專利名稱：治療心腦血管疾病的中藥制劑及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明是一種治療心腦血管疾病的中藥制劑及其制備方法，屬于中藥的技術(shù)領(lǐng)域。
背景技術(shù)：
心腦血管疾病如冠心病心絞痛是中老年人的常見病、多發(fā)病。系指冠狀動(dòng)脈粥樣硬化導(dǎo)致冠狀動(dòng)脈供血不足，心肌急劇的暫時(shí)的缺血缺氧引起的胸骨后疼痛。屬于中醫(yī)的“胸痹”、“心悸”、“真心痛”等范疇。本病常反復(fù)發(fā)作，纏綿難愈，嚴(yán)重危害著人們的身體健康。為了達(dá)到防治目的，許多發(fā)明人及藥品企業(yè)做了大量的研究，也提供了一些治療的產(chǎn)品；如本申請(qǐng)人申請(qǐng)名稱為“治療心腦血管疾病的中藥制劑及其制備方法和應(yīng)用”的專利申請(qǐng)，它采用了銀杏葉、丹參有效部位配伍用于治療心腦血管方面的疾病有確切的療效；但是在深入研究中發(fā)現(xiàn)，采用有效部位的脂質(zhì)體制劑更適合于生物體內(nèi)降解、無毒性和無免疫原性，特別是脂質(zhì)體作為藥物載體，具有靶向性，從而減小藥物劑量，降低毒性，減少副作用等。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的在于提供一種治療心腦血管疾病的中藥制劑及其制備方法和應(yīng)用；本發(fā)明針對(duì)現(xiàn)有技術(shù)，根據(jù)心腦血管疾病如冠心病、腦血栓、老年性癡呆等均因血管窄縮、血流量減少等原因致使供血不足引發(fā)疾病的原理，在實(shí)驗(yàn)篩選的基礎(chǔ)上，采用丹參總酚酸脂質(zhì)體、銀杏總黃酮脂質(zhì)體配伍做成制劑，優(yōu)選出最佳的組方及工藝；得到的產(chǎn)品，特別是注射制劑產(chǎn)品能起到活血化淤、通脈舒絡(luò)、改善血循環(huán)和代謝作用。例如冠心病是冠狀動(dòng)脈粥樣硬化導(dǎo)致心肌缺血，缺氧而引起心臟病，兩藥合用，可起到改善心肌代謝作用、增加冠狀動(dòng)脈血流，改善心肌的血供以緩解心絞痛的作用。本發(fā)明對(duì)于治療心腦血管疾病如冠心病、心絞痛、心律失常、腦血栓、老年性癡呆等有較好的療效。而且本發(fā)明為脂質(zhì)體作為藥物載體，具有靶向性，從而減小藥物劑量，降低毒性，減少副作用，其不良反應(yīng)小、可供病人長(zhǎng)期使用。
本發(fā)明是這樣構(gòu)成的按照重量百分比計(jì)算，它是由丹參總酚酸脂質(zhì)體或前體脂質(zhì)體1～99％和銀杏葉總黃酮脂質(zhì)體或前體脂質(zhì)體99～1％和適當(dāng)?shù)妮o料制作而成。優(yōu)選為按照重量百分比計(jì)算，它是由丹參總酚酸脂質(zhì)體或前體脂質(zhì)體20～80％和銀杏葉總黃酮脂質(zhì)體或前體脂質(zhì)體80～20％和適當(dāng)?shù)妮o料制作而成。準(zhǔn)確的說按照重量百分比計(jì)算，它是由丹參總酚酸脂質(zhì)體或前體脂質(zhì)體40～60％與銀杏葉總黃酮脂質(zhì)體或前體脂質(zhì)體60～40％和適當(dāng)?shù)妮o料制作而成。
所述組方中的丹參總酚酸脂質(zhì)體或前體脂質(zhì)體可以是在丹參醇提取物、丹參水提取物、丹參水提醇沉提取物、丹參半仿生提取物、丹參超臨界萃取物或者以上各提取物的精制品的基礎(chǔ)上制得；銀杏葉總黃酮脂質(zhì)體或前體脂質(zhì)體可以是在銀杏葉醇提取物、銀杏葉水提取物、銀杏葉水提醇沉提取物、銀杏葉半仿生提取物、銀杏葉超臨界萃取物或者以上各提取物的精制品的基礎(chǔ)上制得。
