專利名稱：傳遞系統(tǒng)的制作方法
技術領域：
本發(fā)明涉及包含芯和包裹所述芯的膜的傳遞系統(tǒng)，其中所述芯和膜基本上由彈性體組合物組成，所述芯包含至少一種治療活性劑。本發(fā)明也涉及至少一種治療活性劑從傳遞系統(tǒng)釋放的控制方法，該傳遞系統(tǒng)包含芯和包裹所述芯的膜，其中所述芯和膜基本上由彈性體組合物組成，所述芯包含所述至少一種治療活性劑。
背景技術：
本文用于闡明本發(fā)明背景的出版物和材料，特別是，提供關于實施的另外詳細資料的情況，通過引用結合到本文中。
為了達到期望的生理或藥理效應，使用藥物傳遞系統(tǒng)來傳遞治療活性劑，該系統(tǒng)在延長時間內按控制速率使治療活性劑恒定釋放到患者體內，已經證實在許多治療領域中有益。使用緩釋組合物的主要優(yōu)勢是因而需要治療活性劑的頻繁給藥以維持治療的有效濃度，否則許多治療活性劑將從患者體內迅速代謝或清除。
通過使用緩釋制劑控制治療活性劑的釋放時經常面臨的問題是初始突釋(initial burst)，即患者服用或插入制劑后就立即釋放相當大量的治療活性劑。假如發(fā)生這樣的初始突釋，血藥濃度可能超過可允許的上限，可能對患者有危險。通過選擇治療活性劑的劑型和釋放材料，可以防止初始突釋到一定程度，但防止初始突釋的基本方案還是廣泛研究的課題。另一方面，為了達到治療活性劑長時間的緩慢釋放和能夠維持制劑的適當尺寸，制劑中的治療活性劑濃度應該盡可能的高。
通過將活性劑的物理狀態(tài)改變，可能減少或避免初始突釋。將治療活性劑加入控釋劑例如聚合物微球中，可穩(wěn)定或間歇地釋放治療活性劑。適當的控釋組分的實例包括微觀結構，例如微粒、納米顆粒、環(huán)糊精、微囊、微團和脂質體?？蒯尳M分也可包括宏觀結構。適當的控釋組分也包括治療活性劑的鹽和絡合物或軛合物，其中治療活性劑有效地和載體分子締合。
對于液體傳遞組合物，典型地包含溶于無毒有機溶劑中的生物降解和/或生物侵蝕聚合物或共聚物，從控釋組分釋放治療活性劑所需的另外時間將使制劑固化成固體植入物，而沒有大量治療活性劑的初始損失。一旦形成固體骨架，則治療活性劑的滲透取決于治療活性劑從控釋組分和從植入物骨架釋放的速率。第二種模式由植入物材料的生物降解和/或生物侵蝕速率決定。
另一方面，在制備聚合物微球時，控釋組分例如環(huán)糊精也作為緩沖劑和減少敏感性治療活性劑的變質，例如當微球被壓縮成微丸時。緩沖劑通常比聚合物更快溶解，因此通過在微球中產生通道而利于治療活性劑的釋放。控釋組分的包合物因此也可以導致植入后藥物釋放的初始突釋。
文獻已經描述了達到治療活性劑制劑低初始突釋的多種方法。這些方法主要集中在注射傳遞系統(tǒng)，例如微粒、液體聚合物組合物和凝膠組合物。
國際專利申請WO 95/27481 A1涉及液體聚合物組合物，該組合物用于治療活性劑在體內的傳遞，可以比以前的方法更有效地控制初始突釋。當包括生物降解聚合物和溶于水溶性溶劑的治療活性劑的液體傳遞系統(tǒng)與水性介質例如體液接觸時，該溶劑分散或擴散入該水性介質。因為聚合物沉淀或凝結成固體骨架，活性劑被捕獲或封囊入該聚合物骨架中。活性劑的釋放后遵循治療活性劑從聚合物骨架內釋放或擴散的一般規(guī)則。然而，從液體傳遞系統(tǒng)形成固體骨架不是瞬間，而一般是在幾個小時內完成的。在初期，治療活性劑的擴散速率可能比從隨后形成的固體骨架中釋放的速率快很多。通過將治療活性劑加入控釋組分，以及將控釋組分和美國專利第4,938,763號、第5,278,201號和第5,278,202號中的實施例所描述的液體聚合物系統(tǒng)組合，可以減少初始突釋。
國際專利申請WO 01/08717 A1涉及植入裝置，其中治療活性劑加入控釋劑例如聚合物微球中，可穩(wěn)定或間歇地釋放治療活性劑。各種聚合物可用于在微球內將治療活性劑封囊化。優(yōu)選，當放置在人體組織內，聚合物是生物相容的和可降解的。在微球的制備中，可添加緩沖劑例如蔗糖和環(huán)糊精。然而在例如植入后的最初24小時內，加入緩沖劑可導致活性劑的初始突釋。
