專利名稱：在精神分裂癥患者中作為非典型抗精神病藥物的輔助治療的美金剛的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明提供了一種治療有此需求的患者的精神分裂癥的方法，該方法包括給予該患者治療有效量的美金剛或其藥學(xué)上可接受的鹽，以及治療有效量的至少一種非典型抗精神病藥物。
背景技術(shù)：
據(jù)報(bào)導(dǎo)，全世界精神分裂癥的盛行率高達(dá)1.5％，每年的發(fā)生率為每10,000個(gè)體中有5位患病。Diagnostic and Statistical Manual ofMental Disorders，第4版，1994年修訂。精神分裂癥的主要癥狀分為三個(gè)領(lǐng)域-正癥狀(例如妄想和幻覺)，負(fù)癥狀(例如缺乏沖動(dòng)和社交退縮)，以及認(rèn)知癥狀(例如注意力和記憶方面的問題)目前的指導(dǎo)方針推薦的非典型抗精神病藥物，包括利培酮、奧氮平、喹硫平、齊拉西酮和阿立哌唑作為用于精神分裂癥的一線治療劑。類似于典型抗精神病藥物，這些藥劑減少精神病的正癥狀，但具有更有利的副作用特征，包括更低的錐體外癥狀的發(fā)生率。
基于多巴胺活動(dòng)過度機(jī)能障礙，典型和非典型抗精神病藥物二者通過阻斷多巴胺受體(尤其是D2亞型受體)發(fā)揮作用，以減少正癥狀(精神分裂癥的三種癥狀領(lǐng)域之一)。非典型抗精神病藥物具有影響一些負(fù)癥狀，以及可能影響因5-羥色胺受體阻斷而導(dǎo)致的認(rèn)知癥狀的額外益處。
然而，非典型抗精神病藥物仍可能花費(fèi)長(zhǎng)達(dá)16周或更久的時(shí)間來產(chǎn)生反應(yīng)，甚至延長(zhǎng)治療也不可能導(dǎo)致癥狀改善超過50％，最多有40％的患者根本毫無反應(yīng)。這導(dǎo)致實(shí)驗(yàn)性使用高非典型藥物劑量，抗精神病多藥療法，并用其它精神病藥物增強(qiáng)的通常臨床實(shí)踐。Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders，第4版，修訂于1994；Zink M，Henn FA，Thome J.“Combination of amisulpride andolanzapine in treatment-resistant schizophrenic psychoses.”EuropeanPsychiatry 2003；1956-58。
研究顯示，精神分裂癥患者中的所有認(rèn)知領(lǐng)域，包括注意力、執(zhí)行功能、二級(jí)(貯存)記憶、工作記憶和語(yǔ)義記憶均可能受影響。此點(diǎn)很重要，因?yàn)檎J(rèn)知癥狀較正或負(fù)癥狀更可預(yù)測(cè)功能性結(jié)果，如社會(huì)功能、學(xué)校和工作功能及日常生活的活動(dòng)。Diagnostic and StatisticalManual of Mental Disorders，第4版，修訂于1994。雖然15％的患者測(cè)試結(jié)果在正常范圍內(nèi)，但有約35％患者經(jīng)受了進(jìn)行性認(rèn)知衰退，有一些患者達(dá)到阿爾茨海默氏型癡呆的程度。Krystal J，等，“Therapeuticimplications of the NMDA receptor antagonist modelpsychosis.”Program and abstracts of the 16th European College ofNeuropsychopharmacology Congress；September 20-24，2003；Prague，Czech Republic。目前為止，標(biāo)準(zhǔn)抗精神病藥物方案沒有完全解決與精神分裂癥相關(guān)的認(rèn)知癥狀的影響。另外，用來治療與抗精神病藥物相關(guān)的錐體外副作用(EPS)的抗膽堿能藥品被認(rèn)為使認(rèn)知的組分惡化。因此，本領(lǐng)域中需要在精神分裂癥中對(duì)非典型抗精神病藥物的輔助治療，該輔助治療完全解決與該疾病相關(guān)的認(rèn)知癥狀的影響。
本發(fā)明人已發(fā)現(xiàn)，系統(tǒng)活性的非競(jìng)爭(zhēng)性NMDA受體，美金剛(1-氨基-3，5-二甲基金剛烷)或其藥學(xué)上可接受的鹽可與至少一種抗精神病藥物組合使用，或作為用至少一種抗精神病藥治療的輔助治療，以治療精神分裂癥患者。美金剛(公開在美國(guó)專利第4,122,193；4,273,774；和5,061,703號(hào)中，通過參考將這些專利全部并入此文)目前可在美國(guó)和全世界超過42個(gè)國(guó)家取得。在美國(guó)它已批準(zhǔn)以至多20毫克/天(10毫克BID)的劑量用于治療中度至重度阿爾茨海默氏病(AD)，然而，先前未曾報(bào)導(dǎo)過它在治療精神分裂癥中的用途。
發(fā)明概述在一種實(shí)施方案中，本發(fā)明提供一種治療有此需求的患者的精神分裂癥的方法，該方法包括給予該患者治療有效量的美金剛或其藥學(xué)上可接受的鹽，以及治療有效量的至少一種抗精神病藥物。在一種優(yōu)選的實(shí)施方案中，該抗精神病藥物為非典型抗精神病藥物，而更優(yōu)選的是選自?shī)W氮平、氯氮平、利培酮、舍吲哚、喹硫平、齊拉西酮、馬來酸三甲丙咪嗪和阿立哌唑的非典型抗精神病藥。在本發(fā)明的另一種實(shí)施方案中，該抗精神病藥物可為一種典型抗精神病藥物。
本發(fā)明提供一種治療有此需求的患者的精神分裂癥的方法，其中該治療包括給予美金剛或其藥學(xué)上可接受的鹽，作為輔助治療，其中該患者正接受至少一種非典型抗精神病藥物的治療。在另一種實(shí)施方案中，本發(fā)明提供一種治療有此需求的患者的精神分裂癥的方法，其中美金剛或其藥學(xué)上可接受的鹽，以及至少一種非典型抗精神病藥物以分開的劑型或單位劑型的形式共同給予。
在本發(fā)明的一種實(shí)施方案中，給予患者的美金剛或其藥學(xué)上可接受的鹽在約2.5毫克至約100毫克/天的范圍內(nèi)，更優(yōu)選在約5毫克至約80毫克/天的范圍內(nèi)，并且還更優(yōu)選在約5毫克至約20毫克/天的范圍內(nèi)。
本發(fā)明亦提供一種治療有此需求的患者的精神分裂癥的方法，其中美金剛或其藥學(xué)上可接受的鹽系以液態(tài)形式、或以片劑形式或小珠形式經(jīng)口給予。在其它的實(shí)施方案中，可以即釋或調(diào)釋片劑或小珠形式給予美金剛。
在另一種實(shí)施方案中，本發(fā)明提供一種治療有此需求的患者的至少一種精神分裂癥的體征或癥狀的方法，該方法包括給予該患者治療有效量的美金剛或其藥學(xué)上可接受的鹽，以及治療有效量的至少一種非典型抗精神病藥物，其中該體征或癥狀選自妄想、幻覺、錯(cuò)亂的言語(yǔ)、緊張性行為、感情呆板、精神性失語(yǔ)癥和無動(dòng)機(jī)(avolition)。
詳細(xì)描述根據(jù)本發(fā)明，提供了一種對(duì)非典型抗精神病藥物的輔助治療的方法。具體地說，提供了一種用于具有殘余癥狀的精神分裂癥患者的治療方法，此方法通過給予有此需求的人美金剛或其藥學(xué)上可接受的鹽之一(優(yōu)選其HCl鹽)來進(jìn)行。
本發(fā)明中，該治療方法包括在即釋或調(diào)釋制劑中的治療有效劑量的美金剛或其藥學(xué)上可接受的鹽之一。美金剛的優(yōu)選制劑包括口服片劑、小珠，以及液態(tài)制劑。
美金剛美金剛(1-氨基-3，5-二甲基金剛烷)，其為1-氨基-環(huán)己烷的類似物(公開在，例如美國(guó)專利第4,122,193；4,273,774；5,061,703和5,614,560號(hào)中)，為一種系統(tǒng)活性的非競(jìng)爭(zhēng)性NMDA受體拮抗劑，其對(duì)該受體具低至中度親和性，并且具有強(qiáng)電壓依賴性和快速阻斷/非阻斷動(dòng)力學(xué)。這些藥理學(xué)特征允許美金剛在病理狀況下阻斷該受體的持續(xù)活化，并在NMDA通道的正常生理活化期間快速離開該通道。在美國(guó)美金剛及其藥學(xué)上可接受的鹽(如HCl鹽，MW 215.77)已被批準(zhǔn)用于治療阿爾茨海默氏病，并且目前正在美國(guó)境外被批準(zhǔn)作為用于阿爾茨海默氏病和帕金森氏病二者的口服制劑。還建議美金剛可用于治療AIDS癡呆(美國(guó)專利第5,506,231號(hào))、神經(jīng)病性疼痛(美國(guó)專利第5,334,618號(hào))和腦缺血(美國(guó)專利第5,061,703號(hào))。
