專利名稱：在脊柱應(yīng)用中注射使用重構(gòu)組分的纖維蛋白封閉劑的制作方法
作者Brian D.Burkinshaw，Steven I.Whitlock，Kevin Pauza，Mark I.Richards，Jim Rogan此申請要求2004年10月29日提交的美國臨時申請?zhí)?0/623,600的優(yōu)先權(quán)，該臨時申請并入本文作為參考。
背景技術(shù)：
一般而言，本發(fā)明涉及應(yīng)用纖維蛋白封閉劑(fibrin sealant)，由此所述封閉劑例如通過注射被輸送到脊柱區(qū)，并且纖維蛋白原和/或凝血酶用含有添加劑的溶液重構(gòu)。纖維蛋白封閉劑和纖維蛋白膠是眾所周知的，并且被廣泛用于各種臨床情形。在外科手術(shù)中，當通過包括縫合、結(jié)扎和燒灼在內(nèi)的常規(guī)手術(shù)方法來控制出血沒有效果或者不切實際時，這樣的封閉劑便被指認為止血的輔助物。在這些情況下，封閉劑被局部施用。近來，包含皮質(zhì)類固醇的纖維蛋白封閉劑被用來治療椎間盤問題，例如纖維環(huán)的裂隙。在這方面，美國6,468,527公開了，組合物被注入椎間盤(椎間盤內(nèi)注射)來治療椎間盤問題。
發(fā)明概述在實踐本發(fā)明時，纖維蛋白封閉劑被注入人的脊柱區(qū)。該封閉劑包括纖維蛋白原和活化化合物例如凝血酶，它們在混合時形成纖維蛋白。已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，此組合物相對于含有皮質(zhì)類固醇的纖維蛋白封閉劑組合物提供了令人驚訝的卓越效果。鈣離子，例如由氯化鈣提供的鈣離子，可以被包括在該纖維蛋白封閉劑之內(nèi)。纖維蛋白原和/或凝血酶可以獲自用溶液重構(gòu)的凍干組分，所述溶液包含一種或多種添加劑，例如各種生物學制劑和非生物學制劑。所述一種或多種添加劑的使用提供了優(yōu)異的效果。但是，皮質(zhì)類固醇不包括在該纖維蛋白封閉劑之內(nèi)。在一個寬泛的方面，本發(fā)明是一種治療由于纖維環(huán)中的至少一個缺損而滲漏髓核的椎間盤的方法，該方法包括向該椎間盤注入纖維蛋白封閉劑，以減少所述至少一個缺損的至少部分缺損，其中被注入椎間盤的纖維蛋白封閉劑包括纖維蛋白原和活化化合物諸如凝血酶，其中至少部分的纖維蛋白在注射之后形成，其中所述纖維蛋白原、所述活化化合物或兩者已用含有至少一種添加劑的溶液重構(gòu)，條件是被注入椎間盤的纖維蛋白封閉劑缺少皮質(zhì)類固醇。此治療可以減少由于纖維環(huán)中的缺損而滲漏的髓核物質(zhì)的量。所述缺損可以是纖維環(huán)的撕裂、纖維環(huán)中的裂隙，等等。有利地，注射纖維蛋白封閉劑還可以幫助恢復正常的椎間盤高度和流體靜壓，這些是關(guān)鍵的要素。應(yīng)當理解，正常的生理流體靜壓可因人而異，該治療可以產(chǎn)生接近正常的流體靜壓。如本文中所用，正常的生理壓力包括這個范圍的壓力。在一個實施方式中，在所述注射之前或者所述注射的同時，髓核或者纖維環(huán)均未在體內(nèi)致熱以使椎間盤變硬，諸如在例如美國6,095,149中所討論的。在一個實施方式中，在實踐本發(fā)明時，髓核并未通過外科手術(shù)被移除，例如在全部或部分椎間盤切除術(shù)的情形中，或者通過用于椎間盤脫出的髓核成形術(shù)被移除。在另一個寬泛的方面，本發(fā)明是一種治療人背部的方法，該方法包括將纖維蛋白封閉劑注入椎間盤以封閉纖維環(huán)的至少一個缺損，其中該纖維蛋白封閉劑包含纖維蛋白原和活化化合物諸如凝血酶，其中在注射后纖維蛋白原和凝血酶形成至少部分的纖維蛋白，其中所述纖維蛋白原、所述凝血酶或兩者已用含有至少一種添加劑的溶液重構(gòu)，并且其中該纖維蛋白封閉劑不包括皮質(zhì)類固醇。在另一個寬泛的方面，本發(fā)明是一種治療人背部的方法，該方法包括在人椎間盤內(nèi)提供纖維蛋白原和凝血酶的混合物，以治療纖維環(huán)的至少一個缺損，其中所述纖維蛋白原、所述凝血酶或兩者已用含有至少一種添加劑的溶液重構(gòu)，并且其中所述混合物不含有皮質(zhì)類固醇。所述混合物可以通過注射或者其它方式被提供給椎間盤。本發(fā)明還包括試劑盒，其包括用于注射纖維蛋白封閉劑的組分。該試劑盒可以包括纖維蛋白原例如凍干的纖維蛋白原、凝血酶例如凍干的凝血酶、至少一種添加劑，以及用于注射所述封閉劑的針例如脊椎穿刺針(spinal needle)，包括例如彎形脊椎穿刺針?？蛇x擇地，脊椎插管(spinal canula)可以被使用。該試劑盒不包括皮質(zhì)類固醇。該試劑盒可以排除向椎間盤提供熱能的器件。該試劑盒可以可選地包括造影劑和其他添加劑。該試劑盒可以包括單筒、雙筒或多筒注射器或者其他纖維蛋白封閉劑輸送器件。纖維蛋白封閉劑可以使用傳統(tǒng)的單腔針或者通過雙腔或多腔針被輸送。如果雙腔針被使用，則各組分可以通過單獨的腔被輸送。在一個實施方式中，可以使用允許纖維蛋白原組分和凝血酶組分在針尖接觸的雙腔針或多腔針。或者，可以采用順序地加入纖維蛋白原組分，接著再注射凝血酶或其他酶組分，這些注射可以在同一支針、多支針或者在雙腔或多腔針中發(fā)生。在另一個寬泛的方面，本發(fā)明是用于制造試劑盒的方法，包括提供纖維蛋白原組分、凝血酶組分、至少一種添加劑，以及脊椎穿刺針或聚合物導管或脊椎穿刺針和聚合物導管，其中該試劑盒不包括皮質(zhì)類固醇，并且其中該試劑盒不包括向椎間盤提供熱能的器件。有利地，本發(fā)明的方法和試劑盒有助于患有滲漏性椎間盤綜合癥的患者的持久疼痛緩解，在所述的滲漏性椎間盤綜合癥中，例如，髓核通過纖維環(huán)中的缺損(例如撕裂或裂隙)從椎間盤滲漏出來。令人驚奇地，已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，相對于注射包括皮質(zhì)類固醇的纖維蛋白封閉劑，使用不含皮質(zhì)類固醇的纖維蛋白提供了出人意料的優(yōu)異效果。相對于美國6,468,527中描述的方法——此文中公開了注射含皮質(zhì)類固醇的纖維蛋白封閉劑，本發(fā)明提供了出人意料的優(yōu)越效果。


