專利名稱：一種生物降解高分子凝膠藥物組合物及其制備方法和用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種生物降解高分子凝膠藥物組合物及其制備方法和用途，屬于醫(yī)用高分子材料領(lǐng)域。
背景技術(shù)：
凝膠是通過(guò)物理或化學(xué)交聯(lián)，能在溶劑中溶脹但不溶解的三維高分子網(wǎng)絡(luò)。由于凝膠的三維高分子網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)，使其能夠包含大量不同種類的藥物，作為藥物控制釋放的載體，應(yīng)用到藥物控制釋放系統(tǒng)。藥物在凝膠中通過(guò)擴(kuò)散和滲透的方式從凝膠中釋放出來(lái)，改變凝膠的化學(xué)結(jié)構(gòu)和性能，能夠?qū)λ幬锏尼尫潘俣群头绞竭M(jìn)行控制，達(dá)到藥物控制釋放的目的。由于上述的優(yōu)點(diǎn)，凝膠在藥物控制釋放系統(tǒng)中得到了越來(lái)越廣泛的應(yīng)用。
隨著生物醫(yī)學(xué)技術(shù)的發(fā)展，生物降解性成為藥物控制釋放載體的一個(gè)重要性能指標(biāo)?？缮锝到獾乃幬锟刂漆尫泡d體在藥物的控制釋放過(guò)程中或藥物釋放完畢后，能夠自行降解為小分子，通過(guò)人體的代謝，全部排除體外，不需要進(jìn)行手術(shù)將藥物載體從人體取出，最大程度地減小了創(chuàng)傷，減輕了病人的痛苦。同時(shí)，藥物載體的生物降解性能夠作為一種新的藥物控制釋放手段，則藥物的控制釋放能夠通過(guò)除擴(kuò)散和滲透以外的第三種手段——載體的生物降解進(jìn)行控制。脂肪族聚酯如聚乳酸(PLA)、聚乙醇酸(PGA)、聚己內(nèi)酯(PCL)以及它們的共聚物因其良好的生物相容性、力學(xué)性能和降解性能，以微球和/或薄膜的形式作為藥物控制釋放載體被廣范應(yīng)用于藥物控制釋放系統(tǒng)。
生物降解凝膠同時(shí)具備凝膠和生物降解材料作為藥物控制釋放載體的優(yōu)點(diǎn)。它既有凝膠的三維網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)，又能夠生物降解。生物降解凝膠包括天然高分子如聚多糖、蛋白質(zhì)等及其衍生物和人工合成的高分子(Chemical Review 2001，101(7)，1869-1879)。聚多糖及其衍生物等天然高分子凝膠因其良好的生物相容性，在藥物控制釋放中有其優(yōu)勢(shì)，但由于聚多糖的生物降解為酶催化降解，人體中是否存在促進(jìn)其降解的酶是決定聚多糖凝膠降解速度的關(guān)鍵。在沒(méi)有酶存在下，聚多糖凝膠的降解及其緩慢，通過(guò)接枝可水解的聚酯得到聚多糖的衍生物以提高降解速度，但聚多糖主鏈的降解仍然是一個(gè)緩慢的過(guò)程。蛋白質(zhì)及聚多肽類生物降解凝膠由于其昂貴的價(jià)格及可能存在的免疫原性，使其在藥物控制釋放中的應(yīng)用受到限制。人工合成的聚乙二醇聚酯嵌段共聚物由于良好的生物相容性和溫敏性(Nature 1997，388，860-862)，被用作注射型藥物載體和基因傳輸載體。但由于其端基的交聯(lián)方式，無(wú)法通過(guò)提高交聯(lián)密度使聚乙二醇聚酯共聚物凝膠的力學(xué)強(qiáng)度和溶脹率增加。盡管可以通過(guò)改變各嵌段的長(zhǎng)度調(diào)節(jié)力學(xué)強(qiáng)度和溶脹率，但這種調(diào)節(jié)也是有限的。