所述的制劑可以是藥劑學(xué)上任何可以接受的劑型直接用于注射給藥的注射液、直接供靜脈滴注的靜脈輸液、需稀釋后用于靜脈滴注的注射用濃溶液和用冷凍干燥法或噴霧干燥法制得的注射用無菌粉末和無菌塊狀物以及片劑、膠囊劑、顆粒劑、滴丸劑、丸劑、軟膠囊劑、口服液體制劑、口腔崩解片、舌下片或分散片劑。
按照重量百分比計(jì)算，丹參總酚酸中總酚酸的含量不低于50％，銀杏葉總黃酮中總黃酮的含量不低于50％，脂質(zhì)體包封率不低于60％。
所述脂質(zhì)體的制備方法是銀杏葉總黃酮脂質(zhì)體和丹參總酚酸脂質(zhì)體是采用薄膜法、硫酸銨梯度法、逆相蒸發(fā)法、溶劑注入法、去污劑分散法、鈣融合法、凍結(jié)融解法、主動(dòng)包封法、冷凍干燥法、復(fù)乳法、離心法、前體脂質(zhì)體法、制備脂質(zhì)體氣霧劑中的一種或幾種方法制得的。
所述制劑中的脂質(zhì)體這樣制備按主藥卵磷脂＝1∶8的比例取卵磷脂，按主藥磷脂酰甘油＝1∶1.6的比例取磷脂酰甘油，溶于氯仿-異丙醇的混合溶液中；另取銀杏葉總黃酮溶于pH5-8的磷酸鹽緩沖液中，兩相混合，水浴式超聲12min后，于旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀中除去有機(jī)溶劑即得脂質(zhì)體混懸液，同法制備丹參總酚酸脂質(zhì)體混懸液，與銀杏葉總黃酮脂質(zhì)體混懸液混合后以不同的方法制成各種制劑。
所述制劑中的前體脂質(zhì)體這樣制備取磷脂和輔料加一定量無水乙醇溶解，在恒溫?cái)嚢璧臈l件下以一定速度注入丹參總酚酸或銀杏葉總黃酮溶液中，繼續(xù)恒溫?cái)嚢?，降至室溫，勻漿，膜過濾，灌裝，充氮?dú)?，封口；將所得脂質(zhì)體放入液氮中，冷凍后取出；室溫使之溶，重復(fù)一次即得丹參總酚酸或銀杏葉總黃酮前體脂質(zhì)體，將丹參總酚酸前體脂質(zhì)體和銀杏葉總黃酮前體脂質(zhì)體混合后以不同的方法制成各種制劑。
所述制劑中的分散片這樣制備取丹參總酚酸脂質(zhì)體、銀杏葉總黃酮脂質(zhì)體混合，按主藥∶輔料＝1∶1的比例加入磷酸鈣，按主藥∶輔料＝1.8∶1的比例加入微粉纖維素，以及按主藥∶輔料＝2.4∶1的交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮，混和均勻，用70％乙醇適量制軟材，過20目篩制顆粒，55℃干燥，取出，過30目篩整粒，加入適量滑石粉、微粉硅膠，混和均勻，壓片，即得分散片。
與現(xiàn)有技術(shù)相比，本申請(qǐng)人進(jìn)行過大量實(shí)驗(yàn)研究，篩選出治療冠心病心絞痛等疾病的處方為丹參總酚酸脂質(zhì)體、銀杏總黃酮脂質(zhì)體，最佳配伍比例為丹參總酚酸脂質(zhì)體40％～60％與銀杏葉總黃酮脂質(zhì)體60％～40％。采用本發(fā)明的工藝制備產(chǎn)品外觀良好、質(zhì)量穩(wěn)定。
為證明本發(fā)明提供的藥物具有有效的效果，申請(qǐng)人進(jìn)行了一系列實(shí)驗(yàn)實(shí)驗(yàn)例1對(duì)不同配比藥效學(xué)比較研究犬急性心肌缺血的影響選健康成年犬分組，每組5只，采用冠脈左前降支結(jié)扎法造成急性心肌缺血模型，模型組(既穿線又結(jié)扎；生理鹽水22ml/kg)；丹參總酚酸脂質(zhì)體/銀杏葉總黃酮脂質(zhì)體1/99組簡(jiǎn)稱1/99組(模型給藥1.31g/kg)；丹參總酚酸脂質(zhì)體/銀杏葉總黃酮脂質(zhì)體20/80組簡(jiǎn)稱20/80(模型給藥1.31g/