國際專利申請WO 96/01626 A1涉及包含貯庫的透皮系統(tǒng)，該貯庫含離子化的治療活性劑、pH調節(jié)劑和提高治療活性劑在緩沖液中溶解度的環(huán)狀多糖。多糖可選自環(huán)糊精或其衍生物和環(huán)糊精聚合物。該貯庫壁包含聚合物，基本上對治療活性劑的離子化形式或包合物復合物不滲透，但對水和非離子化的治療活性劑滲透。僅在系統(tǒng)用于皮膚和水透過貯庫壁進入芯內時，治療活性劑才能透過貯庫壁。在這些初始階段，治療活性劑的釋放速率緩慢增加，直到貯庫壁內治療活性劑濃度達到穩(wěn)態(tài)水平為止。通過用治療活性劑裝載單芯貯庫系統(tǒng)的貯庫壁，給予引發(fā)劑量的治療活性劑，可以避免達到血漿穩(wěn)態(tài)水平以前的延遲。裝載貯庫壁可導致初始突釋。通過改變治療活性劑的裝載量，可以改變突釋的數量或治療活性劑的釋放延遲。
文獻J Biomater Sci Polym Ed.1994；5(4)339-51描述了由生物降解的乳酸-乙醇酸共聚物微粒制備的控釋系統(tǒng)，該控釋系統(tǒng)在有或無聚硅氧烷存在下包含β-雌二醇。將β-雌二醇從自由微粒以及包埋于聚硅氧烷骨架內微粒的釋放行為，與聚硅氧烷骨架內非封囊化β-雌二醇顯示的釋放行為比較。發(fā)現(xiàn)在聚硅氧烷骨架內加入生物降解微?？蓽p少這類制劑常見的初始突釋，提供治療活性劑的控制釋放。
上述申請集中在注射劑，其中控釋或調節(jié)材料和治療活性劑位于傳遞系統(tǒng)的同一相中。
文件US 2002/0161352提供了陰道環(huán)制劑，該陰道環(huán)制劑包含惰性橡膠的管狀基座、頂部包含藥物的第一層、表面活性劑、分散劑和在管狀基座上將所述第一層封囊化的硅橡膠第二層。該分散劑可以是例如R-型或B-型環(huán)糊精。因此該文件沒有公開芯-膜-結構，其中治療活性劑包含于芯中。
初始突釋效應，即在最初24-48小時典型地釋放治療活性劑的量，由于導致相對大量的治療活性劑損失或釋放，因而是無效的。假如治療活性劑沒有良好的耐受性，該初始突釋很可能導致副作用和可能引起鄰近組織的損傷。在任何上述情況下，假如不能將突釋效應減到最小，則這些效應可能使某個制劑禁止使用。
減少或消除初始突釋效應的傳遞系統(tǒng)發(fā)展代表重大的進步。因為在初始突釋期間，更大百分比的活性劑保留在持續(xù)釋放裝置內而不損失，因而可提高這些系統(tǒng)的效率。將減少副作用的可能性。因此，對有利于治療活性劑在患者體內持續(xù)釋放，而不產生治療活性劑初始突釋的控釋系統(tǒng)存在持續(xù)的需求。
發(fā)明目的和概述本發(fā)明的目的是提供系統(tǒng)和方法，該系統(tǒng)和方法控制治療活性劑從傳遞系統(tǒng)的初始突釋，該傳遞系統(tǒng)由至少一種彈性體組成。
本發(fā)明的一個目的是進一步提供系統(tǒng)，該系統(tǒng)將用于在延長時間內按基本上恒定的釋放速率給予治療活性劑，所述系統(tǒng)包含芯和包裹所述芯的膜，其中所述芯和膜基本上由彈性體組合物組成。
一個目的特別提供傳遞系統(tǒng)，在該系統(tǒng)內可以容易地調節(jié)治療活性劑的釋放速率和初始突釋。
本發(fā)明的另一個目的是提供植入式傳遞系統(tǒng)、陰道內裝置、宮頸內或子宮內裝置或透皮貼劑，將用于給予所述治療活性劑。
還另一個目的是提供安全柔性的傳遞系統(tǒng)，其具有小的橫截面，容易插入，便于使用。
因此，本發(fā)明涉及傳遞系統(tǒng)和方法，如權利要求書所述。
依照本發(fā)明的典型傳遞系統(tǒng)包含芯和包裹所述芯的膜，其中所述芯和膜基本上由彈性體組合物組成，所述芯包含至少一種治療活性劑。該膜包含至少一種調節(jié)劑。
