專利名稱：右旋硫辛酸氨基酸鹽及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種用于制備藥物的氨基酸鹽及其制備方法，具體地說是一種右旋硫辛酸氨基酸鹽及其制備方法。
背景技術(shù)：
右旋硫辛酸(英文名R(+)Alpha Lipoic Acid)其分子式C8H14O2S2，分子量206.33，結(jié)構(gòu)式如下 硫辛酸是一種內(nèi)源性抗氧化劑，可以去除機(jī)體自由基，能促進(jìn)機(jī)體利用葡萄糖合成維生素C，并且促進(jìn)合成谷胱甘肽，能有效去除黑色素，還可協(xié)助輔酶進(jìn)行有利于機(jī)體免疫力的生理代謝。硫辛酸還具有抗炎作用，可抑制激酶、轉(zhuǎn)化因子、d-腫瘤壞死因子和膠原酶的活性，具有抗衰老功效。硫辛酸能保存和再生其他抗氧化劑，對人體有很好的的保健作用，目前廣泛應(yīng)用于預(yù)防和治療心臟病、糖尿病，肝病及老年癡呆癥。
硫辛酸具有旋光性，與混旋硫辛酸、左旋硫辛酸相比，在治療II型糖尿病促進(jìn)骨骼肌攝取葡萄糖；減少血漿胰島素和游離脂肪酸水平；改善胰島素作用下的糖原合成以及葡萄糖氧化作用；增加動物血流含氧量等方面右旋硫辛酸更具有活性。因此，右旋硫辛酸在預(yù)防和治療心臟病、糖尿病，肝病及老年癡呆癥等疾病方面具有更廣闊的前景。
但右旋硫辛酸有其重大的缺陷，即不穩(wěn)定，硫辛酸熔點較低(47-50℃)，在較低溫度下就可以發(fā)生聚合，影響了其臨床治療的療效及安全性。而且右旋硫辛酸不溶于水，因此右旋硫辛酸的物化性質(zhì)直接限制了它直接用于制備各種藥用制劑的用途。如不能制成液體制劑。所以長期以來，如何解決右旋硫辛酸容易聚合和熱穩(wěn)定性差及不溶于水的問題一直是本領(lǐng)域的技術(shù)人員研究的課題。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的就是針對右旋硫辛酸容易聚合和熱穩(wěn)定性差及不溶于水的缺陷，提供一種右旋硫辛酸氨基酸鹽，它能夠克服右旋硫辛酸的上述缺陷，且比單一的右旋硫辛酸的藥效作用還要高。
本發(fā)明的另一目的是提供了一種制備右旋硫辛酸氨基酸鹽的合成方法。
本發(fā)明經(jīng)過研究，發(fā)現(xiàn)將右旋硫辛酸與氨基酸反應(yīng)生成右旋硫辛酸氨基酸鹽后，可提高右旋硫辛酸的穩(wěn)定性，既防止了右旋硫辛酸容易聚合的缺陷，又防止了它遇熱容易分解的的問題。其原因是氨基酸是藥物中使用的抗氧劑，將右旋硫辛酸制備成氨基酸鹽后，阻止了右旋硫辛酸的氧化。同時，由于氨基酸的特性氨基酸反應(yīng)生成的鹽都具有較高的熔點，因此右旋硫辛酸與氨基酸反應(yīng)生成右旋硫辛酸氨基酸鹽后，大大提高了藥用物質(zhì)的熔點，使它的熱穩(wěn)定性明顯提高。而且氨基酸本身也是藥物有效成分，右旋硫辛酸氨基酸鹽的藥效作用比單一的右旋硫辛酸的藥效作用還要高。
本發(fā)明的結(jié)構(gòu)式如下 其中R代表氨基酸。
本發(fā)明中所述的右旋硫辛酸氨基酸鹽為右旋硫辛酸精氨酸、右旋硫辛酸鳥氨酸、右旋硫辛酸賴氨酸、右旋硫辛酸亮氨酸、右旋硫辛酸異亮氨酸、右旋硫辛酸甘氨酸、右旋硫辛酸胱氨酸、右旋硫辛酸半胱氨酸、右旋硫辛酸酪氨酸、右旋硫辛酸丙氨酸、右旋硫辛酸苯丙氨酸、右旋硫辛酸組氨酸、右旋硫辛酸絲氨酸、右旋硫辛酸蘇氨酸、右旋硫辛酸蛋氨酸、右旋硫辛酸色氨酸、右旋硫辛酸谷氨酸、右旋硫辛酸門冬氨酸、右旋硫辛酸纈氨酸、右旋硫辛酸甲硫氨酸、右旋硫辛酸脯氨酸、右旋硫辛酸羥脯氨酸。
優(yōu)選結(jié)構(gòu)式如下的右旋硫辛酸精氨酸鹽 或結(jié)構(gòu)式如下的右旋硫辛酸賴氨酸鹽 或結(jié)構(gòu)式如下的右旋硫辛酸鳥氨酸鹽
或結(jié)構(gòu)式如下的右旋硫辛酸門冬氨酸鹽 本發(fā)明右旋硫辛酸氨基酸鹽是通過以下方法制備的起始原料為右旋硫辛酸和氨基酸，反應(yīng)式為 反應(yīng)式中R表示氨基酸本發(fā)明右旋硫辛酸與氨基酸的投料克分子比為右旋硫辛酸∶氨基酸＝1∶0.8-1.5，優(yōu)選1∶1.05，按此投料比制備的產(chǎn)品質(zhì)量好、收率高。
本發(fā)明中反應(yīng)過程中使用的有機(jī)溶劑為甲醇或乙醇。
本發(fā)明的具體制備方法如下a.投料克分子比右旋硫辛酸∶氨基酸＝1∶0.8-1.5b.操作步驟按上述投料比加入兩種化合物，按其總重量的10-20倍加入有機(jī)溶劑和/或水，加熱，回流反應(yīng)2小時后，減壓蒸去3/4溶劑，溶液于5-10℃冷卻結(jié)晶，過濾，將結(jié)晶體在80℃干燥6小時，得成品。
本發(fā)明制備得到的右旋硫辛酸氨基酸鹽增加了右旋硫辛酸在水中的溶解性。右旋硫辛酸與氨基酸反應(yīng)形成復(fù)鹽，該類復(fù)鹽具有良好的水溶性。
本發(fā)明的右旋硫辛酸氨基酸鹽還可以制成藥物制劑，包括固體制劑及液體制劑。
具體實施例方式
以下結(jié)合實施例對本發(fā)明作進(jìn)一步描述實施例1右旋硫辛酸精氨酸鹽的制備投料比