kg)；丹參總酚酸脂質(zhì)體/銀杏葉總黃酮脂質(zhì)體40/60組簡(jiǎn)稱40/60(模型給藥1.31g/kg)；丹參總酚酸脂質(zhì)體/銀杏葉總黃酮脂質(zhì)體50/50組簡(jiǎn)稱50/50(模型給藥1.31g/kg)；丹參總酚酸脂質(zhì)體/銀杏葉總黃酮脂質(zhì)體60/40組簡(jiǎn)稱60/40(模型給藥1.31g/kg)；丹參總酚酸脂質(zhì)體/銀杏葉總黃酮脂質(zhì)體80/20組簡(jiǎn)稱80/20(模型給藥1.31g/kg)；丹參總酚酸脂質(zhì)體/銀杏葉總黃酮脂質(zhì)體99/1組簡(jiǎn)稱99/1(模型給藥1.31g/kg)；陽性對(duì)照消心痛組簡(jiǎn)稱消心痛(模型給藥；0.34mg/kg)。于給藥后30、60、90、120、180min記錄30個(gè)標(biāo)測(cè)點(diǎn)心外膜心電圖。
各給藥組對(duì)犬急性心肌缺血程度(∑-ST)的影響(心外膜心電圖標(biāo)測(cè)％)

由實(shí)驗(yàn)結(jié)果可知，丹參總酚酸脂質(zhì)體、銀杏總黃酮脂質(zhì)體最佳配伍比例為丹參總酚酸脂質(zhì)體40％～60％與銀杏總黃酮脂質(zhì)體60％～40％。
實(shí)驗(yàn)例2脂質(zhì)體制備方法研究2.1脂質(zhì)體的制備方法的考察2.1.1逆向蒸發(fā)法取大豆卵磷脂100mg，膽固醇60mg溶于20mL乙醚中，置于錐形瓶中。以pH5-8的磷酸鹽緩沖液為溶劑配制1％丹參總酚酸或銀杏葉總黃酮溶液，電磁攪拌下，將1％丹參總酚酸或銀杏葉總黃酮溶液15mL緩緩滴入錐形瓶中，攪拌使與乙醚形成乳濁液，減壓蒸餾1h將乙醚蒸除，得脂質(zhì)體。
2.1.2乙醚注入法以pH5-8的磷酸鹽緩沖液為溶劑配制1％丹參總酚酸或銀杏葉總黃酮溶液，取15mL于錐形瓶中。將大豆卵磷脂100mg、膽固醇60mg溶于6mL乙醚中。電磁攪拌下，緩緩將乙醚溶液用五號(hào)針頭(針尖在液面以下)均勻后加熱65℃，揮發(fā)除去乙醚，得脂質(zhì)體。
2.1.3薄膜法大豆卵磷脂100mg，膽固醇60mg溶于20mL乙醚中，用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀減壓除去有機(jī)溶劑，在梨形瓶中形成均勻的磷脂膜，加15mL含1％丹參總酚酸或銀杏葉總黃酮的pH5-8的磷酸鹽緩沖液，浸泡，攪拌洗脫脂質(zhì)膜，可得脂質(zhì)體。
2.1.4硫酸銨梯度法取大豆卵磷脂100mg，膽固醇60mg溶于20mL乙醚中，用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀減壓除去有機(jī)溶劑，在梨形瓶中形成均勻的磷脂膜，于真空干燥箱中干燥后，加入20mL硫酸銨溶液浸泡洗脫脂質(zhì)膜。將制備的空白脂質(zhì)體用探頭超聲細(xì)胞破碎器破碎后，裝入透析袋中(約10mmol·L-1)，放入0.9％氯化鈉溶液中透析48h，取出透析后的空白脂質(zhì)體，加入15mL1％丹參總酚酸或銀杏葉總黃酮溶液，置于60℃水浴中孵化10min，得脂質(zhì)體。
2.2包封率測(cè)定采用透析法測(cè)定脂質(zhì)體包封率。各取上述幾種方法制備的脂質(zhì)體5mL置于透析袋中，分別置50mL燒杯中，精密加入磷酸緩沖液45mL浸泡，每隔2h攪拌15min。12h后取浸泡液2.5mL置于25mL容量瓶中，加pH5-8磷酸鹽緩沖液定容。以pH5-8磷酸鹽緩沖液為空白在274nm處測(cè)吸收度。同步，取5mL1％丹參總酚酸或銀杏葉總黃酮溶液于透析袋中透析，作為空白藥物對(duì)比，采用包封率計(jì)算公式包封率＝(C總-C游離)/C總×100％其中C總為脂質(zhì)體混懸液中總藥量，C游離為未包入脂質(zhì)體中藥物量。結(jié)果見下表。
