專利名稱：σ受體抑制劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及對(duì)σ受體具有藥理活性的化合物，尤其涉及某些吡唑衍生物、制備這些化合物的方法、含有所述化合物的藥物組合物及其在治療和預(yù)防中的用途，尤其是在精神病或疼痛治療中的用途。
背景技術(shù)：
最近幾年通過(guò)更好的了解與目標(biāo)疾病相關(guān)的蛋白質(zhì)和其它生物分子的結(jié)構(gòu)已經(jīng)極大地促進(jìn)了新治療劑的研究。這些蛋白質(zhì)中的重要一類(lèi)是σ受體，它是中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)的細(xì)胞表面受體并且可能與類(lèi)鴉片的煩躁不安、致幻作用和心臟刺激作用有關(guān)。從σ-受體的生物和功能研究來(lái)看，已經(jīng)有證據(jù)表明σ-受體配體可能用于治療精神病和諸如張力障礙和遲發(fā)性運(yùn)動(dòng)障礙等的運(yùn)動(dòng)失調(diào)、與亨廷頓舞蹈病或圖雷特(Tourette)綜合征相關(guān)的運(yùn)動(dòng)障礙以及帕金森氏病(Walker，J.M.et al，Pharmacological Reviews，1990，42，355)。已經(jīng)報(bào)道了已知的σ受體配體林卡唑在臨床上顯示了在治療精神病方面的效果(Snyder，S.H.，Largent，B.L.J.Neuropsychiatry 1989，1，7)。σ結(jié)合位點(diǎn)對(duì)于諸如(+)-SKF10047、(+)-環(huán)唑辛和(+)-戊唑辛等的某些鴉片劑苯并嗎啡烷的右旋異構(gòu)體和諸如氟哌啶醇等的某些發(fā)作性睡病藥具有優(yōu)先的親和力。σ受體具有至少兩種亞型，它們可以通過(guò)上述藥理活性藥物的立體選擇性異構(gòu)體進(jìn)行甄別。SKF10047對(duì)σ-1位點(diǎn)具有納摩爾的親和力，對(duì)σ-2位點(diǎn)具有微摩爾的親和力。氟哌啶醇對(duì)兩種亞型具有類(lèi)似的親和力。還不知道內(nèi)源性σ配體，雖然暗示孕酮可能是其中的一種?？赡艿摩椅稽c(diǎn)介導(dǎo)的藥物效應(yīng)包括谷氨酸鹽受體功能、神經(jīng)遞質(zhì)響應(yīng)、神經(jīng)保護(hù)、行為和認(rèn)知的調(diào)節(jié)(Quirion，R.et al.Trends Pharmacol.Sci，1992，1385-86)。大多數(shù)研究暗示σ結(jié)合位點(diǎn)(受體)是信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)級(jí)聯(lián)的質(zhì)膜組件。已經(jīng)將已報(bào)道的為選擇性σ-配體的藥物評(píng)價(jià)為抗精神病藥(Hanner，M.et al.Proc.Natl.Acad.Sci，1996，938072-8077)。在CNS、免疫和內(nèi)分泌系統(tǒng)中存在σ受體提示σ受體可能作為這三個(gè)系統(tǒng)的連接物。
考慮到σ受體激動(dòng)劑或拮抗劑的潛在的治療應(yīng)用，曾致力于尋找選擇性的配體。因此，現(xiàn)有技術(shù)公開(kāi)了不同的σ受體配體。
國(guó)際專利申請(qǐng)WO 91/09594一般地公開(kāi)了一大類(lèi)σ受體的配體，其中一些是在環(huán)氮原子上具有任選取代的芳基或雜芳基、烷基、烯基、炔基、烷氧基或烷氧基烷基取代基的4-苯基哌啶、-四氫-吡啶或-哌嗪化合物。通過(guò)提及許多這樣的取代基定義術(shù)語(yǔ)芳基和雜芳基。
歐洲專利公開(kāi)EP 0 414 289 A1一般地公開(kāi)了一類(lèi)哌啶的氮原子被碳?xì)浠衔锘鶊F(tuán)取代的1，2，3，4-四氫-螺[萘-1，4’-哌啶]和1，4-二氫-螺[萘-1，4’-哌啶]衍生物，其被宣稱具有選擇性σ受體拮抗活性。該專利中定義的術(shù)語(yǔ)碳?xì)浠衔锖w了所有的可能的直鏈、環(huán)狀、雜環(huán)等基團(tuán)。然而，只明確公開(kāi)了具有芐基、苯乙基、環(huán)烷基甲基、呋喃基或噻吩基甲基或低級(jí)烷基或烯基作為哌啶氮原子上的碳?xì)浠衔锶〈幕衔?。該文獻(xiàn)聲稱所述化合物置換σ位點(diǎn)的氚化的二甲苯基胍(DTG)，具有高于200nM的效能。其中提及的特別優(yōu)選的化合物是1’-芐基-1，2，3，4-四氫-螺[萘-1，4’-哌啶]。
歐洲專利公開(kāi)EP 0 445 974 A2一般地公開(kāi)了相應(yīng)的螺[茚滿-1，4’-哌啶]和螺[苯并環(huán)庚烯-5，4’-哌啶]衍生物。該文獻(xiàn)敘也僅聲稱所述化合物置換σ位點(diǎn)上的氚化的二甲苯基胍(DTG)，具有高于200nM的效能。
歐洲專利申請(qǐng)EP 0 431 943 A2涉及更加廣泛的一類(lèi)哌啶氮原子被取代的螺哌啶化合物并且聲稱其可以用作抗心律失常劑以及用于受損心泵功能。所述申請(qǐng)示例性地給出若干化合物，其大部分在螺環(huán)體系中含有氧和/或磺酰氨基取代基。剩余的化合物中，主要部分具有與螺原子團(tuán)相連的另一極性取代基和/或其在哌啶氮原子上的取代基中具有某些極性取代基。沒(méi)有給出或暗示這些化合物對(duì)σ受體的作用。
現(xiàn)在仍然需要尋找對(duì)σ受體具有有效的和選擇性的藥理活性并具有良好“可藥性(drugability)”的化合物，所述可藥性即與給藥、分布、代謝和排泄相關(guān)的良好的藥物性質(zhì)。
發(fā)明概述我們已發(fā)現(xiàn)一族吡唑衍生物，其為σ受體的強(qiáng)選擇性抑制劑。所述化合物具有與含有5個(gè)、6個(gè)或7個(gè)碳原子的環(huán)烴基稠合的吡唑基團(tuán)。
一方面，本發(fā)明涉及式I的化合物、其藥物可接受的鹽、異構(gòu)體、前藥或溶劑化物 其中R1選自氫、取代的或未取代的烷基、取代的或未取代的環(huán)烴基、取代的或未取代的雜環(huán)基、取代的或未取代的芳基、取代的或未取代的芳烷基以及取代的或未取代的雜環(huán)基烷基；R2選自氫、取代的或未取代的烷基、取代的或未取代的環(huán)烴基、取代的或未取代的烷氧基、取代的或未取代的芳基、取代的或未取代的雜環(huán)基、取代的或未取代的芳烷基以及取代的或未取代的雜環(huán)基烷基；R3和R4獨(dú)立地選自氫、取代的或未取代的烷基、取代的或未取代的環(huán)烴基、取代的或未取代的雜環(huán)基、取代的或未取代的芳基、取代的或未取代的芳烷基以及取代的或未取代的雜環(huán)基烷基，或者R3和R4合起來(lái)形成取代的或未取代的3元至6元環(huán)；R5和R6獨(dú)立地選自氫、取代的或未取代的烷基、取代的或未取代的環(huán)烴基、取代的或未取代的雜環(huán)基、取代的或未取代的芳基、取代的或未取代的芳烷基以及取代的或未取代的雜環(huán)基烷基，或者R5和R6合起來(lái)形成環(huán)中具有3個(gè)至7個(gè)原子的取代的或未取代的雜環(huán)基；n選自0、1和2；m選自0、1、2、3和4；虛線-----是單鍵或雙鍵；前提是當(dāng)R1是苯基、R2是氫、虛線-----是雙鍵、m是1、并且R5和R6形成2，5-二氧代吡咯烷或5-乙氧基，2-氧代-吡咯烷時(shí)，R3和R4不同時(shí)是H或甲基。
在一實(shí)施方案中，R2優(yōu)選氫或烷基；更優(yōu)選氫。還優(yōu)選m是1或2并且n是0或1。此外，還優(yōu)選R3和R4均是氫或烷基；更優(yōu)選均是氫或甲基；并且最優(yōu)選均是氫。此外，優(yōu)選R1選自取代的或未取代的烷基、取代的或未取代的環(huán)烴基、取代的或未取代的雜環(huán)基和取代的或未取代的芳基；更優(yōu)選取代的或未取代的烷基、未取代的環(huán)烴基、未取代的芳基和芳香雜環(huán)基；并且最優(yōu)選甲基、叔丁基、環(huán)己基和苯基。此外，還優(yōu)選R5和R6合起來(lái)形成環(huán)中具有3個(gè)至7個(gè)原子的取代的或未取代的雜環(huán)基，尤其是嗎啉-4-基、2，6-二甲基嗎啉-4-基、哌啶-1-基、4-苯基哌啶-1-基、3-苯基哌啶-1-基、4-芐基哌嗪-1-基、4-苯基-哌嗪-1-基、2-[螺[異苯并呋喃-1(3H)，4’-哌啶]-1’-基、氮雜環(huán)庚烷-1-基、1，2，3，4-四氫-異喹啉-2-基、吡咯烷-1-基、3-苯基-吡咯烷-1-基、異二氫吲哚-2-基或咪唑-1-基；尤其是當(dāng)R2是氫、m是1并且n是1時(shí)；更尤其是當(dāng)R3和R4均是氫時(shí)；并且甚至更尤其是當(dāng)R1是取代的或未取代的苯基時(shí)。當(dāng)R5是芐基并且R6是甲基時(shí)，得到良好結(jié)果。
可以將以上對(duì)于R1至R6、n、m和虛線-----的實(shí)施方案和優(yōu)選物進(jìn)行組合以得到其它優(yōu)選的化合物。
另一方面，本發(fā)明涉及制備式(I)的化合物或其鹽、異構(gòu)體或溶劑化物的方法。
另一方面，本發(fā)明涉及含有上述定義的化合物或其藥物可接受的鹽、對(duì)映體、前藥或溶劑化物，以及藥物可接受的載體、佐劑或介質(zhì)的藥物組合物。
另一方面，本發(fā)明涉及上述定義的化合物在制備治療σ介導(dǎo)的疾病或疾病狀態(tài)的藥物中的用途，或用作藥理學(xué)工具或作為抗焦慮劑或免疫抑制劑，所述σ介導(dǎo)的疾病或疾病狀態(tài)即腹瀉，脂蛋白癥，高脂血癥，高甘油三酸酯血癥，血膽脂醇過(guò)多，肥胖，偏頭痛，關(guān)節(jié)炎，高血壓，心律失常，潰瘍，青光眼，學(xué)習(xí)、記憶和注意力缺陷，認(rèn)知病癥，神經(jīng)變性疾病，脫髓鞘性病，對(duì)包括可卡因、安非他命、酒精和尼古丁在內(nèi)的藥物和化學(xué)物質(zhì)成癮；遲發(fā)性運(yùn)動(dòng)障礙，缺血性中風(fēng)，癲癇癥，中風(fēng)，應(yīng)激，癌癥，精神病疾病狀態(tài)，尤其是抑郁、焦慮或精神分裂癥；炎癥，自身免疫疾病。
附圖的簡(jiǎn)要說(shuō)明

圖1顯示了使用von Frey細(xì)絲法的所有測(cè)試的測(cè)試方案。
圖2顯示了所有測(cè)試的測(cè)試方案，表明區(qū)別在于使用角叉菜膠替代辣椒堿和Hargreaves測(cè)量法替代von Frey細(xì)絲法。
發(fā)明的詳細(xì)說(shuō)明本發(fā)明的典型化合物有效地并選擇性地抑制σ受體。在上述式(I)的化合物的定義中，下列術(shù)語(yǔ)具有下列意義“烷基”指直鏈或支鏈的烴鏈基團(tuán)，由碳原子和氫原子組成，不含有不飽和，具有1至8個(gè)碳原子，并且以單鍵與分子的其余部分相連，例如甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、叔丁基、正戊基等。烷基基團(tuán)可任選地被諸如芳基、鹵素、羥基、烷氧基、羧基、氰基、羰基、?；?、烷氧基羰基、氨基、硝基、巰基和烷硫基等一個(gè)或多個(gè)取代基所取代。如果被芳基取代，即為“芳烷基”基團(tuán)，例如苯甲基和苯乙基。
“烯基”指具有至少2個(gè)碳原子并且具有一個(gè)或多個(gè)不飽和鍵的烷基基團(tuán)。
“環(huán)烴基”指穩(wěn)定的3元至10元飽和或部分飽和的單環(huán)或雙環(huán)基團(tuán)，并且僅由碳原子和氫原子組成，例如環(huán)己基或金剛烷基。除非說(shuō)明書(shū)中另有明確的說(shuō)明，術(shù)語(yǔ)“環(huán)烴基”旨在包括任選地被諸如烷基、鹵素、羥基、氨基、氰基、硝基、烷氧基、羧基、烷氧基羰基等的一個(gè)或多個(gè)取代基所取代的環(huán)烴基基團(tuán)。
“芳基”指單環(huán)和多環(huán)基團(tuán)，其包括含有單獨(dú)的和/或稠合的芳基基團(tuán)的多環(huán)基團(tuán)。通常的芳基基團(tuán)含有1至3個(gè)單獨(dú)的或稠合的環(huán)并且具有6至約18個(gè)碳環(huán)原子，例如苯基、萘基、茚基、菲基或蒽基基團(tuán)。所述芳基基團(tuán)可任選地被諸如羥基、巰基、鹵素、烷基、苯基、烷氧基、鹵代烷基、硝基、氰基、二烷基氨基、氨基烷基、?；?、烷氧基羰基等的一個(gè)或多個(gè)取代基所取代。
“雜環(huán)基”指芳香的或非芳香的穩(wěn)定3元至15元環(huán)基團(tuán)，其由碳原子和1至5個(gè)選自氮、氧和硫的雜原子組成，優(yōu)選含有一個(gè)或多個(gè)雜原子的4元至8元環(huán)，更優(yōu)選含有一個(gè)或多個(gè)雜原子的5元或6元環(huán)。出于本發(fā)明的目的，所述雜環(huán)可以是芳香的、飽和的或部分飽和的，并且還可以是單環(huán)、雙環(huán)或三環(huán)體系，該體系可以包括稠環(huán)體系；在所述雜環(huán)基基團(tuán)中的氮、碳、硫原子可任選地被氧化；所述氮原子可以被任意地季銨化；并且所述雜環(huán)基基團(tuán)可以是部分或完全飽和的或是芳香的。這樣的雜環(huán)的實(shí)例包括，但不限于氮雜卓(azepine)、苯并咪唑、苯并噻唑、呋喃、異噻唑、咪唑、吲哚、哌啶、哌嗪、嘌呤、喹啉、噻二唑、四氫呋喃、香豆素、嗎啉、吡咯、吡唑、噁唑、異噁唑、三唑、咪唑等。除非說(shuō)明書(shū)中另有明確的說(shuō)明，術(shù)語(yǔ)“雜環(huán)基”旨在包括任選地被諸如羥基、巰基、鹵素、烷基、苯基、烷氧基、鹵代烷基、硝基、氰基、二烷基氨基、氨基烷基、?；⑼檠趸驶?、磺?；?、磺?；被?、烷基或芳基磺酰基氨基、烷基芳基磺?；被Ⅴ；被?、乙酰胺基等的一個(gè)或多個(gè)取代基所取代的雜環(huán)基基團(tuán)。
“烷氧基”指式-ORa的基團(tuán)，其中Ra是如上定義的烷基基團(tuán)，所述烷氧基例如是甲氧基、乙氧基、丙氧基等。
“烷氧基羰基”指式-C(O)ORa的基團(tuán)，其中Ra是如上定義的烷基基團(tuán)，所述烷氧基羰基例如是甲氧基羰基、乙氧基羰基、丙氧基羰基等。
“烷基硫基”指式-SRa的基團(tuán)，其中Ra為如上定義的烷基基團(tuán)，所述硫代烷基例如為甲硫基、乙硫基、丙硫基等。
“氨基”指式-NH2、-NHRa或-NRaRb的基團(tuán)，可任選地被季銨化，其中Ra和Rb獨(dú)立地是如上定義的烷基基團(tuán)，所述氨基例如是甲氨基、乙氨基、二甲氨基、二乙基氨基、丙氨基等。
“鹵素(halo)”或“鹵素(hal)”指溴、氯、碘或氟。
本文中，本發(fā)明化合物中的取代的基團(tuán)指可以在一個(gè)或多個(gè)可利用的位置上被一個(gè)或多個(gè)合適的基團(tuán)所取代的特定部分，所述合適的基團(tuán)例如為鹵素，例如氟、氯、溴和碘；氰基；羥基；硝基；疊氮基；諸如C1-6烷?；鶊F(tuán)的烷?；珲；龋霍弱０坊?；烷基基團(tuán)，其包括那些具有1至約12個(gè)碳原子或1至約6個(gè)碳原子，并且更優(yōu)選1至3個(gè)碳原子的烷基基團(tuán)；烯基和炔基基團(tuán)，其包括具有一個(gè)或多個(gè)不飽和鍵并且具有2至約12個(gè)碳原子或2至約6個(gè)碳原子的基團(tuán)；烷氧基基團(tuán)，其具有一個(gè)或多個(gè)氧鍵且具有1至約12個(gè)碳原子或1至約6個(gè)碳原子；芳氧基，例如苯氧基；烷基硫基，其包括具有一個(gè)或多個(gè)硫醚鍵并且具有1至約12個(gè)碳原子或1至約6個(gè)碳原子的部分；烷基亞磺?；鶊F(tuán)，其包括具有一個(gè)或多個(gè)亞磺?；I并且具有1至約12個(gè)碳原子或1至約6個(gè)碳原子的部分；烷基磺?；鶊F(tuán)，其包括一個(gè)或多個(gè)磺酰基鍵并且具有1至約12個(gè)碳原子或1至約6個(gè)碳原子的基團(tuán)；氨基烷基基團(tuán)，例如具有一個(gè)或多個(gè)氮原子并且具有1至約12個(gè)碳原子或1至約6個(gè)碳原子的基團(tuán)；碳環(huán)芳基，其具有6個(gè)或更多個(gè)碳，尤其是苯基或萘基以及諸如芐基的芳烷基。除非另有說(shuō)明，被任選取代的基團(tuán)可以在該基團(tuán)的每一個(gè)可取代的位置上具有取代基，并且每一取代都獨(dú)立于其它的取代。
本發(fā)明不包括EP 276 834 A中公開(kāi)的合成中間體，所述合成中間體與R1是甲基、R3＝R4＝R2＝H、R5＝R6＝甲基、n＝2、m＝0并且虛線是雙鍵的通式I化合物對(duì)應(yīng)。本發(fā)明也不包括Indian Journal ofChemistry，Section B，1980，19b，243-45中公開(kāi)的合成中間體，所述合成中間體與其中R5和R6合起來(lái)形成5-乙氧基，2-氧代吡咯烷或5，2-二氧代吡咯烷基團(tuán)的通式I的某些化合物對(duì)應(yīng)。
屬于式(I)的本發(fā)明的具體各個(gè)化合物包括下列化合物1.4，5，6，7-四氫-4-(2-(嗎啉-4-基)乙基)-1-苯基-1H-吲唑，