圖1是表現(xiàn)出環(huán)裂隙的椎間隙處的椎體的截面圖，所述環(huán)裂隙可以按照本發(fā)明的一個實施方式來治療。
圖2是穿椎間孔(trans-foraminal)間隙的示意圖，改良的封閉劑可以根據(jù)本發(fā)明的一個實施方式被注入到所述間隙中。
圖3和圖4顯示了來自實施例3的VAS分數(shù)的圖表。
發(fā)明詳述 本發(fā)明的纖維蛋白封閉劑包括纖維蛋白原組分和活化化合物諸如將纖維蛋白原轉(zhuǎn)化為纖維蛋白的凝血酶。該封閉劑含有一種或多種其它添加劑。纖維蛋白原、凝血酶或兩者用含有至少一種所述添加劑的溶液重構(gòu)，其中所述添加劑不是皮質(zhì)類固醇。該纖維蛋白封閉劑被注入到例如椎間盤，以封住纖維環(huán)中的裂隙和撕裂。纖維環(huán)中的缺損目前通常是利用MRI掃描和椎間盤X線照片來診斷。當被注入腰椎間盤時，這可以治療椎間盤性下腰痛和神經(jīng)根病腿痛。
用于實施本發(fā)明的纖維蛋白原包括將在人體內(nèi)形成纖維蛋白的任何纖維蛋白原。纖維蛋白原經(jīng)?？梢砸詢龈尚问将@得，并須在使用之前進行重構(gòu)。如果凝血酶用含有添加劑的溶液重構(gòu)，纖維蛋白原也可以是冷凍或新制的，自體的(來自接受治療的患者)，人的包括匯集的人纖維蛋白原，重組的，以及?；蚱渌侨祟悂碓?，例如魚(例如鮭魚和海鱒)。纖維蛋白原以適于特定的治療、患者等的量被使用。凍干的纖維蛋白原使用溶液，通常是含抑肽酶和氯化鈣的溶液來重構(gòu)。如本文中所討論的，纖維蛋白原或凝血酶或兩者用含有至少一種添加劑的溶液來重構(gòu)。例如，凍干的纖維蛋白原可以使用下列物質(zhì)來重構(gòu)例如，含添加劑的鹽水、含抑肽酶和添加劑的鹽水溶液、含添加劑和鈣離子(Ca+2)例如可由氯化鈣提供的鈣離子的鹽水溶液，或者含有添加劑的組合的溶液。
典型地，凝血酶是用來將纖維蛋白原轉(zhuǎn)化為纖維蛋白的酶。但是，其他酶可以被使用，例如從蛇毒獲得的酶(例如巴曲酶(batroxobin))，或者從本領(lǐng)域已知的蜘蛛毒獲得的酶。如本文所用，“活化化合物(activating compound)”是指導致纖維蛋白原形成纖維蛋白的化合物，此術(shù)語包括凝血酶、巴曲酶，等等。凝血酶是商業(yè)上可獲得的，通常是凍干形式。凍干的凝血酶在使用前須重構(gòu)。凝血酶也可以是冷凍或者新制的。凝血酶可以是自體的，來自人或者一群人、牛、魚(例如鮭魚)或其它非人類的纖維蛋白原切割酶來源，諸如各種蜘蛛或者其它有毒物種。所述凝血酶或者酶以便于將纖維蛋白原轉(zhuǎn)變?yōu)槔w維蛋白的任何量被使用，如本領(lǐng)域技術(shù)人員所知道的。凝血酶可以使用下列物質(zhì)來重構(gòu)鹽水和一種或多種添加劑，或者含有添加劑和鈣離子的鹽水溶液。
如本文所用，術(shù)語“添加劑”是指抗生素；抗增殖藥物、細胞毒性藥物和抗腫瘤藥物，包括化療藥；止痛劑(analgesic)；抗血管生成劑(antiangiogen)；一種抗體；抗病毒藥；細胞因子；集落刺激因子；蛋白質(zhì)；化學引誘物；EDTA；組胺；抗組胺藥；促紅細胞生成素；抗真菌藥；抗寄生蟲藥劑；非皮質(zhì)類固醇消炎藥；抗凝劑；麻醉劑，包括局部麻醉劑諸如利多卡因和布比卡因；鎮(zhèn)痛藥(analgesics)；腫瘤學藥劑；心血管藥物；維生素和其他營養(yǎng)補充劑；激素；糖蛋白；纖連蛋白；肽，包括多肽和蛋白質(zhì)；干擾素；軟骨誘導因子；蛋白酶抑制劑；血管收縮劑、血管舒張劑、脫礦質(zhì)骨或骨形態(tài)發(fā)生蛋白；荷爾蒙；脂質(zhì)；碳水化合物；蛋白聚糖，例如聚集蛋白聚糖(硫酸軟骨素和硫酸皮膚素(deratin sulfate))、多能蛋白聚糖(versican)、核心蛋白聚糖(decorin)和雙糖鏈蛋白聚糖(biglycan)；抗血管生成素(antiangiogenins)；抗原；DBM；透明質(zhì)酸及其鹽和衍生物；多糖；纖維素化合物例如甲基纖維素、羧甲基纖維素和羥基-丙基甲基纖維素及其衍生物；多種抗體；基因治療劑；遺傳改造細胞，干細胞包括帶有轉(zhuǎn)化生長因子的間質(zhì)干細胞，和/或其它細胞；細胞生長因子，其促進受損的組織的恢復和/或新的健康組織的生長，例如BMP7和BMP2；I型和II型膠原；彈性蛋白；硫酸糖胺多糖(sulfated glycosaminoglycan(sGAG))、硫酸葡萄糖胺；pH修飾劑；甲磺酰甲烷(MSM)；成骨化合物；骨傳導化合物(osteoconductivecompounds)；纖維蛋白溶酶原；核苷酸；寡核苷酸；多核苷酸；聚合物；成骨蛋白1(OP-1，包括重組OP-1)；LMP-1(Lim礦化蛋白1)；軟骨，包括自體軟骨；含氧組分；酶，諸如，例如過氧化物酶，其介導氧從此類組分的釋放；褪黑素；維生素類；以及營養(yǎng)劑，諸如，例如葡萄糖或其它糖。但是，可以預見，這些添加劑中的任何添加劑可以單獨地或者聯(lián)合地加入到纖維蛋白封閉劑。這些添加劑中的一種或多種添加劑可以和所述纖維蛋白原以及凝血酶一起被注射，或者，可選地，這些組分中的一種或多種組分可以單獨地注射，在注射所述纖維蛋白封閉劑之前或者之后。這些添加劑的組合可以被使用，并且在用來重構(gòu)纖維蛋白原和凝血酶的溶液中可以使用不同的添加劑(例如，含有局部麻醉劑的溶液被用來重構(gòu)纖維蛋白原，含有II型膠原的溶液被用來重構(gòu)凝血酶)。此外，一種或多種的其他添加劑可以被加入到凝血酶或者纖維蛋白原的重構(gòu)溶液中。同樣地，這些添加劑中的一種或多種可以與纖維蛋白原和活化化合物一起被注射，或者，可選擇地，這些添加劑中的一種或者多種可以在注射纖維蛋白封閉劑之前或之后被單獨注射。