操作將右旋硫辛酸、L-精氨酸、無水乙醇投入1000ml三口反應(yīng)瓶中，攪拌，加熱至回流，回流反應(yīng)2小時后，減壓蒸去3/4溶劑，溶液于5-10℃冷卻結(jié)晶，過濾，將結(jié)晶體在80℃干燥6小時，得淡黃色結(jié)晶固體172g，收率94.0％，mp200-203℃。
實施例2右旋硫辛酸賴氨酸鹽的制備投料比


操作將右旋硫辛酸、L-賴氨酸、乙醇投入1000ml三口反應(yīng)瓶中，攪拌，加熱至回流，回流反應(yīng)2小時后，減壓蒸去3/4溶劑，溶液于5-10℃冷卻結(jié)晶，過濾，將結(jié)晶體在80℃干燥6小時，，得淡黃色結(jié)晶固體161g，收率94.2％，mp195-198℃。
實施例3右旋硫辛酸鳥氨酸鹽的制備投料比

操作將右旋硫辛酸、鳥氨酸、甲醇投入1000ml三口反應(yīng)瓶中，攪拌，加熱至回流，回流反應(yīng)2小時后，減壓蒸去3/4溶劑，溶液于5-10℃冷卻結(jié)晶，過濾，將結(jié)晶體在80℃干燥6小時，，得淡黃色結(jié)晶固體155g，收率94.5％，mp185-187℃。
實施例4右旋硫辛酸冬氨酸鹽的制備投料比