2.4，5，6，7-四氫-4-(2-(嗎啉-4-基)乙基)-1-苯基-1H-吲唑乙二酸鹽，3.1-(3，4-二氯苯基)-4，5，6，7-四氫-4-(2-(4-苯基哌啶-1-基)乙基)-1H-吲唑，4.1-(3，4-二氯苯基)-4，5，6，7-四氫-4-(2-(4-苯基哌啶-1-基)乙基)-1H-吲唑乙二酸鹽，5.(E)-4，5，6，7-四氫-4-(2-(嗎啉-4-基)亞乙基)-1-苯基-1H-吲唑，6.1-(3，4-二氯苯基)-4，5，6，7-四氫-4-(2-(嗎啉-4-基)乙基)-1H-吲唑，7.1-(3，4-二氯苯基)-4，5，6，7-四氫-4-(2-(嗎啉-4-基)乙基)-1H-吲唑乙二酸鹽，8.4，5，6，7-四氫-1-苯基-4-(2-(4-苯基哌啶-1-基)乙基)-1H-吲唑，9.4，5，6，7-四氫-1-苯基-4-(2-(4-苯基哌啶-1-基)乙基)-1H-吲唑乙二酸鹽，10.4-(2-(4-芐基哌嗪-1-基)乙基)-4，5，6，7-四氫-1-苯基-1H-吲唑，11.4，5，6，7-四氫-1-苯基-4-(2-[螺[異苯并呋喃-1(3H)，4’-哌啶]-1’-基]乙基)-1H-吲唑，12.4，5，6，7-四氫-1-苯基-4-(2-[螺[異苯并呋喃-1(3H)，4’-哌啶]-1’-基]乙基)-1H-吲唑乙二酸鹽，13.4，5，6，7-四氫-1-苯基-4-(2-(哌啶-1-基)乙基)-1H-吲唑，14.4，5，6，7-四氫-1-苯基-4-(2-(哌啶-1-基)乙基)-1H-吲唑乙二酸鹽，15.(E)-4-(2-(氮雜環(huán)庚烷-1-基)亞乙基)-4，5，6，7-四氫-1-苯基-1H-吲唑，16.(E)-4-(2-(氮雜環(huán)庚烷-1-基)亞乙基)-4，5，6，7-四氫-1-苯基-1H-吲唑乙二酸鹽，17.(E)-4，5，6，7-四氫-1-苯基-4-(2-(4-苯基哌啶-1-基)亞乙基)-1H-吲唑，18.(E)-4，5，6，7-四氫-1-苯基-4-(2-[螺[異苯并呋喃-1(3H)，4’-哌啶]-1’-基]亞乙基)-1H-吲唑，19.(E)-4，5，6，7-四氫-1-苯基-4-(2-[螺[異苯并呋喃-1(3H)，4’-哌啶]-1’-基]亞乙基)-1H-吲唑乙二酸鹽，20.(E)-4，5，6，7-四氫-1-苯基-4-(2-(4-苯基哌嗪-1-基)亞乙基)-1H-吲唑，21.1，2，3，4-四氫-2-((E)-2-(6，7-二氫-1-苯基-1H-吲唑-4(5H)-亞基)乙基)異喹啉，22.1，2，3，4-四氫-2-((E)-2-(6，7-二氫-1-苯基-1H-吲唑-4(5H)-亞基)乙基)異喹啉乙二酸鹽，23.(E)-4，5，6，7-四氫-1-苯基-4-(2-(3-苯基哌啶-1-基)亞乙基)-1H-吲唑，24.(E)-4，5，6，7-四氫-1-苯基-4-(2-(3-苯基吡咯烷-1-基)亞乙基)-1H-吲唑，25.(E)-4，5，6，7-四氫-1-苯基-4-(2-(3-苯基吡咯烷-1-基)亞乙基)-1H-吲唑乙二酸鹽，26.(E)-4，5，6，7-四氫-4-(2-(異二氫吲哚-2-基)亞乙基)-1-苯基-1H-吲唑，27.(E)-4，5，6，7-四氫-1-苯基-4-(2-(哌啶-1-基)亞乙基)-1H-吲唑，28.1-(3，4-二氯苯基)-4，5，6，7-四氫-4-(2-(4-苯基哌嗪-1-基)乙基)-1H-吲唑，29.1-(3，4-二氯苯基)-4，5，6，7-四氫-4-(2-(4-苯基哌嗪-1-基)乙基)-1H-吲唑乙二酸鹽，30.1，4，5，6-四氫-4-(2-(嗎啉-4-基)乙基)-1-苯基環(huán)戊烷并[c]吡唑，31.1，4，5，6-四氫-4-(2-(嗎啉-4-基)乙基)-1-苯基環(huán)戊烷并[c]吡唑乙二酸鹽，32.4，5，6，7-四氫-1-苯基-4-(2-(4-苯基哌嗪-1-基)乙基)-1H-吲唑，33.4，5，6，7-四氫-1-苯基-4-(2-(4-苯基哌嗪-1-基)乙基)-1H-吲唑乙二酸鹽，34.2-(2-(1，4，5，6-四氫-1-苯基環(huán)戊烷并[c]吡唑-4-基)乙基)異二氫吲哚，35.2-(2-(1，4，5，6-四氫-1-苯基環(huán)戊烷并[c]吡唑-4-基)乙基)異二氫吲哚乙二酸鹽，36.1，4，5，6-四氫-1-苯基-4-(2-(4-苯基哌啶-1-基)乙基)環(huán)戊烷并[c]吡唑，
37.1，4，5，6-四氫-1-苯基-4-(2-(哌啶-1-基)乙基)環(huán)戊烷并[c]吡唑，38.1，4，5，6-四氫-1-苯基-4-(2-(4-苯基哌嗪-1-基)乙基)環(huán)戊烷并[c]吡唑，39.1，4，5，6-四氫-1-苯基-4-(2-(吡咯烷-1-基)乙基)環(huán)戊烷并[c]吡唑，40.1，4，5，6-四氫-1-苯基-4-(2-(吡咯烷-1-基)乙基)環(huán)戊烷并[c]吡唑乙二酸鹽，41.4-(2-(4-芐基哌嗪-1-基)乙基)-1，4，5，6-四氫-1-苯基環(huán)戊烷并[c]吡唑，42.4-(2-(4-芐基哌嗪-1-基)乙基)-1，4，5，6-四氫-1-苯基環(huán)戊烷并[c]吡唑二乙二酸鹽，43.1，2，3，4-四氫-2-(2-(1，4，5，6-四氫-1-苯基環(huán)戊烷并[c]吡唑-4-基)乙基)異喹啉，44.1，2，3，4-四氫-2-(2-(1，4，5，6-四氫-1-苯基環(huán)戊烷并[c]吡唑-4-基)乙基)異喹啉乙二酸鹽，45.4-(2-(1H-咪唑-1-基)乙基)-1，4，5，6-四氫-1-苯基環(huán)戊烷并[c]吡唑，46.cis-1，4，5，6-四氫-4-(2-(2，6-二甲基嗎啉-4-基)乙基)-1-苯基環(huán)戊烷并[c]吡唑，47.cis-1，4，5，6-四氫-4-(2-(2，6-二甲基嗎啉-4-基)乙基)-1-苯基環(huán)戊烷并[c]吡唑乙二酸鹽，48.cis-4，5，6，7-四氫-4-(2-(2，6-二甲基嗎啉-4-基)乙基)-1-苯基-1H-吲唑，49.cis-4，5，6，7-四氫-4-(2-(2，6-二甲基嗎啉-4-基)乙基)-1-苯基-1H-吲唑乙二酸鹽，50.1，4，5，6-四氫-1-苯基-4-(2-[螺[異苯并呋喃-1(3H)，4’-哌啶]-1’-基]-乙基)環(huán)戊烷并[c]吡唑，51.1，4，5，6-四氫-1-苯基-4-(2-[螺[異苯并呋喃-1(3H)，4’-哌啶]-1’-基]-乙基)環(huán)戊烷并[c]吡唑乙二酸鹽，52.N-芐基-2-(1，4，5，6-四氫-1-苯基環(huán)戊烷并[c]吡唑-4-基)-N-甲基-乙胺，
53.1，4，5，6-四氫-1-苯基-4-(2-(3-苯基哌啶-1-基)乙基)環(huán)戊烷并[c]吡唑的非對(duì)映體混合物，54.N-芐基-2-(4，5，6，7-四氫-1-苯基-1H-吲唑-4-基)-N-甲基乙胺，55.4，5，6，7-四氫-4-(2-(異二氫吲哚-2-基)乙基)-1-苯基-1H-吲唑，56.4，5，6，7-四氫-4-(2-(異二氫吲哚-2-基)乙基)-1-苯基-1H-吲唑乙二酸鹽，57.4，5，6，7-四氫-1-甲基-4-(2-(4-苯基哌啶-1-基)乙基)-1H-吲唑，58.4，5，6，7-四氫-1-甲基-4-(2-(4-苯基哌啶-1-基)乙基)-1H-吲唑乙二酸鹽，59.4，5，6，7-四氫-4-(2-(異二氫吲哚-2-基)乙基)-1-甲基-1H-吲唑，60.4，5，6，7-四氫-4-(2-(異二氫吲哚-2-基)乙基)-1-甲基-1H-吲唑乙二酸鹽，61.N-芐基-2-(4，5，6，7-四氫-1-甲基-1H-吲唑-4-基)-N-甲基乙胺，62.N-芐基-2-(4，5，6，7-四氫-1-甲基-1H-吲唑-4-基)-N-甲基乙胺乙二酸鹽，63.4，5，6，7-四氫-1-甲基-4-(2-(嗎啉-4-基)乙基)-1H-吲唑，64.4，5，6，7-四氫-1-甲基-4-(2-(嗎啉-4-基)乙基)-1H-吲唑乙二酸鹽，65.1-(4-氟苯基)-4，5，6，7-四氫-4-(2-(嗎啉-4-基)乙基)-1H-吲唑，66.1-(4-氟苯基)-4，5，6，7-四氫-4-(2-(嗎啉-4-基)乙基)-1H-吲唑乙二酸鹽，67.cis-1-(4-氟苯基)-4，5，6，7-四氫-4-(2-(2，6-二甲基嗎啉-4-基)乙基)-1H-吲唑，68.cis-1-(4-氟苯基)-4，5，6，7-四氫-4-(2-(2，6-二甲基嗎啉-4-基)乙基)-1H-吲唑乙二酸鹽，69.N-芐基-2-(1-(4-氟苯基)-4，5，6，7-四氫-1H-吲唑-4-基)-N-甲基-乙胺，70.1-(4-氟苯基)-4，5，6，7-四氫-4-(2-(異二氫吲哚-2-基)乙基)-1H-吲唑，71.1-(4-氟苯基)-4，5，6，7-四氫-4-(2-(異二氫吲哚-2-基)乙基)-1H-吲唑乙二酸鹽，
72.1-(4-氟苯基)-4，5，6，7-四氫-4-(2-(4-苯基哌啶-1-基)乙基)-1H-吲唑，73.(+)-4，5，6，7-四氫-4-(2-(嗎啉-4-基)乙基)-1-苯基-1H-吲唑，74.(+)-4，5，6，7-四氫-4-(2-(嗎啉-4-基)乙基)-1-苯基-1H-吲唑乙二酸鹽，75.(-)-4，5，6，7-四氫-4-(2-(嗎啉-4-基)乙基)-1-苯基-1H-吲唑，76.(-)-4，5，6，7-四氫-4-(2-(嗎啉-4-基)乙基)-1-苯基-1H-吲唑乙二酸鹽，77.(E)-4，5，6，7-四氫-4-(2-(嗎啉-4-基)亞乙基)-1-苯基-1H-吲唑乙二酸鹽，78.(E)-4，5，6，7-四氫-1-苯基-4-(2-(哌啶-1-基)亞乙基)-1H-吲唑乙二酸鹽，79.(E)-N-芐基-2-(6，7-二氫-1-苯基-1H-吲唑-4(5H)-亞基)-N-甲基-乙胺，80.(E)-N-芐基-2-(6，7-二氫-1-苯基-1H-吲唑-4(5H)-亞基)-N-甲基-乙胺乙二酸鹽，81.(E)-4，5，6，7-四氫-4-(2-(cis-2，6-二甲基嗎啉-4-基)亞乙基)-1-苯基-1H-吲唑，82.(E)-4，5，6，7-四氫-4-(2-(cis-2，6-二甲基嗎啉-4-基)亞乙基)-1-苯基-1H-吲唑乙二酸鹽，83.(E)-1-(3，4-二氯苯基)-4，5，6，7-四氫-4-(2-(cis-2，6-二甲基嗎啉代-4-基)-亞乙基)-1H-吲唑，84.(E)-1-(3，4-二氯苯基)-4，5，6，7-四氫-4-(2-(cis-2，6-二甲基-嗎啉代-4-基)亞乙基)-1H-吲唑乙二酸鹽，85.(E)-1-(3，4-二氯苯基)-4，5，6，7-四氫-4-(2-(嗎啉代-4-基)亞乙基)-1H-吲唑，86.(E)-1-(3，4-二氯苯基)-4，5，6，7-四氫-4-(2-(嗎啉代-4-基)-亞乙基)-1H-吲唑乙二酸鹽，87.(E)-1-(3，4-二氯苯基)-4，5，6，7-四氫-4-(2-(哌啶-1-基)亞乙基)-1H-吲唑，
88.(E)-1-(3，4-二氯苯基)-4，5，6，7-四氫-4-(2-(哌啶-1-基)-亞乙基)-1H-吲唑乙二酸鹽，89.(E)-4-(2-(N，N-二乙基氨基)亞乙基)-4，5，6，7-四氫-1-苯基-1H-吲唑，90.(E)-4-(2-(N，N-二乙基氨基)亞乙基)-4，5，6，7-四氫-1-苯基-1H-吲唑乙二酸鹽，91.(E)-4-(2-(4-環(huán)己基哌嗪-1-基)亞乙基)-4，5，6，7-四氫-1-苯基-1H-吲唑，92.(E)-4，5，6，7-四氫-4-(2-(4-甲基哌啶-1-基)亞乙基)-1-苯基-1H-吲唑，93.4，5，6，7-四氫-4-(2-(4-甲基哌啶-1-基)乙基)-1-苯基-1H-吲唑，94.4，5，6，7-四氫-4-(2-(4-甲基哌啶-1-基)乙基)-1-苯基-1H-吲唑乙二酸鹽，95.1，4，5，6-四氫-1-苯基-4-(2-(哌啶-1-基)乙基)環(huán)戊烷并[c]吡唑乙二酸鹽，96.1，4，5，6-四氫-1-苯基-4-[2-(硫代嗎啉-4-基)乙基]環(huán)戊烷并[c]吡唑，97.1，4，5，6-四氫-1-苯基-4-[2-(硫代嗎啉-4-基)乙基]環(huán)戊烷并[c]吡唑乙二酸鹽，98.1，4，5，6-四氫-4-(2-(4-甲基哌啶-1-基)乙基)-1-苯基環(huán)戊烷并[c]吡唑，99.1，4，5，6-四氫-4-(2-(4-甲基哌啶-1-基)乙基)-1-苯基環(huán)戊烷并[c]吡唑乙二酸鹽，100.1，4，5，6-四氫-4-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基)-1-苯基環(huán)戊烷并[c]吡唑，101.4-(2-(4-環(huán)己基哌嗪-1-基)乙基)-1，4，5，6-四氫-1-苯基環(huán)戊烷并[c]吡唑，102.4-(2-(氮雜環(huán)庚烷-1-基)乙基)-4，5，6，7-四氫-1-苯基-1H-吲唑，103.N-芐基-2-(1-叔丁基-4，5，6，7-四氫-1H-吲唑-4-基)-N-甲基乙胺，
104.1-叔丁基-4，5，6，7-四氫-4-(2-(4-苯基哌啶-1-基)乙基)-1H-吲唑，105.1-叔丁基-4，5，6，7-四氫-4-(2-(4-苯基哌啶-1-基)乙基)-1H-吲唑乙二酸鹽，106.(-)-N-芐基-2-(4，5，6，7-四氫-1-甲基-1H-吲唑-4-基)-N-甲基乙胺，107.(+)-N-芐基-2-(4，5，6，7-四氫-1-甲基-1H-吲唑-4-基)-N-甲基乙胺，108.N-(2-(4，5，6，7-四氫-1-甲基-1H-吲唑-4-基)乙基)-N-甲基環(huán)己胺，109.4，5，6，7-四氫-4-(2-(4-羥基-4-苯基哌啶-1-基)乙基)-1-甲基-1H-吲唑，110.4，5，6，7-四氫-1-甲基-4-(2-(4-苯基哌啶-1-基)乙基)-1H-吲唑，111.N-芐基-2-(4，5，6，7-四氫-1-甲基-1H-吲唑-4-基)-N-甲基乙胺，112.4，5，6，7-四氫-1-甲基-4-(2-[螺[異苯并呋喃-1(3H)，4’-哌啶]-1’-基]-乙基)-1H-吲唑。
雖然列出乙二酸鹽，但是其它藥物可接受的鹽也可以形成該組優(yōu)選化合物的一部分。
除非另有說(shuō)明，本發(fā)明所述化合物還旨在包括僅在一個(gè)或多個(gè)同位素富集原子的存在上有區(qū)別的化合物。例如，除了氫被氘或氚替換，或碳被13C-或14C-富集的碳替換或15N-富集的氮以外，具有當(dāng)前結(jié)構(gòu)的化合物被包括在本發(fā)明的范圍之內(nèi)。
術(shù)語(yǔ)“藥物可接受的鹽、溶劑化物、前藥”是指對(duì)接受者給藥時(shí)能夠(直接或間接)提供如本發(fā)明描述的化合物的任何藥物可接受的鹽、酯、溶劑化物或任何其它化合物。然而，可以理解，非藥物可接受的鹽也在本發(fā)明的范圍之內(nèi)，因?yàn)槟切}也可以用于制備藥物可接受的鹽?？梢酝ㄟ^(guò)本領(lǐng)域已知方法實(shí)現(xiàn)所述鹽、前藥和衍生物的制備。
例如，本發(fā)明提供的化合物的藥物可接受的鹽是由含有堿性或酸性部分的母體化合物通過(guò)常規(guī)化學(xué)方法合成的。通常，例如，在水中或在有機(jī)溶劑中或在二者的混合物中，由這些化合物的游離酸或堿的形式與化學(xué)計(jì)量的合適的堿或酸反應(yīng)來(lái)制備這些鹽。通常，優(yōu)選非水介質(zhì)，如乙醚、乙酸乙酯、乙醇、異丙醇、丙酮或乙腈。酸加合鹽的實(shí)例包括礦物酸加合鹽，如鹽酸鹽、氫溴酸鹽、氫碘酸鹽、硫酸鹽、硝酸鹽和磷酸鹽，以及有機(jī)酸加合鹽，如醋酸鹽、馬來(lái)酸鹽、延胡索酸鹽、檸檬酸鹽、草酸鹽、琥珀酸鹽、酒石酸鹽、蘋(píng)果酸鹽、扁桃酸鹽、甲磺酸鹽和對(duì)甲苯磺酸鹽。堿加合鹽的實(shí)例包括，如鈉、鉀、鈣、銨、鎂、鋁、鋰鹽，以及有機(jī)堿鹽，如氨茶堿、乙醇胺、N，N-二亞烷基乙醇胺、三乙醇胺、葡萄糖胺和堿性氨基酸鹽。
特別適宜的衍生物或前藥是這些化合物當(dāng)將其對(duì)患者給藥時(shí)，增加本發(fā)明所述化合物的生物利用度(例如通過(guò)使口服給藥的化合物更易被吸收到血液中)，或者相對(duì)于母體種類(lèi)，其增強(qiáng)母體化合物到生物區(qū)室(如腦或淋巴系統(tǒng))的輸送。
任何為式(I)的化合物的前藥的化合物均在本發(fā)明的范圍之內(nèi)。術(shù)語(yǔ)“前藥”以其最廣泛的意義被使用并且包括那些在體內(nèi)轉(zhuǎn)換為本發(fā)明所述化合物的衍生物。這類(lèi)衍生物易于被本領(lǐng)域技術(shù)人員所發(fā)現(xiàn)，取決于分子中存在的官能團(tuán)，其包括但不限于本發(fā)明化合物的下列衍生物酯類(lèi)、氨基酸酯類(lèi)、磷酸酯類(lèi)、金屬鹽磺酸酯類(lèi)、氨基甲酸酯類(lèi)和酰胺類(lèi)。本領(lǐng)域技術(shù)人員已知產(chǎn)生給定起作用的化合物的前藥的公知方法，其實(shí)例可以在Krogsgaard-Larsen等人的“Textbook ofDrugdesign and Discovery(藥物設(shè)計(jì)與發(fā)現(xiàn))”Taylor & Francis(2002年4月)中找到。
本發(fā)明的化合物可以是作為游離的化合物的或作為溶劑化物的晶體形式，并且旨在將這兩種形式都包括在本發(fā)明的范圍之內(nèi)。在本領(lǐng)域內(nèi)，溶劑化的方法通常是公知的。合適的溶劑化物為藥物可接受的溶劑化物。在特定的實(shí)施方案中，所述溶劑化物為水合物。
式(I)的化合物或其鹽或溶劑化物優(yōu)選藥物可接受的形式或基本上純的形式。藥物可接受的形式尤其是指除了正常的諸如稀釋劑和載體等的藥物添加劑外具有藥物可接受的純度水平，并且不包括在正常劑量水平時(shí)被認(rèn)為是有毒的物質(zhì)。藥品的純度水平優(yōu)選高于50％，更優(yōu)選高于70％，最優(yōu)選高于90％。在優(yōu)選實(shí)施方案中，式(I)的化合物或其鹽、溶劑化物或前藥的純度水平高于95％。
由上述式(I)所示的本發(fā)明化合物可以包括取決于手性中心的存在的對(duì)映體或取決于雙鍵的存在異構(gòu)體(如Z、E)。單一異構(gòu)體、對(duì)映異構(gòu)體或非對(duì)映異構(gòu)體及其混合物處于本發(fā)明的范圍之內(nèi)。
可以通過(guò)可以獲得的合成操作得到上文定義的式(I)的化合物。例如，可以通過(guò)式(II)的化合物與式(III)的化合物的偶聯(lián)制備式(I)的化合物 其中式(II)中R1-R4、m和n如式(I)中所定義，X是離去基團(tuán)，其優(yōu)選氯和吡啶鎓，HNR5R6(III)式(II)中R5和R6如式(I)中所定義。
優(yōu)選在諸如K2CO3等的無(wú)機(jī)堿存在下，在不限于諸如二甲基甲酰胺(DMF)等的非質(zhì)子溶劑中進(jìn)行式(II)和(III)的化合物的反應(yīng)?？梢詮纳虡I(yè)上得到式(III)的化合物或通過(guò)常規(guī)方法制備式(III)的化合物。
下列方案I至VI說(shuō)明制備式(I)的化合物的某些方法方法A