根據(jù)本發(fā)明，美金剛可以游離堿或其藥學(xué)上可接受的鹽的形式使用。美金剛游離堿的合成可包括如下步驟將1，3-二甲基金剛烷氯化成1-氯-3，5-二甲基金剛烷；并且通過與乙腈/硫酸的Ritter反應(yīng)引入乙?；?，以獲得產(chǎn)物1-乙酰氨基-3，5-二甲基金剛烷。在回流下將該產(chǎn)物和氫氧化鈉和丁醇一起加熱，直到實(shí)現(xiàn)完全水解。冷卻到室溫后，將混合物與水混合。分離水層并棄去。有機(jī)層含有在丁醇中的美金剛游離堿。美金剛游離堿還可以通過添加氫氧化鈉水溶液、用甲苯萃取、用水洗滌并蒸發(fā)大部分甲苯，由鹽酸美金剛獲得。結(jié)果將是甲苯中的美金剛游離堿。
該化合物的合適鹽類包括，但不限于酸加成鹽，例如，用下列酸制備的那些鹽酸、甲基磺酸、氫溴酸、氫碘酸、過氯酸、硫酸、硝酸、磷酸、乙酸、丙酸、乙醇酸、乳酸、丙酮酸、丙二酸、琥珀酸、順丁烯二酸、反丁烯二酸、蘋果酸、酒石酸、檸檬酸、苯甲酸、碳酸、肉桂酸、扁桃酸、甲磺酸、乙磺酸、羥基乙磺酸、苯磺酸、對(duì)-甲苯磺酸、環(huán)己烷氨基磺酸、水楊酸、對(duì)-氨基水楊酸、2-苯氧基苯甲酸和2-乙酰氧基苯甲酸。在一種優(yōu)選的實(shí)施方案中，該鹽為美金剛鹽酸鹽(C12H21N·HCl，MW 215.77)。術(shù)語(yǔ)“鹽”亦可包括游離酸或游離堿的加成鹽。所有這些鹽類(或其它類似鹽類)均可通過常規(guī)方法制備。所有這類鹽類為可接受的，其先決條件為其為非毒性，并且不實(shí)質(zhì)上干擾所期望的藥理學(xué)活性。
另外，亦可能使用美金剛的任何鹽和游離堿形式(總稱為美金剛)，包括多晶型物、水合物和溶劑合物，以及美金剛的非晶型。
在本發(fā)明的優(yōu)選實(shí)施方案中，美金剛是以其氫氯酸鹽的形式提供的。
抗精神病藥物在本發(fā)明的一種實(shí)施方案中，美金剛是作為一種或多種抗精神病藥物的輔助治療而被給予的。在本發(fā)明的另一種實(shí)施方案中，可以與一種或多種抗精神病藥物的組合形式共給予美金剛。
本發(fā)明中，該抗精神病藥物可為典型或非典型抗精神病藥物。優(yōu)選地，該抗精神病藥物為非典型抗精神病藥物。非典型抗精神病藥物提供數(shù)種優(yōu)于常規(guī)抗精神病藥物的臨床益處，包括，例如優(yōu)異的副作用特性，尤其是有關(guān)錐體外副作用(EPS)方面。非典型抗精神病藥物與典型抗精神病藥物的差異通常在于其“邊緣-特異性”的2型多巴胺(D2)-受體結(jié)合。非典型抗精神病藥物亦顯示高比例的2型5-羥色胺(5-HT2)-受體結(jié)合對(duì)D2結(jié)合。非典型抗精神病藥物對(duì)5-HT2-受體具高親和力，并作為對(duì)5-HT2-受體的5-羥色胺拮抗劑。見，Beasley，等，Neuropsychopharmacology 14111-123，(1996)。
非典型抗精神病藥物的實(shí)例包括，但不限于奧氮平，2-甲基-4-(4-甲基-1-哌嗪基)-10H-噻吩并[2，3-b][1，5]苯并二氮雜，其公開在美國(guó)專利第5,229,382號(hào)中(可從印第安納州印第安納波里市禮萊(Eli Lilly)購(gòu)得，商標(biāo)名為來普利沙(Zyprexa))，通過參考將該專利并入此文，奧氮平可用來治療精神分裂癥、精神分裂癥樣障礙、急性躁狂癥、輕微焦慮狀態(tài)和精神??；氯氮平，8-氯-11-(4-甲基-1-哌嗪基)-5H-二苯并[b，e][1，4]-二氮雜(可從西維吉尼亞州摩根鎮(zhèn)邁蘭(Mylan)制藥購(gòu)得，商標(biāo)名為邁蘭)，其公開在美國(guó)專利第3,539,573號(hào)中，通過參考將該專利并入此文。先前已公開氯氮平在治療精神分裂癥中的臨床效果。Hanes，等，Psychopharmacol.Bull.，24，62(1988)；利培酮，3-[2-[4-(6-氟-1，2-苯并異唑-3-基)哌啶基]乙基]-2-甲基-6，7，8，9-四氫-4H-吡啶并-[1，2-a]嘧啶-4-酮(可從強(qiáng)生(Janssen)購(gòu)得，商標(biāo)名為利培多(Risperdal))，其在治療精神疾病中的用途公開在美國(guó)專利第4,804,663號(hào)中，通過參考將該專利并入此文；舍吲哚，1-[2-[4-[5-氯-1-(4-氟苯基)-1H-吲哚-3-基]-1-哌啶基]乙基]-咪唑烷-2-酮，描述于美國(guó)專利第4,710,500號(hào)中。舍吲哚在治療精神分裂癥中的用途描述于美國(guó)專利第5,112,838和5,238,945號(hào)中。通過參考將美國(guó)專利第4,710,500號(hào)；5,112,838號(hào)；和5,238,945號(hào)全文并入此文；喹硫平，5-[2-[4-二苯并[b，f][1，4]-硫氮雜(thiazepine)-11-基-1-哌嗪基]-乙氧基]乙醇(可從德拉瓦州威明頓市阿斯特來尼卡(AstraZeneca)公司購(gòu)得，商標(biāo)名為西洛奎(Seroquel爾))，美國(guó)專利第4,879,288號(hào)中公開了其在試驗(yàn)中的活性，它證明喹硫平在治療精神分裂癥中的效用；阿立哌唑，7-[4-[4-(2，3-二氯苯基)-1-哌嗪基]丁氧基]-3，4-二氫喹諾酮(可從紐澤西州普林斯頓市必治妥-邁爾斯施貴寶(Bristol-Meyers Squibb)公司購(gòu)得，商標(biāo)名為艾比利非(Abilify))，被公開在美國(guó)專利第4,734,416和5,006,528號(hào)中，通過參考將該專利并入此文；齊拉西酮，5-[2-[4-(1，2-苯并異噻唑-3-基)-1-哌嗪基]-乙基]-6-氯-1，3-二氫-2H-吲哚-2-酮(可從紐約州紐約市輝瑞公司購(gòu)得，商標(biāo)名為喬登(Geodon))，被公開在美國(guó)專利第4,831,031和5,312,925號(hào)中，美國(guó)專利第4,831,031號(hào)中描述了它在試驗(yàn)中的活性，它證明齊拉西酮在治療精神分裂癥中的效用，通過參考將上述全部專利并入此文；以及馬來酸三甲丙咪嗪(馬來酸曲米帕明)，5-(3-二甲氨基-2-甲基丙基)-10，11-二氫-5H-二苯并(b，f)氮雜卓(azepine)酸馬來酸鹽(可從紐澤西州北漢諾威市奧狄賽(Odyssey)制藥公司購(gòu)得，商標(biāo)名為舒莫提(Surmotil))。
在本發(fā)明的其它實(shí)施方案中，該抗精神病藥物可為典型的抗精神病藥物?？赡艿牡湫涂咕癫∷幬锇?，但不限于乙酰丙嗪、苯哌利多、溴西泮、溴哌利多、氯丙嗪、氯普噻噸、氯噻平、氰美馬嗪、地西泮、地西拉嗪、氟哌利多、氟哌噻噸、氟奮乃靜、氟司必林、氟哌啶醇、辛胺醇、異丙碘胺、左美丙嗪、左舒必利、洛沙平、美哌隆、美索達(dá)嗪、嗎茚酮、奧西哌汀、氧普才平、五氟利多、培拉嗪、哌氰嗪、奮乃靜、匹莫齊特、匹泮哌隆、哌泊噻嗪、丙氯拉嗪、丙嗪、異丙嗪、丙硫噴地、吡多醇、舒必利、舒托必利、丁苯那嗪、硫丙拉嗪、硫利達(dá)嗪、硫必利、替沃噻噸、三氟拉嗪、三氟丙嗪、苯海索和珠氯噻醇。
制劑與本發(fā)明的方法相聯(lián)系，藥物組合物包含治療有效量的美金剛或其藥學(xué)上可接受的鹽之一，并可進(jìn)一步包含載體或賦形劑(均為藥學(xué)上可接受的)。
根據(jù)本發(fā)明，美金剛的劑型可為根據(jù)下列說明的固體、半固體或液體制劑(見，雷明頓制藥科學(xué)(Remington’s PharmaceuticalSciences)，加州伊斯頓市麥克5(Mack 5)出版公司)。用于口服給藥的組合物包括膠囊、片劑、可咀嚼片劑、快速熔化可溶解片劑、可分散的粉末、顆粒劑、小珠、液體、糖漿、酏劑和懸浮液。這些組合物可含有一種或多種常規(guī)輔助劑，例如甜味劑、調(diào)味劑、著色劑和防腐劑。