依照本發(fā)明的典型方法是控制至少一種治療活性劑從傳遞系統(tǒng)釋放速率的方法，該系統(tǒng)包含芯和包裹所述芯的膜，其中所述芯和膜基本上由彈性體組合物組成，所述芯包含至少一種治療活性劑。通過包含于所述傳遞系統(tǒng)膜中的至少一種調節(jié)劑進行調節(jié)。
附圖簡述

圖1實施例1的結果圖解圖2實施例2的結果圖解圖3實施例3的結果圖解發(fā)明詳述本發(fā)明涉及如權利要求書所述的傳遞系統(tǒng)和方法。獨立權利要求描述了本發(fā)明的一些實施方案。
依照本發(fā)明的典型傳遞系統(tǒng)包含芯和包裹所述芯的膜，其中所述芯和膜基本上由彈性體組合物組成，所述芯包含至少一種治療活性劑。該膜包含至少一種調節(jié)劑。
該調節(jié)劑能夠形成化學鍵、絡合物或軛合物，或與治療活性劑分子結合，和將它們固定或結合到膜內。所有這些締合方式將是暫時的，因此在開始時抑制或降低釋放。
在該描述中，經常以單數形式使用術語“治療活性劑”?？梢岳斫猱斒褂脦追N治療活性劑時，其適于給出詳細內容。
因此本發(fā)明基于事實通過在傳遞系統(tǒng)的膜內，加至少一種選自某些類型化合物的能夠形成化學鍵、絡合物或軛合物的調節(jié)劑，可以控制和調節(jié)治療活性劑的初始突釋，其中治療活性劑與調節(jié)劑有效地締合，固定或結合首先釋放的治療活性劑分子，將它們固定或結合到膜內，因此阻止突釋效應。該調節(jié)劑自身可以物理性或化學性結合到膜材料內。
因此，本發(fā)明涉及傳遞應用，該應用控制治療活性劑在延長時間內的釋放速率，從治療初期開始至達到治療活性劑的低初始突釋或根本無突釋。在這樣的應用中，通過改變系統(tǒng)的制劑材料、物理尺寸和治療活性劑負荷，可以調節(jié)延長時間內的釋放速率。在實施本發(fā)明時，僅僅通過改變裝置的制劑，不能完全地調節(jié)突釋效應，其中治療活性劑的初始釋放可以比以后達到的零級釋放高幾倍。
在本發(fā)明中，防止突釋的調節(jié)材料位于包裹芯的膜內或包含治療活性劑的容器內。通過在調節(jié)劑和芯材料首先釋放的治療活性劑分子之間形成化學鍵、絡合物、軛合物或弱的分子間鍵，將它們結合到膜內，因此阻止突釋效應，達到低初始突釋。本發(fā)明引入調節(jié)突釋現(xiàn)象和盡量獲得負突釋效應的方法。在負突釋效應中，治療活性劑釋放速率從零穩(wěn)定地加快，平穩(wěn)地達到正常釋放速率，而不是在釋放剛剛開始就非常高，然后從此降到正常治療窗。
依照本發(fā)明的典型方法是這樣的方法控制至少一種治療活性劑從包含芯和包裹所述芯的膜的傳遞系統(tǒng)的釋放速率，其中所述芯和膜基本上由彈性體組合物組成，所述芯包含所述至少一種治療活性劑。通過包含于所述傳遞系統(tǒng)膜中的至少一種調節(jié)劑進行調節(jié)。
調節(jié)劑可以物理性結合到膜彈性體內，取決于它與膜彈性體網絡的尺寸差異，或化學性結合到膜彈性體鏈中。
本文中使用的術語“調節(jié)劑”指突釋-控制劑，與釋放的治療活性劑接觸。調節(jié)劑可以是任何物質，能夠與釋放的治療活性劑形成化學鍵、絡合物或軛合物，或能夠通過非鍵合相互作用，例如范德華力、氫鍵、偶極-偶極相互作用或離子對，與治療活性劑形成一種或多種主-客體締合物，以及可物理性結合到彈性體網絡內或化學性直接結合到聚合物鏈中。
依照本發(fā)明的實施方案，所述調節(jié)劑選自碳水化合物、環(huán)糊精和改性環(huán)糊精。依照本發(fā)明的另一個實施方案，所述調節(jié)劑選自α環(huán)糊精、β環(huán)糊精、γ環(huán)糊精、羥丙基環(huán)糊精、麥芽糖基β-環(huán)糊精、β-環(huán)糊精磺基丁基醚和環(huán)糊精聚合物。
