專利名稱：伊曲康唑硫酸鹽及其組合物和制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種伊曲康唑(itraconazole)鹽及其制劑，具體涉及伊曲康唑硫酸鹽及其組合物和制備方法。
背景技術(shù)：
伊曲康唑即(±)-順式-4-[4-[4-[4-[[2-(2，4-二氯苯基)-2-(1H-1，2，4-三唑-1-基-甲基)-1，3-二氧雜環(huán)戊烷-4-基]甲氧基]苯基]-1-哌嗪基]苯基]-2，4-二氫-2-(1-甲基丙基)-3H-1，2，4-三唑-3-酮，是一種口服、非腸道及局部用藥的廣譜抗真菌化合物，可用于治療系統(tǒng)性真菌感染包括曲霉病、念珠菌病、隱球菌性腦膜炎、組織胞漿菌病、孢子絲菌病、副球孢子菌病、著色真菌病、芽生菌病，婦科外陰陰道念珠菌病，皮膚科/眼科花斑癬、皮膚真菌病、真菌性角膜炎和口腔念珠菌病及由皮膚癬菌和/或酵母菌引起的甲真菌病，在US-4,267,179中公開。但是口服給藥伊曲康唑的生物利用度低，因其水中溶解度不到1μg/ml，pKa值為3.7，因此在胃液中仍保持未解離狀態(tài)。其口服生物利用度個體內(nèi)和個體間有很大差異，而且還取決于攝入的食物等其他因素。
為改善伊曲康唑的溶解度和溶出度，從而提高其口服生物利用度，已有多篇專利公開。
WO94/05263公開了一種包衣小丸，在流化床造粒機(jī)內(nèi)置600～700μm的糖丸，預(yù)熱后先用伊曲康唑和羥丙基甲基纖維素(1∶1.5)混合物的二氯甲烷和無水乙醇溶液噴霧上藥，真空干燥后再用聚乙二醇20000的二氯甲烷溶液包衣，最后將包衣小丸裝入硬膠囊。這是比利時楊森公司Janssen Pharmaceutica(Beerse，Belgium)Sporanox膠囊(伊曲康唑膠囊)的生產(chǎn)工藝。該工藝須用有毒有害的二氯甲烷作溶劑，工藝參數(shù)復(fù)雜，生產(chǎn)周期長，還要求防爆設(shè)備。有報道Sporanox膠囊(伊曲康唑膠囊)口服絕對生物利用度約為30％，個體內(nèi)和個體間有很大差異，而且還受攝入食物的影響。
WO97/44014公開了一種用熔體擠出法制得的伊曲康唑和羥丙基甲基纖維素固體分散體，將伊曲康唑和羥丙基甲基纖維素(1∶1.5)的混合物在245～265℃的溫度范圍內(nèi)用特殊設(shè)備熔融-擠出制得。這是比利時楊森公司(伊曲康唑片)片劑的生產(chǎn)工藝。有報道Sporanox片劑(伊曲康唑片)提高了口服生物利用度，而且還降低了攝入食物對生物利用度的影響。但245～265℃的高溫會影響藥物的穩(wěn)定性，而且工藝參數(shù)復(fù)雜，要求特殊熔融-擠出設(shè)備。
WO98/57967和CN 1262682A公開了一種用噴霧干燥法將伊曲康唑平均粒徑由常規(guī)的24.5μm減至3.7μm，雖能增加伊曲康唑的水溶性和溶解速度，但在pH1.2的37℃人工胃液中2h僅溶出～85％，尚不能達(dá)到藥典規(guī)定的溶出度要求。
WO99/33467和CN 1285746A公開了一種用噴霧干燥法制得的伊曲康唑和pH依賴性的親水性聚合物，聚乙烯縮乙醛二乙胺醋酸酯(AEA)和甲基丙烯酸二甲氨基乙酯-中性甲基丙烯酸酯共聚物(Eudragit E100)的固體分散體。AEA和Eudragit E100是具有季銨官能團(tuán)的親水性聚合物，能在pH值低于5的胃液中溶解，增溶伊曲康唑。但在空腹胃排空較快時或?qū)τ谖杆徇^少的患者，不能保證藥物在胃中完全溶解，當(dāng)上述固體分散體進(jìn)入小腸pH值高于5時，聚合物本身不溶勢必會阻滯藥物的溶解。
