專利名稱:治療普通和流行性感冒的藥物組合物及其質量控制方法
技術領域:
本發(fā)明涉及一種治療普通和流行性感冒的藥物組合物及其質量控制方法。
背景技術:
感冒是一種最常見的人類呼吸道傳染性疾病。在疲勞過度、遭受精神壓力、整體健康狀況低下,以及環(huán)境特別是溫度急劇變化等情況下,人體遭受鼻病毒、呼吸道合胞病毒,以及流感或副流感病毒的感染時,常常會導致普通或流行性感冒的發(fā)生。雖然感冒并不是一種十分嚴重的疾病,但它卻引起流鼻涕、鼻塞(鼻黏膜充血)、打噴嚏、頭痛、咽痛以及全身不適等一系列令人痛苦的癥狀。
目前中國專利公告號CN1557408A,公告日是2004年12月29日,名為“治療普通和流行性感冒的藥物組合物”公開了一種從病因上治療感冒的藥物組合物柴胡30-40%、金銀花15-20%、對乙酰氨基酚25-30%、鹽酸金剛烷胺5-6%、馬來酸氯苯那敏0.1-0.5%。本發(fā)明在此發(fā)明的基礎上經(jīng)過一系列進一步的實驗研究,選擇得到了療效更加顯著,藥效更加穩(wěn)定,劑量更加精確的治療感冒的藥物組合物。同時,為了更好地控制產(chǎn)品質量,本發(fā)明還提供了該藥物的質量控制方法。
發(fā)明內容
本發(fā)明的一個目的是提供一種優(yōu)化的治療普通和流行性感冒的藥物組合物,與現(xiàn)有技術相比,該藥物組合物療效更加顯著,藥效更加穩(wěn)定,在相同的治療效果的前提下使用劑量明顯減少。
本發(fā)明的另一個目的是提供該藥物組合物的質量控制方法,具體的講是提供該組合物中金銀花、對乙酰氨基酚、鹽酸金剛烷胺的含量控制方法。同時對產(chǎn)品質量制定了合理的控制指標和檢驗方法,使得本發(fā)明質量穩(wěn)定可控,療效確切。
本發(fā)明所述的藥物組合物的活性成分是由下述重量配比的原料制備而成柴胡320份、金銀花160份、對乙酰氨基酚250份、鹽酸金剛烷胺50份、馬來酸氯苯那敏3份。
本發(fā)明可使用本領域已知的常規(guī)的生產(chǎn)制備方法制備本發(fā)明的藥物組合物。例如首先在水中將預定量的柴胡和金銀花共煎煮,過濾、濃縮、干燥,然后向粉碎的干燥提取物中加入預定量的對乙酰氨基酚、馬來酸氯苯那敏和鹽酸金剛烷胺,加入淀粉和粘合劑,制粒,然后再加入硬脂酸鎂制成片劑。
按照本領域已知的常規(guī)的生產(chǎn)制備方法也可以將本發(fā)明的藥物組合物制備成適合口服給藥的制劑如散劑、顆粒劑、片劑、膠囊劑、丸劑。
為了制備適于口服給藥的片劑、膠囊劑、散劑、顆粒劑,可以使用蔗糖、乳糖、半乳糖等糖,或甘露醇、山梨醇等六碳多羥基醇,以及淀粉、明膠、脂質、纖維素類、聚維酮類、微粉硅膠等作為載體或賦形劑。必要時,也可在這些口服制劑中加入崩解劑、粘合劑、潤滑劑、緩沖鹽、著色劑、甜味劑、香料、分散劑及表面活性劑。
我們對我們優(yōu)選的藥物組合物與已公開的專利(中國專利號200410015816.8)中的任選的組合物之一(柴胡30%、金銀花15%、對乙酰氨基酚25%、鹽酸金剛烷胺5%、馬來酸氯苯那敏0.5%)(以下稱“陽性對照藥”)進行比較實驗,比較實驗充分證明,在對鎮(zhèn)痛作用及對感冒和流感病毒的體外抑制活性實驗中(見下列比較實驗1-3),本發(fā)明的藥物組合物對比陽性對照藥均具有顯著的療效。
