專利名稱：：免疫反應(yīng)調(diào)節(jié)制劑和方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及與免疫反應(yīng)調(diào)節(jié)化合物相關(guān)的藥物制劑和方法。
背景技術(shù)：
：近些年在有關(guān)免疫系統(tǒng)的認(rèn)識(shí)和用于治療或預(yù)防疾病的調(diào)節(jié)免疫反應(yīng)的藥物化合物的開發(fā)方面取得了重要選艮。這類免疫反應(yīng)調(diào)節(jié)劑(IRM)化合物在多種化合物種類中被發(fā)現(xiàn)，其中包括咪唑#胺、咪唑并吡，、6，7-稠環(huán)烷基咪唑并吡梵胺、1,2-橋聯(lián)咪喳喹啉胺、噢唑會(huì)啉胺、，懲唑壹啉胺、嚷哇p比咬胺、巧悉哇p比咬胺、咪喳萘咬胺、咪唑四氫萘咬胺和噻唑萘咬胺。例如見美國(guó)專利號(hào)4,689,338、4,929,624、5,266,575、5,268,376、5,346,905、5，352，784、5,389,640、5,446,153、5,482,936、5,756,747、6,110,929、6,194,425、6,331,539、6,376,669、6,451,810、6，525，064、6，541，485、6,545,016、6，545，017、6,573,273、6,656,938、6,660,735、6,660,747、6,664,260、6,664,264、6,664,265、6,667,312、6,670,372、6,677,347、6,677,348、6，677，349、6,683,088、6,756,382，美國(guó)專利7>開號(hào)2004/0091491、2004/0132766、2004/0147543以及2004/0176367以及2004年8月27日提交的國(guó)際專利申請(qǐng)?zhí)朠CT/US04/28021。一些這些化合物已證明具有有效的免疫刺激活性、抗病毒活性和抗胂瘤(包括抗癌)活性，而且同樣證明可以用作疫苗佐劑以及治療TH2介導(dǎo)的疾病。然而，此類化合物提供所需藥效的能力取決于多種因素，包括它們以適合于特別治療的方式被配制和遞送的程度。因此，需要新方法和制劑來使這些重要免疫調(diào)節(jié)藥物化合物提供可能的藥效。
發(fā)明內(nèi)容通常認(rèn)為許多疾病可以通過免疫反應(yīng)調(diào)節(jié)化合物注射進(jìn)行全身遞送而被治療。然而不幸的是，許多這類化合物由于某種原因或者其他原因?qū)е虏惶m合通過注射來全身遞送，某些情況下是由于制^^穩(wěn)定而又無菌的適合注射的制劑很困難，所述適合注射的制劑含有足夠的溶解藥物濃度，低刺激性的和非溶血性?，F(xiàn)已發(fā)現(xiàn)采用免疫反應(yīng)調(diào)節(jié)藥物化合物N-4-(4-#J^-2-乙基-lH-咪唑并[4，5-c^M-基)丁基曱磺酰胺的水溶液，與緩沖劑以及任選的張力調(diào)節(jié)劑可以制成特別適合注射的藥物制劑，所述緩沖劑選自檸檬酸、乙酸、乳酸、琥珀酸和酒石酸，所述張力調(diào)節(jié)劑優(yōu)選選自山梨糖醇和甘露糖醇，其中溶液的pH不超過6。重要的是N-[4-(4-^J^-2-乙基-lH-咪唑-[4，5-c壹啉-l-基)丁基l甲磺酰胺的這些制劑經(jīng)受高壓滅菌后還足夠的熱穩(wěn)定。