根據(jù)方案I所述的合成方法可以得到式(I)的化合物，特別是式(Ia)的化合物方案I 按照方法A，根據(jù)文獻(xiàn)中已知的方法制備式(VII)的化合物。參見(jiàn)，例如Schenone，P.，Mosti，L.Menozzi，G.，J.Heterocyclic Chem.，1982，19，1355-1361；Peet，N.P.，Letourneau，E.，Heterocycles，1991，32，41-72；Mosti，L.，et al Il Farmaco，1988，43，763-774；Trehan，LR.et al IndianJournal of Chemistry，Section B，1980，19b，243-45。
按照方法A，可以在諸如Pd-C或PtO2等催化劑的存在下，在諸如甲醇、乙醇、N，N-二甲基甲酰胺或乙酸等的溶劑中，通過(guò)催化氫化，由式(VII)前體制備式(VIII)的化合物。當(dāng)n＝0并且R1＝H時(shí)，也可以根據(jù)JP 5765369 A2所述的方法制備式(VIII)的化合物。
按照方法A，在諸如二乙醚、四氫呋喃或甲苯等惰性溶劑中，在可在-78℃至溶劑回流溫度之間的合適溫度下，通過(guò)使用氫化鋁鋰或氫化二異丁基鋁還原酯基基團(tuán)，由式(VIII)的中間體制備式(IX)的化合物。
最終，按照方法A，在可在室溫至溶劑回流溫度之間的合適溫度下，通過(guò)在諸如甲苯等的惰性溶劑中與亞硫酰氯反應(yīng)，將羥基基團(tuán)轉(zhuǎn)化為諸如氯的離去基團(tuán)，由式(IX)的化合物制備式(IIa)的化合物。
方法B根據(jù)方案II所述的合成方法可以得到式(I)的化合物，特別是式(Ib)的化合物方案II 按照方法B，根據(jù)文獻(xiàn)中已知的方法制備式(X)的化合物。例如參見(jiàn)，Trehan，L.R.et al Indian Journal of chemistry，Section B，1980，19b，243-45。
按照方法B，在0℃至室溫之間的溫度下，通過(guò)使式(X)的化合物與甲苯磺酰氯在吡啶中反應(yīng)來(lái)制備式(IIb)的化合物。
按照方法B，通過(guò)使式Ib化合物與式R5R6NH(III)的胺在乙腈中反應(yīng)制備式Ib化合物。
方法C根據(jù)方案III所述的合成方法可以得到式(I)的化合物，特別是式(Ib)的化合物
方案III 按照方法C，根據(jù)已知的方法由式(VI)的化合物起始制備式(XI)的化合物。例如參見(jiàn)，Mosti，L.et al.，Il Farmaco，1988，43，763-774。
按照方法C，在-78℃至室溫之間的合適溫度下，在諸如四氫呋喃、甲苯、二氯甲烷等的惰性溶劑中，通過(guò)使用氫化二異丁基鋁還原氰基基團(tuán)，由式(XI)的化合物制備式(XII)的化合物。
最后，按照方法C，在0℃至室溫之間的合適溫度下，在諸如甲醇或乙醇等的溶劑中，在諸如氰基硼氫化鈉(NaBH3CN)或硼氫化鈉(NaBH4)等還原劑的存在下，通過(guò)式R5R6NH(III)的胺還原胺化式(XII)的醛制備式(Ib)的化合物。
方法D根據(jù)方案IV所述的合成方法可以得到式(I)的化合物，特別是式(Ib)的化合物
方案IV 按照方法D，在室溫至溶劑回流溫度之間的合適溫度下，在水與諸如甲醇或乙醇等醇的混合物中，通過(guò)諸如NaOH、KOH或LiOH等堿對(duì)酯基基團(tuán)的水解，由式(VII)的化合物制備式(XIII)的化合物。
按照方法D，在諸如三乙胺、乙基二異丙基胺或N-甲基嗎啉等堿的存在下，通過(guò)使式(XIII)的化合物與諸如氯甲酸甲酯、氯甲酸乙酯、氯甲酸異丙酯或氯甲酸異丁酯等的氯甲酸烷基酯反應(yīng)，隨后在0℃至室溫之間的合適溫度下，在諸如二氯甲烷、四氫呋喃或N，N-二甲基甲酰胺等惰性溶劑中使用式R5R6NH(III)的胺處理，以制備式(XIV)的化合物。還可以在諸如N，N’-二環(huán)己基碳二亞胺、鹽酸1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺或二異丙基碳二亞胺等的活化羰基基團(tuán)的反應(yīng)物存在下，由式(XIII)的化合物和式R5R6NH(III)的胺制備式(XIV)的化合物。還可以在1-苯并三唑或N-羥基琥珀酰亞胺的存在下，使用碳化二亞胺進(jìn)行該反應(yīng)。還可以在N，N’-羰二咪唑的存在下，由式(XIII)的化合物和式R5R6NH(IH)的胺制備式(XIV)的化合物。
按照方法D，通過(guò)與諸如氫化鋁鋰、氫化二異丁基鋁的還原劑反應(yīng)，或者在使用四氟硼酸三乙基氧鎓和硼氫化鈉的兩步中，由式(XIV)的化合物制備式(Ib)的化合物(E.Cereda，et al.，Tetrahedron Letters，21，4977-4980，1980)。
方法E根據(jù)方案V所述的合成方法可以得到式(I)的化合物，特別是式(Ia)的化合物方案V 按照方法E，可以在諸如Pd-C或PtO2等的催化劑存在下，在諸如甲醇、乙醇、N，N-二甲基甲酰胺或乙酸等溶劑中，通過(guò)催化氫化，由式(Ib)的化合物制備式(Ia)的化合物。
方法F根據(jù)方案VI所述的合成方法可以得到式(I)的化合物，特別是式(Ia)的化合物
方案VI 按照方法F，在室溫至溶劑回流溫度之間的合適溫度下，在水與諸如甲醇或乙醇等醇的混合物中，通過(guò)諸如NaOH、KOH或LiOH等的堿對(duì)酯基基團(tuán)的水解，由式(VIII)的化合物制備式(XV)的化合物。
按照方法F，在N，N’-羰二咪唑的存在下，由式(XV)的化合物和式R5R6NH(III)的胺制備式(XVI)的化合物。還可以在諸如三乙胺、乙基二異丙基胺或N-甲基嗎啉等堿的存在下，通過(guò)諸如氯甲酸甲酯、氯甲酸乙酯、氯甲酸異丙酯或氯甲酸異丁酯等的氯甲酸烷基酯與式(XV)的化合物反應(yīng)，隨后在0℃至室溫之間的合適溫度下，在諸如二氯甲烷、四氫呋喃或N，N-二甲基甲酰胺等的惰性溶劑中，使用式R5R6NH(III)的胺處理，以制備式(XVI)的化合物。還可以在諸如N，N’-二環(huán)己基碳二亞胺、鹽酸1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺、二異丙基碳二亞胺等羰基基團(tuán)活化劑存在下，由式(XV)的化合物和式R5R6NH(III)的胺制備式(XVI)的化合物。該反應(yīng)還可在1-苯并三唑或N-羥基琥珀酰亞胺的存在下，使用碳化二亞胺進(jìn)行。
按照方法F，通過(guò)與諸如氫化鋁鋰、氫化二異丁基鋁反應(yīng)，或者在使用四氟硼酸三乙基氧鎓和硼氫化鈉的兩步中，由式(XVI)的化合物制備式(Ia)的化合物。
如果需要，所得到的反應(yīng)產(chǎn)物可采用諸如結(jié)晶、層析和研磨等常規(guī)方法純化。當(dāng)上述制備本發(fā)明化合物的方法產(chǎn)生了立體異構(gòu)體的混合物，可以通過(guò)諸如制備色譜法等常規(guī)技術(shù)分離這些異構(gòu)體。如果存在手性中心，那么可以制備消旋形式的化合物，或者可以通過(guò)對(duì)映專一性合成或拆分來(lái)制備單一的對(duì)映異構(gòu)體。
一種優(yōu)選的藥物可接受的形式為晶體形式，包括在藥物組合物中的這種形式。在鹽和溶劑化物的情況下，添加的離子和溶劑部分也必須是無(wú)毒的。本發(fā)明的化合物可表現(xiàn)為不同的多晶形式(polymorphicform)，本發(fā)明旨在包括所有這些形式。
本發(fā)明另一方面涉及治療或預(yù)防σ受體介導(dǎo)的疾病的方法，所述方法包括將治療有效量的式(I)的化合物或其藥物組合物對(duì)需要該治療的患者給藥。所述可治療的σ介導(dǎo)的疾病包括腹瀉、脂蛋白病癥、偏頭痛、肥胖、關(guān)節(jié)炎、高血壓、心律失常、潰瘍、認(rèn)知病癥、可卡因依賴、遲發(fā)性運(yùn)動(dòng)障礙、缺血性中風(fēng)、癲癇癥、中風(fēng)、抑郁、應(yīng)激、癌癥、疼痛，尤其是神經(jīng)性疼痛或異常性疼痛，或精神病疾病狀態(tài)。本發(fā)明的化合物還可以用作藥理學(xué)工具或抗焦慮劑或免疫抑制劑。
本發(fā)明還提供對(duì)患者給藥的藥物組合物，所述藥物組合物包含本發(fā)明的化合物、其藥物可接受的鹽、衍生物、前藥或立體異構(gòu)體和藥物可接受的載體、輔劑或介質(zhì)。
藥物組合物的實(shí)例包括用于口服、局部或胃腸道外給藥的任何固體(片劑、丸劑、膠囊、粒劑等)或液體(溶液、混懸液或乳劑)組合物。
在優(yōu)選實(shí)施方案中，藥物組合物為固體或液體的口服形式。用于口服給藥的合適劑型可以是片劑、膠囊、糖漿或溶液，并且可以含有本領(lǐng)域已知的常規(guī)賦形劑，如結(jié)合劑，例如糖漿、阿拉伯膠、明膠、山梨糖醇、黃芪膠或聚乙烯吡咯酮；充填劑，例如乳糖、蔗糖、玉米淀粉、磷酸鈣、山梨糖醇或甘氨酸；壓片潤(rùn)滑劑，例如硬脂酸鎂；崩解劑，例如淀粉、聚乙烯吡咯酮、淀粉乙醇酸鈉或微晶纖維素；或藥物可接受的濕潤(rùn)劑，例如十二烷基硫酸鈉。
固體口服組合物可通過(guò)混和、充填、壓片的常規(guī)方法制備。重復(fù)混合操作可用于將活性劑分布在那些使用大量填充劑的組合物的各處。這類(lèi)操作在本領(lǐng)域中是常規(guī)的。片劑可例如由濕法或干法制粒制備，根據(jù)在通常藥物實(shí)踐中公知的方法任選地包有包衣，尤其是使用腸溶衣進(jìn)行包被。
藥物組合物還可以適于胃腸道外給藥，如以合適的單位劑型存在的無(wú)菌溶液、混懸液或低壓凍干產(chǎn)品。可以使用適當(dāng)?shù)馁x形劑，例如填充劑、緩沖劑或表面活性劑。
采用諸如在西班牙和美國(guó)藥典及類(lèi)似參考文件中所描述或指出的標(biāo)準(zhǔn)方法制備所提及的制劑。
本發(fā)明所述化合物或組合物的給藥可以以任何合適的方法進(jìn)行，例如靜脈注射、口服制劑、腹膜內(nèi)和靜脈內(nèi)給藥。因?yàn)榉奖慊颊呒按委熂膊〉穆蕴攸c(diǎn)，所以優(yōu)選口服給藥。
通常本發(fā)明化合物的有效給藥量取決于所選化合物的相對(duì)有效性、所治療病癥的嚴(yán)重度及患者的體重。然而，活性化合物通常以0.1-1000mg/kg/天的總?cè)談┝棵刻煲淮位驍?shù)次給藥，例如每天1、2、3或4次給藥。
本發(fā)明的化合物和組合物可與其它藥物一起使用以提供聯(lián)合治療。所述其它藥物可以形成同一組合物的一部分，或作為同時(shí)或不同時(shí)給藥的單獨(dú)的組合物。
給出以下實(shí)施例旨在進(jìn)一步解釋本發(fā)明，它們不應(yīng)被解釋為限制本發(fā)明的范圍。
實(shí)施例實(shí)施例14，5，6，7-四氫-4-(2-(嗎啉-4-基)乙基)-1-苯基-1H-吲唑(1)的合成步驟12-(4，5，6，7-四氫-1-苯基-1H-吲唑-4-基)乙酸乙酯的合成
向(1，5，6，7-四氫-1-苯基-4H-吲唑-4-亞基)乙酸乙酯的E/Z異構(gòu)體混合物(1,6g，5,67mmol)在50mL EtOH中的溶液中加入Pd-C(150mg，10％)，并在氮?dú)鈿夥罩?50psi)在Parr氫化器攪拌所得溶液18小時(shí)。使用氮?dú)獯迪捶磻?yīng)混合物，使用Celite過(guò)濾并減壓蒸發(fā)溶劑，以得到2-(4，5，6，7-四氫-1-苯基-1H-吲唑-4-基)乙酸乙酯(1,60g，5,63mmol，99％，油狀物)。
1H RMN(300MHz，CDCl3)δ1,29(t，J＝7,2Hz，3H)，1,48(m，1H)，1,73(m，1H)，1,98(m，2H)，2,45(dd，J＝15,4Hz，J’＝8,0Hz，1H)，2,68(m，3H)，3,26(m，1H)，4,20(q，J＝7,2Hz，2H)，7,31(m，1H)，7,41-7,52(m，5H)。
步驟22-(4，5，6，7-四氫-1-苯基-1H-吲唑-4-基)乙醇的合成 室溫下，將2-(4，5，6，7-四氫-1-苯基-1H-吲唑-4-基)乙酸乙酯(1,40g，5,79mmol)的在5mL THF中的溶液加至氫化鋁鋰(300mg，7,9mmol)在20mL THF中的攪拌混懸液上。在室溫下攪拌該混合物18小時(shí)然后回流1小時(shí)。使用冰和NaOH(10％)水解該混合物，使用Celite過(guò)濾并減壓蒸發(fā)溶劑，以得到2-(4，5，6，7-四氫-1-苯基-1H-吲唑-4-基)乙醇(1,10g，4,55mmol，79％，油狀物)。
1H RMN(300MHz，CDCl3)δ1,45(m，1H)，1,72(m，2H)，1,98(m，3H)，2,32(br s，1H)，2,71(m，2H)，2,91(m，1H)，3,84(t，J＝6,7Hz，2H)，7,32(m，1H)，7,40-7,55(m，4H)，7,57(s，1H)。
步驟34-(2-氯乙基)-4，5，6，7-四氫-1-苯基-1H-吲唑的合成 在室溫下向2-(4，5，6，7-四氫-1-苯基-1H-吲唑-4-基)乙醇(516mg，2,13mmol)在25mL甲苯中的溶液中緩慢加入亞硫酰氯(4mL)。在90℃下加熱該混合物2小時(shí)。減壓除去溶劑。使用乙酸乙酯稀釋粗產(chǎn)物并使用NaHCO3溶液洗滌兩次。隨后減壓除去溶劑，以得到4-(2-氯乙基)-4，5，6，7-四氫-1-苯基-1H-吲唑(423mg，1,62mmol，76％，油狀物)。
1H RMN(300MHz，CDC13)δ1,45(m，1H)，1,73(m，1H)，1,94(m，3H)，2,18(m，1H)，2,71(m，2H)，3,00(m，1H)，3,70(t，J＝6,8Hz，2H)，7,32(m，1H)，7,47(m，4H)，7,55(s，1H)。
步驟44，5，6，7-四氫-4-(2-(嗎啉-4-基)乙基)-1-苯基-1H-吲唑的合成
將4-(2-氯乙基)-4，5，6，7-四氫-1-苯基-1H-吲唑(423mg，1,62mmol)、K2CO3(336mg，2,43mmol)、嗎啉(0,42mL，4,87mmol)和催化量的KI的混合物在20mL DMF中的溶液加熱回流18小時(shí)。減壓除去溶劑，使用乙酸乙酯洗滌粗產(chǎn)物，使用水洗滌并減壓蒸發(fā)有機(jī)相。使用硅膠色譜法純化所得粗產(chǎn)物以得到4，5，6，7-四氫-4-(2-(嗎啉-4-基)乙基)-1-苯基-1H-吲唑(384mg，1,23mmol，76％，油狀物)。
1H RMN(300MHz，CDCl3)δ1,42(m，1H)，1,67(m，2H)，1,92(m，3H)，2,40-2,60(m，6H)，2,69(m，2H)，2,77(m，1H)，3,74(m，4H)，7,29(m，1H)，7,44(m，4H)，7,51(s，1H)。
實(shí)施例24，5，6，7-四氫-4-(2-(嗎啉-4-基)乙基)-1-苯基-1H-吲唑乙二酸鹽(2)的合成 向4，5，6，7-四氫-4-(2-(嗎啉-4-基)乙基)-1-苯基-1H-吲唑(380mg，1,22mmol)在4mL丙酮中的溶液中加入HO2CCO2H.2H2O(156mg，1,23mmol)，得到4，5，6，7-四氫-4-(2-(嗎啉-4-基)乙基)-1-苯基-1H-吲唑乙二酸鹽(318mg，0,79mmol，65％，白色固體)。
m.p.＝150-151℃1H RMN(300MHz，DMSO-d6，TFA)δ1,36(m，1H)，1,60(m，1H)，1,71-1,93(m，3H)，2,04(m，1H)，2,56-2,77(m，3H)，3,03(m，2H)，3,21(m，2H)，3,44(d，J＝12,7Hz，2H)，3,62(t，J＝11,6Hz，2H)，3,92(m，2H)，7,29(m，1H)，7,38-7,49(m，4H)，7,62(s，1H)，9,69(m，1H)。
實(shí)施例31-(3，4-二氯苯基)-4，5，6，7-四氫-4-(2-(4-苯基哌啶-1-基)乙基)-1H-吲唑(3)的合成步驟11-(3，4-二氯苯基)-1，5，6，7-四氫-4H-吲唑-4-酮的合成 將n-BuOH(20mL)中的鹽酸1-(3，4-二氯苯基)肼(6,78g，31,8mmol)和無(wú)水乙酸鈉(2,60g，31,8mmol)混合物緩慢加入2-((二甲基氨基)亞甲基)環(huán)己烷-1，3-二酮(5,32g，31,8mmol)在n-BuOH(100mL)和乙酸(5mL)中的溶液中。將所得混合物加熱回流2小時(shí)，使用TLC監(jiān)測(cè)反應(yīng)。減壓蒸發(fā)溶劑，使用AcOEt稀釋殘余物并使用H2O洗滌。隨后減壓蒸發(fā)溶劑，并使用硅膠色譜法純化該粗產(chǎn)物，以得到1-(3，4-二氯苯基)-1，5，6，7-四氫-4H-吲唑-4-酮(5,0g，17,79mmol，56％，橙色固體)。
1H RMN(300MHz，CDCl3)δ2,17(m，2H)，2,51(m，2H)，2,96(t，J＝6,1Hz，2H)，7,36(t，J＝8,6Hz，J’＝2,4Hz，1H)，7,54(d，J＝8,6Hz，1H)，7,64(d，J＝2,4Hz，1H)，8,02(s，1H)。
步驟2(1-(3，4-二氯苯基)-1，5，6，7-四氫-4H-吲唑-4-亞基)乙酸乙酯的E/Z異構(gòu)體混合物的合成
在氮?dú)鈿夥罩校瑢浠c(428mg，60％混懸液，10,6mmol)的混懸液加入到膦酰乙酸三乙酯(2,40g，10,6mmol)的THF(40mL)溶液中并在室溫下保持10分鐘。然后將1-(3，4-二氯苯基)-1，5，6，7-四氫-4H-吲唑-4-酮(1,0g，3,56mmol)加入到上述溶液中并將該混合物回流18小時(shí)，使用TLC監(jiān)測(cè)反應(yīng)。將該溶液倒在水中然后使用AcOEt萃取。隨后減壓蒸發(fā)有機(jī)相以得到固化的油狀物并使用硅膠色譜法純化所得粗產(chǎn)物以得到(1-(3，4-二氯苯基)-1，5，6，7-四氫-4H-吲唑-4-亞基)乙酸乙酯(1，2g，3,41mmol，96％，橙色固體)。
1H RMN(300MHz，CDCl3)δ1,3l(t，J＝7,1Hz，3H)，1,96(m，2H)，2,56 y 3,16(2m，2H)，2,84(m，2H)，4,20(m，2H)，5,67 y 6,09(2s，1H)，7,35(d，J＝8,6Hz，1H)，7,53(d，J＝8,6Hz，1H)，7,64(s，1H)，7,90 y8,83(2s，1H)。
步驟32-(1-(3，4-二氯苯基)-4，5，6，7-四氫-1 H-吲唑-4-基)乙酸乙酯的合成