比較實驗1本發(fā)明的藥物組合物的鎮(zhèn)痛作用(1)對醋酸誘導的小鼠扭體反應的影響(扭體法)取健康雌性小鼠50只隨機分為5組。按表1所示的劑量給各實驗組動物灌胃投服本發(fā)明的藥物組合物,每日一次,連續(xù)投用3天。陽性對照組和陰性對照組分別投用陽性對照藥和生理鹽水,末次給藥后1小時,每只動物腹腔內注射0.6%醋酸(0.1ml/10g體重)。5分鐘后,觀察并記錄動物的扭體次數(shù)。結果如下列表1所示。
表1本發(fā)明的藥物組合物對醋酸誘導的小鼠扭體反應的影響(n=10,X±SD)
與陰性對照組相比,※※p<0.01,※※※p<0.01。
由表1所示的結果可以看出,本發(fā)明的藥物組合物能夠明顯地緩解醋酸誘導的疼痛,減少動物扭體反應的次數(shù)。而且,在使用較小劑量的情況下,本發(fā)明的藥物組合物緩解動物疼痛的效果與陽性對照藥相似。
(2)對熱刺激引起的小鼠疼痛反應的影響(熱板法)取健康雌性小鼠50只隨機分為5組。按表1所示的劑量給各實驗組動物灌胃投服本發(fā)明的藥物組合物,每日一次,連續(xù)投用3天。陽性對照組和陰性對照組則分別投用對照藥物雙撲偽麻片或生理鹽水。末次給藥后1小時,使用GD-8401型熱板測痛儀測定并記錄動物逃離熱板的時間,由此計算痛閾值。痛閾值大于1分鐘按60秒計算。結果如下列表1所示。
表2本發(fā)明的藥物組合物對熱刺激引起的小鼠疼痛反應的影響(n=10,X±SD)
與陰性對照組相比,※※※p<0.01。
表1所示的結果可以看出,本發(fā)明的藥物組合物在使用劑量減少約一半條件下,緩解動物疼痛的效果略好于陽性對照藥。
比較實驗3本發(fā)明的藥物組合物對感冒或流感病毒的體外抑制活性采用綜合常規(guī)法完成本實驗。首先在96孔培養(yǎng)板的各孔中分別加入傳代培養(yǎng)的Hep-2細胞懸浮液(50μl,107細胞/ml),然后在細胞上分別接種經(jīng)滴度測定的流感病毒FM1病毒株、鼻病毒14型、合胞病毒或腺病毒III型(作為陰性對照病毒)(病毒感染劑量均為30TCTD50)。將培養(yǎng)板置于5%CO2培養(yǎng)箱內37℃保溫吸附1小時后,向各孔中加入最大無毒性濃度的本發(fā)明藥物組合物水溶液(2.5mg/ml)或對照藥物水溶液(5mg/ml)各100μl。每種病毒各設4孔,同時設病毒對照和細胞對照。將按照如上方法完成加樣的培養(yǎng)板置于5%CO2培養(yǎng)箱內37℃保溫3天。每12小時取出培養(yǎng)板分別于倒置顯微鏡下觀察并記錄細胞病變。根據(jù)病毒造成的細胞病變情況,判斷藥物組合物對所接種病毒的抑制活性。結果如下列表3所示。
表3本發(fā)明的藥物組合物的體外病毒抑制實驗結果(n=15)
注“+”表示有抑制活性;“-”表示無抑制活性。
由表3所示的結果可以看出,在病毒感染劑量為30TCTD50的條件下,本發(fā)明的藥物組合物對體外培養(yǎng)的作為普通或流行性感冒病源因子的流感病毒、鼻病毒和合胞病毒均表現(xiàn)有增殖抑制活性,而陽性對照藥在該相同的劑量下則沒有這樣的活性。
我們的動物實驗結果清楚地表明,本發(fā)明的藥物組合物不僅具有明顯的解熱和鎮(zhèn)痛作用,而且對流感病毒、腺病毒、鼻病毒和呼吸道合胞病毒具有一定的抑制活性。