以上的生物降解凝膠雖然各具特點(diǎn)，但它們共同的缺點(diǎn)是降解速度慢或者是只能部分降解，包藥率低，藥物釋放速度快，使用過(guò)程中劑量較大，不僅給臨床應(yīng)用造成麻煩，而且還增加了治療費(fèi)用。因此至今還沒(méi)有滿意的生物降解凝膠藥物載體供臨床應(yīng)用。因此開發(fā)、制備新的完全生物降解的凝膠藥物釋放載體是藥物控制釋放迫在眉睫的任務(wù)。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的是針對(duì)現(xiàn)有技術(shù)的不足而提供一種生物降解高分子凝膠藥物組合物及其制備方法和用途。
本發(fā)明所制備的生物降解高分子凝膠藥物可以由注射、植入、口服的途徑送到人體病變部位，通過(guò)包裹的藥物在病變部位的控制釋放，達(dá)到治療的效果。
本發(fā)明的目的由以下技術(shù)措施實(shí)現(xiàn)，其中所述原料份數(shù)除特殊指明外，均為重量份數(shù)。
生物降解高分子凝膠藥物組合物生物降解高分子凝膠藥物組合物中含有生物降解高分子凝膠1-100份，藥物為0-50份。
其中，藥物為胰島素(Insulin)、紫杉醇(Pacilitaxel)、5-氟尿嘧啶(5-fluorouracil，5-FU)、絲裂霉素C(Mitomycin C)、喜樹堿(Camptothecin)、甲氨喋呤(Methotrexate)，長(zhǎng)春花堿(Navelbine)、醋酸性瑞林(Goserrelinacetate)、利多卡因(Lidocaine)、消炎痛(Indomethacin)、吲哚美辛(Indomethacin)、抗炎靈(Clofenamic Acid)、甲苯酰吡咯乙酸(Tolmetin)、奧爾芬(Diclofenac)、美羅培南(Meropenem)中的至少一種。
生物降解高分子凝膠藥物組合物的制備方法包括以下步驟
a.將帶有多個(gè)官能團(tuán)單體100重量份，催化劑0-10重量份，在真空度100-0.01mmHg于溫度100-250℃反應(yīng)1-120小時(shí)，通過(guò)縮聚反應(yīng)制備帶有功能側(cè)基的生物降解高分子；b.將含有不飽和雙鍵的分子1-100重量份與帶有功能側(cè)基的生物降解高分子1-100重量份，溶劑1-1000重量份，催化劑1-100重量份，于溫度-20-100℃接枝反應(yīng)0.1-100小時(shí)，接枝到生物降解高分子的功能側(cè)基上；c.在水或有機(jī)溶劑1-100重量份，帶官能團(tuán)分子0-100重量份，接枝生物降解高分子1-100重量份，催化劑1-100重量份，于溫度-20-100℃反應(yīng)0.1-100小時(shí)，在生物降解高分子的功能側(cè)基上接枝帶有官能團(tuán)的分子；d.將藥物0-50重量份與接枝后的生物降解高分子1-100重量份或者將0-50藥物重量份與濃度為1-70％生物降解高分子溶液1-100重量份混合，于溫度-20-100℃，在光引發(fā)劑0-50重量份，通過(guò)紫外光輻照接枝交聯(lián)，制備生物降解高分子凝膠藥物組合物，紫外光輻照強(qiáng)度為0.1-200mW/cm2，波長(zhǎng)為200nm-500nm，輻照時(shí)間為0.05-60分鐘。
帶有多個(gè)官能團(tuán)的單體分子為蘋果酸、檸檬酸、琥珀酸、馬來(lái)酸、富馬酸、丁二酸、戊二酸、己二酸、乙二醇、丙二醇、丙三醇、丁二醇、聚乙二醇、賴氨酸、絲氨酸、天冬氨酸中的至少一種；帶有功能側(cè)基的生物降解高分子的功能側(cè)基為羧基、羥基、氨基中的至少一種。
縮聚反應(yīng)的催化劑為含錫或鋅的無(wú)機(jī)鹽和/或它們的氧化物中的至少一種。