對于含有非完全水溶性添加劑的溶液，防結(jié)塊劑，諸如，例如聚山梨醇酯，可以被加入以促進此組分的懸浮。乙二醇在本發(fā)明中可能不宜用作防結(jié)塊劑。
應(yīng)當理解，纖維蛋白原和凝血酶一旦接觸，例如在雙筒注射器的Y型連接器中接觸，纖維蛋白便立即開始形成。因此，術(shù)語纖維蛋白封閉劑的“注射”，如本文中所用，涵蓋了在椎間盤中形成纖維蛋白的組分的任何注射，包括這樣的情形，即，其中部分的組分由于在與椎間盤接觸或者實際導入椎間盤之前的混合而發(fā)生反應(yīng)，從而形成纖維蛋白。同樣是在本發(fā)明的范圍之內(nèi)的是，將纖維蛋白封閉劑的組分順序地注入椎間盤，例如注射凝血酶組分之后再注射纖維蛋白原組分，或者注射纖維蛋白原組分之后再注射凝血酶組分。同樣地，纖維蛋白原組分和凝血酶組分可以間歇地分別注入椎間盤。
還應(yīng)當理解的是，注射的一個或者多個位點(例如，在脊椎穿刺針的針尖處)，可以在纖維環(huán)內(nèi)或者在髓核中。如果注射發(fā)生在髓核中，被注入的組分可以在髓核和纖維環(huán)之間的界面處形成斑塊，或者，更普遍的情況是，所述組分流入纖維環(huán)的缺損(例如裂隙)中，并且很可能“溢流”到盤間間隙。在實踐中，由于向椎間盤注射所述組分而對椎間盤的過度施壓應(yīng)該被避免。
纖維蛋白原和活化化合物的注射量為可有效地封閉給定的椎間盤缺損的量，這對于本領(lǐng)域技術(shù)人員是明顯的?；罨衔镏T如凝血酶的量可以有所變化，以縮短或延長完全形成纖維蛋白的時間。一般來說，每單位量的纖維蛋白原的凝血酶水平越高，纖維蛋白的形成越快。如果想要較慢地形成纖維蛋白，則每單位纖維蛋白原使用較少量的凝血酶。在一種或者兩種組分溶液中使用鈣離子(例如來自氯化鈣)，將影響如此形成的纖維蛋白的強度，鈣離子的量越多，纖維蛋白凝塊的強度越高。一般而言，對于含纖維蛋白原的水溶液組合物，據(jù)信，大約3mL至大約5mL的這種組合物足以作為有效的纖維蛋白封閉劑。但是，取決于該組合物的用途，劑量可以在大約0.05mL至大約40mL的范圍內(nèi)。
纖維蛋白封閉劑模仿了天然的凝血機制的最后階段。典型地，這樣的封閉劑需要纖維蛋白原組分與活化酶例如凝血酶的混合。凝血酶是一種存在于血漿中的酶，它通過將纖維蛋白原轉(zhuǎn)化為纖維蛋白而致使血液凝固。在通常的實踐中，纖維蛋白封閉劑的組分在使用之前由凍干狀態(tài)分別進行重構(gòu)。但是，使用由冷凍狀態(tài)或者新制狀態(tài)制備的樣品也是可接受的。為了增加封閉劑與宿主組織的生物相容性，各組分可內(nèi)源性地供應(yīng)自宿主體液。合并重構(gòu)的組分，產(chǎn)生粘性溶液，其迅速變?yōu)閺椥阅龎K。制備常規(guī)的纖維蛋白封閉劑的方法由J.Rousou等在Journal of Thoracic and Cardiovascular Surgery，vol.97，no.2，pp194-203，1989年2月中描述。來自源血漿的冷沉淀物被洗滌、溶于緩沖溶液中、過濾并冷凍干燥。凍干的纖維蛋白原在纖溶抑制物溶液中被重構(gòu)，所述溶液含有例如3000KIU/毫升的抑肽酶(一種多價蛋白酶抑制劑，防止形成的纖維蛋白過早降解)。該溶液被攪拌，并加熱至大約37℃的溫度。各溶液(凝血酶和纖維蛋白原溶液)用雙筒注射器汲取并安放在Y型連接器上，針被連接到該Y型連接器以便輸送合并的溶液。(參見，例如，Duploject裝置，來自immunoAG，奧地利維也納)。因此，組分的混合僅僅出現(xiàn)在輸送過程中，這有利于凝塊僅僅在期望的施用部位形成。組分應(yīng)當足夠迅速地注射，以避免針和/或Y型連接器中的通道由于纖維蛋白的形成而受阻。
在一個實施方式中，纖維蛋白封閉劑組分的混合至少部分是發(fā)生在Y型連接器和安裝在Y型連接器上的針中，以均衡在椎間盤中發(fā)生的凝塊。這種制備方法有利于纖維蛋白凝塊在傳送過程中或者在傳送之后即刻在椎間盤的期望部位形成。氯化鈣可以被包含在待注射的纖維蛋白封閉劑中，以修飾如此形成的纖維蛋白的成分和獲得的凝塊強度。
在一個實施方式中，大約75-105毫克/毫升的凍干纖維蛋白原按照常規(guī)方法被重構(gòu)，大約45-55毫克/毫升的凝血酶組分獨立地按照本發(fā)明的方法和成分由凍干狀態(tài)進行重構(gòu)。凍干的纖維蛋白原和凍干的凝血酶可以以試劑盒的形式從諸如Baxter的制造商獲得，商品名諸如TISEEL。這兩種纖維蛋白封閉劑組分可以分別制備為例如大約2ml的樣品，從而產(chǎn)生大約4ml的總封閉劑(重構(gòu)的纖維蛋白原+重構(gòu)的凝血酶)。重構(gòu)的纖維蛋白原和重構(gòu)的凝血酶中的至少一種是用含有至少一種添加劑的溶液來重構(gòu)的。