將PtO2(30mg)加入到(1-(3，4-二氯苯基)-1，5，6，7-四氫-4H-吲唑-4-亞基)乙酸乙酯的E/Z異構(gòu)體混合物(1,5g，4,27mmol)的乙酸(25mL)溶液中；在1 H2atm的壓力下攪拌該混合物。隨后萃取樣品并進(jìn)行1HNRM分析。然后過(guò)濾混合物，使用AcOEt稀釋并使用H2O和飽和NaHCO3溶液洗滌。接著減壓蒸發(fā)溶劑，得到2-(1-(3，4-二氯苯基)-4，5，6，7-四氫-1H-吲唑-4-基)乙酸乙酯(1,0g，2,83mmol，純度66％，油狀物)。
1H RMN(300MHz，CDCl3)δ1,29(t，J＝7,2Hz，3H)，1,45(m，1H)，1,74(m，1H)，1,98(m，2H)，2,44(dd，J＝15,4Hz，J’＝7,9Hz，1H)，2,61-2,73(m，3H)，3,24(m，1H)，4,20(q，J＝7,2Hz，2H)，7,36(dd，J＝8,8Hz，J’＝2,5Hz，1H)，7,50(m.2H)，7,64(d，J＝2,5Hz，1H)。
步驟42-(1-(3，4-二氯苯基)-4，5，6，7-四氫-1H-吲唑-4-基)乙醇的合成 在N2氣氛中，將DIBALH(1M)的甲苯(13mL，13,0mmol)溶液緩慢(使反應(yīng)溫度保持在-65℃以下)加入到冷卻至-75℃的2-(1-(3，4-二氯苯基)-4，5，6，7-四氫-1H-吲唑-4-基)乙酸乙酯(1,83g，5,2mmol)在20mL干燥Cl2CH2中的溶液中。在-70℃將所得混合物攪拌30分鐘，使用TLC監(jiān)測(cè)反應(yīng)。然后將溫度升至0℃，并加入10mL冷水同時(shí)將溫度保持在0℃。生成沉淀并將其過(guò)濾，使用Cl2CH2洗滌。使用水洗滌有機(jī)相兩次、干燥并減壓蒸發(fā)。使用硅膠色譜法純化所得粗產(chǎn)物以得到2-(1-(3，4-二氯苯基)-4，5，6，7-四氫-1H-吲唑-4-基)乙醇(1,06g，3,41mmol，66％，油狀物)。
1H RMN(300MHz，CDCl3)δ1,43(m，1H)，1,70(m，2H)，1,90-2,18(m，4H)，2,69(m，2H)，2,87(m，1H)，3,79(t，J＝6,6Hz，2H)，7,35(dd，J＝8,7Hz，J’＝2,5Hz，1H)，7,49(d，J＝8,7Hz，1H)，7,53(s，1H)，7,64(d，J＝2,5Hz，1H)。
步驟54-(2-氯苯基)-4，5，6，7-四氫-1-(3，4-二氯苯基)-1H-吲唑的合成 在室溫下，將亞硫酰氯(4mL)緩慢加入到2-(1-(3，4-二氯苯基)-4，5，6，7-四氫-1H-吲唑-4-基)乙醇(512mg，1,65mmol)在20mL甲苯中的溶液中。在90℃下將該反應(yīng)混合物加熱2小時(shí)。減壓除去溶劑。使用乙酸乙酯稀釋該粗產(chǎn)物并使用NaHCO3溶液洗滌兩次。接著減壓蒸發(fā)溶劑以得到4-(2-氯苯基)-4，5，6，7-四氫-1-(3，4-二氯苯基)-1H-吲唑(462mg，1,40mmol，85％，油狀物)。
1H RMN(300MHz，CDCl3)δ1,44(m，1H)，1,75(m，1H)，1,84-2,12(m，3H)，2,18(m，1H)，2,72(m，2H)，2,99(m，1H)，3,69(t，J＝7,0Hz，2H)，7,37(dd，J＝8,6Hz，J’＝2,5Hz，1H)，7,50(d，J＝8,6Hz，1H)，7,54(s，1H)，7,65(d，J＝2,5Hz，1H)。
步驟61-(3，4-二氯苯基)-4，5，6，7-四氫-4-(2-(4-苯基哌啶-1-基)乙基)-1H-吲唑的合成
將4-(2-氯苯基)-4，5，6，7-四氫-1-(3，4-二氯苯基)-1H-吲唑(235mg，0,71mmol)、K2CO3(99mg，0,71mmol)、4-苯基哌啶(97mg，0,71mmol)和催化量的KI的混合物在5mL DMF中的溶液加熱回流18小時(shí)。減壓除去溶劑，使用乙酸乙酯稀釋粗產(chǎn)物，使用水洗滌并減壓蒸發(fā)有機(jī)相。使用硅膠色譜法純化所得粗產(chǎn)物以得到1-(3，4-二氯苯基)-4，5，6，7-四氫-4-(2-(4-苯基哌啶-1-基)乙基)-1H-吲唑(146mg，0,32mmol，45％，油狀物)。
1H RMN(300MHz，CDCl3)δ1,36-2,30(m，12H)，2,50-2,83(m，6H)，3,20(m，2H)，7,18-7,40(m，6H)，7,51(d，J＝8,6Hz，1H)，7,55(s，1H)，7,66(d，J＝2,3Hz，1H)。
實(shí)施例41-(3，4-二氯苯基)-4，5，6，7-四氫-4-(2-(4-苯基哌啶-1-基)乙基)-1H-吲唑乙二酸鹽(4)的合成 向1-(3，4-二氯苯基)-4，5，6，7-四氫-4-(2-(4-苯基哌啶-1-基)乙基)-1H-吲唑(140mg，0,31mmol)在4mL丙酮中的溶液中加入HO2CCO2H.2H2O(40mg，0,32mmol)，得到1-(3，4-二氯苯基)-4，5，6，7-四氫-4-(2-(4-苯基哌啶-1-基)乙基)-1H-吲唑乙二酸鹽(125mg，0,23mmol，74％，白色固體)。
m.p.＝133-134℃實(shí)施例5(E)-4，5，6，7-四氫-4-(2-(嗎啉-4-基)亞乙基)-1-苯基-1H-吲唑(5)的合成方法D步驟12-(1，5，6，7-四氫-1-苯基-4H-吲唑-4-亞基)乙酸的E/Z混合物的合成 將H2O(15mL)和10％NaOH(3mL，7.5mmol)加入到2-(1，5，6，7-四氫-1-苯基-4H-吲唑-4-亞基)乙酸乙酯(2.06g，7.31mmol)的E/Z混合物的乙醇(30mL)溶液中并回流3小時(shí)，使用TLC監(jiān)測(cè)反應(yīng)。減壓蒸發(fā)乙醇并使用1N HCl進(jìn)行酸化，過(guò)濾形成的沉淀物，使用H2O洗滌并干燥，得到2-(1，5，6，7-四氫-1-苯基-4H-吲唑-4-亞基)乙酸的E/Z混合物(85/15)(1.37g，5.39mmol，74％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ1.94(m，2H)，2.59(2×m，(0.30+1.70)H)，2.86(m，2H)，5.70和6.12(2×s，(0.15+0.85)H)，7.38(m，1H)，7.48(m，4H)，7.94和8.85(2×s，(0.85+0.15)H)。
步驟2二(E/Z)-4-(2-(1-苯基-6，7-二氫-1H-吲唑-4(5H)-亞基)乙?；?-嗎啉的合成
將三乙胺(0.054mL，0.39mmol)和氯甲酸乙酯(0.037mL，0.30mmol)加入到冷卻至0℃的2-(1，5，6，7-四氫-1-苯基-4H-吲唑-4-亞基)乙酸的E/Z混合物(100mg，0.39mmol)的CH2Cl2(5mL)溶液中并在0℃下攪拌45分鐘。然后加入嗎啉(0.034mL，0.39mmol)，使用TLC監(jiān)測(cè)反應(yīng)。使用稀釋的NaOH洗滌該溶液，分離有機(jī)相、干燥并減壓蒸發(fā)。使用硅膠色譜法純化所得粗產(chǎn)物以得到4-(2-(1-苯基-6，7-二氫-1H-吲唑-4(5H)-亞基)乙酰基)-嗎啉的E/Z混合物(80/20)(40mg，0.12mmol，32％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ1.91(m，2H)，2.50和2.75-3.00(2×m，(0.40+3.60)H)，3.50-3.90(m，8H)，5.67和6.24(2×s，(0.20+0.80)H)，7.36(m，1H)，7.48(m，4H)，7.86和7.93(2×s，(0.80+0.20)H)。
步驟3(E)-4，5，6，7-四氫-4-(2-(嗎啉-4-基)亞乙基)-1-苯基-1H-吲唑的合成
將4-(2-(1-苯基-6，7-二氫-1H-吲唑-4(5H)-亞基)乙?；?-嗎啉的E/Z混合物(398mg，1.23mmol)加入到冷卻至0℃的LiAlH4(129mg，3.70mmol)在THF(10mL)中的混合物中。使反應(yīng)溫度升至室溫并攪拌4小時(shí)，然后使反應(yīng)物回流30分鐘。在冰浴中冷卻混合物并加入冰。過(guò)濾不溶的固體并使用AcOEt洗滌。使用H2O洗滌有機(jī)相、干燥并減壓蒸發(fā)，得到4，5，6，7-四氫-4-(2-(嗎啉-4-基)亞乙基)-1-苯基-1H-吲唑的E/Z混合物，使用硅膠色譜法純化上述混合物得到(E)-4，5，6，7-四氫-4-(2-(嗎啉-4-基)亞乙基)-1-苯基-1H-吲唑(118mg，0.38mmol，31％)以及4，5，6，7-四氫-4-(2-(嗎啉-4-基)亞乙基)-1-苯基-1H-吲唑(80.2mg，0.26mmol，21％)的E/Z混合物。
(E)-4，5，6，7-四氫-4-(2-(嗎啉-4-基)亞乙基)-1-苯基-1H-吲唑的1H NMR譜(300MHz，CDCl3)與根據(jù)方法A得到的一致。
化合物(5)的另一合成方法步驟11-[2-(1-苯基-1，5，6，7-四氫-吲唑-4-亞基)-乙基]-吡啶鎓甲苯-4-磺酸鹽 將對(duì)甲苯磺酰氯(210mg，1,10mmol)加入到冷卻至0℃的(E)-2-(6，7-二氫-1-苯基-1H-吲唑-4(5H)-亞基)乙醇(254mg，1,05mmol)在10mL吡啶中的溶液中。使用TLC監(jiān)測(cè)反應(yīng)。然后蒸發(fā)溶劑，使用CHCl3稀釋粗產(chǎn)物并使用NaHCO3的稀釋溶液洗滌。減壓蒸發(fā)有機(jī)相以得到1-[2-(1-苯基-1，5，6，7-四氫-吲唑-4-亞基)-乙基]-吡啶鎓甲苯-4-磺酸鹽(300mg，0,63mmol，60％，黃色固體)。
步驟2(E)-4，5，6，7-四氫-4-(2-(嗎啉-4-基)亞乙基)-1-苯基-1H-吲唑的合成 將1-[2-(1-苯基-1，5，6，7-四氫-吲唑-4-亞基)-乙基]-吡啶鎓甲苯-4-磺酸鹽(290mg，0,63mmol)和嗎啉(180mg，1,5mmol)在15mL乙腈中的混合物回流4小時(shí)，使用TLC監(jiān)測(cè)反應(yīng)。然后蒸發(fā)溶劑，使用乙酸乙酯稀釋粗產(chǎn)物并使用水洗滌三次。減壓蒸發(fā)有機(jī)相。使用硅膠色譜法純化所得粗產(chǎn)物以得到(E)-4，5，6，7-四氫-4-(2-(嗎啉-4-基)亞乙基)-1-苯基-1H-吲唑(110mg，0,36mmol，57％，米色固體，m.p＝114-116℃)。
1H RMN(300MHz，CDCl3)δ1,87(m，2H)，2,40-2,62(m，6H)，2,81(t，J＝6,1Hz，2H)，3,18(d，J＝7,3Hz，2H)，3,75(m，4H)，5,81(t，J＝7,3Hz，1H)，7,33(m，1H)，7,47(m，4H)，7,81(s，1H)。
使用類(lèi)似的方法制備下列化合物實(shí)施例61-(3，4-二氯苯基)-4，5，6，7-四氫-4-(2-(嗎啉-4-基)乙基)-1H-吲唑(6)
1H RMN(300MHz，CDCl3)δ1,41(m，1H)，1,66(m，2H)，1,93(m，3H)，2,47(m，6H)，2,62-2,79(m，3H)，3,71(t，J＝4,7Hz，4H)，7,34(dd，J＝8,7Hz，J’＝2,5Hz，1H)，7,48(d，J＝8,7Hz，1H)，7,49(s，1H)，7,63(d，J＝2,5Hz，1H)，(65 mg，0,17mmol，23％，油狀物)。
實(shí)施例71-(3，4-二氯苯基)-4，5，6，7-四氫-4-(2-(嗎啉-4-基)乙基)-1H-吲唑乙二酸鹽(7) (45mg，0,10 mmol，59％，乳膏狀固體，m.p.＝148,0-149,80C)。
實(shí)施例84，5，6，7-四氫-1-苯基-4-(2-(4-苯基哌啶-1-基)乙基)-1H-吲唑(8)
1H RMN(300MHz，CDCl3)δ1,44(m，1H)，1,70(m，1H)，1,79-2.11(m，8H)，2,23(m，2H)，2,48-2,85(m，6H)，3,22(m，2H)，7,16-7,35(m，6H)，7,40-7,52(m，4H)，7,54(s，1H)，(106mg，0,28mmol，28％，油狀物)。
實(shí)施例94，5，6，7-四氫-1-苯基-4-(2-(4-苯基哌啶-1-基)乙基)-1H-吲唑乙二酸鹽(9) (47mg，0,10mmol，36％，白色固體，m.p.＝124-125℃)。
實(shí)施例104-(2-(4-芐基哌嗪-1-基)乙基)-4，5，6，7-四氫-1-苯基-1H-吲唑(10)
1H RMN(300MHz，CDCl3)δ1,42(m，1H)，1,68(m，2H)，1,92(m，3H)，2,40-2,80(m，13H)，3,52(s，2H)，7,20-7,37(m，6H)，7,39-7,52(m，5)，(110mg，0,27mmol，23％，米色固體，m.p.＝98-101℃)。
實(shí)施例114，5，6，7-四氫-1-苯基-4-(2-[螺[異苯并呋喃-1(3H)，4’-哌啶]-1’-基]乙基)-1H-吲唑(11) 1H RMN(300MHz，CDCl3)δ1,40(m，1H)，1,60-1,80(m，4H)，1,88-2,05(m，5H)，2,40(m，2H)，2,57(t，J＝7,9Hz，2H)，2,67(m，2H)，2,74(m，1H)，2,90(m，2H)，5,04(s，2H)，7,10-7,30(m，5H)，7,37-7,48(m，4H)，7,51(s，1H)，(163mg，0,39mmol，34％，油狀物)。
實(shí)施例124，5，6，7-四氫-1-苯基-4-(2-[螺[異苯并呋喃-1(3H)，4’-哌啶]-1’-基]乙基)-1H-吲唑乙二酸鹽(12)
(148mg，0,29mmol，74％，白色固體，m.p.＝133-135℃)。
實(shí)施例134，5，6，7-四氫-1-苯基-4-(2-(哌啶-1-基)乙基)-1H-吲唑(13) 1H RMN(300MHz，CDCl3)δ1,44(m，3H)，1,69(m，6H)，1,95(m，3H)，2,55(m，6H)，2,69(m，2H)，2,76(m，1H)，7,30(m，1H)，7,40-7,50(m，4H)，7,51(s，1H)，(83mg，0,27mmol，23％，油狀物)。
實(shí)施例144，5，6，7-四氫-1-苯基-4-(2-(哌啶-1-基)乙基)-1H-吲唑乙二酸鹽(14)
(50mg，0,13mmol，48％，白色固體，m.p.＝185-188℃)。
實(shí)施例15(E)-4-(2-(氮雜環(huán)庚烷-1-基)亞乙基)-4，5，6，7-四氫-1-苯基-1H-吲唑(15) 1H RMN(300MHz，CDCl3)δ1,56-1,80(m，8H)，1,85(m，2H)，2,47(m，2H)，2,73(m，4H)，2,81(t，J＝6,1Hz，2H)，3,34(d，J＝7,1Hz，2H)，5,87(t，J＝7,1Hz，1H)，7,32(m，1H)，7,47(m，4H)，7,83(s，1H)，(17mg，0,05mmol，11％，油狀物)。
實(shí)施例16(E)-4-(2-(氮雜環(huán)庚烷-1-基)亞乙基)-4，5，6，7-四氫-1-苯基-1H-吲唑乙二酸鹽(16)
(15mg，0,04mmol，80％，白色固體，m.p.＝171-173℃)。
實(shí)施例17(E)-4，5，6，7-四氫-1-苯基-4-(2-(4-苯基哌啶-1-基)亞乙基)-1H-吲唑(17) 1H RMN(300MHz，CDCl3)δ1,90(m，4H)，2,02(m，2H)，2,29(m，2H)，2,46(m，3H)，2,82(t，J＝6,1Hz，2H)，3,26(m，2H)，3,36(m，2H)，5,90(t，J＝7,1Hz，1H)，7,18-7,38(m，6H)，7,47(m，4H)，7,85(s，1H)，(30mg，0,08mmol，16％，米色固體，m.p.＝110-112℃)。
實(shí)施例18(E)-4，5，6，7-四氫-1-苯基-4-(2-[螺[異苯并呋喃-1(3H)，4’-哌啶]-1’-基]亞乙基)-1H-吲唑(18)
1H RMN(300MHz，CDCl3)δ1,78-1,97(m，4H)，2,20(m，2H)，2,48-2,70(m，4H)，2,82(t，J＝6,0Hz，2H)，3,08(m，2H)，3,36(m，2H)，5,08(s，2H)，5,91(t，J＝7,5Hz，1H)，7,18-7,38(m，5H)，7,47(m，4H)，7,86(s，1H)，(50mg，0,12mmol，24％，油狀物)。
實(shí)施例19(E)-4，5，6，7-四氫-1-苯基-4-(2-[螺[異苯并呋喃-1(3H)，4’-哌啶]-1’-基]亞乙基)-1H-吲唑乙二酸鹽(19) (18mg，0,04mmol，36％，白色固體，m.p.＝155-157℃)。
實(shí)施例20(E)-4，5，6，7-四氫-1-苯基-4-(2-(4-苯基哌嗪-1-基)亞乙基)-1H-吲唑(20)
1H RMN(300MHz，CDCl3)δ1,89(m，2H)，2,51(m，2H)，2,73(m，4H)，2,83(t，J＝6,1Hz，2H)，3,28(m，6H)，5,87(t，J＝7,2Hz，1H)，6,86(t，J＝7,4Hz，1H)，6,94(d，J＝7,9Hz，2H)，7,22-7,37(m，3H)，7,48(m，4H)，7,84(s，1H)，(20mg，0,05mmol，10％，米色固體，m.p.＝114-116℃)。
實(shí)施例211，2，3，4-四氫-2-((E)-2-(6，7-二氫-1-苯基-1H-吲唑-4(5H)-亞基)乙基)異喹啉(21) 1H RMN(300MHz，CDCl3)δ1,90(m，2H)，2,52(m，2H)，2,83(m，4H)，2,95(m，2H)，3.38(d，J＝7,2Hz，2H)，3,75(s，2H)，5,93(t，J＝7,2Hz，1H)，7,03(m，1H)，7,12(m，3H)，7,33(m，1H)，7,42-7,52(m，4H)，7,84(s，1H)，(60mg，0,17mmol，34％，油狀物)。
實(shí)施例221，2，3，4-四氫-2-((E)-2-(6，7-二氫-1-苯基-1H-吲唑-4(5H)-亞基)乙基)異喹啉乙二酸鹽(22) (25mg，0,06mmol，40％，白色固體，m.p.＝217-218℃).
