g、骨碎補(bǔ)0.5～10g、制何首烏1～10g、土鱉蟲(chóng)1.0～8g、煅自然銅0.5～3g、當(dāng)歸1.0～10g、川芎1.0～10g、莪術(shù)1.0～5g。
2.一種治療骨質(zhì)疏松癥的復(fù)方制劑，其特征在于它是由下列重量配比的原料藥所制成方海6.48g、熟地黃5.40g、續(xù)斷5.40g、骨碎補(bǔ)3.6g、制何首烏2.88g、土鱉蟲(chóng)2.88g煅自然銅2.88g、當(dāng)歸2.16g、川芎2.16g、莪術(shù)2.16g。
3.按照權(quán)利要求1或2所述的治療骨質(zhì)疏松癥的復(fù)方制劑，其特征在于添加適宜的輔料后，用常規(guī)的制備方法制成口服液、顆粒劑、片劑、膠囊劑或微丸。
4.一種制備權(quán)利要求1所述的治療骨質(zhì)疏松癥的復(fù)方制劑的方法，其制備方法步驟為(1)取當(dāng)歸、川芎、莪術(shù)水蒸氣蒸餾提取揮發(fā)油，所得揮發(fā)油備用，藥渣及少量水提液備用；(2)取方海、土鱉蟲(chóng)，加水煎煮，水煎液濃縮，備用；(3)取煅自然銅，加醋酸水煎煮，水煎液，濾過(guò)，濾液濃縮，備用；(4)取骨碎補(bǔ)、制何首烏、續(xù)斷、熟地黃，合并當(dāng)歸、川芎、莪術(shù)提取揮發(fā)油后的藥渣和少量水提液，加水煎煮，濃縮，乙醇沉淀，濾過(guò)，濾液減壓濃縮，備用；或加乙醇回流提取，醇提液，減壓濃縮，備用；(5)將步驟(2)、(3)、(4)的濃縮液合并濃縮，真空干燥，粉碎，得干浸膏粉；(6)將上述干浸膏粉，添加適宜的輔料加步驟(1)的揮發(fā)油，用常規(guī)的方法制成口服液、顆粒劑、膠囊劑、片劑或微丸。
5.根據(jù)權(quán)利要求4所述的復(fù)方制劑的制備方法，其特征在于在步驟(1)中的揮發(fā)油提取時(shí)間為6小時(shí)。
6.根據(jù)權(quán)利要求4所述的復(fù)方制劑的制備方法，其特征在于在步驟(2)中加10倍量的水煎煮3次，每次2小時(shí)，合并三次水煎濃縮至60℃測(cè)定相對(duì)密度為1.10。
7.根據(jù)權(quán)利要求4所述的復(fù)方制劑的制備方法，其特征在于在步驟(3)中加6倍量的pH4的醋酸水煎煮2次，每次2小時(shí)，濾液濃縮至60℃測(cè)定相對(duì)密度為1.10。
8.根據(jù)權(quán)利要求4所述的復(fù)方制劑的制備方法，其特征在于在步驟(4)中加10倍量水煎煮2次，每次1.5小時(shí)，合并煎液濃縮至60℃測(cè)定相對(duì)密度為1.10，冷卻，加乙醇至含醇量70％，靜置冷藏，濾過(guò)，濾液減壓回收乙醇并濃縮至60℃測(cè)定相對(duì)密度為1.30；或加10倍量50％的乙醇回流提取2次，每次1.5小時(shí)，合并兩次醇提液，0.075MPa，70℃減壓薄膜濃縮至60℃測(cè)定相對(duì)密度為1.10。
9.根據(jù)權(quán)利要求4所述的復(fù)方制劑的制備方法，其特征在于在步驟(5)中，濃縮至60℃測(cè)定相對(duì)密度為1.30，真空干燥溫度65℃，0.08MPa。
全文摘要
治療骨質(zhì)疏松癥的中藥復(fù)方制劑及制備方法。它由方海、熟地黃、續(xù)斷、骨碎補(bǔ)、制何首烏、土鱉蟲(chóng)、煅自然銅、當(dāng)歸、川芎、莪術(shù)所制成。其制法是(1)取當(dāng)歸、川芎、莪術(shù)水蒸氣蒸餾提取揮發(fā)油，藥渣及少量水提液；(2)取方海、土鱉蟲(chóng)，加水煎煮，水煎液濃縮；(3)取煅自然銅，加醋酸水煎煮，水煎液，濾過(guò)，濾液濃縮；(4)取骨碎補(bǔ)、制何首烏、續(xù)斷、熟地黃，合并制法(1)的藥渣，加水提取乙醇沉淀或加乙醇提取，濃縮；(5)將上述所有濃縮液合并濃縮，干燥，粉碎，得浸膏粉；(6)將干浸膏粉碎后，添加適宜的輔料可制成口服液、顆粒劑、膠囊劑、片劑或微丸等。它具有抑制血小板聚集，改善血液循環(huán)，提高骨密度，促進(jìn)骨生長(zhǎng)，加快骨質(zhì)疏松癥愈合，縮短愈合時(shí)間等功效，是治療骨質(zhì)疏松癥的理想藥物。
文檔編號(hào)A61P19/08GK1911420SQ200610041370
公開(kāi)日2007年2月14日 申請(qǐng)日期2006年8月18日 優(yōu)先權(quán)日2006年8月18日
發(fā)明者狄留慶, 吳皓, 陸茵, 李偉, 徐木金, 李莛岐, 張科衛(wèi), 陳文星, 李璘, 王愛(ài)云, 趙曉莉, 畢肖林, 崔小兵, 蔡皓, 倪美華 申請(qǐng)人:南京中醫(yī)藥大學(xué)