含有不飽和雙鍵的分子為甲基丙烯酸β-羥乙酯、丙烯酸、甲基丙烯酸、丙烯酰氯、甲基丙烯酰氯、丙烯酰溴、甲基丙烯酰溴中的至少一種。
接枝反應(yīng)的溶劑為水、四氫呋喃、1、4-二氧六環(huán)、丙酮、甲酰胺、乙酰胺、N、N-二甲基甲酰胺、N、N-二甲基乙酰胺中的至少一種。
接枝反應(yīng)的催化劑為二環(huán)己基碳二亞胺(DCC)、N-(3-二甲氨基丙基)-N’-乙基碳酰亞胺(EDC)、N-(3-二甲氨基丙基)-N’-乙基碳酰亞胺鹽酸鹽(EDC鹽酸鹽)、二甲基氨基吡啶(DMAP)中的至少一種。
接枝的帶有官能團(tuán)的分子為賴氨酸、絲氨酸、天冬氨酸、谷氨酸、精氨酸、酪氨酸、色氨酸、蘇氨酸、半胱氨酸、丙糖、丁糖、戊糖、己糖、環(huán)糊精、糊精、聚乙二醇(PEG)和聚乳酸(PLA)中的至少一種。
光引發(fā)劑為安息香雙甲醚(2，2-Dimethoxy-1，2-diphenylethan-1-one，光引發(fā)劑-651)、2-羥基-甲基苯基丙烷-1-酮(2-Hydroxy-2-methyl-1-phenyl-propan-1-one，光引發(fā)劑-1173)、2-甲基-1-(4-甲硫基苯基)-2-嗎啉基-1-丙酮(2-Methyl-1[4-(methylthio)phenyl]-2-morpholinopropan-1-one，光引發(fā)劑-907)、1-羥基環(huán)己基苯基酮(1-Hydroxy-cyclohexyl-phenyl-ketone，光引發(fā)劑-184)、1-(4-(2-羥乙氧基)-苯基)-2-羥基-2-甲基丙酮(1-[4-(2-Hydroxyethoxy)-phenyl]-2-hydroxy-2-methyl-1-propane-1-one，光引發(fā)劑-2959)、雙(2，4，6-三甲基苯甲酰基)苯基氧化膦(Bis(2，4，6-trimethylbenzoyl)-phenylphosphineoxide，光引發(fā)劑-819)、雙(2，6-二甲氧基苯甲酰基)-2，4，4-三甲基-苯基氧化膦(Bis(2，6-dimethoxybenzoyl)-2，4，4-trimethyl-pentylphosphineoxide)、二苯酮(Benzophenone)、2，4，6-三甲基苯甲?；交趸?TMPO)、2，4，6-三甲基苯甲?；已趸窖趸?TEPO)中的至少一種。
生物降解高分子凝膠藥物組合物用于藥物控制釋放載體，凝膠藥物組合物用作藥物治療。
本發(fā)明具有以下優(yōu)點(diǎn)1)以縮聚合成帶有功能側(cè)基的生物降解高分子凝膠的主鏈，極大地簡(jiǎn)化了帶有功能側(cè)基的生物降解高分子凝膠的合成步驟和提高了產(chǎn)率。
2)采用降解速率可調(diào)的帶有功能側(cè)基的生物降解高分子凝膠為藥物控制釋放載體。
3)以紫外光交聯(lián)方式將藥物包裹到生物降解高分子凝膠藥物載體的內(nèi)部。
4)藥物控制釋放速率和包藥率可以通過(guò)生物降解高分子凝膠藥物載體的化學(xué)結(jié)構(gòu)和制備條件進(jìn)行調(diào)節(jié)和控制。
5)紫外光包裹藥物的方式能夠最大程度地保持溫度敏感性藥物的活性。
6)在水溶液中的藥物包裹方式避免了有機(jī)溶劑對(duì)所包裹的藥物的藥效的影響。
7)根據(jù)不同條件下的藥物包裹方式，生物降解高分子凝膠不但可以作為親水性藥物的載體，還能夠作為疏水性藥物的載體。
8)改變生物降解高分子凝膠藥物載體的化學(xué)結(jié)構(gòu)，可以作為對(duì)pH值要求嚴(yán)格的藥物的控制釋放載體。
9)生物降解高分子凝膠作為藥物載體的體積變化范圍大。