它們?cè)趦?chǔ)存條件下也足夠的穩(wěn)定，允許至少6個(gè)月而且通常更長(zhǎng)(例如1到2年或者更長(zhǎng))的延長(zhǎng)的保質(zhì)期。該制劑的pH不超過6，并且還與其他用于注射的大多數(shù)制劑不同，優(yōu)選基本上沒有氯化鈉。pH高于6似乎加速降解，而且現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)氯化鈉的存在降低了藥物的溶解度，這顯然是由于鹽的形成。雖然許多IRM理論上可以通過注射遞送，但是通過注射以安全、有效和穩(wěn)定制劑來全身遞送IRM化合物的能力在IRM治療中仍然是重要的進(jìn)步，在此情況中所述IRM化合物是一種強(qiáng)力的toll樣受體7(TLR7)激動(dòng)劑。已經(jīng)證明了本發(fā)明中的制劑在初始治療測(cè)試中有一些非常希望的治療效果，例如對(duì)于治療癌癥。因此，本發(fā)明提供了適合注射的含水藥物制劑等，其包含在包含水的制劑中完全溶解的藥物化合物N-4-(4-氨基-2-乙基-lH-咪唑并4，5-c喹啉-l-基)丁基]甲磺酰胺，選自檸檬酸、乙酸、乳酸、琥珀酸和酒石酸的緩沖劑，以及任選的優(yōu)選選自山梨糖醇和甘露糖醇的張力調(diào)節(jié)劑，其中pH不超過6，而且該制劑是無菌的。該制劑還優(yōu)選的基本上沒有氯化鈉。N-[4-(4-#J^-2-乙基-lH-咪唑并[4，5-cI壹啉-l-基)丁基I甲磺酰胺一般以低濃度范圍存在，所述濃度為至少lmg/ml，通常為至少2mg/ml，一些情況下為至少5mg/ml，并且一般低于16mg/ml，通常低于10mg/ml，并且常常低于6mg/ml。本發(fā)明的制劑令人驚訝的允許制劑濃度高于預(yù)期濃度，例如高于10mg/ml。同樣，與水性鼻噴霧劑(WO2005/016275)不同的是該制劑基本上沒有羧曱基纖維素，而且鼻噴霧劑不需要是無菌的。制劑中的緩沖劑可以選自檸檬酸、乙酸、乳酸、琥珀酸和酒石酸，其中優(yōu)選是檸檬酸和/或乙酸。例如，制劑可以包含檸檬酸(和檸檬酸鹽)緩液系統(tǒng)。也可以用緩沖劑的組合，而且緩沖劑也可以作用為張力調(diào)節(jié)劑。pH優(yōu)選為5左右。同樣的，根據(jù)需要，pH可以通過在制劑中加入例如氫氧化鈉來進(jìn)一步調(diào)節(jié)。也可以使用張力調(diào)節(jié)劑，而且優(yōu)選的選自山梨糖醇和甘露糖醇。張力調(diào)節(jié)劑是任選的，特別是當(dāng)緩沖劑濃度已經(jīng)很高時(shí)，而且一般優(yōu)選包*露糖醇，因?yàn)楹猩嚼嫣谴嫉闹苿┰诟邏簻缇陂g和溫度(例如136。C下99分鐘)下以及pH增加下會(huì)變黃。本發(fā)明還提供遞送N-[4-(4-氨基-2-乙基-lH-咪唑并[4，5-c會(huì)tl-基)丁基l甲磺酰胺的方法，其為把上述任意制劑靜脈注射、皮下注射、肌內(nèi)注射或者注射到選定的組織部位例如肺瘤基質(zhì)中。注射可以用注射器、靜脈插管或者任何其他此類侵入性遞送系統(tǒng)，所有這些通常都需要無菌制劑。適合皮下注射以及IV和其他注射形式的制劑優(yōu)選具有5左右的pH，而且包含檸檬酸或者乙酸緩沖劑以及甘露糖醇張力調(diào)節(jié)劑。術(shù)語"包含，，及其變體在說明書和權(quán)利要求書中出現(xiàn)時(shí)并沒有限制性意義。術(shù)語"溶液，，意指在單相中均一分散的兩種或者多種物質(zhì)的組合，因此該組合在分子或者離子水平上是均勻的。