雖然幾種方法和成分都可用于制備在發(fā)明的纖維蛋白封閉劑中使用的凍干凝血酶，一種方法是提供大約45-55毫克/毫升的凍干凝血酶，并將其與重構(gòu)溶液混合。用于重構(gòu)凝血酶或纖維蛋白原或兩種組分的重構(gòu)溶液可以進一步包括大約0.1～100毫克的本文所述的其他添加劑(例如局部麻醉藥)和/或氯化鈣。氯化鈣的濃度可以是，例如1-100mmol/mL，在一個實施方式中，是4-40mmol/mL。如果被使用，氯化鈣濃度應(yīng)足以促進形成持久的纖維蛋白封閉劑凝塊的聚合反應(yīng)。不含有防腐劑的重構(gòu)溶液可能是被期望的，但并不是必須的。
造影劑可以在纖維蛋白封閉劑的注射中一起被使用?？梢栽谧⑸淅w維蛋白封閉劑之前注射造影劑?；蛘?，造影劑被包含在被注入椎間盤的纖維蛋白原組分或凝血酶組分中。造影劑及其應(yīng)用對于本領(lǐng)域技術(shù)人員是眾所周知的。
可供選擇的用量和濃度的纖維蛋白原和凝血酶可以被用來在體內(nèi)形成期望的纖維蛋白封閉劑凝塊。例如，如上所述，可以改變纖維蛋白原和/或凝血酶的量/濃度，以改變合并后的纖維蛋白原和凝血酶組分的粘度和“固化時間”。同樣，改變纖維蛋白原，可以改變合并后的組分的密度，這對于控制經(jīng)過長管道例如導管進入體內(nèi)的流動可能是重要的。改變凝血酶，可以改變組分的聚合時間，這對于控制凝塊形成的時間以確保所述組分在體內(nèi)在恰當?shù)奈稽c和時間起作用而不是過早地起作用可能是重要的。
當獲得的是凍干形式時，凝血酶和纖維蛋白原需要重構(gòu)以便使用。任選地含有一種或多種添加劑的凝血酶重構(gòu)溶液(例如，基于鹽水的溶液)，可以在與凍干的凝血酶混合之前在一個小瓶中制備。纖維蛋白封閉劑的這一組分然后可以以重構(gòu)狀態(tài)被提供使用者，或者，以兩個未合并的小瓶被提供給使用者，所述兩個小瓶中分別含有凍干的凝血酶和預混的重構(gòu)溶液。這兩個小瓶中的內(nèi)容物可以在纖維蛋白封閉劑(或者它的組分)被注入患者之前的任何時候，包括注入患者的時候進行混合。纖維蛋白原溶液的重構(gòu)可以按照常規(guī)方法來完成。例如，纖維蛋白原組分可以在抑肽酶鹽水溶液中重構(gòu)，所述溶液任選地含有添加劑，諸如，例如局部麻醉劑。如果需要，凝血酶或纖維蛋白原或者兩者可以用含有一種或多種添加劑的鹽水溶液來重構(gòu)。使所有的溶液的溫度達到大約37℃。優(yōu)選地，應(yīng)用雙筒注射器注射程序，使凝血酶與纖維蛋白原溶液合并，如本文所述，從而形成被注入患者的單一封閉劑組合物。本發(fā)明提供了用于傳遞所述封閉劑的工具，其將所述封閉劑傳送至背部的精確區(qū)域，封閉所有的環(huán)裂隙，并通過彈性凝塊使纖維蛋白處于合適的位置。此外，形成的纖維蛋白凝塊的生物可降解性質(zhì)最大程度地降低或者消除了在使用有效期之后進行侵入性手術(shù)移除的必要。因此，該封閉劑和應(yīng)用方法的優(yōu)勢是，能夠提供一種極佳的微創(chuàng)手段來完成纖維環(huán)中的缺損(例如裂隙)的局部化的持久的封閉，并且，如果添加劑存在于封閉劑中，還可提供添加劑的緩釋傳遞。
使用本領(lǐng)域技術(shù)人員熟知的程序，可以將纖維蛋白封閉劑注入椎間盤或其它的身體區(qū)域。通常，套管針被插入到盤內(nèi)間隙，針尖的位置靠近纖維環(huán)中的缺損。然后更細規(guī)格的針(由例如不銹鋼制成，能夠穿刺纖維環(huán))被插入到套管針。纖維蛋白封閉劑通過該更細規(guī)格的針被注射?；蛘?，可以使用由合成的聚合物制成的導管。對于更細規(guī)格的針或者由合成聚合物制成的導管，可以使該針或?qū)Ч芟蚯耙苿油ㄟ^套管針并進入髓核。或者，可以使該針或?qū)Ч芟蚯耙苿又敝恋竭_套管針的針尖，但是不要超過該套管針的針尖。這可以具有準確定位注射點的優(yōu)點，尤其因為聚合物導管可能在髓核中發(fā)生彎曲，從而導致錯誤的定位。同樣，通過首先將套管針定位于期望的注射位點，纖維蛋白封閉劑可以快速地被注射從而加速程序，這對患者是有益的。一般而言，本發(fā)明的纖維蛋白封閉劑被注入椎間盤、硬膜外腔、關(guān)節(jié)突(2-關(guān)節(jié))關(guān)節(jié)(zygaphysical joint)、椎管和/或硬膜囊。關(guān)于纖維蛋白封閉劑向椎間盤的注射，椎間盤內(nèi)注射可以產(chǎn)生封閉該椎間盤的纖維蛋白基質(zhì)，防止髓核中的物質(zhì)滲漏到椎間盤外區(qū)域。例如，纖維蛋白封閉劑可以通過熒光透視經(jīng)椎間孔腰椎硬膜外注射或椎間盤內(nèi)注射被輸送，例如美國6,468,527中所述。為了治療諸如此類的背部損傷，纖維蛋白封閉劑被注入髓核，如圖1中所示，以填補纖維環(huán)中的任何裂隙或孔洞，封閉椎間盤骨終板，增加椎間盤的壓力，并增加椎間隙的高度。一般來說，纖維蛋白封閉劑被注射到靠近纖維環(huán)缺損的位置。通常，纖維蛋白封閉劑將流入纖維環(huán)的裂隙，并且一些纖維蛋白封閉劑可能因此流出椎間盤內(nèi)間隙。注射也可以覆蓋鄰接椎間盤的區(qū)域，直接注射到神經(jīng)根以及周圍區(qū)域，這可以保護這些區(qū)域免受滲漏的髓核物質(zhì)的影響。密封裂隙和骨終板，制止了有害的化學物質(zhì)向椎間盤環(huán)境的滲漏，并防止了免疫系統(tǒng)針對受損的椎間盤引發(fā)異物反應(yīng)。增加椎間隙，減輕了在神經(jīng)根上的壓力。也即是，由于該注射，椎間盤高度增加，這增加了椎板之間的間隙，這繼而又減輕了對椎板上的神經(jīng)根的壓力。對于本申請，用生長因子補充纖維蛋白封閉劑，可以促進受損組織的修復或纖維蛋白封閉劑逐步被健康的組織取代。