本發(fā)明所制備生物降解藥物控制釋放載體的藥物控制釋放速率、包藥率、凝膠降解速率可以通過(guò)改變生物降解凝膠的化學(xué)結(jié)構(gòu)，接枝的不飽和雙鍵分子的數(shù)量，生物降解高分子主鏈的濃度，藥物的濃度以及接枝的帶有官能團(tuán)的分子的性質(zhì)五種途徑來(lái)調(diào)節(jié)。
具體實(shí)施例方式
下面通過(guò)實(shí)施例對(duì)本發(fā)明進(jìn)行具體的描述，有必要在此指出的是本實(shí)施例只用于對(duì)本發(fā)明進(jìn)行進(jìn)一步說(shuō)明，不能理解為對(duì)本發(fā)明保護(hù)范圍的限制，該領(lǐng)域的技術(shù)人員可以根據(jù)本發(fā)明的內(nèi)容對(duì)本發(fā)明作出一些非本質(zhì)的改進(jìn)和調(diào)整。
實(shí)施例1將20g蘋果酸在100℃和100mmHg真空下，以2g SnCl2為催化劑縮聚120小時(shí)，將得到的聚合物溶于四氫呋喃，過(guò)濾除去SnCl2，按蘋果酸單元∶HEMA∶DCC＝5∶1∶1.2的比例將HEMA接枝到聚蘋果酸的側(cè)基上，接枝反應(yīng)在-20℃攪拌下進(jìn)行，反應(yīng)時(shí)間為100小時(shí)。將接枝后的溶液過(guò)濾，將濾液濃縮后在乙醚中沉淀，室溫真空干燥24小時(shí)。將5g干燥后的聚蘋果酸溶于20g蒸餾水，加入1.5g喜樹堿和0.05g光引發(fā)劑2959，在紫外燈下照射1小時(shí)，紫外光的強(qiáng)度為0.1mW/cm2，即可得到含有喜樹堿的生物降解高分子凝膠藥物組合物。
實(shí)施例2將20g蘋果酸在130℃和0.01mmHg真空下，無(wú)催化劑縮聚1小時(shí)，將得到的聚合物溶于N、N-二甲基甲酰胺，按蘋果酸單元∶HEMA∶DCC＝5∶5∶5的比例將HEMA接枝到聚蘋果酸的側(cè)基上，接枝反應(yīng)在100℃攪拌下進(jìn)行，反應(yīng)時(shí)間為100小時(shí)。將接枝后的溶液過(guò)濾，將濾液濃縮后在乙醚中沉淀，室溫真空干燥24小時(shí)。將5g干燥后的聚蘋果酸溶于20g蒸餾水，加入2.5g紫杉醇和0.5g光引發(fā)劑369，在紫外燈下照射120秒鐘，紫外光的強(qiáng)度為16mW/cm2，即可得到包含藥物紫杉醇的生物降解高分子凝膠藥物組合物。
實(shí)施例3將20g檸檬酸和20gPEG(重均分子量為400)在250℃和0.01mmHg真空下，以0.2gZnO為催化劑縮聚50小時(shí)，將得到的聚合物溶于N、N-二甲基乙酰胺，按檸檬酸單元∶HEMA∶DCC＝10∶1∶1.5的比例將HEMA接枝到檸檬酸與PEG共聚物的側(cè)基上，接枝反應(yīng)在室溫?cái)嚢柘逻M(jìn)行，反應(yīng)時(shí)間為36小時(shí)。將接枝后的溶液過(guò)濾，將濾液濃縮后在乙醚中沉淀，室溫真空干燥24小時(shí)。將20g干燥后的共聚物溶于100mLN、N-二甲基乙酰胺，加入10g5-氟尿嘧啶和0.5g光引發(fā)劑651，在紫外燈下照射10分鐘，紫外光的強(qiáng)度為200mW/cm2，即可得到包含藥物5-氟尿嘧啶的生物降解高分子凝膠藥物組合物。