實(shí)施例23(E)-4，5，6，7-四氫-1-苯基-4-(2-(3-苯基哌啶-1-基)亞乙基)-1H-吲唑(23) 1H RMN(300MHz，CDCl3)δ1,40-2,20(m，9H)，2,46(m，2H)，2,80(t，J＝6,2Hz，2H)，2,85-3,38(m，4H)，5,87(t，J＝7,9Hz，1H)，7,18-7,38(m，6H)，7,46(m，4H)，7,83(s，1H)，(46mg，0,12mmol，24％，米色固體，m.p.＝136-138℃)。
實(shí)施例24(E)-4，5，6，7-四氫-1-苯基-4-(2-(3-苯基吡咯烷-1-基)亞乙基)-1H-吲唑(24)
1H RMN(300MHz，CDCl3)δ1,82(m，2H)，1,92(m，1H)，2,32(m，1H)，2,45(m，2H)，2,57(m，1H)，2,75(m，3H)，3,01(m，1H)，3,23(m，1H)，3,38(m，3H)，5,83(t，J＝7,5Hz，1H)，7,09-7,30(m，6H)，7,34-7,46(m，4H)，7,77(s，1H)，(60mg，0,16mmol，32％，油狀物)。
實(shí)施例25(E)-4，5，6，7-四氫-1-苯基-4-(2-(3-苯基吡咯烷-1-基)亞乙基)-1H-吲唑乙二酸鹽(25) (46mg，0,10mmol，67％，白色固體，m.p.＝178-181℃)。
實(shí)施例26(E)-4，5，6，7-四氫-4-(2-(異二氫吲哚-2-基)亞乙基)-1-苯基-1H-吲唑(26)
1H RMN(300MHz，CDCl3)δ1,91(m，2H)，2,52(m，2H)，2.83(t，J＝6,1Hz，2H)，3,70(d，J＝7,3Hz，2H)，4,20(s，4H)，5,93(t，J＝7,3Hz，1H)，7,20-7,50(m，9H)，7,83(s，1H)，(20mg，0,06mmol，12％，米色固體，m.p.＝130-131℃)。
實(shí)施例27(E)-4，5，6，7-四氫-1-苯基-4-(2-(哌啶-1-基)亞乙基)-1H-吲唑(27) 1H RMN(300MHz，CDCl3)δ1,48(m，2H)，1,68(m，4H)，1,87(m，2H)，2,37-2,66(m，6H)，2,81(t，J＝6,1Hz，2H)，3,22(d，J＝7,3Hz，2H)，5,86(t，J＝7,3Hz，1H)，7,32(m，1H)，7,41-7,50(m，4H)，7,83(s，1H)，(60mg，0,20mmol，40％，米色固體，m.p.＝101-104℃)。
實(shí)施例28
1-(3，4-二氯苯基)-4，5，6，7-四氫-4-(2-(4-苯基哌嗪-1-基)乙基)-1H-吲唑(28) 1H RMN(300MHz，CDCl3)δ1,44(m，1H)，1,71(m，2H)，1,98(m，3H)，2,55-2,85(m，9H)，3,29(br s，4H)，6,83-6,95(m，3H)，7,25(m，2H)，7,35(dd，J＝8,8Hz，J’＝2,5Hz，1H)，7,49(m，1H)，7,53(s，1H)，7,64(d，J＝2,5Hz，1H)，(75mg，0,16mmol，47％，油狀物)。
實(shí)施例291-(3，4-二氯苯基)-4，5，6，7-四氫-4-(2-(4-苯基哌嗪-1-基)乙基)-1H-吲唑乙二酸鹽(29) (50mg，0,09mmol，60％，白色固體，m.p.＝183-184℃)。
實(shí)施例301，4，5，6-四氫-4-(2-(嗎啉-4-基)乙基)-1-苯基環(huán)戊烷并[c]吡唑(30)
1H RMN(300MHz，CDCl3)δ1,82(m，2H)，2,25(m，1H)，2,59(m，6H)，2,80(m，1H)，2,89-3,12(m，3H)，3,80(br s，4H)，7,23(m，1H)，7,37(s，1H)，7,41(m，2H)，7,61(d，J＝8,2Hz，2H)，(114mg，0,38mmol，72％，油狀物)。
實(shí)施例311，4，5，6-四氫-4-(2-(嗎啉-4-基)乙基)-1-苯基環(huán)戊烷并[c]吡唑乙二酸鹽(31) (98mg，0,25mmol，71％，米色固體，m.p.＝159,0-161,8).
實(shí)施例32
4，5，6，7-四氫-1-苯基-4-(2-(4-苯基哌嗪-1-基)乙基)-1H-吲唑(32) 1H RMN(300MHz，CDCl3)δ1,44(m，1H)，1,62-1,78(m，2H)，1,99(m，3H)，2,58(m，2H)，2,63-2,75(m，6H)，2,80(m，1H)，3,23(m，4H)，6,85(t，J＝7,3Hz，1H)，6,94(d，J＝8,8Hz，2H)，7,23-7,34(m，3H)，7,40-7,52(m，4H)，7,55(s，1H)，(160mg，0,41mmol，36％，油狀物)。
實(shí)施例334，5，6，7-四氫-1-苯基-4-(2-(4-苯基哌嗪-1-基)乙基)-1H-吲唑乙二酸鹽(33) (150mg，0,31mmol，76％，白色固體，m.p.＝177-80℃)。
實(shí)施例342-(2-(1，4，5，6-四氫-1-苯基環(huán)戊烷并[c]吡唑-4-基)乙基)異二氫吲哚(34)
1H RMN(300MHz，CDCl3)δ1,97(m，2H)，2,30(m，1H)，2,85(m，1H)，3,01(m，4H)，3,17(m，1H)，4,16(s，4H)，7,23(s，5H)，7,23(s，1H)，7,42(m，2H)，7,63(d，J＝7,8Hz，2H)，(93mg，0,28mmol，70％，油狀物)。
實(shí)施例352-(2-(1，4，5，6-四氫-1-苯基環(huán)戊烷并[c]吡唑-4-基)乙基)異二氫吲哚乙二酸鹽(35) (35mg，0,08mmol，33％，灰白色固體，m.p.＝195-197℃)。
實(shí)施例361，4，5，6-四氫-1-苯基-4-(2-(4-苯基哌啶-1-基)乙基)環(huán)戊烷并[c]吡唑(36)
1H RMN(300MHz，CDCl3)δ1,63(m，2H)，1,90-2.18(m，3H)，2,35(m，2H)，2,52-3,20(m，9H)，3,69(m，2H)，7,20-7,46(m，9H)，7,61(d，J＝7,8Hz，2H)，(41,8mg，0,11mmol，27％，米色固體，m.p.＝83-86℃)。
實(shí)施例371，4，5，6-四氫-1-苯基-4-(2-(哌啶-1-基)乙基)環(huán)戊烷并[c]吡唑(37) 1H RMN(300MHz，CDCl3)δ1,49(m，2H)，1,70(m，4H)，1,86(m，2H)，2,24(m，1H)，2,56(m，6H)，2,79(m，1H)，2,90-3,10(m，3H)，7,23(m，1H)，7,37(s，1H)，7,41(m，2H)，7,62(d，J＝7,9Hz，2H)，(14mg，0,05mmol，10％，橙色固體，m.p.＝213-219℃)。
實(shí)施例381，4，5，6-四氫-1-苯基-4-(2-(4-苯基哌嗪-1-基)乙基)環(huán)戊烷并[c]吡唑(38)
1H RMN(300MHz，CDCl3)δ1,82(m，2H)，2,24(m，1H)，2,58(m，2H)，2,68(m，4H)，2,80(m，1H)，2,90-3,20(m，3H)，3,24(m，4H)，6,86(m，1H)，6,94(d，J＝8,1Hz，2H)，7,22-7,30(m，3H)，7,40(s，1H)，7,42(m，2H)，7,63(d，J＝8,1Hz，2H)，(65mg，0,17mmol，32％，米色固體，m.p.＝82,5-83,5℃)。
實(shí)施例391，4，5，6-四氫-1-苯基-4-(2-(吡咯烷-1-基)乙基)環(huán)戊烷并[c]吡唑(39) 1H RMN(300MHz，CDCl3)δ1,84(m，6H)，3,25(m，1H)，2,65(m，6H)，2,79(m，1H)，2,90-3,12(m，3H)，7,23(m，1H)，7,38(s，1H)，7,42(m，2H)，7,62(d，J＝7,8Hz，2H)，(55mg，0,20mmol，38％，油狀物)。
實(shí)施例401，4，5，6-四氫-1-苯基-4-(2-(吡咯烷-1-基)乙基)環(huán)戊烷并[c]吡唑乙二酸鹽(40)
(21,5mg，0,06mmol，33％，白色固體，m.p.＝134,2-136℃)。
實(shí)施例414-(2-(4-芐基哌嗪-1-基)乙基)-1，4，5，6-四氫-1-苯基環(huán)戊烷并[c]吡唑(41) 1H RMN(300MHz，CDCl3)δ1,76(m，2H)，2,22(m，1H)，2,38-2,65(m，10)，2,78(m，1H)，2,90-3,10(m，3H)，3,52(s，2H)，7,18-739(m，6H)，7,41(s，1H)，7,44(m，2H)，7,62(d，J＝7,8Hz，2H)，(124mg，0,33mmol，62％，油狀物)。
實(shí)施例424-(2-(4-芐基哌嗪-1-基)乙基)-1，4，5，6-四氫-1-苯基環(huán)戊烷并[c]吡唑二乙二酸鹽(42)
(149mg，0,26mmol，87％，白色固體，m.p.＝215-218℃)。
實(shí)施例431，2，3，4-四氫-2-(2-(1，4，5，6-四氫-1-苯基環(huán)戊烷并[c]吡唑-4-基)乙基)異喹啉(43) 1H RMN(300MHz，CDCl3)δ1,86(m，2H)，2,28(m，1H)，2,65(m，2H)，2,70-3,18(m，8H)，3,66(s，2H)，7,03(m，1H)，7,11(m，3H)，7,23(m，1H)，7,41(m，3H)，7,63(d，J＝7,8Hz，2H)，(73mg，0,21mmol，39％，油狀物)。
實(shí)施例441，2，3，4-四氫-2-(2-(1，4，5，6-四氫-1-苯基環(huán)戊烷并[c]吡唑-4-基)乙基)異喹啉乙二酸鹽(44)
(47,9mg，0,11mmol，58％，米色固體，m.p.＝200,5-203,0℃).
實(shí)施例454-(2-(1H-咪唑-1-基)乙基)-1，4，5，6-四氫-1-苯基環(huán)戊烷并[c]吡唑(45) 1H RMN(300MHz，CDCl3)δ2,04(m，2H)，2,22(m，1H)，2,81(m，1H)，2,90-3,10(m，3H)，4,09(m，2H)，6,96(s，1H)，7,09(s，1H)，7,25(m，1H)，7,38(s，1H)，7,42(m，2H)，7,62(m，3H)，(65,8mg，0,24mmol，44％，橙色固體，m.p＝102,9-105,7℃)。
實(shí)施例46cis-1，4，5，6-四氫-4-(2-(2，6-二甲基嗎啉-4-基)乙基)-1-苯基環(huán)戊烷并[c]吡唑(46)
1H RMN(300MHz，CDCl3)δ1,17(d，J＝5,9Hz，6H)，1,78(m，4H)，2,23(m，1H)，2,48(m，2H)，2,82(m，3H)，3,02(m，3H)，3,74(m，2H)，7,23(m，1H)，7,38(s，1H)，7,42(m，2H)，7,62(d，J＝7,7Hz，2H)，(220mg，0,68mmol，64％，油狀物)。
實(shí)施例47cis-1，4，5，6-四氫-4-(2-(2，6-二甲基嗎啉-4-基)乙基)-1-苯基環(huán)戊烷并[c]吡唑乙二酸鹽(47) (193mg，0,46mmol，68％，白色固體，m.p.＝160,2-161,5℃)。
實(shí)施例48cis-4，5，6，7-四氫-4-(2-(2，6-二甲基嗎啉-4-基)乙基)-1-苯基-1H-吲唑(48)
1H RMN(300MHz，CDCl3)δ1,70(d，J＝6,3Hz，6H)，1,42(m，1H)，1,56-1,84(m，4H)，1,94(m，3H)，2,51(m，2H)，2,62-2,90(m，5H)，3,74(m，2H)，7,30(m，1H)，7,40-7,52(m，5H)，(200mg，0,59mmol，51％，油狀物)。
實(shí)施例49cis-4，5，6，7-四氫-4-(2-(2，6-二甲基嗎啉-4-基)乙基)-1-苯基-1H-吲唑乙二酸鹽(49) (150mg，0,35mmol，61％，白色固體，m.p.＝186,6-190,0℃)。
實(shí)施例501，4，5，6-四氫-1-苯基-4-(2-[螺[異苯并呋喃-1(3H)，4’-哌啶]-1’-基]-乙基)環(huán)戊烷并[c]吡唑(50)
1H RMN(300MHz，CDCl3)δ1,60-1,92(m，4H)，2,00(m，2H)，2,24(m，1H)，2,43(m，2H)，2,57(m，2H)，2,70-3,12(m，6H)，5,06(s，2H)，7,05-7,30(m，5H)，7,40(m，3H)，7,62(d，J＝7,6Hz，2H)，(159mg，0,40mmol，74％，油狀物)。
實(shí)施例511，4，5，6-四氫-1-苯基-4-(2-[螺[異苯并呋喃-1(3H)，4’-哌啶]-1’-基]-乙基)環(huán)戊烷并[c]吡唑乙二酸鹽(52) (48,6mg，0,10mmol，25％，白色固體，m.p.＝170,5-173,6℃)。
實(shí)施例52N-芐基-2-(1，4，5，6-四氫-1-苯基環(huán)戊烷并[c]吡唑-4-基)-N-甲基乙胺(52)
1H RMN(300MHz，CDCl3)δ1,82(m，2H)，2,21(m，1H)，2,32(br s，3H)，2,61(m，2H)，2,77(m，1H)，2,97(m，2H)，3,08(m，1H)，3,64(m，2H)，7,20-7,45(m，9H)，7,61(d，J＝7,8Hz，2H)，(60mg，0,18mmol，37％，油狀物)。
實(shí)施例531，4，5，6-四氫-1-苯基-4-(2-(3-苯基哌啶-1-基)乙基)環(huán)戊烷并[c]吡唑的非對(duì)映混合物(53) (128mg，0,35mmol，65％，油狀物)。
實(shí)施例54N-芐基-2-(4，5，6，7-四氫-1-苯基-1H-吲唑-4-基)-N-甲基乙胺(54)
1H RMN(300MHz，CDCl3)δ1,39(m，1H)，1,67(m，2H)，1,93(m，3H)，2,29(s，3H)，2,60(m，2H)，2,69(m，2H)，2,81(m，1H)，3,59(m，2H)，7,20-7,53(m，11H)，(149,7mg，0,43mmol，45％，油狀物)。
實(shí)施例554，5，6，7-四氫-4-(2-(異二氫吲哚-2-基)乙基)-1-苯基-1H-吲唑(55) 1H RMN(300MHz，CDCl3)δ1,48(m，1H)，1,62-1,909(m，2H)，1,92-2,15(m，3H)，2,72(br s，2H)，2,83-3,05(m，3H)，4,09(s，4H)，7,16-7,39(m，5H)，7,40-7,60(m，5H)，(201mg，0,59mmol，62％，油狀物)。
實(shí)施例564，5，6，7-四氫-4-(2-(異二氫吲哚-2-基)乙基)-1-苯基-1H-吲唑乙二酸鹽(56)
(146,9mg，0,34mmol，60％，灰白色固體，m.p.＝195,7-200,0℃)。
實(shí)施例574，5，6，7-四氫-1-甲基-4-(2-(4-苯基哌啶-1-基)乙基)-1H-吲唑(57) 1H RMN(300MHz，CDCl3)δ1,39(m，1H)，1,63-2,40(m，11H)，2,42-2,78(m，6H)，3,24(m，2H)，3,71(s，3H)，7,18-7,38(m，6H)，(158mg，0,49mmol，39％，白色固體，m.p＝63-70℃)。
實(shí)施例584，5，6，7-四氫-1-甲基-4-(2-(4-苯基哌啶-1-基)乙基)-1H-吲唑乙二酸鹽(58)
(77,5mg，0,19mmol，40％，白色固體，m.p.＝117,3-120,5℃)。
實(shí)施例594，5，6，7-四氫-4-(2-(異二氫吲哚-2-基)乙基)-1-甲基-1H-吲唑(59) 1H RMN(300MHz，CDCl3)δ1,40(m，1H)，1,76(m，2H)，1,98(m，3H)，2,54(br s，2H)，2,79(m，1H)，2,93(m，2H)，3,71(s，3H)，4,08(m，4H)，7,18-7,40(m，5H)，(96,4mg，0,34mmol，45％，油狀物)。
實(shí)施例604，5，6，7-四氫-4-(2-(異二氫吲哚-2-基)乙基)-1-甲基-1H-吲唑乙二酸鹽(60)
(51mg，0,14mmol，45％，灰白色固體，m.p.＝150-151℃)。
實(shí)施例61N-芐基-2-(4，5，6，7-四氫-1-甲基-1H-吲唑-4-基)-N-甲基乙胺(61) 1H RMN(300MHz，CDCl3)δ1,30(m，1H)，1,68(m，2H)，1,92(m，3H)，2,27(s，3H)，2,42-2,62(m，4H)，2,69(m，1H)，3,60(m，2H)，3,70(s，3H)，7,20-7,42(m，6H)，(90,8mg，0,32mmol，43％，油狀物)。
實(shí)施例62N-芐基-2-(4，5，6，7-四氫-1-甲基-1H-吲唑-4-基)-N-甲基乙胺乙二酸鹽(62)
(42,6mg，0,11mmol，37％，白色固體，m.p.＝140,2-141,7℃)。
實(shí)施例634，5，6，7-四氫-1-甲基-4-(2-(嗎啉-4-基)乙基)-1H-吲唑(63) 1H RMN(300MHz，CDCl3)δ1,35(m，1H)，1,65(m，2H)，1,92(m，3H)，2,42-2,60(m，8H)，2,66(m，1H)，3,71(s，3H)，3.75(m，4H)，7,27(s，1H)，(60,8mg，0,24mmol，32％，油狀物)。
實(shí)施例644，5，6，7-四氫-1-甲基-4-(2-(嗎啉-4-基)乙基)-1H-吲唑乙二酸鹽(64)
(22mg，0,06mmol，30％，白色固體，m.p.＝137,7-139,3℃)。
實(shí)施例651-(4-氟苯基)-4，5，6，7-四氫-4-(2-(嗎啉-4-基)乙基)-1H-吲唑(65) 1H RMN(300MHz，CDCl3)δ1,43(m，1H)，1,69(m，2H)，1,94(m，3H)，2,52(m，6H)，2,65(m，2H)，2,77(m，1H)，3,75(m，4H)，7,13(m，2H)，7,44(dd，J＝9,2Hz，J’＝4,8Hz，2H)，7,50(s，1H)，(84mg，0,25mmol，46％，油狀物)。
實(shí)施例661-(4-氟苯基)-4，5，6，7-四氫-4-(2-(嗎啉-4-基)乙基)-1H-吲唑乙二酸鹽(66)
(67mg，0，16mmol，70％，白色固體，m.ρ.＝148-151℃)。
實(shí)施例67cis-1-(4-氟苯基)-4，5，6，7-四氫-4-(2-(2，6-二甲基嗎啉-4-基)乙基)-1H-吲唑(67) 1H RMN(300MHz，CDCl3)δ1,17(d，J＝6,3 Hz，6H)，1,41(m，1H)，1,60-1,81(m，4H)，1,94(m，3H)，2,48(t，J＝7,7Hz，2H)，2,65(m，2H)，2,71-2,86(m，3H)，3,71(m，2H)，7,13(m，2H)，7,44(dd，J＝9,1Hz，J’＝4,8Hz，2H)，7,50(s，1H)，(114mg，0,32mmol，59％，油狀物)。