對(duì)于以片劑或膠囊形式的口服給藥，可將美金剛與非-毒性的藥學(xué)上可接受的賦形劑組合，該賦形劑例如結(jié)合劑(例如，預(yù)膠化玉米淀粉、聚乙烯吡咯烷酮或羥丙基甲基纖維素)；充填劑(例如，乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露醇、山梨醇及其它還原糖和非還原糖、微晶纖維素、硫酸鈣或磷酸氫鈣)；潤(rùn)滑劑(如硬脂酸鎂、滑石粉或硅石、硬脂酸、硬脂基富馬酸鈉、山萮酸甘油酯、硬脂酸鈣，等)；崩解劑(例如，馬鈴薯淀粉或淀粉乙醇酸鈉)；或濕潤(rùn)劑(例如，月桂基硫酸鈉)、著色劑和調(diào)味劑、明膠、甜味劑、天然和合成的膠(例如阿拉伯膠、西黃蓍膠或藻酸鹽)、緩沖鹽、羧甲基纖維素、聚乙二醇、蠟，等。
口服的藥品亦可以時(shí)間-控制釋放載體的形式給予，包括擴(kuò)散-控制系統(tǒng)、滲透裝置、溶解-控制基質(zhì)和可侵蝕/可降解基質(zhì)。
美金剛可以5或10毫克薄膜包衣片劑中的鹽酸鹽形式購(gòu)得(可從佛瑞斯特(Forest)實(shí)驗(yàn)室購(gòu)得，商標(biāo)名為納曼達(dá)(Namenda)TM)。該片劑可通過本領(lǐng)域中所熟知的方法包衣。片芯亦可以用含有例如阿拉伯膠、明膠、滑石、二氧化鈦，等的濃縮糖溶液包衣?；蛘?，該片劑可以用本領(lǐng)域中的技術(shù)人員所已知的聚合物包衣，其中將該聚合物溶解在容易揮發(fā)的有機(jī)溶劑或有機(jī)溶劑的混合物中。片劑可含有與常規(guī)的藥學(xué)上可接受的賦形劑混合的活性成分。這些包括惰性載體，例如碳酸鈣、碳酸鈉、乳糖和滑石粉；?；瘎┖捅澜鈩?，例如淀粉和藻酸；結(jié)合劑，例如淀粉、明膠、阿拉伯膠；和潤(rùn)滑劑，例如硬脂酸鎂、硬脂酸和滑石粉。片劑可為未經(jīng)包衣或通過已知技術(shù)包衣以延遲在腸胃道中的崩解和吸收，從而在一段較長(zhǎng)的時(shí)間內(nèi)提供持續(xù)的作用。
在特殊的實(shí)施方案中，將美金剛配制成即釋(IR)和/或調(diào)釋(MR)片劑。即釋固體劑型可在短時(shí)間(如60分鐘或更短)內(nèi)釋放出大部分或全部的活性成分，并使藥物快速吸收成為可能，以便在將劑型給予患者時(shí)減少緩解開始的時(shí)間。即釋制劑公開在2005年6月16日提交的美國(guó)專利申請(qǐng)第11/155,319號(hào)中，通過參考將其公開內(nèi)容全文并入此文。
調(diào)釋固體口服劑型可在延長(zhǎng)的時(shí)間內(nèi)持續(xù)釋放出活性成分，以在類似延長(zhǎng)的間隔內(nèi)維持治療有效的血漿水平，和/或改變?cè)摶钚猿煞值钠渌幬飫?dòng)力學(xué)性質(zhì)，如此必然減少每日的給藥次數(shù)。調(diào)釋制劑公開在2005年6月16日提交的美國(guó)專利申請(qǐng)第11/155,330號(hào)中，通過參考將其公開內(nèi)容全文并入此文。
對(duì)于軟明膠膠囊的制劑，可將活性物質(zhì)與例如植物油或聚乙二醇混合。硬明膠膠囊可含有活性物質(zhì)的顆粒，使用上述用于片劑的賦形劑，例如乳糖、蔗糖、山梨醇、甘露醇、淀粉(例如，馬鈴薯淀粉、玉米淀粉或淀粉果膠)、纖維素衍生物或明膠。亦可將液體或半固體的藥物填入硬明膠膠囊中。膠囊可僅含有活性成分或含有與惰性固態(tài)載體(例如，碳酸鈣、磷酸鈣或高嶺土)的混合物。類似地，懸浮液、糖漿和酏劑可包含與任何用于這類組合物的制劑中的常規(guī)賦形劑混合的活性成分。這包括懸浮劑，例如甲基纖維素、西黃蓍膠和藻酸鈉；濕潤(rùn)劑，例如卵磷脂、硬脂酸聚氧乙烯酯或聚氧乙烯山梨醇酐單油酸酯；和防腐劑。
亦可將本發(fā)明的組合物引入例如由聚乙醇酸/乳酸(PGLA)制造的微球或微膠囊中(見，例如美國(guó)專利第5,814,344；5,100,669和4,849,222號(hào)；PCT公開物第WO 95/11010和WO 93/07861號(hào)，通過參考將其全部并入此文)。可用來實(shí)現(xiàn)控制釋放出藥物的生物兼容聚合物包括，例如聚乳酸、聚乙醇酸、聚乳酸和聚乙醇酸的共聚物、聚ε己內(nèi)酯、聚羥基丁酸、聚原酸酯、聚縮醛、聚氫吡喃(polyhydropyrans)、聚氰基丙烯酸酯和水凝膠的交聯(lián)或兩親性嵌段共聚物。
以美金剛包衣的非-沛利爾(pareil)小珠或晶種亦被考慮用于本發(fā)明中(見Huang等，(2002)Drug Dev Ind Pharm.28(5)593-9；以及Ganesan等，(2003)Boll Chim Farm.142(7)290-4)。小珠制劑公開在2005年6月16日提交的美國(guó)臨時(shí)專利申請(qǐng)第60/691,512號(hào)中，通過參考將其全部公開內(nèi)容并入此文。用于本發(fā)明的美金剛小珠制劑可為即釋或調(diào)釋小珠，或其組合。
半固體或液體形式的美金剛制劑在本領(lǐng)域中的技術(shù)范圍內(nèi)，這是由于該活性成分在水性介質(zhì)中是非常溶解的。通常該活性物質(zhì)，即，美金剛將構(gòu)成制劑的0.1至99重量％，更具體地說，對(duì)于欲用于注射的制劑，美金剛將構(gòu)成制劑的0.5至20重量％，對(duì)于適合用于口服的制劑，美金剛將構(gòu)成制劑的0.2至50重量％。在本發(fā)明的另一種實(shí)施方案中，將美金剛配制成口服的液態(tài)制劑。用于口服的液態(tài)制劑公開在2003年11月5日提交的美國(guó)臨時(shí)申請(qǐng)第60/517,981號(hào)和2004年11月5日提交的PCT申請(qǐng)第PCT/US2004/037026號(hào)中，通過參考將其公開內(nèi)容全部并入此文。用于口服的液態(tài)制品可以采用例如溶液、糖漿、乳劑或懸浮液的形式，或它們可以用于在使用前以水或其它合適載體重構(gòu)的干燥產(chǎn)品的形式呈現(xiàn)。用于口服的制劑亦可經(jīng)過適當(dāng)配制，以得到活性化合物的控制釋放或延遲釋放。口服時(shí)間控制釋放的藥物制劑的具體實(shí)例描述于美國(guó)專利第5,366,738號(hào)中，通過參考將其并入此文。在用于兒科受試者給藥的優(yōu)選實(shí)施方案中，將美金剛配制為經(jīng)調(diào)味的液體，例如薄荷味。
對(duì)于液體形式的口服給藥，可將美金剛或其藥學(xué)上可接受的鹽之一與非-毒性的藥學(xué)上可接受的惰性載體(例如，乙醇、甘油、水)、懸浮劑(例如，山梨醇糖漿、纖維素衍生素或氫化可食用脂肪)、乳化劑(例如，卵磷脂或阿拉伯膠)、非水性載體(例如，杏仁油、油性酯類、乙醇或分級(jí)分離的植物油)、防腐劑(例如，甲基或丙基-對(duì)-羥基苯甲酸酯或山梨酸)等合并。亦可加入穩(wěn)定劑，例如抗氧化劑(BHA、BHT、棓酸丙酯、抗壞血酸鈉、檸檬酸)以穩(wěn)定劑型。例如溶液可含有約0.2至約20重量％的美金剛，其余量為糖及乙醇、水、甘油和丙二醇的混合物。任選這類液態(tài)制劑可含有著色劑、調(diào)味劑、糖精和作為增稠劑的羧甲基纖維素，或其它本領(lǐng)域中的技術(shù)人員所已知的賦形劑。在一種實(shí)施方案中，以含有防腐劑、甜味劑、增溶劑和溶劑的口服溶液給予治療有效量的美金剛。本口服溶液可包括一種或多種緩沖劑、調(diào)味劑或其它賦形劑。在一種進(jìn)一步優(yōu)選的實(shí)施方案中，可將薄荷或其它調(diào)味劑加到口服液態(tài)美金剛制劑中。
給藥模式本發(fā)明的制劑優(yōu)選通過口服遞送。其它給藥模式可包括腸胃外途給藥，即通過靜脈內(nèi)(i.v.)、腦室內(nèi)(i.c.v.)、皮下(s.c.)、腹膜內(nèi)(i.p.)、肌肉內(nèi)(i.m.)、真皮下(s.d.)或皮內(nèi)(i.d.)給藥，通過由例如大劑量推注或連續(xù)輸注的直接注射。