WO00/76520和CN 1390127A公開了一種用噴霧干燥法制備的伊曲康唑、羥丙基甲基纖維素、泊洛沙姆、氯化鈉和硬脂酸鎂(1∶1∶0.07∶0.01∶0.01)混合物固體分散體。據(jù)稱，上述噴霧干燥混合物加適當(dāng)賦型劑制成片劑后，對10名健康受試者進(jìn)行相對生物利用度研究，口服50mg片劑與口服市售100mgSporanox膠囊(伊曲康唑膠囊)的AUC和Cmax基本相同，而個體差異明顯減??；口服100mg片劑的AUC和Cmax是口服市售同劑量Sporanox片(伊曲康唑片)的兩倍。該發(fā)明采用噴霧干燥法，須用有毒有害的二氯甲烷作溶劑，需要防爆的噴霧干燥設(shè)備，工藝過程長。
WO01/41765和CN 1398184A公開了一種伊曲康唑和磷酸的熔凝混合物，將伊曲康唑和磷酸85％(1∶1.5)混合后加熱至160℃，使混合物熔融，在熔融物冷卻過程中，加入Poloxamer407、CromophorRH40、羥丙基甲基纖維素和水滑石，冷卻后得到熔凝混合物，據(jù)稱在大鼠體內(nèi)測得比Sporanox片劑(伊曲康唑片)更高的生物利用度。該發(fā)明雖然比WO97/44014加熱溫度低，但無工業(yè)化定型設(shè)備生產(chǎn)。
CN1596897公開了一種伊曲康唑注射劑，該注射劑由伊曲康唑和可藥用的輔料制備得到，可藥用的輔料包括環(huán)糊精或環(huán)糊精衍生物、水溶性賦形劑，該注射劑中各組分占的重量百分比是伊曲康唑0.1％～10％、環(huán)糊精或環(huán)糊精衍生物10％～60％，水溶性賦形劑0.1％～30％，其余為水。該發(fā)明聲稱解決了伊曲康唑在水中溶解度小的問題，提高了單位體積中藥物的含量和穩(wěn)定性。
CN1634064公開了一種伊曲康唑結(jié)構(gòu)化乳劑組合物及其制備方法，它是一種協(xié)同組合物，其中包含伊曲康唑、脂肪酸甘油三酯、張力調(diào)節(jié)劑及水。與上市的伊曲康唑品種相比，具有持續(xù)釋放、毒副反應(yīng)小等優(yōu)點(diǎn)。
CN1660841A公開了伊曲康唑鹽酸鹽及其口服固體組合物和制備方法，口服固體組合物包括治療有效量的伊曲康唑鹽酸鹽和足夠量的環(huán)糊精。CN1663566A公開了伊曲康唑鹽酸鹽組合物及其凍干粉針，包括治療有效量的伊曲康唑鹽酸鹽、足夠量的作為增溶劑的環(huán)糊精衍生物、用于調(diào)節(jié)組合物的pH在4.5±0.5范圍內(nèi)的酸或堿。在上述兩篇專利申請中，伊曲康唑鹽酸鹽通過如下方法制得將伊曲康唑溶于有機(jī)溶劑中，通入氯化氫氣體進(jìn)行成鹽反應(yīng)，再冷卻過濾。伊曲康唑鹽酸鹽組合物通過將如上制得的伊曲康唑鹽酸鹽與足夠量的環(huán)糊精或環(huán)糊精衍生物以及其它添加劑和溶媒(如果有的話)進(jìn)行混合而制得。雖然伊曲康唑鹽酸鹽組合物改善了藥物的溶出度，但是使用伊曲康唑鹽酸鹽作為藥物活性成分給上述技術(shù)方案帶來了以下缺點(diǎn)1.伊曲康唑鹽酸鹽通過將伊曲康唑溶于有機(jī)溶劑后通入氯化氫氣體來制備。該制備方法對設(shè)備要求較高，且從環(huán)境安全角度考慮使用氯化氫氣體也是不利的。