實(shí)施例68cis-1-(4-氟苯基)-4，5，6，7-四氫-4-(2-(2，6-二甲基嗎啉-4-基)乙基)-1H-吲唑乙二酸鹽(68)
(86mg，0,19mmol，63％，白色固體，m.p.＝164-169℃)。
實(shí)施例69N-芐基-2-(1-(4-氟苯基)-4，5，6，7-四氫-1H-吲唑-4-基)-N-甲基乙胺(69) 1H RMN(300MHz，CD3OD)δ1,42(m，1H)，1,70(m，2H)，1,96(m，3H)，2,29(s，3H)，2,54-2,67(m，4H)，2,57(m，1H)，3,59 y 3,61(AB系統(tǒng)，JAB＝12,8Hz，2H)，7,21-7,40(m，7H)，7,43-7,56(m，3H)，(100mg，0,28mmol，52％，油狀物)。
實(shí)施例701-(4-氟苯基)-4，5，6，7-四氫-4-(2-(異二氫吲哚-2-基)乙基)-1H-吲唑(70)
1H RMN(300MHz，CDCl3)δ1,48(m，1H)，1,74(m，2H)，2,00(m，3H)，2,67(m，2H)，2,82-2,94(m，3H)，4,00(s，4H)，7,13(m，2H)，7,21(m，4H)，7,46(dd，J＝8,9Hz，J’＝4,8Hz，2H)，7,55(s，1H)，(117mg，0,32mmol，59％，油狀物)。
實(shí)施例711-(4-氟苯基)-4，5，6，7-四氫-4-(2-(異二氫吲哚-2-基)乙基)-1H-吲唑乙二酸鹽(71) (55mg，0,12mmol，40％，灰白色固體，m.p.＝176-179℃)。
實(shí)施例721-(4-氟苯基)-4，5，6，7-四氫-4-(2-(4-苯基哌啶-1-基)乙基)-1H-吲唑(72)
1H RMN(300MHz，CDCl3)δ1,47(m，1H)，1,71(m，1H)，1,80-2,95(m，16H)，3,41(m，2H)，7,13(m，2H)，7,20-7,38(m，5H)，7,44(dd，J＝9,1Hz，J’＝4,8Hz，2H)，7,51(s，1H)，(65mg，0,16mmol，30％，米色固體，m.p.＝93-94,5 ℃)。
實(shí)施例1的手性分離使用來(lái)自Daicel的Chiralpak AS，10microm.p.s.25×2cm柱通過(guò)手性半制備HPLC進(jìn)行外消旋化合物4，5，6，7-四氫-4-(2-(嗎啉-4-基)乙基)-1-苯基-1H-吲唑(實(shí)施例1)的對(duì)映異構(gòu)體分離。所用的流動(dòng)相是流速為13mL/min的體積比為95/5的正己烷/乙醇。
化合物數(shù)據(jù)-第一峰保留時(shí)間＝11,5min(實(shí)施例73和74)。
實(shí)施例73(+)-4，5，6，7-四氫-4-(2-(嗎啉-4-基)乙基)-1-苯基-1H-吲唑油狀物，[α]D20+4,3(c＝1，CHCl3)，ee＞99,9％。
實(shí)施例74(+)-4，5，6，7-四氫-4-(2-(嗎啉-4-基)乙基)-1-苯基-1H-吲唑乙二酸鹽102mg，白色固體，m.p.＝175-176℃，[α]D20+1,7(c＝1，MeOH)，ee99,5％。
-第二峰保留時(shí)間＝13,2min(實(shí)施例75和76)。
實(shí)施例75(-)-4，5，6，7-四氫-4-(2-(嗎啉-4-基)乙基)-1-苯基-1H-吲唑油狀物，[α]D20-5,8(c＝1，CHCl3)，ee＞98,4％。
實(shí)施例76(-)-4，5，6，7-四氫-4-(2-(嗎啉-4-基)乙基)-1-苯基-1H-吲唑乙二酸鹽104mg，白色固體，m.p.＝175-176℃，[α]D20-1,3(c＝1，MeOH)，ee＞98,4％。
實(shí)施例77(E)-4，5，6，7-四氫-4-(2-(嗎啉-4-基)亞乙基)-1-苯基-1H-吲唑乙二酸鹽(77) (127mg，0,32mmol，16,7％，白色固體，p.f.＝156-157℃)。
實(shí)施例78(E)-4，5，6，7-四氫-1-苯基-4-(2-(哌啶-1-基)亞乙基)-1H-吲唑乙二酸鹽(68) (82mg，0,21mmol，29,1％，白色固體，p.f.＝188-189℃)。
實(shí)施例79(E)-N-芐基-2-(6，7-二氫-1-苯基-1H-吲唑-4(5H)-亞基)-N-乙基-乙胺(79)的合成 方法C步驟1(E)-2-(1，5，6，7-四氫-1-苯基-4H-吲唑-4-亞基)乙醛的合成 將1M氫化二異丁基鋁的甲苯(0.7mL，0.7mmol)溶液緩慢加入到冷卻至0℃的(E)-2-(1，5，6，7-四氫-1-苯基-4H-吲唑-4-亞基)乙腈(120mg，0.51mmol)的二氯甲烷(5mL)溶液并在該溫度下保持3小時(shí)，使用TLC監(jiān)測(cè)反應(yīng)。水和0.5N HCl溶液，過(guò)濾不溶固體。在二氯甲烷中稀釋該混合物并使用水和飽和氯化鈉溶液洗滌。減壓除去該相并使用硅膠色譜法純化所得的粗產(chǎn)物，得到(E)-2-(1，5，6，7-四氫-1-苯基-4H-吲唑-4-亞基)乙醛(74.5mg，0.31mmol，61％，油狀物)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ2.02(m，2H)，2.91(m，2H)，3.05(m，2H)，6.31(d，J＝8.1Hz，1H)，7.35-7.55(m，5H)，7.93(s，1H)，10.11(d，J＝8.1Hz，1H)。
當(dāng)使用2-(1，5，6，7-四氫-1-苯基-4H-吲唑-4-亞基)乙腈的E/Z異構(gòu)體混合物進(jìn)行反應(yīng)時(shí)，得到2-(1，5，6，7-四氫-1-苯基-4H-吲唑-4-亞基)乙醛的E/Z異構(gòu)體混合物。
步驟2(E)-N-芐基-2-(6，7-二氫-1-苯基-1H-吲唑-4(5H)-亞基)-N-甲基乙胺的合成。
將冷卻至0℃的(E)-2-(1，5，6，7-四氫-1-苯基-4H-吲唑-4-亞基)乙醛(299mg，1.25mmol)和N-芐基甲胺(0.18mL，1.38mmol)的甲醇(20mL)溶液攪拌20分鐘。然后在0℃下加入氰基硼氫化鈉(213mg，3.39mmol)，并讓溫度升至室溫，使用TLC監(jiān)測(cè)反應(yīng)。減壓蒸發(fā)溶劑，在乙酸乙酯中稀釋，使用水和飽和氯化鈉溶液洗滌，干燥并減壓蒸發(fā)。使用硅膠色譜法純化所得的粗產(chǎn)物，得到(E)-N-芐基-2-(6，7-二氫-1-苯基-1H-吲唑-4(5H)-亞基)-N-甲基乙胺(158mg，0.46mmol，36％，油狀物)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ1.87(m，2H)，2.27(s，3H)，2.45(m，2H)，2.81(t，J＝6.1Hz，2H)，3.23(d，J＝6.9Hz，2H)，3.59(s，2H)，5.88(m，1H)，7.20-7.50(m，10H)，7.83(s，1H)。
當(dāng)使用(E)-2-(1，5，6，7-四氫-1-苯基-4H-吲唑-4-亞基)乙醛的E/Z異構(gòu)體混合物進(jìn)行反應(yīng)時(shí)，得到N-芐基-2-(6，7-二氫-1-苯基-1 H-吲唑-4(5H)-亞基)-N-甲基乙胺的E/Z異構(gòu)體混合物。
1H RMN(300MHz，CDCl3)δ1,87(m，2H)，2,27(s，3H)，2,45(m，2H)，2,81(t，J＝6,1Hz，2H)，3,23(d，J＝6,9Hz，2H)，3,59(s，2H)，5,88(m，1H)，7,20-7.50(m，10H)，7,83(s，1H)，(158mg，0,46mmol，26％，油狀物)。
實(shí)施例80(E)-N-芐基-2-(6，7-二氫-1-苯基-1H-吲唑-4(5H)-亞基)-N-甲基-乙胺乙二酸鹽(80) (118mg，0,27mmol，59％，p.f＝107-108℃，黃色固體)。
實(shí)施例81(E)-4，5，6，7-4四氫-4-(2-(cis-2，6-二甲基嗎啉-4-基)亞乙基)-1-苯基-1H-吲唑(81) 1H RMN(300MHz，CDCl3)δ1,17(d，J＝6,3Hz，6H)，1,80(m，4H)，2,48(m，2H)，2,84(m，4H)，3,19(d，J＝6,4Hz，2H)，3,77(m，2H)，5,82(m，1H)，7,35(m，1H)，7,46(m，4H)，7,83(s，1H)，(84mg，0,25mmol，15％，油狀物)。
實(shí)施例82(E)-4，5，6，7-四氫-4-(2-(cis-2，6-二甲基嗎啉-4-基)亞乙基)-1-苯基-1H-吲唑乙二酸鹽(82) (40mg，0,09mmol，37％，p.f.＝133-136℃，黃色固體)。
實(shí)施例83(E)-1-(3，4-二氯苯基)-4，5，6，7-四氫-4-(2-(cis-2，6-二甲基嗎啉代-4-基)-亞乙基)-1H-吲唑(83) 1H RMN(300MHz，CDCl3)δ1,15(d，J＝6,2Hz，6H)，1,87(m，4H)，2,45(m，2H)，2,75-2,93(m，4H)，3,21(m，2H)，3.79(m，2H)，5.81(m，1H)，7,35(m，1H)，7,49(m，1H)，7,62(m，1H)，7,81(s，1H)，(95mg，0,23mmol，72％，黃色油狀物)。
實(shí)施例84
(E)-1-(3，4-二氯苯基)-4，5，6，7-四氫-4-(2-(cis-2，6-二甲基嗎啉代-4-基)亞乙基)-1H-吲唑乙二酸鹽(84) (59mg，0,12mmol，51％，p.f.＝129-130℃，白色固體)。
實(shí)施例85(E)-1-(3，4-二氯苯基)-4，5，6，7-四氫-4-(2-(嗎啉代-4-基)亞乙基)-1H-吲唑(85) 1H RMN(300MHz，CDCl3)δ1,89(m，2H)，2,40-2,63(m，6H)，2,81(t，J＝6,1Hz，2H)，3,21(d，J＝7,2Hz，2H)，3,78(m，4H)，5,82(t，J＝6,1Hz，1H)，7,35(dd，J＝8,6Hz，J’＝2,2Hz，1H)，7,52(d，J＝8,6Hz，1H)，7,64(d，J＝2,2Hz，1H)，7,81(s，1H)，(97mg，0,26mmol，79％，黃色油狀物)。
實(shí)施例86
(E)-1-(3，4-二氯苯基)-4，5，6，7-四氫-4-(2-(嗎啉代-4-基)-亞乙基)-1H-吲唑乙二酸鹽(86) (66mg，0,14mmol，54％，p.f.＝170-1720C，白色固體)。
實(shí)施例87(E)-1-(3，4-二氯苯基)-4，5，6，7-四氫-4-(2-(哌啶-1-基)亞乙基)-1H-吲唑(87) (42mg，0,11mmol，48％，黃色油狀物)。
實(shí)施例88(E)-1-(3，4-二氯苯基)-4，5，6，7-四氫-4-(2-(哌啶-1-基)-亞乙基)-1H-吲唑乙二酸鹽(88)
1H RMN(300MHz，CD3OD)δ1,40-2,05(m，8H)，2,62(m，2H)，2,88-3,10(m，4H)，3,53(m，2H)，3,90(d，J＝7,6Hz，2H)，5,86(m，1H)，7,51(dd，J＝8,6Hz，J’＝2,3Hz，1H)，7,70(d，J＝8,6Hz，1H)，7,78(d，J＝2,3Hz，1H)，8,01(s，1H)，(12mg，0,03mmol，16％，p.f.＝100-102℃，白色固體)。
實(shí)施例89(E)-4-(2-(N，N-二乙基氨基)亞乙基)-4，5，6，7-四氫-1-苯基-1H-吲唑(89) 1H RMN(300MHz，CDCl3)δ1,14(t，J＝7,2Hz，6H)，1,89(m，2H)，2,49(m，2H)，2,67(q，J＝7,2Hz，4H)，2,82(t，J＝6,0Hz，2H)，3,36(d，J＝7,0Hz，2H)，5,83(t，J＝7,0Hz，1H)，7,32(m，1H)，7,40-7,50(m，4H)，7,83(s，1H)，(68,8mg，0,23mmol，27,7％，油狀物)。
實(shí)施例90(E)-4-(2-(N，N-二乙基氨基)亞乙基)-4，5，6，7-四氫-1-苯基-1H-吲唑乙二酸鹽(90)
(34,2mg，0,09mmol，10,6％，p.f.＝163-164℃，黃色固體)。
實(shí)施例91(E)-4-(2-(4-環(huán)己基哌嗪-1-基)亞乙基)-4，5，6，7-四氫-1-苯基-1H-吲唑(91) 1H RMN(300MHz，CDCl3)δ1,05-1,32(m，5H)，1,58-2,01(m，7H)，2,30(m，1H)，2,40-2,75(m，10H)，2,81(t，J＝6,0Hz，2H)，3,17(d，J＝7,3Hz，2H)，5,83(t，J＝7,3Hz，1H)，7,33(m，1H)，7,47(m，4H)，7,81(s，1H)，(81mg，0,21mmol，25％，p.f.＝124-130℃，黃色固體)。
實(shí)施例92(E)-4，5，6，7-四氫-4-(2-(4-甲基哌啶-1-基)亞乙基)-1-苯基-1H-吲唑(92)
1H RMN(300MHz，CDC13)δ0,93(d，J＝6,0Hz，3H)，1,28(m，3H)，1,65(m，2H)，1,82-2,03(m，4H)，2,47(m，2H)，2,81(t，J＝6,1Hz，2H)，2,97(m，2H)，3,14(d，J＝7,2Hz，2H)，5,86(t，J＝7,2Hz，1H)，7,53(m，1H)，7,40-7,50(m，4H)，7,82(s，1H)，(30mg，0,09mmoles，11％，p.f.＝83-90℃，白色固體)。
實(shí)施例934，5，6，7-四氫-4-(2-(4-甲基哌啶-1-基)乙基)-1-苯基-1H-吲唑(93)的合成 方法E將Pd-C(100mg，20％)加入到4，5，6，7-四氫-4-(2-(4-甲基哌啶-1-基)亞乙基)-1-苯基-1H-吲唑(324mg，1.01mmol)的E/Z異構(gòu)體混合物在75mL EtOH中的溶液中，在氮?dú)鈿夥罩?45psi)在Parr氫化器中攪拌所得的溶液18小時(shí)。使用氮?dú)獯迪丛摲磻?yīng)混合物，通過(guò)Celite過(guò)濾并減壓蒸發(fā)溶劑。使用硅膠色譜法純化所得的粗產(chǎn)物，得到4，5，6，7-四氫-4-(2-(4-甲基哌啶-1-基)乙基)-1-苯基-1H-吲唑(130mg，0.40mmol，40％，油狀物)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ1.00(d，J＝6.3Hz，3H)，1.40-2.25(m，11H)，2.50(m，2H)，2.69(m，2H)，2.80-3.00(m，3H)，3.40(m，2H)，7.33(m，1H)，7.46(m，4H)，7.49(s，1H)。
1H RMN(300MHz，CDCl3)δ1,00(d，J＝6,3Hz，3H)，1,40-2,25(m，11H)，2,50(m，2H)，2,69(m，2H)，2,80-3,00(m，3H)，3,40(m，2H)，7,33(m，1H)，7,46(m，4H)，7,49(s，1H).(130mg，0,40mmoles，40％，油狀物)。
實(shí)施例944，5，6，7-四氫-4-(2-(4-甲基哌啶-1-基)乙基)-1-苯基-1H-吲唑乙二酸鹽(94) (55mg，0,13mmol，33％，p.f.＝201-203℃，米色固體)。
實(shí)施例951，4，5，6-四氫-1-苯基-4-(2-(哌啶-1-基)乙基)環(huán)戊烷并[c]吡唑乙二酸鹽(95)
(75mg，0,19mmol，68％，p.f.＝166-169℃，米色固體)。
實(shí)施例961，4，5，6-四氫-1-苯基-4-[2-(硫代嗎啉-4-基)乙基]環(huán)戊烷并[c]吡唑(96) 1H RMN(300MHz，CDCl3)δ1,77(m，2H)，2,23(m，lH)，2,54(m，2H)，2,65-2,90(m，9H)，3,01(m，3H)，7,24(m，1H)，7,37(s，1H)，7,42(m，2H)，7,62(d，J＝8,5Hz，2H).(71mg，0,23mmol，56％，油狀物)。
實(shí)施例971，4，5，6-四氫-1-苯基-4-[2-(硫代嗎啉-4-基)乙基]環(huán)戊烷并[c]吡唑乙二酸鹽(97) (48mg，0,12mmol，52％，p.f.＝168-172℃，灰白色固體)。
實(shí)施例981，4，5，6-四氫-4-(2-(4-甲基哌啶-1-基)乙基)-1-苯基環(huán)戊烷并[c]吡唑(98)
1H RMN(300MHz，CDCl3)δ0,93(d，J＝5,9Hz，3H)，1,35(m，3H)，1,65(m，2H)，1,80(m，2H)，1,99(m，2H)，2,24(m，1H)，2,49(m，2H)，2,80(m，1H)，3,01(m，5H)，7,23(m，1H)，7,38(s，1H)，7,42(m，2H)，7,62(d，J＝8,2Hz，2H)。
(58mg，0,19mmol，46％，p.f.＝78-82℃，米色固體)。
實(shí)施例991，4，5，6-四氫-4-(2-(4-甲基哌啶-1-基)乙基)-1-苯基環(huán)戊烷并[c]吡唑乙二酸鹽(99) (45mg，0,11mmol，58％，p.f＝198-206℃，灰白色固體)。
實(shí)施例1001，4，5，6-四氫-4-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基)-1-苯基環(huán)戊烷并[c]吡唑(100)
1H RMN(300MHz，CDCl3)δ1,76(m，2H)，2,25(m，1H)，2,30(s，3H)，2,38-2,70(m，10H)，2,80(m，1H)，3,01(m，3H)，7,23(m，1H)，7,38(s，1H)，7,42(m，2H)，7,72(d，J＝7,6Hz，2H)。
(30mg，0,10mmol，24％，p.f.＝80-86℃，米色固體)。
實(shí)施例1014-(2-(4-環(huán)己基哌嗪-1-基)乙基)-1，4，5，6-四氫-1-苯基環(huán)戊烷并[c]吡唑(101) 1H RMN(300MHz，CDCl3)δ1,06-1,30(m，5H)，1,58-1,98(m，7H)，2,24(m，2H)，2,40-2,85(m，11H)，3,00(m，3H)，7,23(m，1H)，7,38(s，1H)，7,42(m，2H)，7,63(m，2H)。
(35mg，0.09mmol，22％，p.f.＝81-84℃，米色固體)。