用于通過注射腸胃外應(yīng)用的溶液可制備成該活性物質(zhì)的水溶性藥學(xué)上可接受的鹽的水溶液，優(yōu)選濃度為約0.5重量％至約10重量％。這些溶液亦可含有穩(wěn)定劑和/或緩沖劑，并且可方便地以多種不同劑量單位安瓿提供。用于注射的制劑可以添加了防腐劑的單位劑型呈現(xiàn)，例如在安瓿或多劑量容器中?；蛘撸摶钚猿煞挚蔀橛糜谠谑褂们耙院线m載體(例如，無菌無熱原的水)重構(gòu)的粉末形式。對(duì)于腸胃外給藥，由于在血流中相對(duì)長(zhǎng)的半衰期，因此必須小心地控制輸注的速度。
對(duì)于通過吸入的給藥，可方便地以氣溶膠噴霧劑形式遞送，該氣溶膠噴霧劑從加壓的包裝或噴霧器中提供，該加壓的包裝或噴霧器使用合適推進(jìn)劑，例如二氯二氟甲烷、三氯氟甲烷、二氯四氟乙烷、二氧化碳或其它合適氣體。在加壓的氣溶膠的情況中，可通過提供遞送計(jì)量量的閥來測(cè)定劑量單位。用于吸入器和吹入器中例如明膠的膠囊和藥筒可配制成含有化合物及合適的粉末基質(zhì)(例如，乳糖或淀粉)的粉末混合物。
用于直腸應(yīng)用的劑量單位可為溶液或懸浮液，或可制備成與中性脂肪基質(zhì)混合的栓劑或滯留灌腸劑形式，或含有與植物油或石蠟油混合的該活性物質(zhì)的明膠直腸膠囊形式。
本發(fā)明亦提供包含一個(gè)或多個(gè)容器的藥物包裝或藥劑盒(kit)，該容器含有美金剛，以及，任選地，多種抗精神病成分。在一種特殊的實(shí)施方案中，以使用2茶匙量的注射器給藥的口服溶液(2毫克/毫升)形式(劑型KORC)提供美金剛。各口用注射器具有用于測(cè)量的藍(lán)色影線標(biāo)記，在注射器(尖端向下)右邊的線代表茶匙單位，而左邊的線代表毫升單位。
劑量本發(fā)明的活性成分(例如，美金剛，抗精神病藥物)可配制成供每日一次給藥或每日二次給藥。
優(yōu)選地，應(yīng)考慮確切的給藥模式、從何處給予該藥物、給藥所針對(duì)的適應(yīng)癥、涉及的受試者(例如，體重、健康、年齡、性別，等)及負(fù)責(zé)醫(yī)師或獸醫(yī)的偏好和經(jīng)驗(yàn)，實(shí)驗(yàn)測(cè)定最佳的治療有效量。
本發(fā)明的組合物的毒性和治療功效可通過標(biāo)準(zhǔn)藥學(xué)程序在實(shí)驗(yàn)動(dòng)物中測(cè)定，例如通過測(cè)定LD50(群體的50％致死的劑量)和ED50(群體的50％治療有效的劑量)來測(cè)定。治療效應(yīng)和毒性效應(yīng)之間的劑量比為治療指數(shù)，并且其可以ED50/LD50比表示。表現(xiàn)出大治療指數(shù)的組合物為優(yōu)選者。
在人類的治療性處理中，美金剛的合適的每日劑量在經(jīng)口給藥時(shí)為約0.01-10毫克/千克體重，在腸胃外給藥時(shí)為約0.001-10毫克/千克體重。對(duì)于成人，美金剛的合適的每日劑量在約5毫克至約100毫克/天的范圍內(nèi)，優(yōu)選地，約20毫克至約40毫克/天。對(duì)于年齡為4-14歲的兒童受試者，優(yōu)選的是以口服的液態(tài)劑型給予約0.5毫克/千克/天的美金剛，直到最大劑量為10毫克/天。高度推薦從較低的起始劑量，例如約2.5毫克/天開始，每周增加約2.5毫克/天，在約四周內(nèi)逐步達(dá)到最大劑量。對(duì)于液態(tài)的口服給藥，將美金剛?cè)芙庠诩s等于該劑量的一半的液體中。例如將10毫克美金剛?cè)芙庠?毫升供給藥的液態(tài)制劑中。
一般而言，給予患者的非典型抗精神病藥物的量為足夠具有療效的量。在一種優(yōu)選的實(shí)施方案中，給予患者的非典型抗精神病藥物的量為足夠治療精神分裂癥的至少一種癥狀或體征的量，其中該一種體征或癥狀可包括，但不限于，妄想、幻覺、錯(cuò)亂的言語(yǔ)(例如，頻頻出錯(cuò)或不著邊際)、嚴(yán)重地錯(cuò)亂或緊張性行為和負(fù)癥狀(例如，感情呆板、精神性失語(yǔ)癥和無動(dòng)機(jī))。本領(lǐng)域中的技術(shù)人員將認(rèn)識(shí)到，非典型抗精神病藥物的量可根據(jù)多種因素而有所不同，該因素包括非典型抗精神病藥物的功效、患者的年齡和體重，待治療的病況或障礙的嚴(yán)重性。在最后分析中，用于本發(fā)明的藥物的劑量必需由負(fù)責(zé)該病例的醫(yī)師利用對(duì)該藥物的知識(shí)，在臨床試驗(yàn)中所測(cè)定的藥物組合中藥物的性質(zhì)，以及患者特征(包括除了該醫(yī)師正為患者治療者外的其它疾病)來決定。
本文提供數(shù)種非典型抗精神病藥物的非限制性每日劑量奧氮平，約0.25毫克至約50毫克，優(yōu)選為約1毫克至約30毫克，最優(yōu)選為約1毫克至約25毫克；氯氮平，約12.5毫克至約900毫克，更優(yōu)選為約150毫克至約450毫克；利培酮，每日約0.25毫克至約16毫克，優(yōu)選為每日約2毫克至約8毫克；舍吲哚，約0.0001毫克至約1.0毫克/千克；喹硫平，約1.0毫克至約40毫克/千克；和齊拉西酮，每日約5毫克至約500毫克，優(yōu)選為約50毫克至約100毫克。
治療期可為短期，例如數(shù)周(例如，8-14周)，或長(zhǎng)期直到主治醫(yī)師認(rèn)為不需再給藥。
給藥本發(fā)明包含使用美金剛作為精神分裂癥患者中非典型抗精神病藥物的輔助治療，其中可單獨(dú)給予美金剛或與至少一種非典型抗精神病藥物聯(lián)合給予。在一種實(shí)施方案中，以任何可在體內(nèi)同時(shí)提供該化合物的有效水平的方式，與至少一種非典型抗精神病藥物聯(lián)合給予美金剛。在優(yōu)選的實(shí)施方案中，經(jīng)口給予非典型抗精神病藥物和美金剛二者。
本發(fā)明考慮到了口服以外的給藥途徑，例如透皮、經(jīng)皮、靜脈內(nèi)、肌肉內(nèi)、鼻內(nèi)或直腸內(nèi)給藥途徑。在一種實(shí)施方案中，在特殊環(huán)境下可將美金剛通過一種途徑，例如口給予，而非典型抗精神病藥物可通過透皮、經(jīng)皮、靜脈內(nèi)、肌肉內(nèi)、鼻內(nèi)或直腸內(nèi)途徑給予。
在一種實(shí)施方案中，所述患者為成人。在另一種實(shí)施方案中，所述患者為兒科患者。
當(dāng)將美金剛與至少一種非典型抗精神病藥物聯(lián)合給予時(shí)，它們可以個(gè)別的藥物組合物或以單一藥物組合物形式給予。當(dāng)將美金剛與至少一種非典型抗精神病藥物以單一藥物組合物的形式給予時(shí)，該劑型可為任何藥學(xué)上可接受的物理形式。在一種實(shí)施方案中，單一口服藥物組合物是特別優(yōu)選的。這類輔助的藥物組合物含有有效量的各化合物，該有效量與待給予的化合物的每日劑量相關(guān)。各輔助的劑量單位可含有所有化合物的每日劑量，或可含有該每日劑量的一部分，例如該劑量的三分之一。或者，各劑量單位可含有化合物之一的全部劑量和其它化合物的劑量的一部分。在這種情況中，該患者將每日服用一個(gè)組合劑量單位，以及一個(gè)或多個(gè)僅含其它化合物的單位。包含在各劑量單位中的各藥物的量取決于所選定的用來治療的藥物的同一性，以及其它因素，例如給予該輔助治療的適應(yīng)癥。
定義為了本發(fā)明的目的，“持續(xù)釋放”或“調(diào)釋”意指治療活性劑在延長(zhǎng)的時(shí)間內(nèi)產(chǎn)生釋放，這導(dǎo)致與“即釋”相比較較低的峰血漿濃度(Cmax)和延長(zhǎng)的Tmax。對(duì)于包含在片芯中的特殊治療活性劑，上述的“溶解條件”和“崩解條件”是利用美國(guó)藥典第二十四版(USP XXIV)中所具體指出的儀器和試驗(yàn)進(jìn)行的，以及根據(jù)美國(guó)藥典第二十四版(美國(guó)藥典和國(guó)家處方集，USP XXIV/NF 19，第1088章，2051-2056頁(yè)，2000)(通過參考將其并入此文)的個(gè)別正式專題論文進(jìn)行的。