2.在制備伊曲康唑鹽酸鹽的最后階段即成鹽過濾時，伊曲康唑鹽酸鹽極易吸潮，表面層吸潮后變成糊狀，不利于干燥。
3.伊曲康唑鹽酸鹽放置過程中易產(chǎn)生氯化氫氣體，容易腐蝕包裝，這一現(xiàn)象在非溶液型制劑時更易發(fā)生。
因此，本領(lǐng)域迫切需要開發(fā)新的具有較高溶解度、生物利用度和穩(wěn)定性的伊曲康唑鹽。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的是開發(fā)一種新型的伊曲康唑鹽及其組合物，它能克服伊曲康唑鹽酸鹽的上述缺點(diǎn)，同時具有較高溶出度、生物利用度和穩(wěn)定性。
本發(fā)明提供了伊曲康唑硫酸鹽，它是具有如下結(jié)構(gòu)通式的化合物 式中，n＝0.5～1。
上述伊曲康唑硫酸鹽優(yōu)選是伊曲康唑一硫酸鹽。
本發(fā)明還提供了一種藥物組合物，它包含治療有效量的上述伊曲康唑硫酸鹽和余量的藥學(xué)上可接受的載體。
在一個優(yōu)選例中，藥物組合物包含0.01-99重量％的上述伊曲康唑硫酸鹽和余量的藥學(xué)上可接受的載體。在一個更好的優(yōu)選例中，藥物組合物包含0.1-90重量％的上述伊曲康唑硫酸鹽和余量的藥學(xué)上可接受的載體。在一個特別好的優(yōu)選例中，藥物組合物包含0.5-60重量％的上述伊曲康唑硫酸鹽和余量的藥學(xué)上可接受的載體。
在另一優(yōu)選例中，所述的組合物是抗真菌組合物。
在一個優(yōu)選例中，上述藥物組合物是選自固體、半固體或液體的任何一種形式。在一個更好的優(yōu)選例中，上述藥物組合物是選自速釋膠囊、緩釋膠囊、控釋膠囊、軟膠囊、速釋片、緩釋片、控釋片、分散片、口崩片、口含片、泡騰片、干混懸劑、顆粒劑、散劑或栓劑的固體制劑，或者是選自注射液、凍干粉針、軟膠囊、軟膏、乳劑、凝膠、洗液、口服液、混懸液、滴眼液或滴鼻液的半固體或液體制劑。
在一個優(yōu)選例中，上述組合物是固體組合物時，所述藥學(xué)上可接受的載體選自糊精、α-環(huán)糊精，β-環(huán)糊精、γ-環(huán)糊精、羥丙基-β-環(huán)糊精、甲基-β-環(huán)糊精、微晶纖維素、羥丙幾甲基纖維素、淀粉、乳糖、糖粉或者它們的混合物；當(dāng)所述組合物是半固體組合物或液體組合物時，所述藥學(xué)上可接受的載體選自α-環(huán)糊精，β-環(huán)糊精、γ-環(huán)糊精、羥丙基-β-環(huán)糊精、甲基-β-環(huán)糊精、丙二醇、甘油明膠、聚乙二醇、甘油、凡士林、水或者它們的混合物。
本發(fā)明提供了一種制備上述伊曲康唑硫酸鹽的方法，該方法包括如下步驟(a)在有機(jī)溶劑下，將伊曲康唑與硫酸進(jìn)行成鹽反應(yīng)，形成伊曲康唑硫酸鹽；(b)分離得到伊曲康唑硫酸鹽。
在另一優(yōu)選例中，將伊曲康唑溶于有機(jī)溶劑中，加入硫酸進(jìn)行成鹽反應(yīng)，再過濾，得到伊曲康唑硫酸鹽。
在另一優(yōu)選例中，還包括對分離得到的伊曲康唑硫酸鹽在40-80℃進(jìn)行烘干處理，從而制得干燥的伊曲康唑硫酸鹽。
在另一個優(yōu)選例中，上述制備方法中所用的有機(jī)溶劑選自含1-4個碳原子的醇性溶劑、含3-5個碳原子的酮類溶劑或者它們的混合物，反應(yīng)溫度在10℃至100℃的范圍內(nèi)。