實(shí)施例4將9.2g丙三醇和11.8g丁二酸在190℃和5.0mmHg真空下，以1gZnCl2為催化劑縮聚96小時(shí)，將得到的聚合物溶于水，按丙三醇單元∶丙烯酸∶EDC＝8∶1.2∶2的比例將丙烯酸接枝到共聚物的側(cè)基上，接枝反應(yīng)在室溫?cái)嚢柘逻M(jìn)行，反應(yīng)時(shí)間為36小時(shí)。將接枝后的溶液過(guò)濾，將濾液濃縮后在乙醚中沉淀，室溫真空干燥24小時(shí)。將10g干燥后的共聚物溶于100mL四氫呋喃，加入0.5g普魯卡因0.5g光引發(fā)劑1173，在紫外燈下照射30分鐘，紫外光的強(qiáng)度為1mW/cm2，即可得到包含藥物5-氟尿嘧啶的生物降解高分子凝膠藥物組合物。
實(shí)施例5將9.2g丙三醇和11.8g丁二酸在190℃和5.0mmHg真空下，以1gZnCl2為催化劑縮聚96小時(shí)，將得到的聚合物溶于四氫呋喃，按丙三醇單元∶丙烯酰氯＝10∶3的比例將肉桂酰氯接枝到共聚物的側(cè)基上，接枝反應(yīng)在室溫?cái)嚢柘逻M(jìn)行，反應(yīng)時(shí)間為36小時(shí)。將接枝后的溶液過(guò)濾，將濾液濃縮后在乙醚中沉淀，室溫真空干燥24小時(shí)。將10g干燥后的共聚物溶于100mL四氫呋喃，加入5g美羅培南，在紫外燈下照射30分鐘，紫外光的強(qiáng)度為1mW/cm2，即可得到包含藥物美羅培南的生物降解高分子凝膠藥物控制釋放載體。
實(shí)施例6將20天冬氨酸和20gPEG(重均分子量為400)在250℃和10mmHg真空下，以0.5gZnO為催化劑縮聚50小時(shí)，將得到的聚合物溶于四氫呋喃，按冬氨酸單元∶甲基丙烯酰溴＝10∶2的比例將HEMA接枝到檸檬酸與PEG共聚物的側(cè)基上，接枝反應(yīng)在室溫?cái)嚢柘逻M(jìn)行，反應(yīng)時(shí)間為36小時(shí)。將接枝后的溶液過(guò)濾，將濾液濃縮后在乙醚中沉淀，室溫真空干燥24小時(shí)。將20g干燥后的共聚物溶于100mL1、4-二氧六環(huán)，將10g聚乳酸(PLA，重均分子量1000)接枝到功能側(cè)基上，按PLA∶DCC＝1∶2的比例將PLA接枝到天冬氨酸與PEG共聚物的側(cè)基上。加入5g消炎痛和0.5g光引發(fā)劑184，在紫外燈下照射10分鐘，紫外光的強(qiáng)度為1mW/cm2，即可得到包含藥物消炎痛的生物降解高分子凝膠藥物控制釋放載體。
實(shí)施例7將20g絲氨酸在250℃和0.5mmHg真空下，縮聚60小時(shí)，將得到的聚合物溶于四氫呋喃，按絲氨酸單元∶丙烯酰氯＝5∶1的比例將丙烯酸接枝到聚絲氨酸的側(cè)基上，接枝反應(yīng)在0℃攪拌下進(jìn)行，反應(yīng)時(shí)間為72小時(shí)。將接枝后的溶液過(guò)濾，將濾液濃縮后在乙醚中沉淀，室溫真空干燥24小時(shí)。將5g干燥后的聚絲氨酸溶于20g蒸餾水，加入1.0g甲氨喋呤和0.05g光引發(fā)劑369，在紫外燈下照射150秒鐘，紫外光的強(qiáng)度為50mW/cm2，即可得到含有甲氨喋呤的生物降解高分子凝膠藥物控制釋放載體。
實(shí)施例8將20g檸檬酸和20gPEG(重均分子量為400)在170℃和1.0mmHg真空下，以0.5gZnO為催化劑縮聚50小時(shí)，將得到的聚合物溶于四氫呋喃，按檸檬酸單元∶HEMA∶EDC＝10∶2∶3的比例將HEMA接枝到檸檬酸與PEG共聚物的側(cè)基上，接枝反應(yīng)在室溫?cái)嚢柘逻M(jìn)行，反應(yīng)時(shí)間為36小時(shí)。將接枝后的溶液過(guò)濾，將濾液濃縮后在乙醚中沉淀，室溫真空干燥24小時(shí)。將20g干燥后的共聚物溶于100mL四氫呋喃，將10g聚乙二醇(PEG)接枝到功能側(cè)基上，按PEG∶DCC＝1∶2的比例將PEG接枝到檸檬酸與PEG共聚物的側(cè)基上。加入5g消炎痛和0.5g光引發(fā)劑184，在紫外燈下照射10分鐘，紫外光的強(qiáng)度為0.1mW/cm2，即可得到包含藥物消炎痛的生物降解高分子凝膠藥物控制釋放載體。