“治療有效量”意指當(dāng)給予哺乳動(dòng)物用于治療狀態(tài)、障礙或病況時(shí)，足夠?qū)崿F(xiàn)這類治療的化合物的量?！爸委熡行Я俊睂⒏鶕?jù)化合物、疾病及其嚴(yán)重性和待治療的哺乳動(dòng)物的年齡、體重、生理狀況和反應(yīng)性而有所變化。根據(jù)本發(fā)明，在一種實(shí)施方案中，美金剛的治療有效量為有效治療精神分裂癥的體征或癥狀的量。對(duì)于藥理作用該藥物的有效量，并因此片劑強(qiáng)度取決于疾病本身，例如在精神分裂癥中，最初給予該患者5毫克劑量，再將該劑量逐漸增加到10毫克，每日二次。
術(shù)語(yǔ)“藥學(xué)上可接受的”意指對(duì)于體內(nèi)用于動(dòng)物或人類中而言生物學(xué)上或藥理學(xué)上兼容的，并且優(yōu)選意指由聯(lián)邦或州政府的管理機(jī)構(gòu)所批準(zhǔn)的，或在美國(guó)藥典或其它普遍認(rèn)可的藥典中所列用于動(dòng)物并更優(yōu)選用于人類的。
如此文所使用的，本文使用術(shù)語(yǔ)“治療”(以其所有的動(dòng)詞形式)來意指緩解或減輕受試者中疾病的至少一種的體征或癥狀，包括例如，當(dāng)該障礙為精神分裂癥時(shí)，至少一種體征或癥狀可包括，但不限于妄想、幻覺、錯(cuò)亂的言語(yǔ)(例如，頻頻出錯(cuò)或不著邊際)、嚴(yán)重地錯(cuò)亂或緊張性行為和負(fù)癥狀(例如，感情呆板、精神性失語(yǔ)癥和無動(dòng)機(jī))。術(shù)語(yǔ)“治療”可意指緩解或減輕受試者在應(yīng)答給定的刺激(例如，壓力、組織損傷、冷的溫度，等)時(shí)所經(jīng)歷的疾病的表現(xiàn)的強(qiáng)度和/或持續(xù)時(shí)間。例如，關(guān)于癡呆，術(shù)語(yǔ)“治療”可指緩解或減輕認(rèn)知損害(包括，但不限于記憶和/或定向損害)或總體機(jī)能損害(包括，但不限于日常生活的活動(dòng)，ADL)和/或減緩或逆轉(zhuǎn)ADL中的漸進(jìn)性退化或認(rèn)知損害。在本發(fā)明的意義中，術(shù)語(yǔ)“治療”亦可表示遏制、延遲開始(即，疾病的臨床表現(xiàn)前的期間)和/或降低發(fā)展疾病或使疾病惡化的風(fēng)險(xiǎn)。此文使用術(shù)語(yǔ)“保護(hù)”來意指當(dāng)合適時(shí)，預(yù)防、延遲或治療受試者中疾病的發(fā)生或持續(xù)或惡化，或包含上述三的全部作用。術(shù)語(yǔ)“治療”意指如上所定義的“治療”的行為。
術(shù)語(yǔ)“約”或“大約”意指在當(dāng)由本領(lǐng)域中的普通技術(shù)人員所測(cè)定時(shí)，特殊值的可接受的誤差范圍內(nèi)，其將部分地取決于該數(shù)值是如何測(cè)量或測(cè)定的，即，該測(cè)量系統(tǒng)的局限性。例如，在本領(lǐng)域中的每次實(shí)踐中，“約”可意指在1個(gè)標(biāo)準(zhǔn)差之內(nèi)或超過1的標(biāo)準(zhǔn)差?；蛘?，當(dāng)指組合物時(shí)，“約”可意指加或減至多20％，優(yōu)選至多10％，更優(yōu)選至多5％的范圍。或者，特別指生物系統(tǒng)或過程時(shí)，該術(shù)語(yǔ)可指在數(shù)值的一個(gè)數(shù)量級(jí)內(nèi)，優(yōu)選在5倍內(nèi)，更優(yōu)選在2倍內(nèi)。除非另外指出，在申請(qǐng)和權(quán)利要求中描述特殊數(shù)值時(shí)，術(shù)語(yǔ)“大約”意指在對(duì)于該特殊數(shù)值而言可接受的誤差范圍內(nèi)。例如當(dāng)指時(shí)間的期間(例如，小時(shí))時(shí)，呈現(xiàn)的數(shù)值(±20％)為更適用的。因此，6小時(shí)可為，例如4.8小時(shí)、5.5小時(shí)、6.5小時(shí)、7.2小時(shí)，以及平常的6小時(shí)。
“美金剛”是指美國(guó)專利第4,122,193、4,273,774和5,061,703號(hào)(通過參考將其并入此文)中所公開的游離堿1-氨基-3，5-二甲基金剛烷或其其藥學(xué)上可接受的鹽之一。術(shù)語(yǔ)“鹽“包括酸加成鹽和美金剛的加成鹽。
如此文所使用的術(shù)語(yǔ)“組合”是指包含美金剛和至少一種抗精神病藥物的藥物組合物(制劑)或二種各含有本發(fā)明的單一藥物(即，美金剛或抗精神病藥物)，將共同給予或聯(lián)合給予的分開的藥物組合物(制劑)。
在本發(fā)明的意義中，使用術(shù)語(yǔ)“聯(lián)合給予”或“共同給予”是指將美金剛與至少一種抗精神病藥物在一個(gè)組合物中同時(shí)給予，或在不同組合物中同時(shí)或依序給予。然而，對(duì)于被視為“聯(lián)合”的依序給藥，必須將美金剛與至少一種抗精神病藥物相隔一段時(shí)間分開給予，此時(shí)間間隔仍可產(chǎn)生治療、預(yù)防、遏制、延遲與精神分裂癥相關(guān)的體征或癥狀的開始，和/或降低發(fā)展與精神分裂癥相關(guān)的體征或癥狀的風(fēng)險(xiǎn)。例如美金剛與至少一種抗精神病藥物在同一天給予(例如，各一天一次，或一天兩次)，優(yōu)選在彼此一小時(shí)內(nèi)給予，并最優(yōu)選同時(shí)給予。
如此文所使用的術(shù)語(yǔ)“有此需求的受試者”是指哺乳動(dòng)物。尤其是，該術(shù)語(yǔ)是指被診斷有精神分裂癥且接受至少一種抗精神病藥物治療的具有殘余癥狀的人類。
此文所使用的術(shù)語(yǔ)“殘余癥狀”是指被診斷有精神分裂癥的患者，其接受穩(wěn)定劑量的抗精神病藥物，但仍持續(xù)顯示精神分裂癥的體征或癥狀。
此文所使用的術(shù)語(yǔ)“精神分裂癥”是指一種障礙，其至少部分是歸因于參與精神分裂癥的個(gè)體中葉酸、維生素B12或維生素B6代謝的一種或多種基因中的一種或多種基因突變或多態(tài)性，和/或歸因于參與所述個(gè)體的母親中葉酸、維生素B12或維生素B6代謝的一種或多種基因中的一種或多種基因突變或多態(tài)性。目前，全國(guó)接受的關(guān)于診斷精神分裂癥的定義包含在Diagnostic and Statistical Manual for MentalDisorders，第四版，Washington，D.C(1994)American PsychiatricAssociation中，通過參考將其全文并入此文。
如此文中使用的，當(dāng)個(gè)體顯示出可被有經(jīng)驗(yàn)的精神科醫(yī)師接受應(yīng)診斷為精神分裂癥的癥狀時(shí)，該個(gè)體為“精神分裂的”。這類診斷至少部分地基于目前所推形成的用于診斷精神分裂癥的指導(dǎo)原則，其列于Diagnostic and Statistical Manual for Mental Disorders的延續(xù)版中，由美國(guó)精神病學(xué)協(xié)會(huì)公布。
實(shí)施例通過參考下列實(shí)施例將使本發(fā)明更容易為人了解，提供這些實(shí)施例作為本發(fā)明的范例，而非用來限制本發(fā)明。
實(shí)施例1研究概述此研究為多中心、雙盲、安慰劑對(duì)照的平行-分組設(shè)計(jì)，其是在接受穩(wěn)定劑量的至少一種非典型抗精神病藥物，但仍有殘余癥狀的精神分裂癥患者中進(jìn)行的美金剛輔助研究。
此研究由1-周篩選期，接著8周的雙盲治療所組成。此研究包括共8次的評(píng)估；篩選、基線，以及第1、2、3、4、6和8周結(jié)束時(shí)。此研究中登記約128位患者，每治療部門(arm)為64位患者。
此研究的主要目的為基線(第2次訪問)至第8周的PANSS總分?jǐn)?shù)的變化。此研究的另一目的是進(jìn)一步比較作為輔助治療的美金剛在具有持續(xù)的殘余癥狀的精神分裂癥患者中的功效。第二個(gè)目的的功效參數(shù)為在第8周的CGI-S和CGI-I，從基線至第8周的PANSS正分?jǐn)?shù)、PANSS負(fù)分?jǐn)?shù)、CDSS、BACS和PANSS反應(yīng)者的變化(與基線相比較，PANSS總計(jì)分降低≥10％)。
