專利名稱：產(chǎn)品無(wú)菌填充的方法和試劑盒的制作方法
背景技術(shù)：
1.發(fā)明領(lǐng)域本發(fā)明與新穎滅菌技術(shù)有關(guān)，特別是，與多部件醫(yī)療裝置移植物的滅菌技術(shù)有關(guān)，其中組分順應(yīng)性改變度取決于滅菌技術(shù)。
2.相關(guān)技術(shù)滅菌是提供安全和有效產(chǎn)品的關(guān)鍵步驟，特別是對(duì)于可植入的醫(yī)療裝置。
目前，醫(yī)療裝置使用多種方法最終滅菌，例如環(huán)氧乙烷、γ滅菌。對(duì)于液態(tài)形式的產(chǎn)品，可以使用亞微粒過(guò)濾器滅菌產(chǎn)品。然而，有一些可能需要也許不適合使用同一滅菌方法的組分合并的裝置。例如，含支架結(jié)構(gòu)的生長(zhǎng)因子混合物。在這種情況下，兩種組分可分別滅菌或使用適當(dāng)?shù)姆椒ㄟM(jìn)行無(wú)菌處理，然后在最終的處理步驟中將其無(wú)菌結(jié)合。由于無(wú)菌處理的開(kāi)放性，經(jīng)?？赡芪廴荆鴮?dǎo)致產(chǎn)品大量廢棄。
作為選擇，組合產(chǎn)品可最終滅菌，其中最終產(chǎn)品可通過(guò)常規(guī)的滅菌技術(shù)例如通過(guò)環(huán)氧乙烷或γ照射滅菌。然而，最終滅菌技術(shù)可影響組合醫(yī)療裝置的效能或其他物理特性。
因此，需要一種新穎的方法和裝置，其適于對(duì)具有不同的滅菌技術(shù)順應(yīng)性程度的多部件進(jìn)行滅菌，例如，可能發(fā)生在當(dāng)單一最終滅菌技術(shù)用于多種組分的裝置組合中時(shí)，其對(duì)組分之一是足夠的，但可能破壞其他組分的效能。通過(guò)本發(fā)明以下公開(kāi)的內(nèi)容，提供在滅菌技術(shù)中的該類進(jìn)展之一。
附圖簡(jiǎn)述

圖1描述本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案，包含殼、殼中的載體和引入生物劑的入口。
圖2描述本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案，涉及含有多部件的多種醫(yī)療裝置的滅菌。
圖3仍然涉及本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案，涉及含有多部件的多種醫(yī)療裝置的滅菌。
發(fā)明概述本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案的目的涉及多部件醫(yī)療裝置的滅菌方法，包括a)在殼中提供載體，該殼具有端口；b)將殼中的載體滅菌；和c)通過(guò)端口，引入能過(guò)濾除菌的生物劑，用于與載體結(jié)合。
本發(fā)明的主要的優(yōu)點(diǎn)是，對(duì)特定滅菌技術(shù)順應(yīng)性不同的組分的醫(yī)療裝置，可以通過(guò)調(diào)整滅菌技術(shù)以適應(yīng)特殊組分而結(jié)合。以這種方式，通過(guò)對(duì)兩種組分的單一滅菌步驟，不會(huì)損害原將失去其強(qiáng)度和效能的一種組分的敏感性。