術(shù)語"基本沒有"用來表示在組合物或者制劑中存在的量低于對(duì)制劑特征引起任何實(shí)質(zhì)性影響的水平，例如在溶解度、粘性或者降解方面。因此^^有痕量化合物的制劑仍然可以被認(rèn)為M本上沒有此類化合物。本文所用的"一個(gè)"、"該"、"至少一個(gè)"和"一個(gè)或多個(gè)"是交互使用的。因此，例如包含"一種"防腐劑的水性皿可以解釋成意思是該^含有"一種或多種"防腐劑。也如本文用到的，通過端點(diǎn)描述的數(shù)字范圍包括該范圍內(nèi)所包括的所有數(shù)字(比如，1到5包括1、1.5、2、2.75、3、3.80、4、5等)。本發(fā)明的上述概述不意圖描述本發(fā)明的每種公開的實(shí)施方案或每個(gè)實(shí)施。下面的描述更加具體的示例了說明性的實(shí)施方案。在本申請(qǐng)的很多地方，教導(dǎo)是通過實(shí)施例表來提供的，這些實(shí)施例可以以多種組合使用。在每個(gè)實(shí)施例中，引述的表只用來作為代表性組，并且不應(yīng)該被解釋成排他性表。例示性實(shí)施方案的詳細(xì)描述本文公開的無菌可注射的N-[4-(4-氨基-2-乙基-lH-咪唑并4，5-c會(huì)啉-l-基)丁基甲磺酰胺制劑可以包含一定范圍的藥物濃度，其下P艮是基于藥物的最小治療效果，而上限主要是基于藥物的溶解度。雖然可以希望更高的濃度(例如對(duì)于皮下遞送)，一般來說，藥物濃度從大約1至16mg/ml(或者大約為0.1wt。/。到1.6wt%)，經(jīng)常介于1到5mg/ml之間，因此可以期望至少2mg/ml的濃度，并且在一些情況下期望至少5mg/ml的濃度。注射可以是，例如靜脈注射、皮下注射、肌內(nèi)注射或者注射到選定的組織部位例如腫瘤基質(zhì)中。制劑優(yōu)選在高壓滅菌條件下是穩(wěn)定的，是光穩(wěn)定的，在長(zhǎng)期儲(chǔ)存條件下也充分穩(wěn)定，從而提供了至少6個(gè)月而且優(yōu)選是1到2年或者更長(zhǎng)時(shí)間的保質(zhì)期，并且在注射時(shí)溶液仍然保持相對(duì)非刺激性，而且是非溶血的。在具體情況中有治療效果的N-4-(4-t^-2-乙基-lH-咪唑并[4,5-c喹啉-l-基)丁基甲磺酰胺化合物的劑量取決于這類因素例如待治療個(gè)體的大小和免疫系統(tǒng)的功能、給藥方案、用藥位點(diǎn)、具體的制劑和待治療的疾病。同樣的，本文確定的具體給藥量通常是不切實(shí)際的；然而，本領(lǐng)域的技術(shù)人員能夠基于本文提供的教導(dǎo)、IRM化合物領(lǐng)域中可用的信息以及常規(guī)測(cè)試來確定合適的治療有效量。因此術(shù)語"治療有效量"意思^L以誘導(dǎo)治療或者預(yù)防效果的IRM化合物的量，所述效果如細(xì)胞因子誘導(dǎo)、TH2免疫反應(yīng)的抑制、抗病毒或抗肺瘤活性、減少瘢痕或者促進(jìn)創(chuàng)傷愈合。在給定藥物濃度下有效誘導(dǎo)細(xì)胞因子生物合成的制劑量是指這樣的量，其足夠引起一種或多種細(xì)胞類型(比如單核細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、樹突細(xì)胞和B細(xì)胞)產(chǎn)生一定量的一種或多種細(xì)胞因子，例如IFN-ot、TNF-ot、IL-1、IL-6、IL-10和IL-12，所述細(xì)胞因子增加(誘導(dǎo))超過了此類細(xì)胞因子的背景水平。