另一方面,我們對150例確診為感冒和流行性感冒的自愿者(治療組120例,對照組30例)進行的臨床治療觀察顯示,本發(fā)明的藥物組合物可有效地控制或緩解普通或流行性感冒引起的流鼻涕、鼻塞、打噴嚏、咳嗽、頭痛、咽痛以及全身不適等癥狀。用藥三天后,服用本發(fā)明藥物組合物250mg的實驗組病人感冒癥狀緩解率為100%,其中治愈率為86%。而服用對照藥物250mg的對照組病人感冒癥狀的緩解率為90%,其中治愈率為79%。由此可見,本發(fā)明的藥物組合物對普通或流行性感冒的治療效果明顯好于對照藥物。
為了使本發(fā)明的藥物組合物療效可靠、產(chǎn)品質量穩(wěn)定可控,我們對本發(fā)明的藥物組合物中金銀花和對乙酰氨基酚及鹽酸金剛烷胺制定了質量標準和含量測定方法,含金銀花以綠原酸計的總量為0.7-6.0mg/g。含對乙酰氨基酚及鹽酸金剛烷胺分別為450-550mg/g和90-110mg/g。
該藥物組合物中金銀花以綠原酸為指標的含量控制方法色譜條件與系統(tǒng)適用性試驗 用十八烷基硅烷鍵合硅膠為填充劑;乙腈-0.1%磷酸溶液[(10-15)∶(90-85)]為流動相;檢測波長為327nm。理論板數(shù)按綠原酸峰計算應不低于1500。
對照品溶液的制備精密稱取綠原酸對照品適量,置棕色量瓶中,加50%甲醇制成每1ml含10μg的溶液,即得。
供試品溶液的制備 取本品裝量差異項下的內容物,研細,取0.2-0.5g,精密稱定,置50ml棕色量瓶中,加50%甲醇約45ml,冰浴中超聲處理30分鐘,取出,加50%甲醇至刻度,搖勻,過濾,取續(xù)濾液,即得。
測定法分別精密吸取對照品溶液與供試品溶液分別20μl,注入液相色譜儀,測定,即得。
該藥物組合物中對乙酰氨基酚的含量測定方法取本品,精密稱定,研細,精密稱取適量(約相當于對乙酰氨基酚0.3g),置錐形瓶中,加稀鹽酸50ml,水50ml,加熱回流1小時,冷卻至室溫,加水50ml與溴化鉀3g,將滴定管的尖端插入液面下約2/3處,用亞硝酸鈉滴定液(0.1mol/L)迅速滴定,隨加隨攪拌,至近終點時,將滴定管的尖端提出液面,用少量水將尖端洗滌,洗液并入溶液中,繼續(xù)緩緩滴定,至用細玻璃棒蘸取溶液少許,劃過涂有含鋅碘化鉀淀粉指示液的白瓷板上,即顯藍色條痕時,停止滴定,5分鐘后,再蘸取少許劃過一次,如仍顯藍色條痕,即為終點。每1ml的亞硝酸鈉滴定液(0.1mol/L)相當于15.12mg的C8H9NO2。
該藥物組合物中鹽酸金剛烷胺的含量測定方法取本品,精密稱定,研細,精密稱取適量(約相當于鹽酸金剛烷胺0.2g),置50ml量瓶中,加水適量,振搖5分鐘,加水至刻度,搖勻,濾過,精密量取續(xù)濾液20ml,置分液漏斗中,加20%氫氧化鈉溶液10ml,搖勻,加苯25ml,充分振搖5分鐘,放置分層,小心將苯層用吸管移入干燥的錐形瓶內,水層再用苯15ml提取一次,苯層并入錐形瓶中,加冰醋酸30ml與醋酸汞試液10ml,加結晶紫指示液2滴,搖勻,用高氯酸滴定液(0.1mol/L)滴定至溶液顯藍色,并將滴定的結果用空白試驗校正,每1ml高氯酸滴定液(0.1mol/L)相當于18.77mg的C10H17N·HCl。
以下為該發(fā)明藥物組合物中各組分的含量測定數(shù)據(jù),旨在進一步說明該發(fā)明,而不是限制本發(fā)明