本發(fā)明優(yōu)選實(shí)施方案的詳細(xì)說(shuō)明圖1顯示了本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方式。在圖1中，第一個(gè)組分(例如，載體或支架)200包附在殼100中。端口300允許第二種組分的導(dǎo)入。通常，端口300含有可穿透的薄膜，以允許生物劑的導(dǎo)入，而阻止不期望進(jìn)入的污染源的進(jìn)入。優(yōu)選，端口300還含有微濾器，其能夠?qū)⑸飫┏?在之前生物劑未經(jīng)滅菌的情況下)并且其大小可防止污染物的引入，例如微生物活體。
此處所用的術(shù)語(yǔ)載體是指，能夠運(yùn)送生物劑的環(huán)繞組分。載體并不限定于任何特定的形式，可以體現(xiàn)為膠體、無(wú)孔隙固體，或多孔固體例如泡沫、海綿和支架等。
本發(fā)明的另一實(shí)施方式描述于附圖2中，其顯示了一種含有殼100和載體200的試劑盒。通過(guò)分配通路320所具有的端口300，將生物劑引介至載體200，裝配有自動(dòng)封口阻塞物310(隔膜)和將生物劑噴霧至載體200的分配噴霧器340。阻塞物310，可任意的含有除菌過(guò)濾器(孔徑0.22微米)，能夠在生物劑進(jìn)入分配通路320時(shí)將其除菌。本領(lǐng)域普通技術(shù)人員可以意識(shí)到，可以進(jìn)行生物劑分配噴霧器340的修正，以便在多個(gè)位置授予優(yōu)良的調(diào)控，從而沿著載體200的長(zhǎng)度提供相等和可控的生物劑的應(yīng)用，與沿著單一通道320所顯示的相反。
附圖2進(jìn)一步描述了袋160，其用于接收增加生物劑后載體200?？擅芊獾拇?60通過(guò)連接器180連接在殼100上。此外，任選的多孔部件140可交叉的存在于連接器180的交叉組合區(qū)域。最后，顯示排氣管400含有過(guò)濾器450。過(guò)濾器450優(yōu)選為0.22微米孔徑的除菌過(guò)濾器。
在操作中，參考附圖2的實(shí)施方式，殼100內(nèi)容物的滅菌(包括存在的載體200)是通過(guò)適當(dāng)量的e-束放射照射或任意其他合適的滅菌技術(shù)完成的。生物劑通過(guò)端口300導(dǎo)入。如果生物劑不是無(wú)菌的，阻塞物310含有除菌過(guò)濾器。生物劑經(jīng)分配通路320分布至載體200上。如果載體200不是凍干狀態(tài)，將殼100轉(zhuǎn)移至冷凍單元，進(jìn)行冷凍。殼100的底部120，優(yōu)選由熱導(dǎo)材料制備，以便在冷凍干燥過(guò)程中迅速的進(jìn)行殼100的冷熱交換。殼100及其內(nèi)容物的冷凍完成之后，將真空單元連接至排氣管400，以便抽氣并完成冷凍干燥。冷凍干燥完成之后，傾斜殼100，使載體或支架200落入袋160中。將袋160密封，然后與殼100分離。之后，袋160適于運(yùn)輸。
本發(fā)明的又一個(gè)實(shí)施方式描述于附圖3中，載體200描述為縫合物。在附圖3的實(shí)施方式中，組分200包含于單獨(dú)的殼100中。殼100還作為袋子，并任選的含有多孔部件110，以便在組分200確定使用時(shí)輕易的打開(kāi)。附圖3含有分配歧管320，其具有端口 300的進(jìn)口、過(guò)濾器310和340。過(guò)濾器310和340為0.22微米過(guò)濾器，以阻止生物污染物。如下所述，該試劑盒還使用了旋塞閥360。分配歧管320還含有井330，其有助于積聚生物劑和通過(guò)管340將生物劑填充至殼100。最后，管420將殼100連接至具有過(guò)濾器450和旋塞閥460的歧管400。過(guò)濾器450同樣是0.22微米過(guò)濾器，以阻止生物污染物。