精確的量會(huì)根據(jù)本領(lǐng)域已知的因素而變化，但是期望該量可以遞送大約100ng/kg到大約50mg/kg劑量(優(yōu)選大約1;tg/kg到大約5mg/kg劑量)的N-4-(4-絲-2-乙基-lH-咪唑并[4,5-c全沐l-基)丁基甲磺酰胺。實(shí)施例本發(fā)明的目標(biāo)和優(yōu)勢(shì)通過以下實(shí)施例來進(jìn)一步說明，但是這些實(shí)施例中引述的具體材料及其量，以及其他條件和細(xì)節(jié)不解釋為過度的限制本發(fā)明。除非另外說明，所有的百分比都是基于最終制劑重量的重量百分比。這些實(shí)施例中使用的IRM是N-4-(4-^J^-2-乙基-lH-咪唑并[4，5-cI喹啉-l-基)丁基甲磺酖胺，這是一種磺酰胺取代的咪唑全啉胺，它的合成在例如美國(guó)專利號(hào)6，677，349,實(shí)施例236中描述。賦形劑用來制備制劑的賦形劑示于下表l中。___<table>tableseeoriginaldocumentpage8</column></row><table>L-酒石酸_乙酸_檸檬酸_山梨糖醇_甘露糖醇_1N氫氧化鈉(1NNaOH)_10N氫氧化鈉(10NNaOH)_USP美國(guó)藥典制劑的制備制劑采用以下常規(guī)方法制備。緩沖劑和水混合。加入N-[4-(4-#J^-2-乙基-lH-咪唑并[4,5-c全d-基)丁基甲磺酰胺并攪拌直至溶解。得到的溶液與額外的水混合，必要時(shí)力口入張力調(diào)節(jié)劑。通過在Osmette滲透壓力計(jì)(PrecisionsSystemInc.，Natick，MA)上計(jì)算緩沖劑的摩爾滲透壓濃度，然后計(jì)算補(bǔ)足差異所需的張力劑的量，來確定所加入的張力劑的量。必要時(shí)加入pH調(diào)節(jié)劑來調(diào)節(jié)每種制劑到期望的pH值。最后，在每種制劑中加入水調(diào)整到最終的制劑重量并且過濾制劑。通過這種方法制備的制劑可以在下面的表2至表5中找到。有沉淀形成的制劑將在25。C水浴中放置一周而使其在過濾前平衡。穩(wěn)定性測(cè)試方法通過使用下列測(cè)試方法測(cè)量雜質(zhì)N-4-(2-乙基-4-氧代-4，5二氫-lH-咪唑并[4，5-c會(huì)^"l-基)丁基甲磺酰胺和制劑降解后制劑的顏色變化，來測(cè)試本發(fā)明制劑的制劑降解.將制劑放置在高壓滅菌器中136t:，99分鐘。然后將滅菌的制劑從高壓滅菌器中取出，視覺觀察變色，并用HPLC測(cè)量雜質(zhì)N-4-(2-乙基-4-氧代-4，5二氫-lH-咪唑并[4,5-c會(huì)frl-基)丁基甲磺酰胺。雜質(zhì)在制劑中測(cè)量表示為]\-[4-(4-氨基-2-乙基-lH-咪唑并4，5-c喹啉-l-基)丁基甲磺酰胺的百分比(％4-酮基)。實(shí)施例1-29制備一系列含有N-[4-(4-絲-2-乙基-lH-咪唑并[4，5-cl壹羋l-基)丁基甲磺酰胺的含水制劑，并用上述測(cè)試方法來測(cè)試其降解，表2至5顯示了每個(gè)制劑的組成及測(cè)試結(jié)果，表2<table>tableseeoriginaldocumentpage10</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage11</column></row><table>*使用一些IONNaOH以保持低的>5^體積。