不同方法制備脂質(zhì)體的包封率

結(jié)果由實(shí)驗(yàn)結(jié)果可知，丹參總酚酸脂質(zhì)體、銀杏葉總黃酮脂質(zhì)體采用逆向蒸發(fā)法的包封率較高，因此確定逆向蒸發(fā)法為本制劑的脂質(zhì)體制備方法。
實(shí)驗(yàn)例3制劑藥效學(xué)實(shí)驗(yàn)大鼠冠狀動(dòng)脈結(jié)扎引起心肌梗死的影響取雄性Wistar大鼠50只，隨機(jī)分為5組，即假手術(shù)對(duì)照組、模型對(duì)照組、丹參總酚酸-銀杏葉總黃酮注射液0.3g/kg組、本發(fā)明口服液0.3g/kg組、本發(fā)明注射劑0.3g/kg組，每組10只，各組分別給藥，每日1次連續(xù)3天。末次給藥后1h，以戊巴比妥麻醉，氣管插管，人工呼吸。于第3～4肋間開胸，距冠狀動(dòng)脈出口5mm處結(jié)扎冠狀動(dòng)脈左前降支，造成閉塞性冠脈區(qū)心肌梗死。于4h后用電磁流量計(jì)測(cè)定冠狀動(dòng)脈血流量，并測(cè)定梗死區(qū)面積百分比。結(jié)果見下表，用藥組的冠脈流量顯著增加，并且梗死區(qū)面積明顯減小。
對(duì)大鼠冠狀動(dòng)脈結(jié)扎后冠狀動(dòng)脈血流量以及梗死面積的影響

由實(shí)驗(yàn)結(jié)果可知，本發(fā)明藥物制劑對(duì)冠狀動(dòng)脈閉塞引起心肌缺血情況可以顯著增加冠脈流量，明顯減小心肌梗死區(qū)面積，并且在大大降低用量的情況下，療效仍然優(yōu)于丹參總酚酸、銀杏葉總黃酮普通注射液。
具體的實(shí)施方式實(shí)施例1丹參總酚酸脂質(zhì)體50g銀杏葉總黃酮脂質(zhì)體50g取丹參總酚酸脂質(zhì)體、銀杏葉總黃酮脂質(zhì)體混合，將混懸液置于-20℃冰箱中預(yù)凍12h，最后經(jīng)冷凍干燥后即得凍干粉針劑。靜脈注射，一日一次，一次一支。
實(shí)施例2丹參總酚酸脂質(zhì)體40g銀杏葉總黃酮脂質(zhì)體60g取丹參總酚酸脂質(zhì)體、銀杏葉總黃酮脂質(zhì)體混合，濾過，加注射用水，分裝到安剖瓶，封口滅菌，即得注射液和注射用濃溶液。
實(shí)施例3丹參總酚酸脂質(zhì)體60g銀杏葉總黃酮脂質(zhì)體40g取丹參總酚酸脂質(zhì)體、銀杏葉總黃酮脂質(zhì)體混合，將所得混懸液填充在軟膠囊中，即得軟膠囊。
實(shí)施例4丹參總酚酸脂質(zhì)體80g銀杏葉總黃酮脂質(zhì)體20g取丹參總酚酸脂質(zhì)體、銀杏葉總黃酮脂質(zhì)體混合，將所得混懸液與預(yù)膠化淀粉混合，用聚乙吡咯烷酮的乙醇液為粘合劑制粒，干燥后整粒，再與適量聚乙二醇6000混合均勻，壓片即為片劑。
實(shí)施例5丹參總酚酸脂質(zhì)體20g銀杏葉總黃酮脂質(zhì)體80g取丹參總酚酸脂質(zhì)體、銀杏葉總黃酮脂質(zhì)體混合，按主藥∶輔料＝1.2∶1的比例加入磷酸鈣，按主藥∶輔料＝1.3∶1的比例加入微粉纖維素，以及按主藥∶輔料＝3∶1的交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮，混和均勻，用75％乙醇適量制軟材，過20目篩制顆粒，55℃干燥，取出，過30目篩整粒，加入適量滑石粉、微粉硅膠，混和均勻，壓片，即得分散片。