在操作中，使用環(huán)氧乙烷滅菌殼100中的內(nèi)容物200。因此，系統(tǒng)中該點(diǎn)的所有組分必需經(jīng)得起環(huán)氧乙烷滅菌的檢驗(yàn)。環(huán)氧乙烷滅菌可在以下情況下進(jìn)行，首先在端口300導(dǎo)入環(huán)氧乙烷，在旋塞閥360充分開(kāi)啟的狀態(tài)，以允許其流經(jīng)歧管320，同時(shí)不會(huì)帶來(lái)過(guò)量的流動(dòng)，以便在旋塞閥460開(kāi)啟狀態(tài)下，容許環(huán)氧乙烷流通過(guò)袋100和歧管400。在滅菌所需的充分時(shí)間之后，關(guān)閉旋塞閥460和360。
當(dāng)生物劑準(zhǔn)備好引入無(wú)菌試劑盒時(shí)，在旋塞閥360打開(kāi)的情況下，通過(guò)端口300引入含有任意適當(dāng)粘合劑的試劑，使井330充滿試劑組合物。一旦井330中的試劑達(dá)到適當(dāng)水平，打開(kāi)旋塞閥460，使試劑進(jìn)入殼100并與組分200接觸。達(dá)到試劑與組分200充分接觸時(shí)間，以確保組分200含有有效量的生物劑之后，切換旋塞閥360至干燥氮?dú)庠?，干燥氮?dú)鈴腁點(diǎn)進(jìn)入，流經(jīng)系統(tǒng)直至通過(guò)B點(diǎn)排出所有的濕氣。在該步驟旋塞閥460是關(guān)閉的，用干燥氮?dú)饧訅合到y(tǒng)至適當(dāng)?shù)膲毫?。之后使用常?guī)技術(shù)，例如射頻密封，將通向每一殼100的管340和420密封。這樣密封單獨(dú)的袋100，從歧管320和400上移走?？蓪⒋?00置于另一包裝中并密封或?yàn)閱为?dú)運(yùn)輸做準(zhǔn)備。
雖然上述實(shí)施方式通過(guò)特定的滅菌技術(shù)描述載體，本領(lǐng)域普通技術(shù)人員可以理解，其他的滅菌技術(shù)可用于替代上述示范性技術(shù)。
適于作為載體的材料包括生物相容性材料制備的材料，包括非生物吸收材料(即，在體內(nèi)不能完全降解，由此降解后成分可吸收進(jìn)入我們的身體或經(jīng)過(guò)并排出我們的身體)和生物可吸收材料。生物相容性材料可以是合成的或天然的。
合成生物相容性材料的實(shí)施例包括，但不限于，α-羥基羧酸的聚酯，例如聚(L-丙交酯)(PLLA)，聚乙交酯(PGA)，自增強(qiáng)的PLLA和自增強(qiáng)的PGA；聚對(duì)二氧雜環(huán)己烷酮(簡(jiǎn)寫為PDO或PDS)；聚羥基酸、聚(原酸酯)；聚(β-羥基丁酸)(PHB)；聚(PHB-羥基戊酸)，假-聚(氨基酸)或聚亞氨基碳酸酯；聚(乙交酯-共-丙二醇碳酸酯)；聚己內(nèi)酯(PCL)；聚乙烯醇(PVA)；聚環(huán)氧乙烷(PEO)；公開(kāi)于美國(guó)專利號(hào)Nos.6,333,209和6,355,699中的聚合物；以及其他在修復(fù)性植入物結(jié)構(gòu)中使用的生物可吸收或生物相容性聚合物、共聚物或聚合物或共聚物的混合物(例如，85∶15 PLLA∶PGA，90∶10PGA∶PLLA，或與一種不可降解材料結(jié)合的上述所列任意聚合物或共聚物，或以任意共聚比率結(jié)合的上述物質(zhì))。另外，隨著新型生物相容性和生物降解性材料的發(fā)展，可以預(yù)期，至少其中的一部分將適用于本發(fā)明。需要理解的是，上述材料僅通過(guò)實(shí)例確定，并且本發(fā)明不限于任何特定的材料。