+沉淀表4<table>tableseeoriginaldocumentpage11</column></row><table>M吏用一些10NNaOH以保持低的堿體積.<table>tableseeoriginaldocumentpage12</column></row><table>除了那些列出的成分，還可以包括適用于本發(fā)明的可注射制劑的其他成分。根據(jù)需要，例如，Powell等人，"CompendiumofExcipientsforParenteralFormulations,",JournalofPharmaceuticalScience&Technology,第52巻第5號(hào)，第238-311頁(1996年9月至10月)中所列的適用賦形劑可以包括在內(nèi).一些被認(rèn)為兼容的實(shí)例包括但不限于乙酸鹽、乙酸鈉、抗壞血酸、苯曱醇、杼檬酸鹽、檸檬酸鈉、檸檬酸二鈉、檸檬酸三鈉、葡聚糖40、乙二胺四乙酸二鈉環(huán)糊精(EDTA)、乙醇、葡萄糖、甘油、甘油、HC1、馬來酸、對(duì)羥基苯甲酸甲酯、對(duì)羥基苯甲酸丙酯、磷酸鉀(單基或雙基)、磷酸鈉(單基或雙基)、聚乙二醇、苯酚和KCl。制劑也可以包括其他用于治療給定疾病的活性劑，或與之聯(lián)合施用，也可以與N-4-(4-絲-2-乙基-lH-咪唑[4，5-cl全(l-基)丁基]甲磺酰胺的其他制劑聯(lián)用(參見，例如2004年12月30日提交的60/640873，相關(guān)的專利申請(qǐng)代理人案號(hào)60330WO003,同一日提交的，名為"Multi-RouteAdministrationofImmuneResponseModi打erCompounds")。此類額夕卜的物質(zhì)可以包括，例如額外的免^A應(yīng)調(diào)節(jié)劑、抗病毒物質(zhì)、抗生素、抗體、蛋白質(zhì)、肽、寡核苷酸、化療劑、細(xì)胞毒劑、細(xì)胞因子、疫苗或腫瘤壞死因子受體(TNFR)激動(dòng)劑。用途本發(fā)明的制劑誘導(dǎo)某些細(xì)胞因子的產(chǎn)生，并且可以用作免疫反應(yīng)調(diào)節(jié)劑來以多種不同的方式調(diào)節(jié)免疫^ji，使得它們可以用于治療多種疾病。除了其他效應(yīng)，這些和其他細(xì)胞因子可以抑制病毒產(chǎn)生和肺瘤細(xì)胞生長(zhǎng)，〗吏得制劑用于例如病毒和腫瘤性疾病的治療。還應(yīng)當(dāng)注意該制劑可以在患有疾病之前施用，由此該制劑的施用提供預(yù)防性治療。除了引發(fā)細(xì)胞因子誘導(dǎo)的能力之外，本發(fā)明的制劑可以在先天免疫反應(yīng)的其他方面帶來影響。例如，天然殺傷細(xì)胞的活性可以被刺激，這是由于細(xì)胞因子誘導(dǎo)的效應(yīng)。該制劑也可以引起巨噬細(xì)胞的活化，轉(zhuǎn)而刺激氧化氮的分泌以及額外的細(xì)胞因子產(chǎn)生。另外，該制劑可能引起B(yǎng)淋巴細(xì)胞的增殖和分化。本發(fā)明的制劑也可以引起對(duì)獲得性免疫反應(yīng)的效應(yīng)。例如，由于施用該制劑，可以間接誘導(dǎo)T輔助1型(TH1)細(xì)胞因子IFN-y的產(chǎn)生并且可以抑制T輔助2型(TH2)細(xì)胞因子IL-4、IL-5和IL-13的產(chǎn)生。