在另一個優(yōu)選例中，有機(jī)溶劑較好是含1-4個碳原子的烷醇，更好是甲醇或乙醇等；較好還可以是含3～5個碳原子的酮，更好是丙酮和丁酮等。成鹽反應(yīng)的溫度較好是20～80℃。
本發(fā)明提供了一種藥物組合物的制備方法，其特征在于，該方法包括以下步驟將上述伊曲康唑硫酸鹽與藥學(xué)上可接受的載體混合，從而制得所述的藥物組合物。


圖1為本發(fā)明的一個實(shí)例(伊曲康唑硫酸鹽膠囊)和對照例(伊曲康唑膠囊)的累計溶出曲線；圖2為本發(fā)明的一個實(shí)例(伊曲康唑硫酸鹽膠囊)和參比例(伊曲康唑膠囊)的平均血藥濃度-時間曲線。
具體實(shí)施例方式
本發(fā)明的發(fā)明人通過廣泛深入的研究，現(xiàn)已出人意料地發(fā)現(xiàn)，將伊曲康唑制成硫酸鹽，并與藥學(xué)上可接受的載體混合制得的組合物具有良好的溶出度、生物利用度和穩(wěn)定性。
具體地，本發(fā)明的伊曲康唑硫酸鹽為具有如下結(jié)構(gòu)通式的化合物 其中n＝0.5～1。優(yōu)選是n＝1。
伊曲康唑硫酸鹽的化學(xué)名稱為(±)-順式-4-[4-[4-[4-[[2-(2，4-二氯苯基)-2-(1H-1，2，4-三唑-1-基-甲基)-1，3-二氧雜環(huán)戊烷-4-基]甲氧基]苯基]-1-哌嗪基]苯基]-2，4-二氫-2-(1-甲基丙基)-3H-1，2，4-三唑-3-酮硫酸鹽。當(dāng)n為1時，即為伊曲康唑一硫酸鹽，其化學(xué)名稱為(±)-順式-4-[4-[4-[4-[[2-(2，4-二氯苯基)-2-(1H-1，2，4-三唑-1-基-甲基)-1，3-二氧雜環(huán)戊烷-4-基]甲氧基]苯基]-1-哌嗪基]苯基]-2，4-二氫-2-(1-甲基丙基)-3H-1，2，4-三唑-3-酮一硫酸鹽，簡稱伊曲康唑一硫酸鹽。
本發(fā)明的術(shù)語“伊曲康唑硫酸鹽”是具有如上結(jié)構(gòu)通式化合物的總稱，即其中的n為0.5至1的伊曲康唑硫酸鹽的總稱。
如本文所用，術(shù)語“本發(fā)明化合物”指具有上述通式的伊曲康唑硫酸鹽。
本發(fā)明發(fā)現(xiàn)伊曲康唑硫酸鹽，特別是伊曲康唑一硫酸鹽是穩(wěn)定的化合物，與伊曲康唑相比，伊曲康唑硫酸鹽的水溶性大為改善，有利于制劑的制備。
本發(fā)明的伊曲康唑硫酸鹽組合物制劑如膠囊，依照中國藥典2005版二部溶出度試驗(yàn)方法測得的溶出度如下時間(分鐘) 溶出量(百分比)5 30～8015 60～100
30 80～10045 90～10060 100根據(jù)本發(fā)明的實(shí)施方案，本發(fā)明的伊曲康唑硫酸鹽組合物在鹽酸溶液(9→1000)900ml中45分鐘的溶出度可以達(dá)到90～100％。
本發(fā)明化合物可以單用，也可與其他藥物聯(lián)用。在將本發(fā)明化合物與上述的一種或多種藥物聯(lián)用時，本發(fā)明包括同時給藥的劑型(或者為單劑，或者為以相同或不同給藥途徑給藥的分開的制劑)，以及按不同劑量間隔時間給藥的分開的制劑(以相同或不同給藥途徑給藥)。含有本發(fā)明化合物和上述藥物的藥物組合物包括作為單劑或分開的制劑的劑型，以便如上所述進(jìn)行聯(lián)用。