天然生物相容性材料是指包括天然存在的聚合物，以及合成修飾或其衍生物。天然生物相容性材料包括，但不限于，膠原、重組膠原、層粘連蛋白、彈性蛋白、纖連蛋白、纖維蛋白原、血小板反應(yīng)蛋白、明膠、多糖、聚-L-氨基酸、透明質(zhì)酸、纖維素、藻酸鹽、硫酸軟骨素、脫乙酰殼多糖、殼多糖、角蛋白、絲、小腸粘膜下層(“SIS”)及其組合。這些材料可進(jìn)一步通過(guò)引入交聯(lián)劑或改變其側(cè)鏈?zhǔn)杷曰蛴酶郊咏M分處理，進(jìn)行處理或修飾以增強(qiáng)其機(jī)械性能、或降解、或組織誘導(dǎo)性。
生物相容性、非生物吸收性材料的例子包括但不限于生物相容性金屬，包括但不限于不銹鋼、鈷鉻、鈦和鈦合金；或生物惰性陶瓷，包括但不限于，鋁、二氧化鋯和硫酸鈣；或非生物降解性聚合物，包括但不限于，聚乙烯、聚乙烯醇(PVA)、聚甲基丙烯酸甲酯(PMMA)、硅酮、聚環(huán)氧乙烷(PEO)、聚乙二醇(PEG)和聚氨酯。
一個(gè)優(yōu)選的基于生物可吸收材料的修飾和處理膠原，是礦化的，由以下膠原形成包括購(gòu)自DePuy Spine，Inc.的HEALOS礦化骨移植產(chǎn)品。另一優(yōu)選的生物可吸收材料是SIS。
適宜的生物劑的例子為，那些具有生物活性并能夠過(guò)濾除菌的物質(zhì)，包括但不限于趨化性劑；治療劑(例如，抗生素、抗菌劑、甾體和非甾體鎮(zhèn)痛劑和抗炎劑、抗排斥劑例如免疫抑制劑和抗癌藥)；各種蛋白質(zhì)(例如，短鏈肽、活性或非活性肽、成骨蛋白、糖蛋白和脂蛋白)；細(xì)胞連接介體；生物活性配體；整聯(lián)蛋白結(jié)合序列；配體；各種生長(zhǎng)和/或分化劑(例如，表皮生長(zhǎng)因子，IGF-I、IGF-II、TGF-βI-III、生長(zhǎng)和分化因子、血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子、成纖細(xì)胞生長(zhǎng)因子、血小板衍生生長(zhǎng)因子、胰島素樣生長(zhǎng)因子和轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子)，甲狀旁腺激素，甲狀旁腺激素相關(guān)肽，bFGF；TGF-β超家族因子；骨形成蛋白；BMP-2；BMP-4；BMP-6；BMP-7，BMP-12；sonic hedgehog；GDF5(還涉及BMP-14或MP-52或rhGDF-5或CDMP-1)；GDF-6；GDF-8；CDMP-2；CDMP-3；PDGF；影響特定生長(zhǎng)因子向上調(diào)節(jié)或其他在康復(fù)應(yīng)答期間發(fā)生的進(jìn)程的小分子或蛋白當(dāng)量(例如，均由OrthoLogic，Tempe，Ariz.購(gòu)得的TP508和Chrysalin)；結(jié)合腕蛋白-C；透明質(zhì)酸；硫酸軟骨素；纖連蛋白；核心蛋白多糖；血栓彈性蛋白；血栓衍生肽；肝素結(jié)合域；肝素；硫酸肝素；DNA片段和DNA質(zhì)粒作為單獨(dú)組分或當(dāng)混合至適當(dāng)?shù)妮d體，例如病毒構(gòu)建物。
生物劑優(yōu)選為液體形式，并在經(jīng)殼導(dǎo)入與預(yù)除菌的載體結(jié)合時(shí)，通過(guò)常規(guī)技術(shù)過(guò)濾除菌。這類除菌過(guò)濾器可由Millipore，Corporation，Billerica.，Massachusetts，USA購(gòu)得，該公司提供大量各種孔徑為0.22微米或更小的過(guò)濾器，其防止引入生物活體。