本文描述的制劑可以用于治療的疾病實(shí)例包括但不限于a)病毒疾病，例如由腺病毒、皰疹病毒(例如HSV-I、HSV-II、CMV或VZV)、痘病毒(例如正痘病毒屬如天花、痘苗或傳染性軟疣)、小RNA病毒(例如鼻病毒或腸道病毒)、流感粘病毒(例如流感病毒，包括H5N1禽流感病毒)、副翁病毒(例如副流感病毒，腮腺炎病毒、麻滲病毒和呼吸道合胞病毒(RSV))、冠狀病毒屬(例如SARS)、乳多空病毒(例如乳頭瘤病毒，比如那些導(dǎo)致生殖器疣、尋常疣或者跖疣)、嗜肝DNA病毒(比如乙型肝炎病毒)、黃病毒(比如丙型肝炎病毒或登革病毒)或者逆轉(zhuǎn)錄病毒(例如慢病毒如HIV)感染引起的疾?。籦)細(xì)菌疾病，例如由埃希氏菌屬(Escherichia)、腸桿菌屬(Enterobacter)、沙門氏菌屬(Salmonella)、葡萄球菌屬(Staphylococcus)、志賀氏菌屬(Shigella)、利斯特氏菌屬(Listeria)、氣桿菌屬(Aerobacter)、螺桿菌屬(Helicobacter)、克雷伯氏菌屬(Klebsiella)、變形菌屬(Proteus)、假單胞菌屬(Pseudomonas)、^^菌屬(Streptococcus)、衣原體屬(Chlamydia)、枝原體屬(Mycoplasma)、肺炎球菌屬(Pneiimococcus)、奈瑟氏球菌屬(Neisseria)、梭菌屬(Clostridium)、芽孢桿菌屬(Bacillus)、棒桿菌屬(Corynebacterium)、分支桿菌屬(Mycobacterium)、彎曲桿菌屬(Campylobacter),弧菌屬(Vibrio)、沙雷氏菌屬(Serratia)、普羅威登斯菌屬(Providencia)、色桿菌屬(Chromobacterium)、布魯氏菌屬(Brucella)、耶爾森氏菌屬(Yersinia)、嗜血菌屬(Haemophilus)或博德特氏菌屬(Bordetella)細(xì)菌感染引起的疾??；c)其他傳染性疾病，如衣原體屬疾病、真菌性疾病，其包括但不限于念珠菌病、曲霉病、組織胞漿菌病、隱球菌性腦膜炎；或寄生蟲疾病，其包括但不限于癡疾、肺孢子蟲病、利什曼病、隱孢子蟲病、弓形體病和錐蟲感染；d)腫瘤性疾病，如上內(nèi)瘤變、宮頸不典型增生、光化性角化病、基底細(xì)胞癌、鱗狀細(xì)胞癌、腎細(xì)胞癌、卡波西肉瘤、黑色素瘤、白血病(包括但不限于髓性白血病、急性淋巴細(xì)胞白血病、慢性淋巴細(xì)胞性白血病)、多發(fā)性骨髓瘤、非霍奇金淋巴瘤、皮膚T細(xì)胞淋巴瘤、B細(xì)胞淋巴瘤、多毛細(xì)胞白血病和其他癌癥；e)TH2介導(dǎo)的特應(yīng)性疾病，比如特應(yīng)性皮炎或特應(yīng)性濕滲、嗜酸粒細(xì)胞增多、哮喘、變態(tài)>^應(yīng)、變應(yīng)性鼻炎和奧門綜合征；f)某些自身免疫性疾病如系統(tǒng)性紅斑狼瘡、原發(fā)性血小板增多癥、多發(fā)性硬化、盤狀狼疳、斑禿；和g)與創(chuàng)傷愈合相關(guān)的疾病，例如疤痕瘤形成及其他類型瘢痕的抑制、創(chuàng)傷愈合的促進(jìn)，包括慢性創(chuàng)傷如與糖尿病性足潰瘍以及等相關(guān)的那些創(chuàng)傷。