改良的纖維蛋白封閉劑組合物的應(yīng)用可以通過參考下面的實施例被更好地理解。這些實施例是代表性的，不應(yīng)被解釋為限制本發(fā)明或其權(quán)利要求的范圍。除非另有說明(實施例3)，在這些實施例中所使用的纖維蛋白封閉劑不含有皮質(zhì)類固醇，所述的程序是在不存在對髓核和纖維環(huán)的加熱步驟和不進行部分或全部椎間盤切除術(shù)的情況下進行的。
實施例1熒光透視經(jīng)椎間孔硬膜外注射 患者以俯臥位躺在成像臺上，放置并調(diào)整熒光屏，以定位受影響的神經(jīng)根的椎間孔。在麻醉皮膚和深部組織之后，導入彎形22號(22ga.)×3.5″針。在直接X線透視觀察下，使該針向前移動至前硬膜外間隙中的位置。該針的定位通過側(cè)位X光視圖和通過經(jīng)由該針注射造影劑介質(zhì)來驗證。這樣的定位可能需要或者可能不需要進一步的調(diào)整。如果被調(diào)整，則該針的位置再次進行驗證。該針前進進入正確的區(qū)域，可能以與原始病痛相一致的方式刺激疼痛。因此，針的安置也可以通過患者的疼痛感來驗證。硬膜外間隙用可注射的麻醉藥進行麻醉。然后，含纖維蛋白原和凝血酶的纖維蛋白封閉劑(在凝結(jié)之前)通過連續(xù)的輕輕施壓經(jīng)由該針而被導入，直到該雙筒注射器系統(tǒng)中的容量被完全耗盡。所述凝血酶或纖維蛋白原或兩者已用含有至少一種添加劑的溶液重構(gòu)。然后，纖維蛋白封閉劑包被神經(jīng)根和纖維環(huán)，而針被撤回。在該程序之后，觀察患者，監(jiān)測生命體征，進行大約20-30分鐘。
對于該程序，充足體積的纖維蛋白封閉劑被注射，以有效地流力分割(hydro-dissect)被靶向的神經(jīng)根周圍的區(qū)域。據(jù)信，由于硬膜外間隙的無血管屬性，吸收/降解期通常長于在具有更多的血管分布并在施用時暴露于室內(nèi)空氣的區(qū)域中的開放應(yīng)用中所觀察到的吸收/降解期。
纖維蛋白封閉劑可封住與椎間盤突出相關(guān)的環(huán)裂隙的能力為患者提供了治療益處。已知化學性神經(jīng)根炎或神經(jīng)根炎癥在一些情況下是相當痛苦的。據(jù)信，以上面描述的方式使用纖維蛋白封閉劑，不僅包覆了神經(jīng)根，而且封住了在突出的椎間盤周圍的環(huán)裂隙。(參見圖1)。由于受影響的神經(jīng)根周圍區(qū)域的流力分割，該封閉劑也從纖維環(huán)的外部封住了環(huán)裂隙。
實施例2熒光透視引導下的椎間盤內(nèi)注射 在無菌制備之后，套管針在斜位投影中被遞送至上關(guān)節(jié)突。彎形脊椎穿刺針經(jīng)過套管針被遞送至椎間盤。前后位和側(cè)位X光投影被用來證實正確的針位置。如果針位置需要被調(diào)整，則再次通過X線透視證實其安置。造影劑被注射以證實針的位置。在患有化學性神經(jīng)根炎的患者中，可以觀察到造影劑通過環(huán)裂隙發(fā)生滲漏和/或盤內(nèi)病理可以被鑒定。一旦該針被恰當?shù)刂糜诒P內(nèi)間隙中，注入纖維蛋白封閉劑(或其組分)。凝血酶或纖維蛋白原或兩者已用含有至少一種添加劑的溶液重構(gòu)。當纖維蛋白封閉劑封住環(huán)裂隙時，觀察到該纖維蛋白封閉劑對盤內(nèi)間隙的造影劑施力?；蛘撸煊皠┡c封閉劑一同被注入?；蛘?，不使用造影劑。該方法封住了纖維環(huán)的缺損/裂隙，并且阻止了化學滲漏并有助于椎間盤內(nèi)的復原。
實施例3
注射纖維蛋白封閉劑與注射含有皮質(zhì)類固醇的纖維蛋白封閉劑的比較 20名患者被分成兩組，每組10名。所有患者都有因為纖維環(huán)中的缺損(裂隙)引起的椎間盤退化而產(chǎn)生的疼痛。所有患者之前都經(jīng)歷了至少6個月的常規(guī)保守性治療卻未見效果。使用實施例2中的程序，第一組患者椎間盤內(nèi)注射以含有纖維蛋白原和凝血酶的纖維蛋白封閉劑。使用實施例2中的程序，第二組患者椎間盤內(nèi)注射以含有纖維蛋白原、凝血酶和倍他米松(一種皮質(zhì)類固醇)的纖維蛋白封閉劑。該皮質(zhì)類固醇是在凝血酶組分中。在手術(shù)之前和手術(shù)后預定的時間間隔，對每名患者的背痛和腿痛按0-10級進行評級。結(jié)果(VAS分數(shù))顯示于圖3和圖4中。正如可以看到的，相對于用含有倍他米松的纖維蛋白封閉劑進行注射的患者，用單獨的纖維蛋白封閉劑(不含倍他米松)注射的患者經(jīng)歷了優(yōu)異的疼痛緩解。曾被認為的是，接受包含倍他米松的注射的患者會有優(yōu)異的效果，原因是倍他米松具有減輕炎癥的作用。然而，觀察到的情況相反。事實上，僅僅注射以纖維蛋白封閉劑的患者經(jīng)歷了明顯改善的疼痛緩解，這不僅僅是在手術(shù)后1周，而且尤其在手術(shù)后12周。這些結(jié)果是令人吃驚和出乎意料的。
實施例4用局部麻醉劑重構(gòu)的纖維蛋白封閉劑 患者用含有局部麻醉劑的纖維蛋白封閉劑來治療。該局部麻醉劑被用來重構(gòu)凝血酶。患者遭受著由于纖維環(huán)中的缺損(裂隙)導致的椎間盤退化而產(chǎn)生的疼痛。使用實施例2中的方法，患者被盤內(nèi)注射以含有纖維蛋白原、凝血酶和局部麻醉劑(3cc的75％布比卡因)的纖維蛋白封閉劑。局部麻醉劑被用來重構(gòu)凝血酶。纖維蛋白原、凝血酶和局部麻醉劑總共5cc被注射。在手術(shù)之前和手術(shù)之后的預定時間間隔，患者的背痛和腿痛按0-10級進行評級。對于背痛，結(jié)果如下治療前，4；治療后一周，4；治療后三周，1；治療后六周，1。在治療前和治療后，腿痛都是0。由于疼痛在六周后的顯著減輕，這些結(jié)果是令人驚訝和出乎意料的。