患者此研究中的患者為接受穩(wěn)定的利培酮、奧氮平、喹硫平、阿立哌唑或齊拉西酮治療，但仍持續(xù)具有殘余的精神分裂癥體征或癥狀的住院或門診患有精神分裂癥的成人。
為了有資格參加此研究，患者必須符合下列標(biāo)準(zhǔn)(1)在篩選訪問時(shí)年齡為18-65歲的男性和女性；(2)根據(jù)Structured ClinicalInterview for DSM-IV(SCID)；被診斷為精神分裂癥(295.30類偏狂型、295.10錯(cuò)亂型、295.20緊張型或295.90末分化型)或如DSM-IV定義的分裂情感性障礙(295.70)；(3)診斷為精神分裂癥或分裂情感性障礙至少2年；(4)在篩選和基線訪問時(shí)，顯示出如BPRS總評(píng)分≥26和至少一項(xiàng)BPRS精神病因素(概念錯(cuò)亂、幻覺行為、多疑和不尋常的思考內(nèi)容(PANSS的項(xiàng)目P2、P3、P6和G9)的項(xiàng)目≥4二者所定義的持續(xù)性正癥狀；(5)正癥狀已持續(xù)至少3個(gè)月，在過去4周內(nèi)未惡化；(6)在隨機(jī)化前已接受奧氮平、利培酮、喹硫平、阿立哌唑或齊拉西酮單一治療至少3個(gè)月，在隨機(jī)化前已接受穩(wěn)定劑量至少4周，并且愿意在整個(gè)研究中維持該劑量；(7)若情緒穩(wěn)定劑或抗抑郁劑為抗精神病藥物治療的一部分時(shí)，在隨機(jī)化前必須已接受各藥品至少3個(gè)月，在隨機(jī)化前已接受穩(wěn)定劑量至少4周，并且愿意在整個(gè)研究中維持該劑量；(8)女性必須為絕經(jīng)后至少2年、接受不孕手術(shù)或執(zhí)行醫(yī)學(xué)上可接受的避孕法(不接受周期法和抽出法)；(9)具有懷孕可能的女性必須具陰性血清βHCG懷孕試驗(yàn)結(jié)果，并且同意可接受的生育控制法(不接受周期法和抽出法、屏障避孕法和禁欲法)；及(10)由患者、監(jiān)護(hù)人或法定代理人(LAR)寫下知情同意書。
符合下列標(biāo)準(zhǔn)中任一項(xiàng)的患者將排除在本研究之外(1)患者的基線總BPRS評(píng)分從篩選訪問時(shí)的評(píng)分開始改變20％或更多；(2)如DSM-IV所定義及根據(jù)SCID，I型雙向性精神障礙(躁狂或混合發(fā)作)的原發(fā)性或續(xù)發(fā)性精神病診斷；(3)具有主動(dòng)自殺或殺人意向，或在過去6個(gè)月內(nèi)有自殺或殺人企圖的患者(由資料提供者或研究者的鑒定證明)；(4)具器質(zhì)性腦病、癡呆，或遭受外傷性腦損傷的患者；(5)在研究者的鑒定下不能完成認(rèn)知評(píng)估的患者；(6)有惡性病(除切除的基底細(xì)胞癌以外的惡性病)的證據(jù)或病史，或有任何明顯的血液學(xué)、內(nèi)分泌、心血管、呼吸、腎臟、肝或胃腸道疾病的患者。(若有這類病史，但狀況已穩(wěn)定超過一年，并且研究者判斷不會(huì)干擾患者參與此研究時(shí)，則該患者可在研究醫(yī)師的書面同意下加入)；(7)身體檢查顯示出異常，或具有異常生命體征、ECG或臨床實(shí)驗(yàn)室數(shù)值的患者，除非研究者和研究醫(yī)師判斷這些異常為臨床上無意義的；(8)根據(jù)SCID如DSM-IV所定義的物質(zhì)(包括酒精)依賴性病史(但尼古丁除外)，并且在過去6個(gè)月內(nèi)復(fù)發(fā)或在過去3個(gè)月內(nèi)有物質(zhì)濫用的患者；(9)在濫用藥物的尿液藥物篩檢時(shí)測(cè)試為陽(yáng)性的患者；(10)具有已知HIV感染的患者；(11)女性患者不可喂乳；(12)使用不被允許的伴隨藥物。(見Allowed/Disallowed Concomitant Medicationsin Appendix II的列表)；(13)參與先前美金剛或諾美辛(neramexane)的調(diào)查研究的患者；(14)在進(jìn)入研究前30天或5個(gè)半衰期內(nèi)(其中較長(zhǎng)者)接受任何研究藥物治療的患者；(15)對(duì)美金剛或其它同類藥物有過敏反應(yīng)史的患者；以及(16)因其它原因被研究者判定不適合的患者。
在篩選和基線訪問時(shí)符合全部參加標(biāo)準(zhǔn)的患者具有接受8周以美金剛或安慰劑進(jìn)行的雙盲治療的資格。
在基線訪問后，在第1、2、3、4、6和8周結(jié)束時(shí)進(jìn)行研究訪問(見下列評(píng)估部分)。
評(píng)估和測(cè)試每個(gè)患者的評(píng)估方案如下初始的篩選訪問猶如下項(xiàng)目組成(1)與患者評(píng)論研究，并取得書面的知情同意書；(2)取得醫(yī)學(xué)、神經(jīng)學(xué)和精神病的病史；進(jìn)行PANSS總評(píng)分的研究，推導(dǎo)出BPRS，以測(cè)定疾病的嚴(yán)重性；(3)進(jìn)行身體檢查；(4)記錄生命體征(包括身高和體重)；(5)執(zhí)行12-導(dǎo)聯(lián)ECG；(6)取得用于實(shí)驗(yàn)室測(cè)定的血液和尿液樣本，并對(duì)可能懷孕的婦女進(jìn)行βHCG懷孕試驗(yàn)；(7)取得用于尿液藥物篩檢的尿液樣本；(8)評(píng)論伴隨使用的藥物；以及(9)通過評(píng)論包含/排除標(biāo)準(zhǔn)來評(píng)估患者的注冊(cè)資格。
基線訪問(第0天)由如下項(xiàng)目組成(1)評(píng)論包含/排除標(biāo)準(zhǔn)；(2)與患者評(píng)論研究程序；(3)評(píng)論伴隨使用的藥物；(4)評(píng)論從篩選訪問以來發(fā)生的不良事件；(5)檢查生命體征；(6)進(jìn)行下列功效評(píng)價(jià)PANSS總評(píng)分(推導(dǎo)出BPRS)、CGI-S、BACS、CDSS；(7)進(jìn)行下列EPS評(píng)價(jià)Barnes、AIMS和SAS等級(jí)表；和(8)依下述分發(fā)藥品。
第7天的評(píng)估由如下項(xiàng)目組成(1)評(píng)論伴隨使用的藥物；(2)評(píng)論從前次訪問以來發(fā)生的不良事件；(3)檢查生命體征；(4)進(jìn)行下列功效評(píng)價(jià)PANSS總評(píng)分；和(5)依下述分發(fā)藥品。
第14天的評(píng)估由如下項(xiàng)目組成(1)評(píng)論伴隨使用的藥物；(2)評(píng)論從前次訪問以來發(fā)生的不良事件；(3)檢查生命體征；(4)進(jìn)行下列功效評(píng)價(jià)PANSS總評(píng)分；(5)取得用于實(shí)驗(yàn)室測(cè)定的血液和尿液樣本；(6)和依下述分發(fā)藥品。
第21天的評(píng)估由如下項(xiàng)目組成(1)評(píng)論伴隨使用的藥物；(2)評(píng)論從前次訪問以來發(fā)生的不良事件；(3)檢查生命體征；(4)進(jìn)行下列功效評(píng)價(jià)PANSS總評(píng)分；和(5)依下述分發(fā)藥品。
第28天的評(píng)估由如下項(xiàng)目組成(1)評(píng)論伴隨使用的藥物；(2)評(píng)論從前次訪問以來發(fā)生的不良事件；(3)檢查生命體征；(4)進(jìn)行下列功效評(píng)價(jià)PANSS總評(píng)分、CGI-S、CGI-I和BACS；(5)進(jìn)行下列EPS評(píng)價(jià)Barnes、AIMS和SAS等級(jí)表；(6)取得PK樣本；(7)進(jìn)行尿液懷孕試驗(yàn)；和(8)依下述分發(fā)藥品。
第42天的評(píng)估由如下項(xiàng)目組成(1)評(píng)論伴隨使用的藥物；(2)評(píng)論從前次訪問以來發(fā)生的不良事件；(3)檢查生命體征；(4)進(jìn)行下列功效評(píng)價(jià)PANSS總評(píng)分、CGI-S、CGI-I；和(6)依下述分發(fā)藥品。