此外，本發(fā)明的制劑可以作為疫苗佐劑與任何引^體液和/或細(xì)胞介導(dǎo)的免^X應(yīng)的物質(zhì)聯(lián)用，所述物質(zhì)例如活病毒免疫原、細(xì)菌免疫原或寄生物免疫原；滅活病毒免疫原、腫瘤來源的免疫原、原生動(dòng)物免疫原、生物來源的免疫原、真菌免疫原或細(xì)菌免疫原；類毒素；毒素；自身抗原；多糖；蛋白質(zhì)；糖蛋白；肽；細(xì)胞疫苗；DNA疫苗；自身疫苗；重組蛋白質(zhì)；以及與下列疾病相關(guān)的類似疫苗聯(lián)用，例如BCG疫苗、霍亂疫苗、瘟疫疫苗、傷寒癥疫苗、甲型肝炎疫苗、乙型肝炎疫苗、丙型肝炎疫苗、甲型流感疫苗、乙型流感疫苗、副流感疫苗、脊ft^質(zhì)炎疫苗、狂犬病疫苗、麻滲疫苗、流行性腮腺炎疫苗、風(fēng)滲疫苗、黃熱病疫苗、破傷風(fēng)疫苗、白喉、嗜血桿菌乙型流感、結(jié)核、腦膜炎雙球菌疫苗和肺炎雙球菌疫苗、引起腺病毒、HIV、雞痘、巨細(xì)胞病毒屬、登革熱、貓白血病、家禽疫、HSV-1和HSV-2、豬霍亂、日本腦炎、呼吸道合胞病毒、輪狀病毒、乳頭瘤病毒、黃熱病和阿爾茨海默病的物質(zhì)。本發(fā)明的制劑可以特別有助于免疫功能受損的個(gè)體。例如，化合物或鹽可以用于治療在例如移植患者、癌癥患者及HIV患者中阻礙了細(xì)胞介導(dǎo)的免疫之后發(fā)生的機(jī)會(huì)感染和腫瘤。本發(fā)明因此也提供了例如治療動(dòng)物病毒感染的方法和治療動(dòng)物腫瘤性疾病的方法，該方法包括通過向動(dòng)物注射施用有效量的本發(fā)明制劑。治療或抑制病毒感染的有效量是指該量能引起與未治療的對(duì)照動(dòng)物相比，病毒感染的一種或多種表現(xiàn)形式減弱，例如病毒損傷、病毒量、病毒產(chǎn)生速率以及死亡率。對(duì)此類治療有效的精確量將根據(jù)本領(lǐng)域已知的因素變化，但是期望該精確量是可以遞送大約100ng/kg到大約50mg/kg劑量，優(yōu)選大約1pg/kg到大約5mg/kg劑量的N-[4-(4-^-2-乙基-lH-咪唑并4，5-cl會(huì)啉-l-基)丁基甲磺酰胺的量。有效治療腫瘤性疾病的制劑的量是指該量將會(huì)導(dǎo)致腫瘤尺寸或肺瘤病灶數(shù)目的減少。同樣的，該精確量將會(huì)才艮據(jù)本領(lǐng)域已知的因素而變化，但是期望該精確量是可以在給定的藥物濃度下注射遞送大約100ng/kg到大約50mg/kg劑量，例如大約1pg/kg到大約5mg/kg劑量的N-[4-(4-氨基-2-乙基-lH-咪唑并[4，5-c喹啉-l-基)丁基l甲磺酰胺的^^用通過注射來遞送本發(fā)明制劑的特定實(shí)例包括但不限于，轉(zhuǎn)移性黑色素瘤和'll性'淋巴細(xì)胞白血病的治療(參加例如WO05/023190)。專利、專利文件和本文引用的出版物的完整公開在此以其全文引用作為參考，如同每個(gè)都是單獨(dú)引用的。對(duì)本領(lǐng)域的技術(shù)人員來說本發(fā)明的多種修改和改變是顯而易見的，并且沒有脫離本發(fā)明的范圍和精神.應(yīng)了解本發(fā)明并不希望被本文說明的示例性實(shí)施方案和實(shí)施例過度的限制，并且此類實(shí)施例和實(shí)施方案在本發(fā)明的范圍之內(nèi)只以實(shí)施例的方式呈現(xiàn)，本發(fā)明的范圍只意圖被本文下面說明的權(quán)利要求所限制。權(quán)利要求1.適于注射的含水藥物制劑，其包含在所述制劑中完全溶解的藥物化合物N-[4-(4-氨基-2-乙基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)丁基]甲磺酰胺；水；選自檸檬酸、乙酸、乳酸、琥珀酸和酒石酸的緩沖劑；以及任選的張力調(diào)節(jié)劑；其中pH不超過6并且所述制劑是無菌的。