實(shí)施例6丹參總酚酸脂質(zhì)體1g銀杏葉總黃酮脂質(zhì)體99g取丹參總酚酸脂質(zhì)體、銀杏葉總黃酮脂質(zhì)體混合，加入2.5倍量糊精，0.3％的甜菊甙，1.4％的微晶纖維素，用適量乙醇溶液制軟材，制粒，65℃鼓風(fēng)干燥，制粒，整粒，即得顆粒劑。
實(shí)施例7丹參總酚酸脂質(zhì)體99g銀杏葉總黃酮脂質(zhì)體1g取丹參總酚酸脂質(zhì)體、銀杏葉總黃酮脂質(zhì)體混合，將與主藥比例是1.5∶1的硬脂酸鈉置不銹鋼容器內(nèi)，混合均勻，加熱至80-85℃，待全部熔融后，70-75℃保溫，機(jī)械高速攪拌15min至均勻，轉(zhuǎn)移至貯液瓶中，70～75℃保溫，調(diào)節(jié)滴液閥門，滴入30～35℃的煤油中，滴距5～6cm，滴速40～45滴/分，將形成的滴丸瀝盡并擦除煤油，包裝，即得滴丸劑。
實(shí)施例8以上丹參總酚酸脂質(zhì)體、銀杏葉總黃酮脂質(zhì)體可以是市售的或是用以下方法制備的(1)逆向蒸發(fā)法取大豆卵磷脂100mg，膽固醇60mg溶于20mL乙醚中，置于錐形瓶中。以pH5-8的磷酸鹽緩沖液為溶劑配制1％丹參總酚酸或銀杏葉總黃酮溶液，電磁攪拌下，將1％丹參總酚酸或銀杏葉總黃酮溶液15mL緩緩滴入錐形瓶中，攪拌使與乙醚形成乳濁液，減壓蒸餾1h將乙醚蒸除，得脂質(zhì)體；(2)溶劑注入法(乙醚注入法)以pH5-8的磷酸鹽緩沖液為溶劑配制1％丹參總酚酸或銀杏葉總黃酮，取15mL于錐形瓶中。將大豆卵磷脂100mg、膽固醇60mg溶于6mL乙醚中。電磁攪拌下，緩緩將乙醚溶液用五號(hào)針頭(針尖在液面以下)注入丹參總酚酸或銀杏葉總黃酮溶液中。攪拌均勻后加熱至65℃，揮發(fā)除去乙醚，得脂質(zhì)體；(3)薄膜法大豆卵磷脂100mg，膽固醇60mg溶于20mL乙醚中，用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀減壓除去有機(jī)溶劑，在梨形瓶中形成均勻的磷脂膜，加15mL含1％丹參總酚酸或銀杏葉總黃酮的pH5-8的磷酸鹽緩沖液，浸泡，攪拌洗脫脂質(zhì)膜，可得脂質(zhì)體；(4)硫酸銨梯度法取大豆卵磷脂100mg，膽固醇60mg溶于20mL乙醚中，用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀減壓除去有機(jī)溶劑，在梨形瓶中形成均勻的磷脂膜，于真空干燥箱中干燥后，加入20mL硫酸銨溶液浸泡洗脫脂質(zhì)膜。將制備的空白脂質(zhì)體用探頭超聲細(xì)胞破碎器破碎后，裝入透析袋中(約10mmol·L-1)，放入0.9％氯化鈉溶液中透析48h，取出透析后的空白脂質(zhì)體，加入15mL1％丹參總酚酸或銀杏葉總黃酮溶液，置于60℃水浴中孵化10min，得脂質(zhì)體；(5)凍結(jié)融解法取磷脂和輔料加一定量無水乙醇溶解，在恒溫?cái)嚢璧臈l件下以一定速度注入丹參總酚酸或銀杏葉總黃酮溶液中，繼續(xù)恒溫?cái)嚢?，降至室溫，勻漿，膜過濾，灌裝，充氮?dú)?，封口。將所得脂質(zhì)體放入液氮中，冷凍后取出。室溫使之溶，重復(fù)一次即得；(6)冷凍干燥法取豆磷脂2.0g，膽固醇0.5g用適量乙醇在80℃熔融，加入pH5-8磷酸鹽緩沖液，待乙醇自然揮盡后轉(zhuǎn)移至組織搗碎機(jī)中，高速攪拌10min，過濾，滅菌，超聲15min，在無菌條件下，加入滅菌丹參總酚酸或銀杏葉總黃酮注射原料1.0g及滅菌甘露醇2.0g溶解，灌裝于安瓶中，冷凍干燥成凍干脂質(zhì)體；(7)鈣融合法7umol的磷脂酰絲氨酸(PS)制成薄膜后，用1.5ml生理鹽水水合，超聲波處理5min。取出0.25ml加入到20mmol/L的等量的氯化鈣溶液中混合，37℃孵育80min。