適宜的殼材料的例子包括但不限于聚合或金屬材料。優(yōu)選的聚合材料包括但不限于，例如聚碳酸酯、聚烯烴(TYVEK)，聚酯(MYLAR)，和聚乙烯。
實(shí)施例以下實(shí)施例用于舉例說(shuō)明本發(fā)明的發(fā)明目的，但不限制本發(fā)明。
實(shí)施例1將Healos礦化膠原骨移植物襯墊置于聚碳酸酯殼中。用水氣可透性膜將殼密封，使用e-束滅菌發(fā)最終除菌。過(guò)濾除菌，含有0.5mg/cc的rh-GDF-5的緩沖溶液，通過(guò)膜導(dǎo)入Healos襯墊。然后，冷凍殼和帶有rh-GDF-5的支架，準(zhǔn)備好向使用場(chǎng)所出貨。
實(shí)施例2根據(jù)實(shí)施例1相同的步驟，除了在最后步驟，將殼和含有GDF-5的支架凍干并置于真空密封包裝。
實(shí)施例3根據(jù)實(shí)施例2相同的步驟，除了凍干包裝無(wú)菌的置于消毒聚酯薄膜外部小袋。
實(shí)施例4將PLGA泡沫置于含有聚丙烯管的Tyvek袋中，連接至0.22微米過(guò)濾器。使用環(huán)氧乙烷滅菌全套部件。含有BMP-2的緩沖溶液通過(guò)過(guò)濾器引入泡沫，然后允許空氣干燥。然后使用RF技術(shù)密封聚丙烯管，產(chǎn)生密封的殼單元。
實(shí)施例5根據(jù)實(shí)施例2相同的步驟，除了殼單元含有兩個(gè)過(guò)濾器。一個(gè)過(guò)濾器用于引入液體，另一單獨(dú)的過(guò)濾器用于凍干。
需要理解的是，本發(fā)明的上述公開(kāi)和描述為說(shuō)明及其解釋，可以在不脫離本發(fā)明的精神的情況下，進(jìn)行的各種在大小、形狀和材料、以及在優(yōu)選實(shí)施方式描述方面的改變。
權(quán)利要求
1.一種多部件醫(yī)療裝置的滅菌方法，所述方法包括a)在殼中提供載體，該殼具有端口；b)將殼中的載體滅菌；和c)通過(guò)端口，引入能過(guò)濾除菌的生物劑，用于與載體結(jié)合。
2.權(quán)利要求1的方法，其中載體為生物相容性載體。
3.權(quán)利要求2的方法，其中載體包括生物可吸收材料。
4.權(quán)利要求3的方法，其中生物可吸收材料為合成材料。
5.權(quán)利要求4的方法，其中合成材料是選自以下物質(zhì)的聚合物和共聚物α-羥基羧酸的聚酯、聚(L-丙交酯)(PLLA)、聚乙交酯(PGA)、自增強(qiáng)的PLLA、自增強(qiáng)的PGA、聚對(duì)二氧雜環(huán)己烷酮、聚羥基酸、聚(原酸酯)、聚(β-羥基丁酸)(PHB)、聚(PHB-羥基戊酸)、假-聚(氨基酸)、聚亞氨基碳酸酯、聚(乙交酯-共-丙二醇碳酸酯)、聚己內(nèi)酯(PCL)、聚乙烯醇(PVA)、聚環(huán)氧乙烷(PEO)及其混合物。
6.權(quán)利要求3的方法，其中生物可吸收材料為天然材料。
7.權(quán)利要求6的方法，其中天然材料選擇膠原、重組膠原、層粘連蛋白、彈性蛋白、纖連蛋白、纖維蛋白原、血小板反應(yīng)蛋白、明膠、多糖、聚-L-氨基酸、透明質(zhì)酸、纖維素、藻酸鹽、硫酸軟骨素、脫乙酰殼多糖、殼多糖、角蛋白、絲、小腸粘膜下層(“SIS”)及其組合。
8.權(quán)利要求1的方法，其中殼選自聚合和金屬材料。
9.權(quán)利要求8的方法，其中殼為選自聚碳酸酯、聚烯烴、聚酯、聚乙烯及其組合的聚合材料。