****** 料想到，通過以類似于上述實施例中所述的方式使用纖維蛋白封閉劑，本發(fā)明可以用來解決各種病狀。本發(fā)明的討論引用了特定的裝置、材料和實施方式，這些詳盡闡述了要求保護的發(fā)明的有限應(yīng)用。本發(fā)明并不限于這些特定情況，而是適用于所有的等價情況。盡管本發(fā)明已經(jīng)參考特定的裝置、材料和實施方式進行了描述，但應(yīng)該理解，本發(fā)明并不限于這些被公開的特定情況，相反，可以延伸至在權(quán)利要求的范圍內(nèi)的所有等價情況。
權(quán)利要求
1.一種治療椎間盤的方法，所述椎間盤通過纖維環(huán)中的至少一個缺損滲漏髓核，所述方法包括向所述椎間盤注入纖維蛋白封閉劑以減少所述至少一個缺損的至少部分缺損，其中被注入到所述椎間盤的所述纖維蛋白封閉劑包含纖維蛋白原和活化化合物，其中在注射之后形成至少部分所述纖維蛋白，其中所述纖維蛋白原、所述活化化合物或兩者已用含有至少一種添加劑的溶液重構(gòu)，條件是被注入到所述椎間盤的所述纖維蛋白封閉劑缺少皮質(zhì)類固醇。
2.權(quán)利要求1的方法，條件是所述髓核和所述纖維環(huán)均未被加熱。
3.權(quán)利要求1的方法，其中所述纖維蛋白封閉劑基本上由纖維蛋白原、活化化合物，以及至少一種添加劑和任選的氯化鈣組成。
4.權(quán)利要求1的方法，其中所述纖維蛋白封閉劑由纖維蛋白原、活化化合物和至少一種添加劑組成，并任選地含有氯化鈣。
5.權(quán)利要求1的方法，其中氯化鈣和所述纖維蛋白原以及所述活化化合物一起被注射。
6.權(quán)利要求1的方法，其中所述活化化合物是凝血酶。
7.權(quán)利要求1的方法，其中所述方法由所述注射步驟構(gòu)成。
8.權(quán)利要求1的方法，其中所述添加劑選自抗生素；抗增殖藥物、細胞毒性藥物和抗腫瘤藥物，包括化療藥；止痛劑；抗血管生成劑；抗體；抗病毒藥；細胞因子；集落刺激因子；蛋白質(zhì)；化學引誘物；EDTA；組胺；抗組胺藥；促紅細胞生成素；抗真菌藥；抗寄生蟲藥；非皮質(zhì)類固醇消炎藥；抗凝劑；麻醉劑；鎮(zhèn)痛藥；腫瘤學藥劑；心血管藥物；維生素和其他營養(yǎng)補充劑；激素；糖蛋白；纖連蛋白；肽，包括多肽和蛋白質(zhì)；干擾素；軟骨誘導因子；蛋白酶抑制劑；血管收縮劑、血管舒張劑、脫礦質(zhì)骨或骨形態(tài)發(fā)生蛋白；荷爾蒙；脂質(zhì)；碳水化合物；蛋白聚糖；抗血管生成素；抗原；DBM；透明質(zhì)酸及其鹽和衍生物；多糖；纖維素化合物及其衍生物；多種抗體；基因治療劑；遺傳改造細胞，干細胞包括帶有轉(zhuǎn)化生長因子的間質(zhì)干細胞，和/或其它細胞；細胞生長因子；II型膠原；彈性蛋白；硫酸糖胺多糖(sGAG)、硫酸葡萄糖胺；pH修飾劑；甲磺酰甲烷(MSM)；成骨化合物；骨傳導化合物；纖維蛋白溶酶原；核苷酸；寡核苷酸；多核苷酸；聚合物；成骨蛋白1(OP-1，包括重組OP-1)；LMP-1(Lim礦化蛋白1)；軟骨；含氧組分；酶；褪黑素；維生素；以及營養(yǎng)劑。
9.權(quán)利要求1的方法，其中至少一種添加劑是局部麻醉劑。
10.權(quán)利要求1的方法，其中沒有任何部分的所述髓核已通過手術(shù)被移除。
11.權(quán)利要求1的方法，其中所述至少一個缺損是所述纖維環(huán)中的撕裂或裂隙。
12.權(quán)利要求1的方法，其中所述椎間盤的正常流體靜壓被恢復，或者正常的椎間盤高度被恢復，或者兩者均被恢復。
13.權(quán)利要求1的方法，其中所述纖維蛋白原是自體的。
14.權(quán)利要求1的方法，其中所述注射是通過使用雙筒注射器來實施。
15.權(quán)利要求1的方法，其中所述活化化合物是凝血酶，并且其中纖維蛋白原和凝血酶的混合物被注射。
16.權(quán)利要求1的方法，其中所述活化化合物是凝血酶，并且其中所述纖維蛋白原和凝血酶被先后注射，并且至少部分地在所述椎間盤中混合。
17.權(quán)利要求1的方法，其中所述添加劑在所述纖維蛋白原和凝血酶之前、同時或之后被順序地注射，并且至少部分地在所述椎間盤中混合。
18.權(quán)利要求1的方法，其中所述椎間盤用所述纖維蛋白封閉劑在多個位點進行注射。
19.權(quán)利要求1的方法，其中所述注射通過下列程序發(fā)生將具有針尖的套管針插入到椎間盤內(nèi)間隙，到達鄰近所述至少一個缺損的位置；將第二支針或聚合物導管通過所述套管針插入直至所述套管針的針尖，但不超過所述套管針的針尖；和通過所述第二支針或聚合物導管注入所述纖維蛋白封閉劑。
20.權(quán)利要求1的方法，其中所述椎間盤是腰椎間盤。
21.權(quán)利要求1的方法，其中所述椎間盤是頸椎間盤。
22.權(quán)利要求1的方法，其中所述椎間盤是胸椎間盤。
23.權(quán)利要求1的方法，其中在注射所述纖維蛋白封閉劑之前、在注射所述纖維蛋白封閉劑的同時，或者在已注射所述纖維蛋白封閉劑之后，注射造影劑。
24.一種治療人背部的方法，包括將纖維蛋白封閉劑注入椎間盤以封住纖維環(huán)的至少一個缺損，其中所述纖維蛋白封閉劑包含纖維蛋白原和凝血酶，其中所述纖維蛋白原和凝血酶在注射之后形成至少部分所述纖維蛋白，其中所述纖維蛋白原、所述凝血酶或兩者已用含有至少一種添加劑的溶液重構(gòu)，并且其中所述纖維蛋白封閉劑不包含皮質(zhì)類固醇。
25.權(quán)利要求24的方法，條件是所述髓核和所述纖維環(huán)均未被加熱。
26.權(quán)利要求24的方法，其中所述纖維蛋白封閉劑基本上由纖維蛋白原、活化化合物和至少一種添加劑組成。
27.權(quán)利要求24的方法，其中所述纖維蛋白封閉劑由纖維蛋白原、活化化合物、至少一種添加劑和氯化鈣組成。