實(shí)施例1024-(2-(氮雜環(huán)庚烷-1-基)乙基)-4，5，6，7-四氫-1-苯基-1H-吲唑(102)的合成方法F步驟12-(4，5，6，7-四氫-1-苯基-1H-吲唑-4-基)乙酸的合成 將溶于1ml水的LiOH·H2O(120mg，2.85mmol)加入到2-(4，5，6，7-四氫-1-苯基-1H-吲唑-4-基)乙酸乙酯(808mg，2.85mmol)的甲醇(20mL)溶液中并在室溫下攪拌1小時(shí)，使用TLC監(jiān)測(cè)反應(yīng)。減壓蒸發(fā)甲醇，在水中混懸殘余物并使用稀釋的HCl酸化，形成使用乙酸乙酯萃取的漿狀物。使用水洗滌有機(jī)相，干燥并減壓蒸發(fā)，得到2-(4，5，6，7-四氫-1-苯基-1H-吲唑-4-基)乙酸(410mg，1.59mmol，53％，固體)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ1.51(m，1H)，1.76(m，1H)，1.85-2.11(m，2H)，2.51(dd，J＝15.7Hz，J’＝8.1Hz，1H)，2.65-2.80(m，3H)，3.27(m，1H)，7.34(m，1H)，7.47(m，4H)，7.60(s，1H)。
步驟21-(2-(4，5，6，7-四氫-1-苯基-1H-吲唑-4-基)乙酰基)氮雜環(huán)庚烷的合成
將CDI(63.2mg，0.39mmol)加入到在冰浴中冷卻的2-(4，5，6，7-四氫-1-苯基-1H-吲唑-4-基)乙酸(100mg，0.39mmol)的CH2Cl2(20mL)溶液中，并在45℃下加熱2.5小時(shí)。然后冷卻至0℃，加入氮雜環(huán)庚烷(38.7mg，0.39mmol)并在45℃下加熱1小時(shí)。減壓蒸發(fā)溶劑并在AcOEt中稀釋，使用稀釋的HCl洗滌。干燥有機(jī)相并減壓蒸發(fā)。使用硅膠色譜法純化所得的粗產(chǎn)物，得到1-(2-(4，5，6，7-四氫-1-苯基-1H-吲唑-4-基)乙?；?氮雜環(huán)庚烷(45mg，0.13mmol，33％，油狀物)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ1.45(m，1H)，1.52-1.81(m，9H)，1.92(m，1H)，2.08(m，1H)，2.47(dd，J＝15.2Hz，J’＝7.6Hz，1H)，2.61-2.75(m，3H)，3.42(m，3H)，3.59(m，2H)，7.34(m，1H)，7.46(m，4H)，7.57(s，1H)。
步驟34-(2-(氮雜環(huán)庚烷-1-基)乙基)-4，5，6，7-四氫-1-苯基-1H-吲唑的合成 將1-(2-(4，5，6，7-四氫-1-苯基-1H-吲唑-4-基)乙?；?氮雜環(huán)庚烷(60mg，0.18mmol)的無(wú)水THF(2mL)溶液緩慢加入到冷卻至0℃的LiAlH4(20mg，0.53mmol)的無(wú)水THF(10mL)混懸液中。將該混合物回流3小時(shí)，使用TLC監(jiān)測(cè)反應(yīng)。將混合物冷卻并加入水和NaOH溶液，過(guò)濾沉淀并使用AcOEt洗滌。分離有機(jī)相并使用水洗滌，干燥，得到4-(2-(氮雜環(huán)庚烷-1-基)乙基)4，5，6，7-四氫-1-苯基-1H-吲唑(36mg，0.11mmol，63％，油狀物)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ1.60-2.05(m，14H)，2.60-2.92(m，9H)，7.30(m，1H)，7.40-7.50(m，4H)，7.53(s，1H)。
實(shí)施例103N-芐基-2-(1-叔丁基-4，5，6，7-四氫-1H-吲唑-4-基)-N-甲基乙胺(103) 1H RMN(300MHz，CDCl3)δ1,29(m，1H)，1,50-2,05(m，14H，(δ＝1,60，s，9H))，2,26(br s，3H)，2,45-2,90(m，5H)，3,59(m，2H)，7,20-7,43(m，6H)。
實(shí)施例1041-叔丁基-4，5，6，7-四氫-4-(2-(4-苯基哌啶-1-基)乙基)-1H-吲唑(104) 1H RMN(300MHz，CDCl3)δ1,37(m，1H)，1,48-2,35(m，20H，(δ＝1,60，s，9H))，2,50-2,90(m，6H)，3,21(m，2H)，7,18-7,38(m，6H)。
實(shí)施例1051-叔丁基-4，5，6，7-四氫-4-(2-(4-苯基哌啶-1-基)乙基)-1H-吲唑乙二酸鹽(105)
(36mg，0,08mmol，37％，p.f.＝122-124℃，白色固體)。
實(shí)施例61的手性分離通過(guò)手性半制備HPLC，使用Chiralpak AD-H，5μm.t.p.25×2cmDaicel柱進(jìn)行外消旋化合物N-芐基-2-(4，5，6，7-四氫-1-甲基-1H-吲唑-4-基)-N-甲基乙胺(61)(257mg)的對(duì)映異構(gòu)體分離。所用的流動(dòng)相是流速為17mL/min的體積比為90/10/0.2的正己烷/乙醇/二乙胺。
化合物數(shù)據(jù)第一峰保留時(shí)間＝9.7min(化合物106)實(shí)施例106(-)-N-芐基-2-(4，5，6，7-四氫-1-甲基-1H-吲唑-4-基)-N-甲基乙胺97,1mg，油狀物，[α]D20-9,1(c＝1，MeOH)，ee(對(duì)映體過(guò)量)＞99,9％。
第二峰保留時(shí)間＝12.9min(化合物107)實(shí)施例107(+)-N-芐基-2-(4，5，6，7-四氫-1-甲基-1H-吲唑-4-基)-N-甲基乙胺96,9mg，油狀物，[α]D20+8,2(c＝1，MeOH)，ee(對(duì)映體過(guò)量)＞99,9％。
實(shí)施例108N-(2-(4，5，6，7-四氫-1-甲基-1H-吲唑-4-基)乙基)-N-甲基環(huán)己胺(108)
1H RMN(300MHz，CDCl3)δ1,03-1,40(m，6H)，1,55-2,03(m，10H)，2,34(s，3H)，2,43-2,58(m，3H)，2,60-2,73(m，3H)，3,71(s，3H)，7,28(s，1H).(155mg，0,56mmol，77％，油狀物)。
實(shí)施例1094，5，6，7-四氫-4-(2-(4-羥基-4-苯基哌啶-1-基)-1-甲基-1H-吲唑(109) 1H RMN(300MHz，CDCl3)δ1,40(m，1H)，1.50-2,10(m，9H)，2,40-3,20(m，9H)，3,71(s，3H)，7,28(m，2H)，7.36(m，2H)，7,52(m，2H)。
(44mg，0,13mmol，18％，p.f.＝130-135℃，橙色固體)。
實(shí)施例1104，5，6，7-四氫-1-甲基-4-(2-(4-苯基哌啶-1-基)-1H-吲唑(110)
1H RMN(300MHz，CDCl3)δ1,37(m，1H)，1,60-2.20(m，11H)，2,54(m，5H)，2,67(m，1H)，3,10(m，2H)，3,72(s，3H)，6,97(m，2H)，7,18(m，2H)，7,30(s，1H)。
(135mg，0,40mmol，54％，p.f.＝47-54℃，橙色)。
實(shí)施例111N-芐基-2-(4，5，6，7-四氫-1-甲基-1H-吲唑-4-基)-N-甲基乙胺(111) 1H RMN(300MHz，CDCl3)δ1,30(m，1H)，1,50-2,02(m，5H)，2,27(brs，3H)，2,40-2,72(m，5H)，3,56(m，2H)，3,71(s，3H)，7,02(t，J＝8,6Hz，2H)，7,23(s，1H)，7,34(m，2H)。
(68mg，0,23mmol，31％，油狀物)。
實(shí)施例1124，5，6，7-四氫-1-甲基-4(2-[螺[異苯并呋喃-1(3H)，4’-哌啶]-1’-基]-乙基)-1H-吲唑(112) 1H RMN(300MHz，CDCl3)δ1,38(m，1H)，1,42-2,10(m，9H)，2,40-2,80(m，7H)，3,04(m，2H)，3,72(s，3H)，5,07(s，2H)，7,17-7,37(m，5H)。
(154mg，0,44mmol，60％，p.f.＝95-100℃，米色固體)生物活性實(shí)施例測(cè)試了本發(fā)明某些有代表性化合物作為σ抑制劑的活性。使用下列實(shí)驗(yàn)方案σ-1使用具有某些修改的(DeHaven-Hudkins et al.，1992)所述的方法進(jìn)行σ1-受體的腦膜制備和結(jié)合測(cè)定。簡(jiǎn)而言之，在10體積(w/v)的Tris-HCl 50mM 0.32M蔗糖、pH7.4的溶液中，使用KinematicaPolytron PT 3000，在15000r.p.m.下將豚鼠的腦勻漿30秒。在4℃下，以1000g將勻漿物離心分離10分鐘，收集上清夜并在4℃下，以48000g再次離心分離15分鐘。在10體積的Tris-HCl緩沖液(50mM，pH7.4)中重懸沉淀物，在37℃下孵育30分鐘，在4℃下以48000g離心分離20分鐘。此后，在新鮮的Tris-HCl緩沖液(50mM，pH7.4)中重懸沉淀物并在冰上儲(chǔ)存直至使用。
每一測(cè)定試管含有10μL的[3H](+)-戊唑辛(終濃度為0.5nM)、900μL的組織混懸液，使最終測(cè)定體積為1mL并且最終組織濃度為約30mg組織凈重/mL。通過(guò)加入終濃度為1μM的氟哌啶醇確定非特異性結(jié)合。在使用Schleicher & Schuell GF 3362玻璃纖維濾紙[使用之前在0,5％聚乙烯亞胺中浸漬至少1小時(shí)]快速過(guò)濾來(lái)中止反應(yīng)前，將全部試管在37℃下孵育150分鐘。然后使用4mL冷Tris-HCl緩沖液(50mM，pH7.4)洗滌濾紙4次。在加入閃爍雞尾酒(scintillation cocktail)后，使樣品平衡過(guò)夜。使用Wallac Winspectral 1414液體閃爍計(jì)數(shù)器，通過(guò)液閃光譜法(liquid scintillation spectrometry)確定放射性結(jié)合量。通過(guò)Lowry et al.(1951)的方法確定蛋白濃度。
參考文獻(xiàn)DeHaven-Hudkins，D.L.，L.C.Fleissner，and F.Y.Ford-Rice，1992，Characterization of the binding of[3H](+)pentazocine to σ recognitionsites in guinea pig brain([3H](+)-戊唑辛與豚鼠腦中σ識(shí)別位點(diǎn)的結(jié)合的表征)，Eur.J.Pharmacol.227，371-378。
Lowry，O.H.，N.J.Rosebrough，A.L.Farr，and R.J.Randall，1951，Protein measurement with the Folin phenol reagent(使用Folin酚試劑的蛋白測(cè)量)，J.Biol.Chem，193，265。
σ-2使用具有某些修改的如(Radesca et al.，1991)所述的方法進(jìn)行σ2-受體的結(jié)合研究。簡(jiǎn)而言之，在體積為10mL/g組織凈重的冰冷的含有320mM蔗糖、pH7.4的10mM Tris-HCl(Tris-蔗糖緩沖液)中，使用Potter-Elvehjem勻漿器(500r.p.m.，10次)將I型σ受體(σ-1)敲除的小鼠的腦勻漿。在4℃下，以1000g將勻漿物離心10分鐘，收集上清夜。通過(guò)渦旋在2mL/g冰冷的Tris-蔗糖緩沖液中重懸沉淀物并以1000g再次離心10分鐘。在4℃下，以31000g將合并的1000g上清夜離心15分鐘。通過(guò)渦旋在3mL/g10mM的Tris-HCl pH7.4中重懸沉淀物，將懸浮液在25℃下保持15分鐘。在以31000g離心15分鐘后，通過(guò)溫和Potter-Elvehjem勻漿化，將沉淀物以1.53mL/g體積的10mM、pH7.4的Tris-HCl重懸。
測(cè)定試管含有10μL的[3H]-DTG(終濃度為3nM)、400μL的組織混懸液(5.3mL/g，50mM Tris-HCl，pH8.0)，使其最終分析體積為0.5mL。通過(guò)加入終濃度為1μM的氟哌啶醇確定非特異性結(jié)合。在使用Schleicher & Schuell GF 3362玻璃纖維濾紙[使用之前浸漬在0,5％聚乙烯亞胺中至少1小時(shí)]快速過(guò)濾來(lái)中止反應(yīng)前，將全部試管在25℃下孵育120分鐘。使用5mL體積的冷Tris-HCl緩沖液(10mM，pH8.0)洗滌濾紙3次。在加入閃爍雞尾酒后，使樣品平衡過(guò)夜。使用WallacWinspectral 1414液體閃爍計(jì)數(shù)器，通過(guò)液閃光譜法確定放射性的結(jié)合量。通過(guò)Lowry et al.(1951)的方法確定蛋白濃度。
參考文獻(xiàn)Radesca，L.，W.D.Bowen，and L.Di Paolo，B.R.de Costa，1991，Synthesis and Receptor Binding of Enantiomeric N-Substitutedcis-N-[2-(3，4-Dichlorophenyl)ethyl]-2-(1-pyrrolidinyl)ciclohexylaminesas High-Affinity σ Receptor Ligands(作為高親和力σ受體配體的對(duì)映異構(gòu)的N-取代的cis-N-[2-(3，4-二氯苯基)乙基]-2-(1-吡咯烷基)環(huán)己胺的合成與受體結(jié)合)，J.Med.Chem.34，3065-3074。
Langa，F(xiàn).，Codony X.，Tovar V.，Lavado A.，Giménez E.，Cozar P.，Cantero M.，Dordal A.，Hernández E.，Pérez R.，Monroy X.，Zamanillo D.，Guitart X.，Montoliu Ll.，2003，Generation and phenotyPic análisis ofsigma receptor tyPe I(Sigma 1)knockout mice(I型σ受體(σ-1)敲除的小鼠的產(chǎn)生和表型分析)，European Journal of Neuroscience，Vol.18，2188-2196。
Lowry，O.H.，NJ.Rosebrough，A.L.Farr，and R.J.Randall，1951，Protein measurement with the Folin phenol reagent(使用Folin酚試劑的蛋白測(cè)量)，J.Biol.Chem，193，265。
結(jié)果總結(jié)于下表I中表I
(*)放射性標(biāo)記化合物被10-6M測(cè)試化合物置換的％。
在機(jī)械性異常性疼痛的產(chǎn)生中對(duì)辣椒堿的作用該模型使用von Frey細(xì)絲法，是測(cè)試神經(jīng)性疼痛、異常性疼痛等的作用或癥狀的模型。
該模型的特點(diǎn)·向?qū)嶒?yàn)動(dòng)物注射1μg的辣椒堿以產(chǎn)生急性疼痛，隨后產(chǎn)生痛覺(jué)過(guò)敏/異常性疼痛。
·涉及辣椒堿誘導(dǎo)的急性疼痛和痛覺(jué)過(guò)敏的機(jī)理是相對(duì)已知的(分別主要是外周傷害感受器的活化和脊髓神經(jīng)元的敏化)。
圖1顯示了使用von Frey細(xì)絲法的所有測(cè)試的測(cè)試方案。馴化后，根據(jù)圖1首先使用測(cè)試化合物(或?qū)φ罩械娜軇?處理小鼠。然后向小鼠的爪注射1μg辣椒堿(1％DMSO)，以便導(dǎo)致受影響的爪產(chǎn)生疼痛。然后使用機(jī)械刺激物處理受影響的爪并且測(cè)量爪縮回之前的潛伏時(shí)間。
使用該藥理學(xué)測(cè)試，實(shí)施例2、58、62和77的化合物顯示了明顯的抗異常性疼痛的作用。使用32mg/kg的劑量，實(shí)現(xiàn)了至少50％的疼痛緩解，而使用2mg/kg的最有效的化合物58達(dá)到了100％的止痛作用。
通過(guò)使用40mg/kg PRE084(已知的σ激動(dòng)劑)可以逆轉(zhuǎn)全部4種被測(cè)化合物的作用，這表明觀察到的作用是由于σ結(jié)合引起。在熱痛覺(jué)過(guò)敏的產(chǎn)生中對(duì)角叉菜膠的作用還評(píng)價(jià)了一些化合物在小鼠的角叉菜膠(carrageenan)誘導(dǎo)的熱痛覺(jué)過(guò)敏模型中抗傷害感受活性。在該模型中，向爪中注射角叉菜膠2小時(shí)后，根據(jù)Hargreaves et al.(1988)所述的方法使用足底測(cè)試法(plantar test)來(lái)評(píng)價(jià)熱痛覺(jué)過(guò)敏。實(shí)施例58和62的化合物。
圖2顯示了所有測(cè)試的測(cè)試方案，表明區(qū)別在于使用角叉菜膠替代辣椒堿和Hargreaves測(cè)量法替代von Frey細(xì)絲法。
在該模型中，兩種化合物是高活性的，使用10mg/kg的實(shí)施例58的化合物顯示接近90％的止痛作用，使用2.5mg/kg實(shí)施例58的化合物顯示接近60％的止痛作用。使用40mg/kg的實(shí)施例62的化合物顯示90％的止痛作用，使用10mg/kg實(shí)施例62的化合物顯示75％的止痛作用，使用2.5mg/kg實(shí)施例62的化合物顯示40％的止痛作用。
通過(guò)使用40mg/kg PRE084可以逆轉(zhuǎn)這2種化合物的作用。
坐骨神經(jīng)此外，在小鼠神經(jīng)性疼痛的局部坐骨神經(jīng)結(jié)扎模型(Seltzer et al.，1990)中，皮下注射30mg/kg的實(shí)施例62的化合物還顯示出對(duì)機(jī)械性異常性疼痛的顯著抑制。使用von Frey測(cè)試來(lái)評(píng)價(jià)外科手術(shù)11-13天后機(jī)械性異常性疼痛。
參考文獻(xiàn)Hargreaves K，Dubner R，Brown F，F(xiàn)lores C，Joris J.“A new andsensitive method for measuring thermal nociception in cutaneoushyperalgesia.”(測(cè)量皮膚痛覺(jué)過(guò)敏中熱傷害感受的新的和靈敏的方法)Pain 1988；3277-88。
Seltzer Z，Dubner R，Shir Y.“A novel behavioral model ofneuropathic pain disorders produced in rats by partial sciatic nerveinjury.”(大鼠的局部坐骨神經(jīng)損傷產(chǎn)生的神經(jīng)性疼痛病癥的新的行為模型)Pain 1990；43205-218。