當(dāng)本發(fā)明的藥物組合物用于實(shí)際治療時，可根據(jù)其用途使用各種劑型。這些劑型的例子有速釋膠囊、緩釋膠囊、控釋膠囊、軟膠囊、速釋片、緩釋片、控釋片、分散片、口崩片、口含片、泡騰片、干混懸劑、顆粒劑、散劑或栓劑的固體制劑，或者是選自注射液、凍干粉針、軟膠囊、軟膏、乳劑、凝膠、洗液、口服液、混懸液、滴眼液或滴鼻液的半固體或液體制劑。
這些藥物組合物的制備可通過與合適的藥物添加物混合或通過稀釋和溶解于合適的添加物，這些添加物有賦形劑、崩解劑、粘合劑、潤滑劑、稀釋劑、緩沖劑、等滲劑、防腐劑、潤濕劑、乳化劑、分散劑、穩(wěn)定劑、增溶劑等，并按照常規(guī)方法制備此藥物組合物。
當(dāng)本發(fā)明的藥物組合物用于實(shí)際治療時，可根據(jù)各個患者的年齡、性別、體重和癥狀及治療的程度適當(dāng)確定作為活性成分的用上述通式表示的化合物的劑量，在經(jīng)口施用時此劑量大約為每個成年人每天0.1-1,000mg，在非消化道給藥時此劑量大約為每個成年人每天0.01-500mg，且日常劑量可分成每天一次或幾次并在合適的時候用藥。
本發(fā)明的主要優(yōu)點(diǎn)如下(a)伊曲康唑硫酸鹽組合物具有良好的溶出度。
(b)伊曲康唑硫酸鹽具有很好的穩(wěn)定性，伊曲康唑硫酸鹽不易吸潮，易于處理，在原料和/或組合物的生產(chǎn)和儲存過程中不會出現(xiàn)分解揮發(fā)現(xiàn)象。
(c)與伊曲康唑鹽酸鹽及其組合物相比，制備伊曲康唑硫酸鹽使用常規(guī)設(shè)備即可，且不用氯化氫氣體，反應(yīng)條件溫和。
(d)本發(fā)明伊曲康唑硫酸鹽組合物的制備既不用二氯甲烷等有毒有害的有機(jī)溶劑及昂貴的流化床設(shè)備，也不需特殊的熔融-擠出設(shè)備，工藝簡單，能耗低，有利于環(huán)境保護(hù)和大規(guī)模工業(yè)化生產(chǎn)。
(e)伊曲康唑硫酸鹽組合物還能方便地制成各種液體、凍干和可黏膜或皮膚給藥制劑，更好地發(fā)揮療效。
下面結(jié)合具體實(shí)施例，進(jìn)一步闡述本發(fā)明。應(yīng)理解，這些實(shí)施例僅用于說明本發(fā)明而不用于限制本發(fā)明的范圍。下列實(shí)施例中未注明具體條件的實(shí)驗(yàn)方法，通常按照常規(guī)條件，或按照制造廠商所建議的條件。除非另外說明，否則所有的份數(shù)為重量份，所有的百分比為重量百分比。
實(shí)施例1伊曲康唑一硫酸鹽的制備在1L的反應(yīng)瓶中加入50g的伊曲康唑和600ml丙酮，回流攪拌下加入過量的硫酸，反應(yīng)畢，抽濾，用丙酮洗，60℃烘干，得伊曲康唑硫酸鹽60.3g，收率95％。
元素分析C35H38Cl2N8O4.H2SO4(實(shí)驗(yàn)值/計算值)C 52.13/52.31，H 5.18/5.17，N 13.98/13.95，Cl 7.73/8.82，S 3.91/3.99。
伊曲康唑硫酸鹽1H-NMR數(shù)據(jù)(以氘代二甲亞砜為溶劑)
1H-NMR譜有關(guān)信息

實(shí)施例2伊曲康唑一硫酸鹽的制備在50ml的反應(yīng)瓶中加入2g的伊曲康唑和20ml乙醇，加熱至回流，攪拌下加入過量的硫酸，反應(yīng)畢，冷卻至室溫，過濾，用乙醇洗，烘干，得伊曲康唑硫酸鹽2.11g。收率92.5％。