28.權(quán)利要求24的方法，其中氯化鈣和所述纖維蛋白原以及所述凝血酶一起被注射。
29.權(quán)利要求24的方法，其中所述方法由所述注射步驟構(gòu)成。
30.權(quán)利要求24的方法，其中所述活化化合物是凝血酶。
31.權(quán)利要求24的方法，其中所述添加劑選自抗生素；抗增殖藥物、細胞毒性藥物和抗腫瘤藥物，包括化療藥；止痛劑；抗血管生成劑；抗體；抗病毒藥；細胞因子；集落刺激因子；蛋白質(zhì)；化學引誘物；EDTA；組胺；抗組胺藥；促紅細胞生成素；抗真菌藥；抗寄生蟲藥；非皮質(zhì)類固醇消炎藥；抗凝劑；麻醉劑；鎮(zhèn)痛藥；腫瘤學藥劑；心血管藥物；維生素和其他營養(yǎng)補充劑；激素；糖蛋白；纖連蛋白；肽，包括多肽和蛋白質(zhì)；干擾素；軟骨誘導因子；蛋白酶抑制劑；血管收縮劑、血管舒張劑、脫礦質(zhì)骨或骨形態(tài)發(fā)生蛋白；荷爾蒙；脂質(zhì)；碳水化合物；蛋白聚糖；抗血管生成素；抗原；DBM；透明質(zhì)酸及其鹽和衍生物；多糖；纖維素化合物及其衍生物；多種抗體；基因治療劑；遺傳改造細胞，干細胞包括帶有轉(zhuǎn)化生長因子的間質(zhì)干細胞，和/或其它細胞；細胞生長因子；II型膠原；彈性蛋白；硫酸糖胺多糖(sGAG)、硫酸葡萄糖胺；pH修飾劑；甲磺酰甲烷(MSM)；成骨化合物；骨傳導化合物；纖維蛋白溶酶原；核苷酸；寡核苷酸；多核苷酸；聚合物；成骨蛋白1(OP-1，包括重組OP-1)；LMP-1(Lim礦化蛋白1)；軟骨；含氧組分；酶；褪黑素；維生素；以及營養(yǎng)劑。
32.權(quán)利要求24的方法，其中至少一種添加劑是局部麻醉劑。
33.權(quán)利要求24的方法，其中沒有任何部分的所述髓核已通過手術(shù)被移除。
34.權(quán)利要求24的方法，其中所述至少一個缺損是所述纖維環(huán)中的撕裂或裂隙。
35.權(quán)利要求24的方法，其中所述椎間盤的正常流體靜壓被恢復，或者正常的椎間盤高度被恢復，或者兩者均被恢復。
36.權(quán)利要求24的方法，其中所述纖維蛋白原是自體的。
37.權(quán)利要求24的方法，其中所述注射是通過使用雙筒注射器來實施。
38.權(quán)利要求24的方法，其中所述活化化合物是凝血酶，并且其中纖維蛋白原和凝血酶的混合物被注射。
39.權(quán)利要求24的方法，其中所述活化化合物是凝血酶，并且其中所述纖維蛋白原和凝血酶被先后注射，并且至少部分地在所述椎間盤中混合。
40.權(quán)利要求24的方法，其中所述椎間盤用所述纖維蛋白封閉劑在所述椎間盤中的多個位置進行注射。
41.權(quán)利要求24的方法，其中所述注射通過下列程序發(fā)生將具有針尖的套管針插入到椎間盤內(nèi)間隙，到達鄰近所述至少一個缺損的位置；將第二支針或聚合物導管通過所述套管針插入直至所述套管針的針尖，但不超過所述套管針的針尖；和通過所述第二支針或聚合物導管注入所述纖維蛋白封閉劑。
42.權(quán)利要求24的方法，其中所述椎間盤是腰椎間盤。
43.權(quán)利要求24的方法，其中所述椎間盤是頸椎間盤。
44.權(quán)利要求24的方法，其中所述椎間盤是胸椎間盤。
45.權(quán)利要求24的方法，其中在注射所述纖維蛋白封閉劑之前、在注射所述纖維蛋白封閉劑的同時，或者在已注射所述纖維蛋白封閉劑之后，注射造影劑。
46.權(quán)利要求24的方法，其中所述添加劑在所述纖維蛋白原和凝血酶之前、同時或者之后被順序地注射，并且至少部分地在所述椎間盤中混合。
47.一種治療人背部的方法，包括在人椎間盤內(nèi)提供纖維蛋白原和凝血酶的混合物以治療纖維環(huán)的至少一個缺損，其中所述纖維蛋白原、所述凝血酶或兩者已用含有至少一種添加劑的溶液重構(gòu)，并且其中所述混合物不包含皮質(zhì)類固醇。
48.權(quán)利要求47的方法，條件是所述髓核和所述纖維環(huán)均未被加熱。
49.權(quán)利要求47的方法，其中所述纖維蛋白封閉劑基本上由纖維蛋白原、凝血酶和至少一種添加劑組成。
50.權(quán)利要求47的方法，其中所述纖維蛋白封閉劑由纖維蛋白原、凝血酶、至少一種添加劑和氯化鈣組成。
51.權(quán)利要求47的方法，其中氯化鈣和所述纖維蛋白原以及所述凝血酶一起被提供。
52.權(quán)利要求47的方法，其中所述方法由所述提供步驟構(gòu)成。
53.權(quán)利要求47的方法，其中所述添加劑選自抗生素；抗增殖藥物、細胞毒性藥物和抗腫瘤藥物，包括化療藥；止痛劑；抗血管生成劑；抗體；抗病毒藥；細胞因子；集落刺激因子；蛋白質(zhì)；化學引誘物；EDTA；組胺；抗組胺藥；促紅細胞生成素；抗真菌藥；抗寄生蟲藥；非皮質(zhì)類固醇消炎藥；抗凝劑；麻醉劑；鎮(zhèn)痛劑；腫瘤學藥劑；心血管藥物；維生素和其他營養(yǎng)補充劑；激素；糖蛋白；纖連蛋白；肽，包括多肽和蛋白質(zhì)；干擾素；軟骨誘導因子；蛋白酶抑制劑；血管收縮劑、血管舒張劑、脫礦質(zhì)骨或骨形態(tài)發(fā)生蛋白；荷爾蒙；脂質(zhì)；碳水化合物；蛋白聚糖；抗血管生成素；抗原；DBM；透明質(zhì)酸及其鹽和衍生物；多糖；纖維素化合物及其衍生物；多種抗體；基因治療劑；遺傳改造細胞，干細胞包括帶有轉(zhuǎn)化生長因子的間質(zhì)干細胞，和/或其它細胞；細胞生長因子；II型膠原；彈性蛋白；硫酸糖胺多糖(sGAG)、硫酸葡萄糖胺；pH修飾劑；甲磺酰甲烷(MSM)；成骨化合物；骨傳導化合物；纖維蛋白溶酶原；核苷酸；寡核苷酸；多核苷酸；聚合物；成骨蛋白1(OP-1，包括重組OP-1)；LMP-1(Lim礦化蛋白1)；軟骨；含氧組分；酶；褪黑素；維生素；以及營養(yǎng)劑。