生成的卷桶狀物1800g離心10min，取沉淀加入丹參總酚酸或銀杏葉總黃酮溶液后孵育15min。隨后加入45mmol/L含有EDTA的生理鹽水緩沖液0.25ml孵育50min，即得脂質(zhì)體；(8)主動(dòng)包封法以pH為4的300mmol/L枸櫞酸水溶液為介質(zhì)，采用逆相蒸發(fā)法或薄膜法制備空白脂質(zhì)體。用1mol/L的氫氧化鈉或碳酸鈉溶液調(diào)節(jié)空白脂質(zhì)體混懸液的pH至7.8，使脂質(zhì)體膜內(nèi)外形成質(zhì)子的梯度，即得到脂質(zhì)體膜的內(nèi)部為酸性，外部為堿性的脂質(zhì)體。將丹參總酚酸或銀杏葉總黃酮溶液pH5-8的磷酸鹽緩沖液溶解，65℃孵育。在65℃孵育條件下，將脂質(zhì)體混懸液與丹參總酚酸或銀杏葉總黃酮溶液混合并輕搖，孵育12min即得；
(9)復(fù)乳法按摩爾比為7∶2.2∶1.5取磷脂酰膽堿(PC)、膽固醇(Ch)和磷脂酸(PA)，將它溶于有機(jī)溶劑，加入一定的丹參總酚酸或銀杏葉總黃酮溶液，置高速組織搗碎機(jī)(10000r/min)乳化10min，再加入磷酸鹽緩沖液(pH5-8)，再一次高速乳化(8000r/min)，得乳狀液。在減壓通氮條件下，除去有機(jī)溶液，即得；(10)離心法將80mg磷脂溶于5ml二丁醚中，加入丹參總酚酸或銀杏葉總黃酮溶液的氯化鈉溶液0.2ml。超聲處理得透明溶液，移置有20ml相同滲透壓的氯化鈉溶液的離心管中，用3000r/min離心30min，除去上層有機(jī)溶劑，下層則為含有脂質(zhì)體的氯化鈉溶液。經(jīng)大孔樹脂吸附未包封的丹參總酚酸或銀杏葉總黃酮，即得脂質(zhì)體；(11)制備脂質(zhì)體氣霧劑5ml丹參總酚酸或銀杏葉總黃酮溶液，280mg/ml卵磷脂乙醇液及6.0g的二氯二氟甲烷混合成有機(jī)相，含有7％乙醇50ml水為水相，每次閥門放出50ul有機(jī)相及水相，即得。
實(shí)施例9以上丹參總酚酸前體脂質(zhì)體、銀杏葉總黃酮前體脂質(zhì)體可以是市售的或是用以下方法制備的(1)凍融法取磷脂和輔料加一定量無水乙醇溶解，在恒溫?cái)嚢璧臈l件下以一定速度注入丹參總酚酸或銀杏葉總黃酮溶液中，繼續(xù)恒溫?cái)嚢?，降至室溫，勻漿，膜過濾，灌裝，充氮?dú)?，封口。將所得脂質(zhì)體放入液氮中，冷凍后取出。室溫使之溶，重復(fù)一次即得；(2)噴霧干燥法將精確稱取的丹參總酚酸或銀杏葉總黃酮、大豆磷脂和膽固醇共同溶于氯仿中，過濾，濾液收集于圓底燒瓶中，旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)揮去氯仿成薄膜，真空干燥后，加入pH5-8的磷酸鹽緩沖液，浸泡2-8h，然后在氮?dú)饬鞅Ｗo(hù)下高速攪拌，一定時(shí)間后，向其中緩慢滴加同樣緩沖液溶解的聚乙烯吡咯烷酮(PVP)和蔗糖溶液，繼續(xù)攪拌，并補(bǔ)足緩沖液至150mL，然后將脂質(zhì)體混懸液用微孔濾膜過濾，濾液在氮?dú)獗Ｗo(hù)下罐封，即得丹參總酚酸或銀杏葉總黃酮脂質(zhì)體。采用噴干法，實(shí)驗(yàn)條件為進(jìn)風(fēng)溫度125℃，進(jìn)料速度60mL/min，旋風(fēng)分離器壓差55mmH20，霧化盤轉(zhuǎn)速2700r/min；(3)旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)法分別稱取卵磷脂、膽固醇、VE，聚乙烯吡咯烷酮(PVP)等溶于適量氯仿并收集于茄形燒瓶中，置水浴上，用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器減壓揮去氯仿成膜后加丹參總酚酸或銀杏葉總黃酮磷酸緩沖液。浸泡薄膜后。在頻率35kHz、強(qiáng)檔工作狀態(tài)下超聲，即得丹參總酚酸或銀杏葉總黃酮脂質(zhì)體混懸液。取甘露醇等置于150ml茄形燒瓶中，持續(xù)減壓蒸發(fā)至干燥，取出置于真空干燥器中室溫減壓過夜，徹底干燥后氮?dú)庀路盅b，即得。