元素分析和1HNMR數(shù)據(jù)與實(shí)施例1中所示相同，表明生成了伊曲康唑一硫酸鹽。
實(shí)施例3含伊曲康唑硫酸鹽膠囊的制備(相當(dāng)于100毫克伊曲康唑/粒)1.處方伊曲康唑一硫酸鹽115克β-環(huán)糊精 250克制成1000粒2.工藝2.1將伊曲康唑一硫酸鹽過200目篩；2.2稱取伊曲康唑一硫酸鹽115克，β-環(huán)糊精250克，混合均勻，過60目篩3次。
2.3將2.2混合粉末充填入0號膠囊。
實(shí)施例4含伊曲康唑硫酸鹽片的制備(相當(dāng)于100亳克伊曲康唑/片)1.處方伊曲康唑一硫酸鹽 115克羥丙基-β-環(huán)糊精 50克β-環(huán)糊精 200克制成 1000片2.工藝2.1將伊曲康唑一硫酸鹽過200目篩；2.2稱取伊曲康唑一硫酸鹽115克，羥丙基-β-環(huán)糊精50克，β-環(huán)糊精200克，混合均勻，過60目篩3次。
2.3將2.2混合粉末壓片即得。
實(shí)施例5
含伊曲康唑硫酸鹽顆粒的制備(相當(dāng)于100毫克伊曲康唑/袋)1.處方伊曲康唑一硫酸鹽 115克α-環(huán)糊精 100克制成 1000袋2.工藝2.1將伊曲康唑一硫酸鹽過200目篩；2.2稱取伊曲康唑一硫酸鹽115克，α-環(huán)糊精100克，混合均勻，過60目篩3次。
2.3將2.2合粉末灌裝即可。
實(shí)施例6伊曲康唑硫酸鹽膠囊溶出度試驗(yàn)按中國藥典2005版二部溶出度試驗(yàn)方法，依法測定實(shí)施例3和斯皮仁諾Sporanox膠囊(伊曲康唑膠囊)的溶出曲線。以鹽酸溶液(9→1000，將9ml鹽酸用水稀釋至1000ml)900ml為溶出介質(zhì)，溫度為37℃，轉(zhuǎn)速為每分鐘100轉(zhuǎn)，依法操作，分別在第5，10，20，30，45，60，80min取樣5ml(同時補(bǔ)充5ml稀鹽酸)，經(jīng)0.8μm微孔濾膜濾過，精密量取續(xù)濾液2ml置10ml容量瓶中，加溶出介質(zhì)稀釋到刻度，搖勻，照分光光度法(中國藥典2005版附錄IV A)在254nm的波長處測定吸收度；另精密稱取伊曲康唑硫酸鹽對照品適量，先用無水乙醇溶解，再加上述溶劑稀釋制成每1ml中含25μg的溶液，同法測定吸收度，計算出每粒的累計溶出量，作溶出曲線圖，見圖1。
圖1中，曲線1為伊曲康唑硫酸鹽膠囊(實(shí)施例3)，曲線2為斯皮仁諾膠囊(伊曲康唑膠囊)。由圖可見，本發(fā)明的伊曲康唑硫酸鹽膠囊45分鐘時溶出近100％，而斯皮仁諾Sporanox膠囊(伊曲康唑膠囊)完全溶出需80分鐘以上。
實(shí)施例7伊曲康唑硫酸鹽膠囊藥代動力學(xué)及相對生物利用度研究
6條健康beagle犬隨機(jī)交叉單劑量口服115mg伊曲康唑硫酸鹽膠囊試驗(yàn)制劑后，以斯皮仁諾膠囊(伊曲康唑膠囊)為對照，用梯形面積法(AUC)估算伊曲康唑硫酸鹽膠囊的相對生物利用度為165.1％±90.9％(102.5％～347.3％)。
圖2示出了伊曲康唑硫酸鹽膠囊試驗(yàn)制劑和斯皮仁諾膠囊(伊曲康唑膠囊)參比制劑后的平均血藥濃度-時間曲線。圖中，曲線1為伊曲康唑硫酸鹽膠囊試驗(yàn)制劑，曲線2為斯皮仁諾膠囊(伊曲康唑膠囊)參比制劑。