權(quán)利要求
1.式I的化合物、其藥物可接受的鹽、異構(gòu)體、前藥或溶劑化物 其中R1選自氫、取代的或未取代的烷基、取代的或未取代的環(huán)烴基、取代的或未取代的雜環(huán)基、取代的或未取代的芳基、取代的或未取代的芳烷基以及取代的或未取代的雜環(huán)基烷基；R2選自氫、取代的或未取代的烷基、取代的或未取代的環(huán)烴基、取代的或未取代的烷氧基、取代的或未取代的芳基、取代的或未取代的雜環(huán)基、取代的或未取代的芳烷基以及取代的或未取代的雜環(huán)基烷基；R3和R4獨(dú)立地選自氫、取代的或未取代的烷基、取代的或未取代的環(huán)烴基、取代的或未取代的雜環(huán)基、取代的或未取代的芳基、取代的或未取代的芳烷基以及取代的或未取代的雜環(huán)基烷基，或者R3和R4合起來(lái)形成取代的或未取代的3元至6元環(huán)；R5和R6獨(dú)立地選自氫、取代的或未取代的烷基、取代的或未取代的環(huán)烴基、取代的或未取代的雜環(huán)基、取代的或未取代的芳基、取代的或未取代的芳烷基以及取代的或未取代的雜環(huán)基烷基，或者R5和R6合起來(lái)形成環(huán)中具有3個(gè)至7個(gè)原子的取代的或未取代的雜環(huán)基；n選自0、1和2；m選自0、1、2、3和4；虛線-----是單鍵或雙鍵；前提是當(dāng)R1是苯基、R2是氫、虛線-----是雙鍵、m是1，并且R5和R6形成2，5-二氧代吡咯烷或5-乙氧基，2-氧代-吡咯烷時(shí)，R3和R4不同時(shí)是H或甲基。
2.如權(quán)利要求1所述的化合物，其特征在于R2是氫或烷基；優(yōu)選氫。
3.如權(quán)利要求1或2所述的化合物，其特征在于m是1或2。
4.如上述權(quán)利要求中任一權(quán)利要求所述的化合物，其特征在于n是0或1。
5.如上述權(quán)利要求中任一權(quán)利要求所述的化合物，其特征在于R3和R4均是氫或烷基；更優(yōu)選均是氫或甲基；并且最優(yōu)選均是氫。
6.如上述權(quán)利要求中任一權(quán)利要求所述的化合物，其特征在于R1選自取代的或未取代的烷基、取代的或未取代的環(huán)烴基、取代的或未取代的雜環(huán)基和取代的或未取代的芳基；優(yōu)選取代的或未取代的烷基、未取代的環(huán)烴基、未取代的芳基和芳香雜環(huán)基；并且更優(yōu)選甲基、叔丁基、環(huán)己基或苯基。
7.如上述權(quán)利要求中任一權(quán)利要求所述的化合物，其特征在于R5和R6合起來(lái)形成環(huán)中具有3個(gè)至7個(gè)原子的取代的或未取代的雜環(huán)基，尤其是嗎啉-4-基、2，6-二甲基嗎啉-4-基、哌啶-1-基、4-苯基哌啶-1-基、3-苯基哌啶-1-基、4-芐基哌嗪-1-基、4-苯基-哌嗪-1-基、2-[螺[異苯并呋喃-1(3H)，4’-哌啶]-1’-基、氮雜環(huán)庚烷-1-基、1，2，3，4-四氫-異喹啉-2-基、吡咯烷-1-基、3-苯基-吡咯烷-1-基、異二氫吲哚-2-基或咪唑-1-基。
8.如上述權(quán)利要求中任一權(quán)利要求所述的化合物，它們是下列化合物或其藥物可接受的鹽或溶劑化物4，5，6，7-四氫-4-(2-(嗎啉-4-基)乙基)-1-苯基-1H-吲唑，4，5，6，7-四氫-4-(2-(嗎啉-4-基)乙基)-1-苯基-1H-吲唑乙二酸鹽，1-(3，4-二氯苯基)-4，5，6，7-四氫-4-(2-(4-苯基哌啶-1-基)乙基)-1H-吲唑，1-(3，4-二氯苯基)-4，5，6，7-四氫-4-(2-(4-苯基哌啶-1-基)乙基)-1H-吲唑乙二酸鹽，(E)-4，5，6，7-四氫-4-(2-(嗎啉-4-基)亞乙基)-1-苯基-1H-吲唑，1-(3，4-二氯苯基)-4，5，6，7-四氫-4-(2-(嗎啉-4-基)乙基)-1H-吲唑，1-(3，4-二氯苯基)-4，5，6，7-四氫-4-(2-(嗎啉-4-基)乙基)-1H-吲唑乙二酸鹽，4，5，6，7-四氫-1-苯基-4-(2-(4-苯基哌啶-1-基)乙基)-1H-吲唑，4，5，6，7-四氫-1-苯基-4-(2-(4-苯基哌啶-1-基)乙基)-1H-吲唑乙二酸鹽，4-(2-(4-芐基哌嗪-1-基)乙基)-4，5，6，7-四氫-1-苯基-1H-吲唑，4，5，6，7-四氫-1-苯基-4-(2-[螺[異苯并呋喃-1(3H)，4’-哌啶]-1’-基]乙基)-1H-吲唑，4，5，6，7-四氫-1-苯基-4-(2-[螺[異苯并呋喃-1(3H)，4’-哌啶]-1’-基]乙基)-1H-吲唑乙二酸鹽，4，5，6，7-四氫-1-苯基-4-(2-(哌啶-1-基)乙基)-1H-吲唑，4，5，6，7-四氫-1-苯基-4-(2-(哌啶-1-基)乙基)-1H-吲唑乙二酸鹽，(E)-4-(2-(氮雜環(huán)庚烷-1-基)亞乙基)-4，5，6，7-四氫-1-苯基-1H-吲唑，(E)-4-(2-(氮雜環(huán)庚烷-1-基)亞乙基)-4，5，6，7-四氫-1-苯基-1H-吲唑乙二酸鹽，(E)-4，5，6，7-四氫-1-苯基-4-(2-(4-苯基哌啶-1-基)亞乙基)-1H-吲唑，(E)-4，5，6，7-四氫-1-苯基-4-(2-[螺[異苯并呋喃-1(3H)，4’-哌啶]-1’-基]亞乙基)-1H-吲唑，(E)-4，5，6，7-四氫-1-苯基-4-(2-[螺[異苯并呋喃-1(3H)，4’-哌啶]-1’-基]亞乙基)-1H-吲唑乙二酸鹽，(E)-4，5，6，7-四氫-1-苯基-4-(2-(4-苯基哌嗪-1-基)亞乙基)-1H-吲唑，1，2，3，4-四氫-2-((E)-2-(6，7-二氫-1-苯基-1H-吲唑-4(5H)-亞基)乙基)異喹啉，1，2，3，4-四氫-2-((E)-2-(6，7-二氫-1-苯基-1H-吲唑-4(5H)-亞基)乙基)異喹啉乙二酸鹽，(E)-4，5，6，7-四氫-1-苯基-4-(2-(3-苯基哌啶-1-基)亞乙基)-1H-吲唑，(E)-4，5，6，7-四氫-1-苯基-4-(2-(3-苯基吡咯烷-1-基)亞乙基)-1H-吲唑，(E)-4，5，6，7-四氫-1-苯基-4-(2-(3-苯基吡咯烷-1-基)亞乙基)-1H-吲唑乙二酸鹽，(E)-4，5，6，7-四氫-4-(2-(異二氫吲哚-2-基)亞乙基)-1-苯基-1H-吲唑，(E)-4，5，6，7-四氫-1-苯基-4-(2-(哌啶-1-基)亞乙基)-1H-吲唑，1-(3，4-二氯苯基)-4，5，6，7-四氫-4-(2-(4-苯基哌嗪-1-基)乙基)-1H-吲唑，1-(3，4-二氯苯基)-4，5，6，7-四氫-4-(2-(4-苯基哌嗪-1-基)乙基)-1H-吲唑乙二酸鹽，1，4，5，6-四氫-4-(2-(嗎啉-4-基)乙基)-1-苯基環(huán)戊烷并[c]吡唑，1，4，5，6-四氫-4-(2-(嗎啉-4-基)乙基)-1-苯基環(huán)戊烷并[c]吡唑乙二酸鹽，4，5，6，7-四氫-1-苯基-4-(2-(4-苯基哌嗪-1-基)乙基)-1H-吲唑，4，5，6，7-四氫-1-苯基-4-(2-(4-苯基哌嗪-1-基)乙基)-1H-吲唑乙二酸鹽，2-(2-(1，4，5，6-四氫-1-苯基環(huán)戊烷并[c]吡唑-4-基)乙基)異二氫吲哚，2-(2-(1，4，5，6-四氫-1-苯基環(huán)戊烷并[c]吡唑-4-基)乙基)異二氫吲哚乙二酸鹽，1，4，5，6-四氫-1-苯基-4-(2-(4-苯基哌啶-1-基)乙基)環(huán)戊烷并[c]吡唑，1，4，5，6-四氫-1-苯基-4-(2-(哌啶-1-基)乙基)環(huán)戊烷并[c]吡唑，1，4，5，6-四氫-1-苯基-4-(2-(4-苯基哌嗪-1-基)乙基)環(huán)戊烷并[c]吡唑，1，4，5，6-四氫-1-苯基-4-(2-(吡咯烷-1-基)乙基)環(huán)戊烷并[c]吡唑，1，4，5，6-四氫-1-苯基-4-(2-(吡咯烷-1-基)乙基)環(huán)戊烷并[c]吡唑乙二酸鹽，4-(2-(4-芐基哌嗪-1-基)乙基)-1，4，5，6-四氫-1-苯基環(huán)戊烷并[c]吡唑，4-(2-(4-芐基哌嗪-1-基)乙基)-1，4，5，6-四氫-1-苯基環(huán)戊烷并[c]吡唑二乙二酸鹽，1，2，3，4-四氫-2-(2-(1，4，5，6-四氫-1-苯基環(huán)戊烷并[c]吡唑-4-基)乙基)異喹啉，1，2，3，4-四氫-2-(2-(1，4，5，6-四氫-1-苯基環(huán)戊烷并[c]吡唑-4-基)乙基)異喹啉乙二酸鹽，4-(2-(1H-咪唑-1-基)乙基)-1，4，5，6-四氫-1-苯基環(huán)戊烷并[c]吡唑，cis-1，4，5，6-四氫-4-(2-(2，6-二甲基嗎啉-4-基)乙基)-1-苯基環(huán)戊烷并[c]吡唑，cis-1，4，5，6-四氫-4-(2-(2，6-二甲基嗎啉-4-基)乙基)-1-苯基環(huán)戊烷并[c]吡唑乙二酸鹽，cis-4，5，6，7-四氫-4-(2-(2，6-二甲基嗎啉-4-基)乙基)-1-苯基-1H-吲唑，cis-4，5，6，7-四氫-4-(2-(2，6-二甲基嗎啉-4-基)乙基)-1-苯基-1H-吲唑乙二酸鹽，1，4，5，6-四氫-1-苯基-4-(2-[螺[異苯并呋喃-1(3H)，4’-哌啶]-1’-基]-乙基)環(huán)戊烷并[c]吡唑，1，4，5，6-四氫-1-苯基-4-(2-[螺[異苯并呋喃-1(3H)，4’-哌啶]-1’-基]-乙基)環(huán)戊烷并[c]吡唑乙二酸鹽，N-芐基-2-(1，4，5，6-四氫-1-苯基環(huán)戊烷并[c]吡唑-4-基)-N-甲基-乙胺，1，4，5，6-四氫-1-苯基-4-(2-(3-苯基哌啶-1-基)乙基)環(huán)戊烷并[c]吡唑的非對(duì)映體混合物，N-芐基-2-(4，5，6，7-四氫-1-苯基-1H-吲唑-4-基)-N-甲基乙胺，4，5，6，7-四氫-4-(2-(異二氫吲哚-2-基)乙基)-1-苯基-1H-吲唑，4，5，6，7-四氫-4-(2-(異二氫吲哚-2-基)乙基)-1-苯基-1H-吲唑乙二酸鹽，4，5，6，7-四氫-1-甲基-4-(2-(4-苯基哌啶-1-基)乙基)-1H-吲唑，4，5，6，7-四氫-1-甲基-4-(2-(4-苯基哌啶-1-基)乙基)-1H-吲唑乙二酸鹽，4，5，6，7-四氫-4-(2-(異二氫吲哚-2-基)乙基)-1-甲基-1H-吲唑，4，5，6，7-四氫-4-(2-(異二氫吲哚-2-基)乙基)-1-甲基-1H-吲唑乙二酸鹽，N-芐基-2-(4，5，6，7-四氫-1-甲基-1H-吲唑-4-基)-N-甲基乙胺，N-芐基-2-(4，5，6，7-四氫-1-甲基-1H-吲唑-4-基)-N-甲基乙胺乙二酸鹽，4，5，6，7-四氫-1-甲基-4-(2-(嗎啉-4-基)乙基)-1H-吲唑，4，5，6，7-四氫-1-甲基-4-(2-(嗎啉-4-基)乙基)-1H-吲唑乙二酸鹽，1-(4-氟苯基)-4，5，6，7-四氫-4-(2-(嗎啉-4-基)乙基)-1H-吲唑，1-(4-氟苯基)-4，5，6，7-四氫-4-(2-(嗎啉-4-基)乙基)-1H-吲唑乙二酸鹽，cis-1-(4-氟苯基)-4，5，6，7-四氫-4-(2-(2，6-二甲基嗎啉-4-基)乙基)-1H-吲唑，cis-1-(4-氟苯基)-4，5，6，7-四氫-4-(2-(2，6-二甲基嗎啉-4-基)乙基)-1H-吲唑乙二酸鹽，N-芐基-2-(1-(4-氟苯基)-4，5，6，7-四氫-1H-吲唑-4-基)-N-甲基-乙胺，1-(4-氟苯基)-4，5，6，7-四氫-4-(2-(異二氫吲哚-2-基)乙基)-1H-吲唑，1-(4-氟苯基)-4，5，6，7-四氫-4-(2-(異二氫吲哚-2-基)乙基)-1H-吲唑乙二酸鹽，1-(4-氟苯基)-4，5，6，7-四氫-4-(2-(4-苯基哌啶-1-基)乙基)-1H-吲唑，(+)-4，5，6，7-四氫-4-(2-(嗎啉-4-基)乙基)-1-苯基-1H-吲唑，(+)-4，5，6，7-四氫-4-(2-(嗎啉-4-基)乙基)-1-苯基-1H-吲唑乙二酸鹽，(-)-4，5，6，7-四氫-4-(2-(嗎啉-4-基)乙基)-1-苯基-1H-吲唑，(-)-4，5，6，7-四氫-4-(2-(嗎啉-4-基)乙基)-1-苯基-1H-吲唑乙二酸鹽，(E)-4，5，6，7-四氫-4-(2-(嗎啉-4-基)亞乙基)-1-苯基-1H-吲唑乙二酸鹽，(E)-4，5，6，7-四氫-1-苯基-4-(2-(哌啶-1-基)亞乙基)-1H-吲唑乙二酸鹽，(E)-N-芐基-2-(6，7-二氫-1-苯基-1H-吲唑-4(5H)-亞基)-N-甲基-乙胺，(E)-N-芐基-2-(6，7-二氫-1-苯基-1H-吲唑-4(5H)-亞基)-N-甲基-乙胺乙二酸鹽，(E)-4，5，6，7-四氫-4-(2-(cis-2，6-二甲基嗎啉-4-基)亞乙基)-1-苯基-1H-吲唑，(E)-4，5，6，7-四氫-4-(2-(cis-2，6-二甲基嗎啉-4-基)亞乙基)-1-苯基-1H-吲唑乙二酸鹽，(E)-1-(3，4-二氯苯基)-4，5，6，7-四氫-4-(2-(cis-2，6-二甲基嗎啉代-4-基)-亞乙基)-1H-吲唑，(E)-1-(3，4-二氯苯基)-4，5，6，7-四氫-4-(2-(cis-2，6-二甲基-嗎啉代-4-基)亞乙基)-1H-吲唑乙二酸鹽，(E)-1-(3，4-二氯苯基)-4，5，6，7-四氫-4-(2-(嗎啉代-4-基)亞乙基)-1H-吲唑，(E)-1-(3，4-二氯苯基)-4，5，6，7-四氫-4-(2-(嗎啉代-4-基)-亞乙基)-1H-吲唑乙二酸鹽，(E)-1-(3，4-二氯苯基)-4，5，6，7-四氫-4-(2-(哌啶-1-基)亞乙基)-1H-吲唑，(E)-1-(3，4-二氯苯基)-4，5，6，7-四氫-4-(2-(哌啶-1-基)-亞乙基)-1H-吲唑乙二酸鹽，(E)-4-(2-(N，N-二乙基氨基)亞乙基)-4，5，6，7-四氫-1-苯基-1H-吲唑，(E)-4-(2-(N，N-二乙基氨基)亞乙基)-4，5，6，7-四氫-1-苯基-1H-吲唑乙二酸鹽，(E)-4-(2-(4-環(huán)己基哌嗪-1-基)亞乙基)-4，5，6，7-四氫-1-苯基-1H-吲唑，(E)-4，5，6，7-四氫-4-(2-(4-甲基哌啶-1-基)亞乙基)-1-苯基-1H-吲唑，4，5，6，7-四氫-4-(2-(4-甲基哌啶-1-基)乙基)-1-苯基-1H-吲唑，4，5，6，7-四氫-4-(2-(4-甲基哌啶-1-基)乙基)-1-苯基-1H-吲唑乙二酸鹽，1，4，5，6-四氫-1-苯基-4-(2-(哌啶-1-基)乙基)環(huán)戊烷并[c]吡唑乙二酸鹽，1，4，5，6-四氫-1-苯基-4-[2-(硫代嗎啉-4-基)乙基]環(huán)戊烷并[c]吡唑，1，4，5，6-四氫-1-苯基-4-[2-(硫代嗎啉-4-基)乙基]環(huán)戊烷并[c]吡唑乙二酸鹽，1，4，5，6-四氫-4-(2-(4-甲基哌啶-1-基)乙基)-1-苯基環(huán)戊烷并[c]吡唑，1，4，5，6-四氫-4-(2-(4-甲基哌啶-1-基)乙基)-1-苯基環(huán)戊烷并[c]吡唑乙二酸鹽，1，4，5，6-四氫-4-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基)-1-苯基環(huán)戊烷并[c]吡唑，4-(2-(4-環(huán)己基哌嗪-1-基)乙基)-1，4，5，6-四氫-1-苯基環(huán)戊烷并[c]吡唑，4-(2-(氮雜環(huán)庚烷-1-基)乙基)-4，5，6，7-四氫-1-苯基-1H-吲唑，N-芐基-2-(1-叔丁基-4，5，6，7-四氫-1H-吲唑-4-基)-N-甲基乙胺，1-叔丁基-4，5，6，7-四氫-4-(2-(4-苯基哌啶-1-基)乙基)-1H-吲唑，1-叔丁基-4，5，6，7-四氫-4-(2-(4-苯基哌啶-1-基)乙基)-1H-吲唑乙二酸鹽，(-)-N-芐基-2-(4，5，6，7-四氫-1-甲基-1 H-吲唑-4-基)-N-甲基乙胺，(+)-N-芐基-2-(4，5，6，7-四氫-1-甲基-1H-吲唑-4-基)-N-甲基乙胺，N-(2-(4，5，6，7-四氫-1-甲基-1 H-吲唑-4-基)乙基)-N-甲基環(huán)己胺，4，5，6，7-四氫-4-(2-(4-羥基-4-苯基哌啶-1-基)-1-甲基-1H-吲唑，4，5，6，7-四氫-1-甲基-4-(2-(4-苯基哌啶-1-基)-1H-吲唑，N-芐基-2-(4，5，6，7-四氫-1-甲基-1H-吲唑-4-基)-N-甲基乙胺，4，5，6，7-四氫-1-甲基-4(2-[螺[異苯并呋喃-1(3H)，4’-哌啶]-1’-基]-乙基)-1H-吲唑。
9.制備權(quán)利要求1-8中任一權(quán)利要求所述的式(I)的化合物，或其鹽、異構(gòu)體或溶劑化物的方法，其包括使式(II)的化合物與式(III)的化合物偶聯(lián) 其中R1-R4、m和n如權(quán)利要求1中所定義，并且X是離去基團(tuán)，優(yōu)選氯或吡啶鎓，HNR5R6(III)其中R5和R6如權(quán)利要求1中所定義。
10.藥物組合物，其包含權(quán)利要求1-8中任一權(quán)利要求所定義的化合物，或其藥物可接受的鹽、前藥、異構(gòu)體或溶劑化物，以及藥物可接受的載體、佐劑或介質(zhì)。
11.權(quán)利要求1-8中任一權(quán)利要求所定義的化合物在藥物制備中的用途。
12.如權(quán)利要求11所述的用途，其中所述藥物用于治療或預(yù)防σ受體介導(dǎo)的疾病或疾病狀態(tài)。
13.如權(quán)利要求12所述的用途，其中所述疾病是腹瀉，脂蛋白病癥，高脂血癥，高甘油三酸酯血癥，血膽脂醇過(guò)多，肥胖，偏頭痛，關(guān)節(jié)炎，高血壓，心律失常，潰瘍，青光眼，學(xué)習(xí)、記憶和注意力缺陷，認(rèn)知病癥，神經(jīng)變性疾病，脫髓鞘性病，對(duì)包括可卡因、安非他命、酒精和尼古丁在內(nèi)的藥物和化學(xué)物質(zhì)成癮，遲發(fā)性運(yùn)動(dòng)障礙，缺血性中風(fēng)，癲癇癥，中風(fēng)，應(yīng)激，癌癥，精神病疾病狀態(tài)，尤其是抑郁、焦慮或精神分裂癥，炎癥，自身免疫疾病，或如權(quán)利要求11所述的用途為作為藥理學(xué)工具或抗焦慮劑或免疫抑制劑。
14.如權(quán)利要求12所述的用途，其中所述疾病是疼痛，尤其是神經(jīng)性疼痛、炎性痛或涉及異常性疼痛和/或痛覺(jué)過(guò)敏的其它疼痛疾病狀態(tài)。
全文摘要
本發(fā)明涉及對(duì)σ受體具有藥理活性的化合物，并且尤其涉及式(I)的吡唑衍生物以及制備這類(lèi)化合物的方法，還涉及含有所述化合物的藥物組合物及其在治療和預(yù)防中的用途，尤其是在治療精神病或疼痛中的用途。
文檔編號(hào)A61K31/4725GK101014575SQ200580028810
公開(kāi)日2007年8月8日 申請(qǐng)日期2005年8月29日 優(yōu)先權(quán)日2004年8月27日
發(fā)明者若爾迪·科爾韋拉阿霍納, 瑪莉亞·羅薩·庫(kù)韋萊斯-阿爾蒂森特, 約爾格·霍萊茲, 丹尼爾·馬蒂內(nèi)－莫爾莫, 大衛(wèi)·韋諾－多梅內(nèi)克 申請(qǐng)人:埃斯蒂維實(shí)驗(yàn)室股份有限公司