實(shí)施例10丹參總酚酸、銀杏葉總黃酮可以是市售的，或是用以下方法制備的(1)取丹參，粗粉碎后加入4～15倍量的水，浸泡2～12小時(shí)，加熱提取1～5次，每次0.5～2小時(shí)，合并提取液，濾過，濾液濃縮，加入1％～8％的明膠溶液，攪勻，冷藏過夜，濾過，濾液濃縮，加入1～4倍體積乙酸乙酯萃取1～5次，合并乙酸乙酯液，減壓回收溶劑，真空干燥得丹參總酚酸；(2)取丹參，粉碎成過10目篩的粗粉，加入6～10倍體積50％～90％乙醇回流提取1～4次，每次0.5～4小時(shí)，合并提取液，減壓回收乙醇至60℃時(shí)測(cè)定相對(duì)密度為1.05～1.15，加入2～4倍藥材體積的水溶解，過濾，濾液過D-101型大孔吸附樹脂，用3～10倍樹脂體積水沖洗雜質(zhì)，然后用2～8倍樹脂體積的20％～50％乙醇解吸，收集解吸液，減壓回收乙醇至60℃時(shí)測(cè)定相對(duì)密度為1.05～1.15，得丹參總酚酸；(3)取銀杏葉，加入3～12倍量的40％～80％的乙醇，回流提取1～5次，每次0.5～3小時(shí)，合并回流液，過濾，濾液回收乙醇濃縮，加入1～4倍體積乙酸乙酯萃取1～6次，合并乙酸乙酯液，減壓回收溶劑，真空干燥得銀杏葉總黃酮；(4)取銀杏葉，加入3～12倍量的40％～80％的乙醇，回流提取1～5次，每次0.5～3小時(shí)，合并回流液，過濾，濾液回收乙醇濃縮，加入注射用水溶解，濾過，濾液過大孔吸附樹脂柱或聚酰胺柱和硅膠柱，用0～15％乙醇洗脫雜質(zhì)，再用2～8倍樹脂重量的40～90％乙醇洗脫，洗脫液回收乙醇濃縮，真空干燥，得銀杏葉總黃酮。
權(quán)利要求
1.一種治療心腦血管疾病的中藥制劑，其特征在于按照重量百分比計(jì)算，它是由丹參總酚酸脂質(zhì)體或前體脂質(zhì)體1～99％和銀杏葉總黃酮脂質(zhì)體或前體脂質(zhì)體99～1％和適當(dāng)?shù)妮o料制作而成。
2.按照權(quán)利要求1所述的治療心腦血管疾病的中藥制劑，其特征在于按照重量百分比計(jì)算，它是由丹參總酚酸脂質(zhì)體或前體脂質(zhì)體20～80％和銀杏葉總黃酮脂質(zhì)體或前體脂質(zhì)體80～20％和適當(dāng)?shù)妮o料制作而成。
3.按照權(quán)利要求1或2所述的治療心腦血管疾病的中藥制劑，其特征在于按照重量百分比計(jì)算，它是由丹參總酚酸脂質(zhì)體或前體脂質(zhì)體40～60％與銀杏葉總黃酮脂質(zhì)體或前體脂質(zhì)體60～40％和適當(dāng)?shù)妮o料制作而成。
4.按照權(quán)利要求1～3任意一項(xiàng)所述的治療心腦血管疾病的中藥制劑，其特征在于所述組方中的丹參總酚酸脂質(zhì)體或前體脂質(zhì)體可以是在丹參醇提取物、丹參水提取物、丹參水提醇沉提取物、丹參半仿生提取物、丹參超臨界萃取物或者以上各提取物的精制品的基礎(chǔ)上制得；銀杏葉總黃酮脂質(zhì)體或前體脂質(zhì)體可以是在銀杏葉醇提取物、銀杏葉水提取物、銀杏葉水提醇沉提取物、銀杏葉半仿生提取物、銀杏葉超臨界萃取物或者以上各提取物的精制品的基礎(chǔ)上制得。