該結(jié)果表明試驗(yàn)制劑與參比制劑為生物不等效制劑，試驗(yàn)制劑的AUC0→t的90％可信限落在參比制劑97.9％～229.8％的范圍內(nèi)；Cmax落在參比制劑119.9％～184.1％的范圍內(nèi)。試驗(yàn)制劑相對于參比制劑的生物利用度為165.1％±90.9％(102.5％～347.3％)。這表明伊曲康唑硫酸鹽的生物利用度高于伊曲康唑。
實(shí)施例8含伊曲康唑硫酸鹽注射液的制備(相當(dāng)于250mg伊曲康唑/支)1.處方(伊曲康唑一硫酸鹽含量為1％)伊曲康唑一硫酸鹽285克羥丙基-β-環(huán)糊精1000克丙二醇 625ml水加至 25000ml制成1000支2.工藝2.1處方量的羥丙基-β-環(huán)糊精溶于一定量(20000ml)的注射用水中；2.2稱取處方量的伊曲康唑一硫酸鹽，緩慢加入上述液體中，超聲使溶解至澄清。
2.3加入處方量的丙二醇，超聲混勻后用注射用水定容。
2.4無菌過濾灌裝。
實(shí)施例9含伊曲康唑硫酸鹽凍干粉針的制備(相當(dāng)于250mg伊曲康唑/支)
1.處方伊曲康唑一硫酸鹽285克羥丙基-β-環(huán)糊精1250克水加至 25000ml制成1000瓶2.工藝2.1處方量的羥丙基-β-環(huán)糊精溶于一定量(20000ml)的注射用水中；2.2稱取處方量的伊曲康唑一硫酸鹽，緩慢加入上述液體中，超聲使溶解至澄清。
2.3用注射用水定容。
2.4無菌過濾后灌裝、凍干。
實(shí)施例10含伊曲康唑硫酸鹽陰道栓(相于400mg伊曲康唑/個)1.處方伊曲康唑一硫酸鹽455克β-環(huán)糊精 1000克甘油明膠3000克吐溫-80 25克制成1000粒2.工藝2.1將處方量的甘油明膠加熱融化，然后加入處方量的β-環(huán)糊精、吐溫-80攪拌使混懸；2.2稱取處方量伊曲康唑一硫酸鹽，加入緩慢上述混合物中，并研磨，混合均勻。
2.3將上述熔融的混合物倒入栓劑模型中，冷卻后制得陰道栓。
實(shí)施例11含伊曲康唑硫酸鹽軟膏(相當(dāng)于300mg伊曲康唑/支)
1.處方伊曲康唑一硫酸鹽340克β-環(huán)糊精 5000克PEG4000 4000克PEG400 6000克制成1000支2.工藝2.1將處方量的PEG4000、PEG400加熱融化，然后加入處方量的β-環(huán)糊精，攪拌使混懸；2.2稱取處方量伊曲康唑一硫酸鹽，加入緩慢上述混合物中，并研磨，混合均勻。
2.3將上述混合物灌裝，滅菌即得。
實(shí)施例12伊曲康唑硫酸鹽的吸濕性和穩(wěn)定性測試按照實(shí)施例3中所述的方法，將伊曲康唑一硫酸鹽和伊曲康唑鹽酸鹽分別制成膠囊(各100粒)，然后在25℃相對濕度RH90±5％的條件下放置10天。觀察膠囊外觀和內(nèi)含物性狀。同時，按照實(shí)施例7中所述的方式測定生物利用度。
結(jié)果表明，伊曲康唑鹽酸鹽的膠囊外觀均嚴(yán)重變形，內(nèi)容物均有嚴(yán)重吸濕現(xiàn)象；伊曲康唑一硫酸鹽的膠囊外觀無變形，內(nèi)容物稍有吸濕，且生物利用度與放置之前基本相同。這表明，伊曲康唑硫酸鹽具有優(yōu)良的抗吸濕性和穩(wěn)定性。
在本發(fā)明提及的所有文獻(xiàn)都在本申請中引用作為參考，就如同每一篇文獻(xiàn)被單獨(dú)引用作為參考那樣。此外應(yīng)理解，在閱讀了本發(fā)明的上述講授內(nèi)容之后，本領(lǐng)域技術(shù)人員可以對本發(fā)明作各種改動或修改，這些等價形式同樣落于本申請所附權(quán)利要求書所限定的范圍。