操作將右旋硫辛酸、門冬氨酸，水，投入1000ml三口反應(yīng)瓶中，攪拌，加熱至回流，回流反應(yīng)2小時后，減壓蒸去3/4溶劑，溶液于5-10℃冷卻結(jié)晶，過濾，將結(jié)晶體在80℃干燥6小時，，得淡黃色結(jié)晶固體。157g，收率95.5％，mp215-217℃。
實施例5右旋硫辛酸半胱氨酸鹽的制備投料比

操作將右旋硫辛酸、半胱氨酸，甲醇投入1000ml三口反應(yīng)瓶中，攪拌，加熱至回流，回流反應(yīng)2小時后，減壓蒸去3/4溶劑，溶液于5-10℃冷卻結(jié)晶，過濾，將結(jié)晶體在80℃干燥6小時，，得淡黃色結(jié)晶固體。114g收率89.8％，mp203-205℃。
實施例6右旋硫辛酸半胱氨酸鹽的制備投料比


操作將右旋硫辛酸、半胱氨酸、甲醇和水投入1000ml三口反應(yīng)瓶中，攪拌，加熱至回流，回流反應(yīng)2小時后，減壓蒸去3/4溶劑，溶液于5-10℃冷卻結(jié)晶，過濾，將結(jié)晶體在80℃干燥6小時，，得淡黃色結(jié)晶固體。114g收率89.8％，mp203-205℃。
實施例7右旋硫辛酸鳥氨酸鹽注射液的制備處方原料 投料量右旋硫辛酸鳥氨酸鹽246g(含右旋硫辛酸150g)氯化鈉880g注射用水至100000ml共制成注射液 1000瓶制備工藝(1)配料、濾過在配料鍋內(nèi)加入30L 50-60℃的注射用水，然后加入處方量的右旋硫辛酸鳥氨酸和氯化鈉，攪拌，全溶，加入30g針用活性炭，加熱煮沸30min，抽濾至稀配鍋，加水至全量。測含量，含量應(yīng)為標(biāo)示量的93％-107％。合格后，用0.45μ微孔濾膜濾過，濾液交灌封組。
(2)灌裝灌裝用玻瓶用注射水洗凈，烘干。同時鍍膜丁基膠塞用注射水漂洗干凈。藥液進(jìn)入注射液灌封機(jī)，灌裝于輸液瓶中，蓋塞后，壓制復(fù)合鋁蓋。
(3)滅菌滅菌在滅菌柜中進(jìn)行，滅菌溫度115℃，滅菌時間35min，出柜后，燈檢合格得成品。
實施例8右旋硫辛酸門冬氨酸鹽片劑的制備處方右旋硫辛酸門冬氨酸鹽 363g(含右旋硫辛酸200g)羥丙纖維素25g微晶纖維素20g淀粉 30g乳糖 206g3％羥丙甲纖維素水溶液 適量十二烷基硫酸鈉0.4g硬脂酸鎂 3g制成 1000片制備方法稱取80-100目的門冬氨酸右旋硫辛酸鹽、羥丙纖維素、微晶纖維素、淀粉和乳糖，混合均勻，加入3％羥丙甲纖維素水溶液適量，制成適宜軟才，用16目尼龍網(wǎng)制粒，濕顆粒均勻攤于干燥盤中，于60℃下快速通風(fēng)干燥，控制水分1-2％。往干顆粒中加入十二烷基硫酸鈉和硬脂酸鎂，混勻，用14目尼龍網(wǎng)整粒，混勻后控制壓力4-5kg/cm2壓片即得。
實施例9；右旋硫辛酸與右旋硫辛酸氨基酸鹽性質(zhì)比較
A右旋硫辛酸 B右旋硫辛酸精氨酸鹽C右旋硫辛酸賴氨酸鹽 D右旋硫辛酸鳥氨酸鹽E右旋硫辛酸半胱氨酸鹽 F右旋硫辛酸門冬氨酸鹽水溶性比較