具體實施方式
下面通過具體實施例進一步說明本發(fā)明的技術方案。
實施例1柴胡320g、金銀花160g、對乙酰氨基酚250g、鹽酸金剛烷胺50g、馬來酸氯苯那敏3g在水中將預定量的柴胡和金銀花共煎煮,過濾、濃縮、干燥,然后向粉碎的干燥提取物中加入預定量的對乙酰氨基酚、馬來酸氯苯那敏和鹽酸金剛烷胺,加入淀粉和粘合劑,制粒,然后再加入硬脂酸鎂制成片劑。
實施例2該藥物組合物中金銀花以綠原酸為指標的含量控制方法
色譜條件與系統(tǒng)適用性實驗用十八烷基硅烷鍵合硅膠為填充劑;乙腈-0.1%磷酸溶液(12∶88)為流動相;檢測波長327nm。理論板數(shù)按綠原酸峰計算應不底于1500。
對照品溶液的制備精密稱取綠原酸對照品適量,置棕色量瓶中,加50%甲醇制成每1ml含10μg的溶液,即得。
供試品溶液的制備取本品裝量差異項下的內容物,研細,取0.3g,精密稱定,置50ml棕色量瓶中,加50%甲醇約45ml,冰浴中超聲處理30分鐘,取出,加50%甲醇至刻度,搖勻,過濾,取續(xù)濾液,即得。
測定法 分別精密吸取對照品溶液與供試品溶液分別20μl,注入液相色譜儀,測定,即得。
實施例3該藥物組合物中對乙酰氨基酚的含量測定方法取本品,精密稱定,研細,精密稱取適量(約相當于對乙酰氨基酚0.3g),置錐形瓶中,加稀鹽酸50ml,水50ml,加熱回流1小時,冷卻至室溫,加水50ml與溴化鉀3g,將滴定管的尖端插入液面約2/3處,用亞硝酸鈉滴定液(0.1mol/L)迅速滴定,隨加隨攪拌,至近終點時,將滴定管的尖端提出液面,用少量水將尖端洗滌,洗液并入溶液中,繼續(xù)緩緩滴定,至用細玻璃棒蘸取溶液少許,劃過涂有含鋅碘化鉀淀粉指示液的白瓷板上,即顯藍色條痕時,停止滴定,5分鐘后,再蘸取少許劃過一次,如仍顯藍色條痕,即為終點。每1ml的亞硝酸鈉滴定液(0.1mol/L)相當于15.12mg的C8H9NO2。
實施例4該藥物組合物中鹽酸金剛烷胺的含量測定方法精密稱取對乙酰氨基酚含量測定項下的細粉適量(約相當于鹽酸金剛烷胺0.2g),置50ml量瓶中,加水適量,振搖5分鐘,加水至刻度,搖勻,濾過,精密量取續(xù)濾液20ml,置分液漏斗中,加20%氫氧化鈉溶液10ml,搖勻,加苯25ml,充分振搖5分鐘,放置分層,小心將苯層用吸管移入干燥的錐形瓶內,水層再用苯15ml提取一次,苯層并入錐形瓶中,加冰醋酸30ml與醋酸汞試液10ml,加結晶紫指示液2滴,搖勻,用高氯酸滴定液(0.1mol/L)滴定至溶液顯藍色,并將滴定的結果用空白試驗校正,每1ml高氯酸滴定液(0.1mol/L)相當于18.77mg的C10H17N·HCl。
權利要求
1.一種用于治療普通和流行性感冒的復合型藥物組合物,特征在于所說的藥物組合物的活性成分是由下列重量配比的原料制備而成柴胡320份、金銀花160份、對乙酰氨基酚250份、鹽酸金剛烷胺50份、馬來酸氯苯那敏3份。
2.如權利要求1所說的藥物組合物,其特征在于其中含有一種或多種醫(yī)藥上可接受的載體或賦形劑。
3.如權利要求1和2任意一項所說的藥物組合物,其特征在于其中說的藥物組合物為片劑、膠囊劑、散劑、顆粒劑、丸劑。
4.如權利要求3所說的藥物組合物,其特征在于其中含金銀花以綠原酸(C16H18O9)計,含量為0.7-6.0mg/g。