權(quán)利要求
1.伊曲康唑硫酸鹽，它是具有如下結(jié)構(gòu)通式的化合物 式中，n＝0.5～1。
2.如權(quán)利要求1所述的伊曲康唑硫酸鹽，其特征在于，所述伊曲康唑硫酸鹽為伊曲康唑一硫酸鹽。
3.一種藥物組合物，它包含治療有效量的權(quán)利要求1或2所述的伊曲康唑硫酸鹽和藥學(xué)上可接受的載體。
4.如權(quán)利要求3所述的組合物，其特征在于，它包含0.5-60重量％所述伊曲康唑硫酸鹽和余量的藥學(xué)上可接受的載體。
5.如權(quán)利要求3所述的組合物，其特征在于，所述組合物是選自固體、半固體或液體的任何一種形式。
6.如權(quán)利要求3所述的組合物，其特征在于，所述組合物是選自速釋膠囊、緩釋膠囊、控釋膠囊、軟膠囊、速釋片、緩釋片、控釋片、分散片、口崩片、口含片、泡騰片、干混懸劑、顆粒劑、散劑或栓劑的固體制劑，或者是選自注射液、凍干粉針、軟膠囊、軟膏、乳劑、凝膠、洗液、口服液、混懸液、滴眼液或滴鼻液的半固體或液體制劑。
7.如權(quán)利要求3所述的組合物，其特征在于，當(dāng)所述組合物是固體組合物時，所述藥學(xué)上可接受的載體選自糊精、α-環(huán)糊精，β-環(huán)糊精、γ-環(huán)糊精、羥丙基-β-環(huán)糊精、甲基-β-環(huán)糊精、微晶纖維素、羥丙幾甲基纖維素、淀粉、乳糖、糖粉或者它們的混合物；當(dāng)所述組合物是半固體組合物或液體組合物時，所述藥學(xué)上可接受的載體選自α-環(huán)糊精，β-環(huán)糊精、γ-環(huán)糊精、羥丙基-β-環(huán)糊精、甲基-β-環(huán)糊精、丙二醇、甘油明膠、聚乙二醇、甘油、凡士林、水或者它們的混合物。
8.權(quán)利要求1或2所述的伊曲康唑硫酸鹽的制備方法，該方法包括如下步驟(a)在有機(jī)溶劑下，將伊曲康唑與硫酸進(jìn)行成鹽反應(yīng)，形成伊曲康唑硫酸鹽；(b)分離得到伊曲康唑硫酸鹽。
9，如權(quán)利要求8所述的方法，其特征在于，所述有機(jī)溶劑選自含1-4個碳原子的醇性溶劑、含3-5個碳原子的酮類溶劑或者它們的混合物，反應(yīng)溫度在10℃至100℃的范圍內(nèi)。
10.一種藥物組合物的制備方法，其特征在于，該方法包括以下步驟將權(quán)利要求1或2所述的伊曲康唑硫酸鹽與藥學(xué)上可接受的載體混合，從而制得所述的藥物組合物。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種伊曲康唑硫酸鹽及其組合物，所述伊曲康唑硫酸鹽具有以下化學(xué)結(jié)構(gòu)式，式中，n＝0.5～1。伊曲康唑硫酸鹽組合物包含治療有效量的伊曲康唑硫酸鹽和藥學(xué)上可接受的載體。本發(fā)明還公開了伊曲康唑硫酸鹽及其組合物的制備方法。本發(fā)明的伊曲康唑硫酸鹽具有良好的溶解度和穩(wěn)定性。此外，伊曲康唑硫酸鹽組合物還能方便地制成各種液體、凍干和可黏膜或皮膚給藥制劑。
文檔編號A61K9/08GK101041655SQ200610024928
公開日2007年9月26日 申請日期2006年3月22日 優(yōu)先權(quán)日2006年3月22日
發(fā)明者徐學(xué)明 申請人:徐學(xué)明