2.權(quán)利要求1的制劑，其中N-4-(4-^-2-乙基-lH-咪唑并[4，5-c喹d-基)丁基甲磺酰胺以至少lmg/ml的濃度存在。3.權(quán)利要求1的制劑，其中N-[4-(4-M-2-乙基-lH-咪唑并[4,5-cI喹啉-l-基)丁基l甲磺酰胺以至少2mg/ml的濃度存在。4.權(quán)利要求1的制劑，其中N-4-(4-tJ^2-乙基-lH-咪唑并4,5-cl喹啉-l-基)丁基I甲磺酰胺以至少5mg/ml的濃度存在。5.權(quán)利要求1的制劑，其中N-4-(4-tJ^2-乙基-lH-咪唑并4，5-c喹#"1-基)丁基甲磺酰胺以至少10mg/ml的濃度存在。6.前述任一項(xiàng)權(quán)利要求的制劑，其中所述緩沖劑選自檸檬酸和乙酸。7.權(quán)利要求6的制劑，其中所述緩沖劑是檸檬酸。8.前述任一項(xiàng)權(quán)利要求的制劑，其中pH是5。9.通過向?qū)ο笞⑸渲苿﹣磉f送藥物化合物N-4-(4-^J^-2-乙基-lH-咪唑并[4,5-c會(huì)tl-基)丁基甲磺酰胺的方法，所述制劑包含在所述制劑中完全溶解的N-[4-(4-氨基-2-乙基-lH-咪唑并[4，5-c喹啉-l-基)丁基]甲磺酰胺；水；選自檸檬酸、乙酸、乳酸、琥珀酸和酒石酸的緩沖劑；以及任選的張力調(diào)節(jié)劑；其中pH不超過6并且所述制劑是無菌的。10.權(quán)利要求9的方法，其中所述制劑靜脈注射。11.纟又利要求9的方法，其中所述制劑皮下注射。12.權(quán)利要求9的方法，其中所述制劑注射到腫瘤M中。13.通過向需要治療疾病的對(duì)象注射制劑來治療所述疾病的方法，所述制劑包含在所述制劑中完全溶解的]\-[4-(4-氨基-2-乙基-lH-咪唑并[4,5-c喹啉-l-基)丁基甲磺酰胺；水；選自檸檬酸、乙酸、乳酸、琥珀酸和酒石酸的緩沖劑；以及任選的張力調(diào)節(jié)劑；其中pH不超過6并且所述制劑是無菌的。14.權(quán)利要求13的方法，其中所述注射是皮下注射。15.權(quán)利要求13的方法，其中所述注射是靜脈注射。16.權(quán)利要求13的方法，其中所述注射是直接注射到腫瘤基質(zhì)中。17.權(quán)利要求13的方法，其中所述疾病是轉(zhuǎn)移性黑色素瘤。18.前述任一項(xiàng)權(quán)利要求的制劑或方法，其中所述制劑包含選自山梨糖醇和甘露糖醇的張力調(diào)節(jié)劑。19.權(quán)利要求18制劑或方法，其中所述張力調(diào)節(jié)劑是甘露糖醇。20.前述任一項(xiàng)權(quán)利要求的制劑或方法，其中所述制劑基本上沒有氯化鈉。全文摘要含水腸胃外藥物制劑，其包含溶解在水中的IRM藥物化合物N-[4-(4-氨基-2-乙基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)丁基]甲磺酰胺、緩沖劑以及任選的張力調(diào)節(jié)劑，所述的緩沖劑選自檸檬酸、乙酸、乳酸、琥珀酸和酒石酸，所述的張力調(diào)節(jié)劑優(yōu)選選自山梨糖醇和甘露糖醇，其中pH不超過6，該制劑是無菌的并且優(yōu)選基本上沒有氯化鈉。文檔編號(hào)A61K31/44GK101443005SQ200580048819公開日2009年5月27日申請(qǐng)日期2005年12月28日優(yōu)先權(quán)日2004年12月30日發(fā)明者C·A·蓋,J·D·斯托茲申請(qǐng)人:科勒制藥集團(tuán)公司