實(shí)施例9將20g檸檬酸和20gPEG(重均分子量為400)在170℃和1.0mmHg真空下，以5gZnO為催化劑縮聚50小時(shí)，將得到的聚合物溶于四氫呋喃，按檸檬酸單元∶HEMA∶DCC＝10∶2∶3的比例將HEMA接枝到檸檬酸與PEG共聚物的側(cè)基上，接枝反應(yīng)在室溫?cái)嚢柘逻M(jìn)行，反應(yīng)時(shí)間為36小時(shí)。將接枝后的溶液過(guò)濾，將濾液濃縮后在乙醚中沉淀，室溫真空干燥24小時(shí)。將20g干燥后的共聚物溶于100mL四氫呋喃，將10g賴氨酸接枝到功能側(cè)基上。加入5g消炎痛和0.5g光引發(fā)劑184，在紫外燈下照射10分鐘，紫外光的強(qiáng)度為1mW/cm2，即可得到包含藥物消炎痛的生物降解高分子凝膠藥物控制釋放載體。
實(shí)施例10將20g檸檬酸和20gPEG(重均分子量為400)在170℃和1.0mmHg真空下，以5gZnO為催化劑縮聚50小時(shí)，將得到的聚合物溶于四氫呋喃，按檸檬酸單元∶HEMA∶EDC鹽酸鹽＝10∶2∶3的比例將HEMA接枝到檸檬酸與PEG共聚物的側(cè)基上，接枝反應(yīng)在室溫?cái)嚢柘逻M(jìn)行，反應(yīng)時(shí)間為36小時(shí)。將接枝后的溶液過(guò)濾，將濾液濃縮后在乙醚中沉淀，室溫真空干燥24小時(shí)。將20g干燥后的共聚物溶于100mL四氫呋喃，將10g丁糖接枝到功能側(cè)基上。加入5g消炎痛和0.5g光引發(fā)劑184，在紫外燈下照射10分鐘，紫外光的強(qiáng)度為1mW/cm2，即可得到包含藥物消炎痛的生物降解高分子凝膠藥物控制釋放載體。
權(quán)利要求
1.一種生物降解高分子凝膠藥物組合物，其特征在于該組合物中含有生物降解高分子凝膠1-100重量份，藥物為0-50重量份。其中藥物為胰島素、紫杉醇、5-氟尿嘧啶、絲裂霉素C、喜樹堿、甲氨喋呤，長(zhǎng)春花堿、醋酸性瑞林、利多卡因、消炎痛、吲哚美辛、抗炎靈、甲苯酰吡咯乙酸、奧爾芬、美羅培南中的至少一種。
2.如權(quán)利要求1所述生物降解高分子凝膠藥物組合物的制備方法，其特征在于該方法包括以下步驟a.將帶有多個(gè)官能團(tuán)單體100重量份，催化劑0-10重量份，在真空度100-0.01mmHg于溫度100-250℃反應(yīng)1-120小時(shí)，通過(guò)縮聚反應(yīng)制備帶有功能側(cè)基的生物降解高分子；b.將含有不飽和雙鍵的分子1-100重量份與帶有功能側(cè)基的生物降解高分子1-100重量份，溶劑1-1000重量份，催化劑1-100重量份，于溫度-20-100℃接枝反應(yīng)0.1-100小時(shí)，接枝到生物降解高分子的功能側(cè)基上；c.在水或有機(jī)溶劑1-100重量份，帶官能團(tuán)分子0-100重量份，接枝生物降解高分子1-100重量份，催化劑1-100重量份，于溫度-20-100℃反應(yīng)0.1-100小時(shí)，在生物降解高分子的功能側(cè)基上接枝帶有官能團(tuán)的分子；d.將藥物0-50重量份與接枝后的生物降解高分子1-100重量份或者將0-50藥物重量份與濃度為1-70％生物降解高分子溶液1-100重量份混合，于溫度-20-100℃，在光引發(fā)劑0-50重量份，通過(guò)紫外光輻照接枝交聯(lián)，制備生物降解高分子凝膠藥物組合物，紫外光輻照強(qiáng)度為0.1-200mW/cm2，波長(zhǎng)為200nm-500nm，輻照時(shí)間為0.05-60分鐘。