53.權(quán)利要求47的方法，其中至少一種添加劑是局部麻醉劑。
54.權(quán)利要求47的方法，其中沒有任何部分的所述髓核已通過手術(shù)被移除。
55.權(quán)利要求47的方法，其中所述至少一個缺損是所述纖維環(huán)中的撕裂或裂隙。
56.權(quán)利要求47的方法，其中所述椎間盤的正常流體靜壓被恢復，或者正常的椎間盤高度被恢復，或者兩者均被恢復。
57.權(quán)利要求47的方法，其中所述纖維蛋白原是自體的。
58.權(quán)利要求47的方法，其中所述提供是通過使用雙筒注射器來實施。
59.權(quán)利要求47的方法，其中纖維蛋白原、凝血酶和所述至少一種添加劑的混合物被提供。
60.權(quán)利要求47的方法，其中所述纖維蛋白原和凝血酶被先后提供，并且至少部分地在所述椎間盤中混合。
61.權(quán)利要求47的方法，其中所述椎間盤在該椎間盤中的多個位置被提供以所述纖維蛋白封閉劑。
62.權(quán)利要求47的方法，其中所述注射通過下列程序發(fā)生將具有針尖的套管針插入到椎間盤內(nèi)間隙，到達鄰近所述至少一個缺損的位置；將第二支針或聚合物導管通過所述套管針插入直至所述套管針的針尖，但不超過所述套管針的針尖；和通過所述第二支針或聚合物導管注入所述纖維蛋白封閉劑。
63.權(quán)利要求47的方法，其中所述椎間盤是腰椎間盤。
64.權(quán)利要求47的方法，其中所述椎間盤是頸椎間盤。
65.權(quán)利要求47的方法，其中所述椎間盤是胸椎間盤。
66.權(quán)利要求47的方法，其中在注射所述纖維蛋白封閉劑之前、在注射所述纖維蛋白封閉劑的同時，或者在已注射所述纖維蛋白封閉劑之后，注射造影劑。
67.權(quán)利要求47的方法，其中所述添加劑在所述纖維蛋白原和凝血酶之前、同時或者之后被順序地注射，并且至少部分地在所述椎間盤中混合。
68.試劑盒，包括纖維蛋白原，凝血酶，至少一種添加劑，脊椎穿刺針、或者聚合物導管、或者脊椎穿刺針和聚合物導管，其中所述試劑盒不包括皮質(zhì)類固醇，并且所述試劑盒不包括向椎間盤提供熱能的器件。
69.權(quán)利要求68的試劑盒，其中至少一種添加劑是局部麻醉劑。
70.權(quán)利要求68的試劑盒，還包括氯化鈣。
71.權(quán)利要求68的試劑盒，其中所述添加劑選自抗生素；抗增殖藥物、細胞毒性藥物和抗腫瘤藥物，包括化療藥；止痛劑；抗血管生成劑；抗體；抗病毒藥；細胞因子；集落刺激因子；蛋白質(zhì)；化學引誘物；EDTA；組胺；抗組胺藥；促紅細胞生成素；抗真菌藥；抗寄生蟲藥；非皮質(zhì)類固醇消炎藥；抗凝劑；麻醉劑；鎮(zhèn)痛劑；腫瘤學藥劑；心血管藥物；維生素和其他營養(yǎng)補充劑；激素；糖蛋白；纖連蛋白；肽，包括多肽和蛋白質(zhì)；干擾素；軟骨誘導因子；蛋白酶抑制劑；血管收縮劑、血管舒張劑、脫礦質(zhì)骨或骨形態(tài)發(fā)生蛋白；荷爾蒙；脂質(zhì)；碳水化合物；蛋白聚糖；抗血管生成素；抗原；DBM；透明質(zhì)酸及其鹽和衍生物；多糖；纖維素化合物及其衍生物；多種抗體；基因治療劑；遺傳改造細胞，干細胞包括帶有轉(zhuǎn)化生長因子的間質(zhì)干細胞，和/或其它細胞；細胞生長因子；II型膠原；彈性蛋白；硫酸糖胺多糖(sGAG)、硫酸葡萄糖胺；pH修飾劑；甲磺酰甲烷(MSM)；成骨化合物；骨傳導化合物；纖維蛋白溶酶原；核苷酸；寡核苷酸；多核苷酸；聚合物；成骨蛋白1(OP-1，包括重組OP-1)；LMP-1(Lim礦化蛋白1)；軟骨；含氧組分；酶；褪黑素；維生素；以及營養(yǎng)劑。
72.權(quán)利要求68的試劑盒，其中所述纖維蛋白原和凝血酶是凍干狀態(tài)。
73.權(quán)利要求69的試劑盒，還包括套管針。
74.權(quán)利要求69的試劑盒，其中聚合物導管的大小使得其不會在使用期間延伸超過套管針的針尖。
75.產(chǎn)生試劑盒的方法，包括提供纖維蛋白原組分，凝血酶組分，至少一種添加劑，以及脊椎穿刺針、或聚合物導管、或脊椎穿刺針和聚合物導管，其中所述試劑盒不包括皮質(zhì)類固醇，并且所述試劑盒不包括向椎間盤提供熱能的器件。
76.權(quán)利要求75的方法，其中所述聚合物導管的大小使得其不會在使用期間延伸超過所述套管針的針尖。
77.權(quán)利要求75的方法，其中所述脊椎穿刺針的大小使得其不會在使用期間延伸超過所述套管針的針尖。
78.含有纖維蛋白原的第一溶液和含有凝血酶的第二溶液在制備用于治療由于纖維環(huán)中的至少一個缺損而滲漏髓核的哺乳動物椎間盤的藥物組合物中的應(yīng)用，其中含有添加劑的溶液被用來重構(gòu)所述纖維蛋白原、所述凝血酶或兩者，其中所述第一溶液和第二溶液均不含有皮質(zhì)類固醇。
全文摘要
治療由于纖維環(huán)中的至少一個缺損而滲漏髓核的椎間盤的方法。該方法包括向椎間盤注入纖維蛋白封閉劑，以減少所述至少一個缺損的至少部分缺損，其中被注入椎間盤的纖維蛋白封閉劑包括纖維蛋白原和活化化合物，其中至少部分的纖維蛋白在注射之后形成，其中所述纖維蛋白原、所述活化化合物或兩者已用含有至少一種添加劑的溶液重構(gòu)，前提是被注入椎間盤的纖維蛋白封閉劑缺少皮質(zhì)類固醇。
文檔編號A61M31/00GK101048190SQ200580036813
公開日2007年10月3日 申請日期2005年10月31日 優(yōu)先權(quán)日2004年10月29日
發(fā)明者B·D·布爾金肖, S·I·惠特洛克, K·保扎, M·I·理查德, J·B·羅根 申請人:脊柱修復公司