5.如權利要求1-4任意一項所說的藥物組合物的質量控制方法,其特征在于其中金銀花的含量測定方法為液相測定法,其中包括如下步驟色譜條件與系統(tǒng)適用性試驗 用十八烷基硅烷鍵合硅膠為填充劑;乙腈-0.1%磷酸溶液[(10-15)∶(90-85)]為流動相;檢測波長為327nm。理論板數(shù)按綠原酸峰計算應不低于1500。供試品溶液的制備 取本品內容物,精密稱定,研細,取0.2g-0.5g,精密稱定,置50ml棕色量瓶中,加50%甲醇約45ml,超聲處理30分鐘,取出,加50%甲醇至刻度,搖勻,濾過,取續(xù)濾液,即得。
6.如權利要求1-4任意一項所說的藥物組合物的質量控制方法,其特征在于其中金銀花的含量測定方法為液相測定法,其中包括如下步驟色譜條件與系統(tǒng)適用性試驗 用十八烷基硅烷鍵合硅膠為填充劑;乙腈-0.1%磷酸溶液(12∶88)為流動相;檢測波長為327nm。理論板數(shù)按綠原酸峰計算應不低于1500。供試品溶液的制備 取本品內容物,精密稱定,研細,取0.3g,精密稱定,置50ml棕色量瓶中,加50%甲醇約45ml,超聲處理30分鐘,取出,加50%甲醇至刻度,搖勻,濾過,取續(xù)濾液,即得。
7.權利要求1-6中任意一項所說的藥物組合物的質量控制方法,其特征在于對乙酰氨基酚的含量測定方法包括如下步驟取本品,精密稱定,研細,精密稱取適量(約相當于對乙酰氨基酚0.3g),置錐形瓶中,加稀鹽酸50ml,水50ml,加熱回流1小時,冷卻至室溫,加水50ml與溴化鉀3g,將滴定管的尖端插入液面下約2/3處,用亞硝酸鈉滴定液(0.1mol/L)迅速滴定,隨加隨攪拌,至近終點時,將滴定管的尖端提出液面,用少量水將尖端洗滌,洗液并入溶液中,繼續(xù)緩緩滴定,至用細玻璃棒蘸取溶液少許,劃過涂有含鋅碘化鉀淀粉指示液的白瓷板上,即顯藍色條痕時,停止滴定,5分鐘后,再蘸取少許劃過一次,如仍顯藍色條痕,即為終點。每1ml的亞硝酸鈉滴定液(0.1mol/L)相當于15.12mg的C8H9NO2。
8.權利要求1-7任意一項中所說的藥物組合物的質量控制方法,其特征在于鹽酸金剛烷胺的含量測定方法包括如下步驟取本品,精密稱定,研細,精密稱取適量(約相當于鹽酸金剛烷胺0.2g),置50ml量瓶中,加水適量,振搖5分鐘,加水至刻度,搖勻,濾過,精密量取續(xù)濾液20ml,置分液漏斗中,加20%氫氧化鈉溶液10ml,搖勻,加苯25ml,充分振搖5分鐘,放置分層,小心將苯層用吸管移入干燥的錐形瓶內,水層再用苯15ml提取一次,苯層并入錐形瓶中,加冰醋酸30ml與醋酸汞試液10ml,加結晶紫指示液2滴,搖勻,用高氯酸滴定液(0.1mol/L)滴定至溶液顯藍色,并將滴定的結果用空白試驗校正,每1ml高氯酸滴定液(0.1mol/L)相當于18.77mg的C10H17N·HCl。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種新的藥物組合物,特別是一種涉及治療普通和流行性感冒的藥物組合物,以及其質量控制方法。
文檔編號A61P31/16GK1857363SQ200610024588
公開日2006年11月8日 申請日期2006年3月10日 優(yōu)先權日2006年3月10日
發(fā)明者鞠洪福 申請人:鞠洪福