5.按照權(quán)利要求1～4任意一項(xiàng)所述的治療心腦血管疾病的中藥制劑，其特征在于所述的制劑為直接用于注射給藥的注射液、直接供靜脈滴注的靜脈輸液、需稀釋后用于靜脈滴注的注射用濃溶液和用冷凍干燥法或噴霧干燥法制得的注射用無菌粉末和無菌塊狀物以及片劑、膠囊劑、顆粒劑、滴丸劑、丸劑、軟膠囊劑、口服液體制劑、口腔崩解片、舌下片或分散片劑。
6.按照權(quán)利要求4所述的治療心腦血管疾病的中藥制劑，其特征在于按照重量百分比計(jì)算，丹參總酚酸中總酚酸的含量不低于50％，銀杏葉總黃酮中總黃酮的含量不低于50％，脂質(zhì)體包封率不低于60％。
7.如權(quán)利要求1～5中任意一項(xiàng)所述的治療心腦血管疾病的中藥制劑，其特征在于銀杏葉總黃酮脂質(zhì)體和丹參總酚酸脂質(zhì)體是采用薄膜法、硫酸銨梯度法、逆相蒸發(fā)法、溶劑注入法、去污劑分散法、鈣融合法、凍結(jié)融解法、主動(dòng)包封法、冷凍干燥法、復(fù)乳法、離心法、前體脂質(zhì)體法、制備脂質(zhì)體氣霧劑中的一種或幾種方法制得的。
8.如權(quán)利要求1～7中任意一項(xiàng)所述的治療心腦血管疾病的中藥制劑，其特征在于所述制劑中的脂質(zhì)體這樣制備按主藥∶卵磷脂＝1∶8的比例取卵磷脂，按主藥∶磷脂酰甘油＝1∶1.6的比例取磷脂酰甘油，溶于氯仿-異丙醇的混合溶液中；另取銀杏葉總黃酮溶于pH5-8的磷酸鹽緩沖液中，兩相混合，水浴式超聲12min后，于旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀中除去有機(jī)溶劑即得脂質(zhì)體混懸液，同法制備丹參總酚酸脂質(zhì)體混懸液，與銀杏葉總黃酮脂質(zhì)體混懸液混合后以不同的方法制成各種制劑。
9.如權(quán)利要求1～7中任意一項(xiàng)所述的治療心腦血管疾病的中藥制劑，其特征在于所述制劑中的前體脂質(zhì)體這樣制備取磷脂和輔料加一定量無水乙醇溶解，在恒溫?cái)嚢璧臈l件下以一定速度注入丹參總酚酸或銀杏葉總黃酮溶液中，繼續(xù)恒溫?cái)嚢?，降至室溫，勻漿，膜過濾，灌裝，充氮?dú)猓饪?；將所得脂質(zhì)體放入液氮中，冷凍后取出；室溫使之溶，重復(fù)一次即得丹參總酚酸或銀杏葉總黃酮前體脂質(zhì)體，將丹參總酚酸前體脂質(zhì)體和銀杏葉總黃酮前體脂質(zhì)體混合后以不同的方法制成各種制劑。
10.按照權(quán)利要求1～9中任意一項(xiàng)所述的治療心腦血管疾病的中藥制劑的制備方法，其特征在于所述制劑中的分散片這樣制備取丹參總酚酸脂質(zhì)體、銀杏葉總黃酮脂質(zhì)體混合，按主藥∶輔料＝1∶1的比例加入磷酸鈣，按主藥∶輔料＝1.8∶1的比例加入微粉纖維素，以及按主藥∶輔料＝2.4∶1的交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮，混和均勻，用70％乙醇適量制軟材，過20目篩制顆粒，55℃干燥，取出，過30目篩整粒，加入適量滑石粉、微粉硅膠，混和均勻，壓片，即得分散片。
全文摘要
本發(fā)明提供了治療心腦血管疾病的中藥制劑及其制備方法，它用丹參總酚酸脂質(zhì)體或前體脂質(zhì)體、銀杏葉總黃酮脂質(zhì)體或前體脂質(zhì)體與輔料制作成注射制劑或口服制劑。與現(xiàn)有技術(shù)相比，本發(fā)明采用丹參總酚酸和銀杏葉總黃酮的脂質(zhì)體或前體脂質(zhì)體作為藥物載體，具有靶向性，藥物用量少，毒性低，副作用小。
文檔編號(hào)A61K9/48GK1994370SQ20061000025
公開日2007年7月11日 申請(qǐng)日期2006年1月6日 優(yōu)先權(quán)日2006年1月6日
發(fā)明者于文風(fēng) 申請(qǐng)人:北京奇源益德藥物研究所