第56天的評(píng)估由如下項(xiàng)目組成(1)評(píng)論伴隨使用的藥物；(2)評(píng)論從前次訪問以來發(fā)生的不良事件；(3)檢查生命體征；(4)執(zhí)行12-導(dǎo)聯(lián)ECG；(5)進(jìn)行身體檢查(包括體重)；(6)取得用于實(shí)驗(yàn)室測(cè)定的血液和尿液樣本，并進(jìn)行βHCG懷孕試驗(yàn)；(7)取得PK的血漿樣本；(8)進(jìn)行下列功效評(píng)價(jià)PANSS總評(píng)分、CGI-S、CGI-I、CDSS和BACS；和(9)進(jìn)行下列EPS評(píng)價(jià)Barnes、AIMS和SAS等級(jí)表。
在第4和8周結(jié)束時(shí)的訪問期間獲取血漿樣本用于測(cè)定多次給藥后的美金剛血漿濃度。利用經(jīng)確證的方法分析血漿樣本中的美金剛濃度。利用混合效應(yīng)群體模型描述精神分裂癥患者的美金剛血漿濃度-時(shí)間曲線。利用NONMEM進(jìn)行藥物動(dòng)力學(xué)分析，以便估計(jì)美金剛的藥物動(dòng)力學(xué)參數(shù)，以及個(gè)體內(nèi)和個(gè)體間的變異性。
通過依下述進(jìn)行一系列試驗(yàn)來測(cè)定功效。如上述在患者訪問期間進(jìn)行試驗(yàn)。利用正癥狀和負(fù)癥狀等級(jí)表-總評(píng)分進(jìn)行主要功效評(píng)估(SCI-PANSS；Kay，等(1987)Positive and Negative Syndrome Scale(PANSS)Manual.New YorkMulti-Health Systems，Inc.)。對(duì)SCI-PANSS進(jìn)行分級(jí)是根據(jù)已組織的與患者的臨床訪談，以及從家庭、醫(yī)院工作人員或其它可靠的信息提供者取得的支持性臨床信息進(jìn)行的。以7-分(1-7)連續(xù)統(tǒng)對(duì)各項(xiàng)目記分，并提供9個(gè)臨床領(lǐng)域的評(píng)分，包括正癥狀、負(fù)癥狀、抑郁、復(fù)合指數(shù)和一般精神病理學(xué)。此等級(jí)表可由有經(jīng)驗(yàn)的臨床醫(yī)師或其它受過訓(xùn)練具評(píng)估精神分裂癥患者的專門知識(shí)的精神病評(píng)估者進(jìn)行。
利用下列一種或多種檢查進(jìn)行次要功效評(píng)估臨床總體印象(CGI)-該7-分嚴(yán)重性等級(jí)表(CGI-S)測(cè)量疾病的綜合嚴(yán)重性，與其它醫(yī)師已觀察到的患者的嚴(yán)重性比較，并且7-分改進(jìn)等級(jí)表(CGI-I)測(cè)量個(gè)體患者的疾病的綜合嚴(yán)重性從基線開始的變化。由研究醫(yī)師完成這些評(píng)估。
PANSS正評(píng)分-此7-項(xiàng)目等級(jí)表是從PANSS衍生的。各項(xiàng)目-妄想、概念錯(cuò)亂、幻覺、興奮、沾沾自喜、多疑和敵意-在7-分嚴(yán)重性等級(jí)表上記分，并且以臨床觀察為基礎(chǔ)。
PANSS負(fù)記分-此7-項(xiàng)目等級(jí)表是從PANSS衍生的。各項(xiàng)目-感情遲鈍、情緒退縮、不良的關(guān)系、被動(dòng)性社交退縮、抽象思考困難、缺乏自發(fā)性和刻板思想-在7-分嚴(yán)重性等級(jí)表上記分，并且以臨床觀察為基礎(chǔ)。
精神分裂癥的Calgary抑郁等級(jí)表(CDSS；Addington D，Addington J，Atkinson M.，Schizophrenia Research 19(1996)205-212)，9-項(xiàng)目等級(jí)表協(xié)助區(qū)分精神分裂癥和抑郁的癥狀。經(jīng)半組織的訪談可由有經(jīng)驗(yàn)的臨床醫(yī)師進(jìn)行，并且是指從過去二周以來的癥狀。各項(xiàng)目在4-分等級(jí)表上分級(jí)，4為最嚴(yán)重者，而1為無癥狀。
精神分裂癥的簡(jiǎn)明認(rèn)知評(píng)估(BACS；Keefe 2002 NCDEU簡(jiǎn)報(bào))測(cè)量與治療相關(guān)的認(rèn)知改善，并且經(jīng)特別設(shè)計(jì)用于精神分裂癥。BACS包括下列的簡(jiǎn)明評(píng)估(1)文字記憶(表列的學(xué)習(xí)和回憶)；(2)工作記憶(數(shù)字排序工作)；(3)動(dòng)作速度(將物品置于容器中)；(4)語(yǔ)義流暢性(說出類別實(shí)例)；(5)字母流暢性(控制的口說詞聯(lián)想)；(6)執(zhí)行功能(倫敦塔試驗(yàn))；以及(6)注意和動(dòng)作速度(符號(hào)編碼)。此等級(jí)表可由有經(jīng)驗(yàn)的心理測(cè)量人員執(zhí)行。
嚴(yán)重性將利用簡(jiǎn)明精神病分級(jí)等級(jí)表進(jìn)行評(píng)估(BPRS；全部，J.E.和Gorham，D.R.(1962)Psychol.Rep.10799-812.)。此18-項(xiàng)等級(jí)表在7分嚴(yán)重性分級(jí)表上評(píng)估精神病和非-精神病癥狀構(gòu)成。嚴(yán)重性分級(jí)以患者自己報(bào)告和在訪談時(shí)的醫(yī)師觀察為基礎(chǔ)。BPRS評(píng)分可從PANSS總評(píng)分中扣除，評(píng)分范圍在18至126。PANSS的項(xiàng)目P2至P7、N1、N2，以及G1至10構(gòu)成BPRS的總評(píng)分，并且項(xiàng)目P2、P3、P6和G9構(gòu)成BPRS精神病因素。
美金剛的施用以薄膜包衣片劑的形式給予美金剛鹽酸鹽5毫克片劑(可從佛瑞斯特實(shí)驗(yàn)室購(gòu)得，商標(biāo)名為NamendaTM)和相配的安慰劑片劑，并在各次臨床訪問時(shí)發(fā)藥(例如，第5次訪問(第21天)，第6次訪問(第28天)，等)。
該研究以固定的劑量研究的方式進(jìn)行，其中所有患者被逐步增加(titrated)到20毫克/天的靶劑量。然而，對(duì)于經(jīng)受劑量-限制性不良事件的患者，可允許調(diào)整劑量。劑量的修改應(yīng)在加或減5毫克范圍內(nèi)，并且此研究的最低劑量為10毫克/天。醫(yī)療監(jiān)查者必須知道給藥的任何修改。
登記那些在第2次訪問(基線)時(shí)符合所有資格標(biāo)準(zhǔn)的患者并發(fā)放研究藥品。發(fā)給患者10片美金剛鹽酸鹽的5毫克片劑，并指示其每日服用1片。在第3次訪問時(shí)，發(fā)給患者20片美金剛鹽酸鹽的5毫克片劑，并指示其每日服用2片。在第4和5次訪問時(shí)，發(fā)給患者40片美金剛鹽酸鹽的5毫克片劑，并指示其每日服用4片。在第6和7次訪問時(shí)，發(fā)給患者80個(gè)美金剛鹽酸鹽的5毫克片劑，并指示其繼續(xù)每日服用4片。下列表1中顯示了逐步增加和維持方案的示意表示。
表1.美金剛的施用

功效所有功效分析以ITT群體為基礎(chǔ)。所有統(tǒng)計(jì)試驗(yàn)為在顯著性5％水平進(jìn)行的雙側(cè)假說試驗(yàn)。
在第8周，利用最后觀察推進(jìn)法(LOCF)對(duì)ITT群體進(jìn)行主要分析。在這些分析中，將缺失的數(shù)值前的最后基線后觀察值推進(jìn)，以作為(impute)該缺失的數(shù)值。觀察的病例(OC)方法用于支持分析，其中僅使用在每次訪問時(shí)所觀察到的數(shù)值來分析。每次訪問時(shí)使用LOCF方法用于支持分析。
對(duì)于從基線至第8周的PANSS總評(píng)分的變化，利用協(xié)方差雙向分析(ANCOVA)，以治療組和中心作為因素，以及基線評(píng)分作為共變量，進(jìn)行美金剛與安慰劑間的比較。由訪問計(jì)算描述性統(tǒng)計(jì)值。
次要功效參數(shù)為從基線(第2次訪問)開始的CGI-S變化；從基線(第2次訪問)開始的PANSS正評(píng)分變化；從基線(第2次訪問)開始的PANSS負(fù)評(píng)分變化；從基線(第2次訪問)開始的CDSS變化；CGI-I；從基線(第2次訪問)開始的BACS變化；以及PANSS響應(yīng)者(與基線相比較，PANSS總評(píng)分中的10％)。