熱穩(wěn)定性比較將上述物質(zhì)置于恒溫烘箱中，105℃加溫24小時，觀察物質(zhì)的外觀變化，如下表

熔點比較

結(jié)論從上述試驗數(shù)據(jù)可以看出右旋硫辛酸氨基酸鹽與右旋硫辛酸比較，水溶性增加，熔點大幅提高，熱穩(wěn)定性好。
權(quán)利要求
1.一種右旋硫辛酸氨基酸鹽，具有如下通式 通式中R代表氨基酸。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的一種右旋硫辛酸氨基酸鹽，其中所述R代表的氨基酸具體是精氨酸、鳥氨酸、賴氨酸、亮氨酸、異亮氨酸、甘氨酸、胱氨酸、半胱氨酸、酪氨酸、丙氨酸、苯丙氨酸、組氨酸、絲氨酸、蘇氨酸、蛋氨酸、色氨酸、谷氨酸、門冬氨酸、纈氨酸、甲硫氨酸、脯氨酸或羥脯氨酸。
3.根據(jù)權(quán)利要求1的一種右旋硫辛酸氨基酸鹽，其中所述右旋硫辛酸氨基酸鹽為結(jié)構(gòu)式如下的右旋硫辛酸精氨酸鹽
4.根據(jù)權(quán)利要求1的一種右旋硫辛酸氨基酸鹽，其中所述右旋硫辛酸氨基酸鹽為結(jié)構(gòu)式如下的右旋硫辛酸賴氨酸鹽
5.根據(jù)權(quán)利要求1的一種右旋硫辛酸氨基酸鹽，其中所述右旋硫辛酸氨基酸鹽為結(jié)構(gòu)式如下的右旋硫辛酸鳥氨酸鹽
6.根據(jù)權(quán)利要求1的一種右旋硫辛酸氨基酸鹽，其中所述右旋硫辛酸氨基酸鹽為結(jié)構(gòu)式如下的右旋硫辛酸門冬氨酸鹽
7.權(quán)利要求1的一種右旋硫辛酸氨基酸鹽的制備方法，其特征在于按以下方式進(jìn)行。a.投料克分子比右旋硫辛酸∶氨基酸＝1∶0.8-1.5b.操作步驟按上述投料比加入兩種化合物，按其總重量的10-20倍加入有機(jī)溶劑和/或水，加熱，回流反應(yīng)2小時后，減壓蒸去3/4溶劑，溶液于5-10℃冷卻結(jié)晶，過濾，將結(jié)晶體在80℃干燥6小時，得成品。
8.根據(jù)權(quán)利要求7的一種右旋硫辛酸氨基酸鹽的制備方法，其特征在于所述有機(jī)溶劑為甲醇或乙醇。
9.根據(jù)權(quán)利要求7的一種右旋硫辛酸氨基酸鹽的制備方法，其特征在于投料克分子比為右旋硫辛酸∶氨基酸＝1∶0.8-1.05
10.權(quán)利要求1的一種右旋硫辛酸氨基酸鹽在制備藥物制劑中的應(yīng)用。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種藥物—右旋硫辛酸氨基酸鹽及其制備方法。它具有如下通式本發(fā)明解決了右旋硫辛酸容易聚合、熱穩(wěn)定性差及不溶于水的問題。本發(fā)明將右旋硫辛酸制備成氨基酸鹽阻止了右旋硫辛酸與氧的結(jié)合，能夠防止它的氧化。同時提高了藥用物質(zhì)的熔點，使它的熱穩(wěn)定性明顯提高，因此使作為有效成分的藥用物質(zhì)的藥效作用明顯提高。本發(fā)明所制得的右旋硫辛酸氨基酸鹽還可用于制備藥物制劑。
文檔編號A61P9/00GK1887882SQ20061001994
公開日2007年1月3日 申請日期2006年8月8日 優(yōu)先權(quán)日2006年8月8日
發(fā)明者謝國范, 穆惠芳, 楊波, 周建明, 黃璐 申請人:武漢遠(yuǎn)大制藥集團(tuán)有限公司