3.如權(quán)利要求2所述生物降解高分子凝膠藥物組合物的制備方法，其特征在于帶有多個(gè)官能團(tuán)的單體分子為蘋果酸、檸檬酸、琥珀酸、馬來(lái)酸、富馬酸、丁二酸、戊二酸、己二酸、乙二醇、丙二醇、丙三醇、丁二醇、聚乙二醇、賴氨酸、絲氨酸、天冬氨酸中的至少一種；帶有功能側(cè)基的生物降解高分子的功能側(cè)基為羧基、羥基、氨基中的至少一種。
4.如權(quán)利要求2所述生物降解高分子凝膠藥物組合物的制備方法，其特征在于縮聚反應(yīng)的催化劑為含錫或鋅的無(wú)機(jī)鹽和/或它們的氧化物中的至少一種。
5.如權(quán)利要求2所述生物降解高分子凝膠藥物組合物的制備方法，其特征在于含有不飽和雙鍵的分子為甲基丙烯酸β-羥乙酯、丙烯酸、甲基丙烯酸、丙烯酰氯、甲基丙烯酰氯、丙烯酰溴、甲基丙烯酰溴中的至少一種。
6.如權(quán)利要求2所述生物降解高分子凝膠藥物組合物的制備方法，其特征在于接枝反應(yīng)的溶劑為水、四氫呋喃、1、4-二氧六環(huán)、丙酮、甲酰胺、乙酰胺、N、N-二甲基甲酰胺、N、N-二甲基乙酰胺中的至少一種。
7.如權(quán)利要求2所述生物降解高分子凝膠藥物組合物的制備方法，其特征在于接枝反應(yīng)的催化劑為二環(huán)己基碳二亞胺、N-(3-二甲氨基丙基)-N’-乙基碳酰亞胺、N-(3-二甲氨基丙基)-N’-乙基碳酰亞胺鹽酸鹽、二甲基氨基吡啶中的至少一種。
8.如權(quán)利要求2所述生物降解高分子凝膠藥物組合物的制備方法，其特征在于接枝的帶有官能團(tuán)的分子為賴氨酸、絲氨酸、天冬氨酸、谷氨酸、精氨酸、酪氨酸、色氨酸、蘇氨酸、半胱氨酸、丙糖、丁糖、戊糖、己糖、環(huán)糊精、糊精、聚乙二醇和聚乳酸中的至少一種。
9.如權(quán)利要求2所述生物降解高分子凝膠藥物組合物的制備方法，其特征在于光引發(fā)劑為安息香雙甲醚、2-羥基-甲基苯基丙烷-1-酮、2-甲基-1-(4-甲硫基苯基)-2-嗎啉基-1-丙酮、1-羥基環(huán)己基苯基酮、1-(4-(2-羥乙氧基)-苯基)-2-羥基-2-甲基丙酮、雙(2，4，6-三甲基苯甲?；?苯基氧化膦、雙(2，6-二甲氧基苯甲?；?-2，4，4-三甲基-苯基氧化膦、二苯酮、2，4，6-三甲基苯甲?；交趸?、2，4，6-三甲基苯甲?；已趸窖趸⒅械闹辽僖环N。
10.如權(quán)利要求1所述生物降解高分子凝膠藥物組合物用于藥物控制釋放載體，凝膠藥物組合物用作藥物治療。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種生物降解高分子凝膠藥物組合物及其制備方法，其主鏈為可生物降解的聚酯以及聚酯和聚醚的共聚物，高分子凝膠主鏈帶有功能側(cè)基，功能側(cè)基為羧基，氨基，羥基。制備方法為1)在100－250℃溫度下，將帶有多個(gè)官能團(tuán)的單體分子在有催化劑或無(wú)催化劑下縮聚制備生物降解高分子凝膠的主鏈；2)在生物降解高分子的功能側(cè)基上接枝含有不飽和雙鍵的分子；3)在余下的功能側(cè)基上全部或部分接枝帶有官能團(tuán)的分子；4)將藥物分子與接枝后的生物降解性高分子溶液混合；5)在有或無(wú)光引發(fā)劑的作用下由紫外光輻射交聯(lián)，形成凝膠。本發(fā)明還涉及到形成凝膠的生物降解性高分子的制備以及作為藥物載體在藥物控制釋放中的應(yīng)用。
文檔編號(hào)A61K31/167GK1868543SQ20061002120
公開日2006年11月29日 申請(qǐng)日期2006年6月20日 優(yōu)先權(quán)日2006年6月20日
發(fā)明者何斌, 羅祥林 申請(qǐng)人:四川大學(xué)