利用CMH試驗(yàn)分析CGI-I和PANSS響應(yīng)者，控制研究中心。對(duì)于從基線開始的CGI-S、PANSS正評(píng)分、PANSS負(fù)評(píng)分、CDSS和BACS的變化，利用雙向ANCOVA，以治療組和研究中心作為因素，以及基線評(píng)分作為共變量，進(jìn)行美金剛與安慰劑間的比較。由訪問和治療組提供描述性統(tǒng)計(jì)值。
與安慰劑處理的個(gè)體相比較，檢查受試者在次要終點(diǎn)方面的改進(jìn)，即，行為和癥狀學(xué)方面的改進(jìn)。例如在下列的一項(xiàng)或多個(gè)方面的改進(jìn)妄想、幻覺、錯(cuò)亂的言語(yǔ)(例如，頻頻出錯(cuò)或語(yǔ)無倫次)、嚴(yán)重地錯(cuò)亂或緊張性行為和負(fù)癥狀(例如，感情呆板、精神性失語(yǔ)癥和無動(dòng)機(jī))。
可根據(jù)，例如診斷等級(jí)表、PANSS總評(píng)分來測(cè)定改進(jìn)。類似地，可根據(jù)次要等級(jí)表，例如CGI-S、CGI-I、PANSS-正的、PANSS-負(fù)的、CDSS和BACS，與安慰劑治療比較，來測(cè)定改進(jìn)。
本發(fā)明不限于此文中所描述的特殊實(shí)施方案的范圍。確實(shí)，對(duì)本領(lǐng)域的技術(shù)人員來說，根據(jù)前面的描述和附圖
除了此文所描述那些以外的本發(fā)明的不同修改將是明顯的。亦欲將這類修改包含在所附的權(quán)利要求的范圍內(nèi)。
應(yīng)該進(jìn)一步理解的是所有數(shù)值均為大約的，并且提供用于說明。
本申請(qǐng)全文中引用了專利、專利申請(qǐng)、出版物、產(chǎn)品說明書和方案，為所有目的同參考以其全部將它們的公開內(nèi)容并入此文。
權(quán)利要求
1.一種治療有此需求的患者的精神分裂癥的方法，該方法包括給予所述患者治療有效量的美金剛或其藥學(xué)上可接受的鹽，以及治療有效量的至少一種非典型抗精神病藥物。
2.權(quán)利要求1的方法，其中所述治療包括給予美金剛或其藥學(xué)上可接受的鹽，作為其中患者正被用至少一種非典型抗精神病藥物治療的輔助治療。
3.權(quán)利要求1的方法，其中共同給予美金剛或其藥學(xué)上可接受的鹽，以及非典型抗精神病藥物。
4.權(quán)利要求3的方法，其中以單一劑型的形式共同給予美金剛或其藥學(xué)上可接受的鹽，以及非典型抗精神病藥物。
5.權(quán)利要求1的方法，其中所述患者具殘余癥狀。
6.權(quán)利要求1的方法，其中所述患者正被用選自下列的非典型抗精神病藥物治療奧氮平、氯氮平、利培酮、舍吲哚、喹硫平、齊拉西酮、馬來酸三甲丙咪嗪和阿立哌唑。
7.權(quán)利要求1的方法，其中在約2.5毫克至約100毫克/天的范圍內(nèi)給予美金剛或其藥學(xué)上可接受的鹽。
8.權(quán)利要求7的方法，其中在約5至約80毫克/天的范圍內(nèi)給予美金剛或其藥學(xué)上可接受的鹽。
9.權(quán)利要求8的方法，其中以約5毫克/天給予美金剛或其藥學(xué)上可接受的鹽。
10.權(quán)利要求8的方法，其中以約10毫克/天給予美金剛或其藥學(xué)上可接受的鹽。
11.權(quán)利要求8的方法，其中以約20毫克/天給予美金剛或其藥學(xué)上可接受的鹽。
12.權(quán)利要求1的方法，其中每日一次或每日二次(b.i.d)給予美金剛或其藥學(xué)上可接受的鹽。
13.權(quán)利要求1的方法，其中以調(diào)釋制劑的形式給予美金剛或其藥學(xué)上可接受的鹽。
14.權(quán)利要求1的方法，其中以即釋制劑的形式給予美金剛或其藥學(xué)上可接受的鹽。
15.權(quán)利要求1的方法，其中以片劑的形式給予美金剛或其藥學(xué)上可接受的鹽。
16.權(quán)利要求1的方法，其中以包含許多小珠的藥物制劑的形式給予美金剛或其藥學(xué)上可接受的鹽。
17.權(quán)利要求16的方法，其中所述藥物制劑包含即釋小珠或調(diào)釋小珠或其組合。
18.權(quán)利要求1的方法，其中以液態(tài)形式給予美金剛或其藥學(xué)上可接受的鹽。
19.一種治療有此需求的患者的精神分裂癥的方法，該方法包括給予所述患者治療有效量的美金剛或其藥學(xué)上可接受的鹽，以及治療有效量的至少一種典型抗精神病藥物。
20.美金剛或其藥學(xué)上可接受的鹽在制備用于治療精神分裂癥的藥物中的用途，其中該治療包括美金剛和至少一種非典型抗精神病藥物。
21.權(quán)利要求20的用途，其中與至少一種非典型抗精神病藥物一起給予美金剛或其藥學(xué)上可接受的鹽，用于輔助治療。
22.權(quán)利要求20的用途，其中所述抗精神病藥物選自?shī)W氮平、氯氮平、利培酮、舍吲哚、喹硫平、齊拉西酮、馬來酸三甲丙咪嗪和阿立哌唑。
23.權(quán)利要求20的用途，其中與非典型抗精神病藥物一起共同給予美金剛或其藥學(xué)上可接受的鹽。
24.權(quán)利要求23的用途，其中所述藥物為包含美金剛或其藥學(xué)上可接受的鹽，以及至少一種非典型抗精神病藥物的單一劑型。
25.權(quán)利要求20的用途，其中美金剛或其藥學(xué)上可接受的鹽在約2.5毫克至約100毫克的劑量范圍內(nèi)存在。
26.權(quán)利要求25的用途，其中美金剛或其藥學(xué)上可接受的鹽在約5毫克至約80毫克的劑量范圍內(nèi)存在。
27.權(quán)利要求25的用途，其中美金剛或其藥學(xué)上可接受的鹽以約5毫克的劑量存在。
28.權(quán)利要求25的用途，其中美金剛或其藥學(xué)上可接受的鹽以約10毫克的劑量存在。
29.權(quán)利要求25的用途，其中美金剛或其藥學(xué)上可接受的鹽以約20毫克的劑量存在。
30.權(quán)利要求20的用途，其中以調(diào)釋制劑提供美金剛或其藥學(xué)上可接受的鹽。
31.權(quán)利要求20的用途，其中以即釋制劑提供美金剛或其藥學(xué)上可接受的鹽。
32.權(quán)利要求20的用途，其中以片劑形式提供美金剛或其藥學(xué)上可接受的鹽。
33.權(quán)利要求20的用途，其中以包含許多小珠的藥物制劑的形式提供美金剛或其藥學(xué)上可接受的鹽。
34.權(quán)利要求33的用途，其中所述藥物制劑包含即釋小珠或調(diào)釋小珠或其組合。
35.權(quán)利要求20的用途，其中以液態(tài)形式提供美金剛或其藥學(xué)上可接受的鹽。
36.美金剛或其藥學(xué)上可接受的鹽在制備用于治療精神分裂癥的藥物中的用途，其中該治療包括至少一種典型抗精神病藥物。
37.一種治療有此需求的患者的精神分裂癥的至少一種體征或癥狀的方法，該方法包括給予所述患者治療有效量的美金剛或其藥學(xué)上可接受的鹽，以及治療有效量的至少一種非典型抗精神病藥物，其中該體征或癥狀選自妄想、幻覺、錯(cuò)亂的言語(yǔ)、緊張行為、感情呆板、精神性失語(yǔ)癥和無動(dòng)機(jī)。
38.一種治療有此需求的患者的至少一種精神分裂癥的體征或癥狀的方法，該方法包括給予所述患者治療有效量的美金剛或其藥學(xué)上可接受的鹽，以及治療有效量的至少一種典型抗精神病藥物，其中該體征或癥狀選自妄想、幻覺、錯(cuò)亂的言語(yǔ)、緊張行為、感情呆板、精神性失語(yǔ)癥和無動(dòng)機(jī)。
全文摘要
本發(fā)明提供了一種治療有此需要的患者的精神分裂癥的方法，該方法包括給予該患者治療有效量的美金剛或其藥學(xué)上可接受的鹽，以及治療有效量的非典型抗精神病藥物。本發(fā)明的方法包括將美金剛與非典型抗精神病藥物共同給藥，以及美金剛作為用非典型抗精神病藥物的治療的輔助治療的用途。
文檔編號(hào)A61P25/18GK1984645SQ200580023261
公開日2007年6月20日 申請(qǐng)日期2005年7月7日 優(yōu)先權(quán)日2004年7月9日
發(fā)明者J·喬納斯, A·蓋奇 申請(qǐng)人:森林實(shí)驗(yàn)室公司