10.權(quán)利要求1的方法，其中生物劑選自趨化性劑；治療劑蛋白質(zhì)、短鏈肽、活性或非活性肽、糖蛋白、脂蛋白、細(xì)胞連接介體、生物活性配體、整聯(lián)蛋白結(jié)合序列、配體、生長(zhǎng)和/或分化劑、表皮生長(zhǎng)因子、IGF-I、IGF-II、TGF-β、I-III、血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子、成纖細(xì)胞生長(zhǎng)因子、血小板衍生生長(zhǎng)因子、胰島素樣生長(zhǎng)因子、轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子、甲狀旁腺激素、甲狀旁腺激素相關(guān)肽、bFGF、TGF-β超家族因子、骨形成蛋白、BMP-2、BMP-4、BMP-6、BMP-7、BMP-12、sonichedgehog、GDF5、BMP-14、MP-52、rhGDF-5、CDMP-1、GDF-6、GDF-8、CDMP-2、CDMP-3、PDGF、結(jié)合腕蛋白-C、透明質(zhì)酸、硫酸軟骨素、纖連蛋白、核心蛋白多糖、血栓彈性蛋白、血栓衍生肽、肝素結(jié)合域、肝素、硫酸肝素、DNA片段和DNA質(zhì)粒(作為單獨(dú)組分或當(dāng)混合至適當(dāng)?shù)妮d體內(nèi))及其混合物。
11.權(quán)利要求10的方法，其中生物劑來(lái)自TGF-β超家族。
12.權(quán)利要求11的方法，其中生物劑為成骨蛋白。
13.權(quán)利要求12的方法，其中生物劑為rhGDF-5。
14.權(quán)利要求12的方法，其中生物劑為BMP-2。
15.權(quán)利要求12的方法，其中生物劑為BMP-7。
16.權(quán)利要求12的方法，其中生物劑為CDMP-1。
17.權(quán)利要求12的方法，其中生物劑為GDF-5。
18.權(quán)利要求12-17的方法，其中載體以膠原為基質(zhì)。
19.權(quán)利要求12-17的方法，其中載體為SIS。
20.一種試劑盒，所述試劑盒包括a)無(wú)菌載體，其包附在含有入口的無(wú)菌殼中；和b)能夠?yàn)V過(guò)除菌的生物劑源，通過(guò)端口加至載體。
21.權(quán)利要求20的試劑盒，其中殼由選自聚合和金屬材料的材料制成。
22.權(quán)利要求20的試劑盒，其中入口含有包含不大于0.22微米的孔的微孔過(guò)濾器。
23.一種試劑盒，所述試劑盒含有a)可滅菌載體，其包附在含有入口的可滅菌殼中；和b)能夠?yàn)V過(guò)除菌的生物劑源，通過(guò)端口加至載體。
24.權(quán)利要求23的試劑盒，其中生物劑為無(wú)菌的。
25.權(quán)利要求23的試劑盒，其中端口含有包含不大于0.22微米的孔的微孔過(guò)濾器。
26.權(quán)利要求23的試劑盒，其中殼選自聚合和金屬材料。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種新的方法和試劑盒，其能減少與多部件醫(yī)療裝置(1)滅菌相關(guān)的風(fēng)險(xiǎn)和挑戰(zhàn)。
文檔編號(hào)A61L27/44GK101094693SQ200580045573
公開(kāi)日2007年12月26日 申請(qǐng)日期2005年10月4日 優(yōu)先權(quán)日2004年10月29日
發(fā)明者S·卡迪亞拉 申請(qǐng)人:德普伊斯派爾公司