其它可應用的調節(jié)劑包括植物擠出物例如阿拉伯膠、海藻提取物例如瓊脂、瓜爾豆膠、淀粉、發(fā)酵膠例如葡聚糖、動物制品例如明膠、纖維素衍生物例如羥烷基纖維素、羧甲基纖維素、纖維素的羧酸衍生物、甘油酯、甘油單酯或聚甘油酯、果膠、角叉菜膠、聚乙二醇、脂質體、藻酸鹽、白蛋白和脫水山梨糖醇脂肪酸酯和冠醚。
對于制藥應用，調節(jié)劑應該具有低毒性，應該優(yōu)選無毒。因此特別有用的調節(jié)劑是環(huán)糊精(α、β或γ)和環(huán)糊精衍生物。
關于環(huán)糊精，絡合物形成的主要部分是分子的疏水孔，其結合疏水性治療活性劑。
可以通過幾種方法實現(xiàn)治療活性劑初始釋放的控制。第一，可以根據初始突釋釋放的治療活性劑分子數量調節(jié)膜中反應物的摩爾含量。第二，也可以調節(jié)膜彈性體中調節(jié)劑的粒度，因為粒度影響膜中調節(jié)劑的分布(或多或少同樣分布)。最后，調節(jié)劑和治療活性劑的絡合物或軛合物的穩(wěn)定性也可以是控制治療活性劑初始釋放的一種方法。通過改變調節(jié)劑，例如使用羥丙基改性環(huán)糊精替代環(huán)糊精可以調節(jié)初始突釋。
關于環(huán)糊精，粉末狀物質可以溶于乙醇，均勻混合到膜聚合物內。在這種情況，混合后必須通過真空或加熱除去乙醇，取決于彈性體材料的交聯(lián)方法。
依照本發(fā)明的實施方案，膜包含一種調節(jié)劑。依照另一個實施方案，膜包含兩種調節(jié)劑。膜也可以包含任何其它數目的調節(jié)劑，例如3、4、5、6、7、8或更多種不同的調節(jié)劑。不同調節(jié)劑的量可以相同或不同。
本發(fā)明的制劑是指系統(tǒng)的芯和膜部分的物理結構，即大小、尺寸和形狀，以及裝入該芯部分的治療活性劑。該系統(tǒng)可以是植入物、陰道內環(huán)、宮頸內裝置、子宮內系統(tǒng)(IUS)、透皮裝置或任何具有植入物類型結構的非特定類型的裝置。該系統(tǒng)也可以包含沒有任何膜或芯的獨立部分。這些部分是例如植入物的末端，該末端可以用任何沒有治療活性劑的生物相容材料密封。該系統(tǒng)也可以由無藥物活性體或系統(tǒng)的任何獨立部分組成，以改善結構強度或幫助系統(tǒng)插入或粘附至身體的任何點內。
芯和包裹所述芯的膜基本上由相同或不同的彈性體組合物組成。
用于膜的彈性體組合物允許治療活性劑的預定、恒定的釋放速率。加入膜彈性體材料中的調節(jié)劑允許調節(jié)初始釋放速率，即達到恒定釋放之前的釋放速率。因此通過選擇調節(jié)劑，達到本發(fā)明的主要目的。
芯基本上由彈性體組合物組成，即該芯是彈性體骨架，治療活性劑分散于其中。因此，即使包裹芯的膜被破壞，治療活性劑也不會完全失控釋放而導致對患者的副作用。選擇芯的彈性體組合物，以使膜主要調節(jié)治療活性劑的釋放。通?？梢詥为毻ㄟ^膜或通過膜和芯共同控制釋放速率。也可通過芯主要控制釋放速率。
芯可以由一個包含治療活性劑本身，或治療活性劑任選與其它治療活性劑組合的部分組成，治療活性劑為例如液態(tài)或晶態(tài)?；蛘撸究梢杂梢环N或多種治療活性劑與藥學上可接受的賦形劑的混合物組成。
依照本發(fā)明的另一個實施方案，芯由至少兩部分組成，每個部分包含至少一種治療活性劑。依照期望的釋放速率選擇所述部分的彈性體組合物，每部分的彈性體組合物可以是相同的或不同的。依照芯由兩個或多個部分組成的實施方案，各部分可以是互相緊鄰放置或者是芯的一部分至少部分包住芯的另一部分。結構的任何組合自然是可能的，并在本發(fā)明范圍內。假如使用了芯的幾個部分，不同的部分可以或不可以通過隔離膜而互相分離。
膜可以由一層或多層組成，例如一、二、三、四、五、六或七層。依照本發(fā)明的實施方案，膜由至少兩層組成，每層有一定的厚度。層厚度可以是相同的或不同的，用于每層的彈性體組合物也可以是相同的或不同的。在彈性體組合物內或在膜結構(一層或幾層)內，包住每個上述芯部分的膜也可以是相同的或不同的。膜在厚度或材料或這兩者不同層的組合，賦予控制治療活性劑釋放速率的進一步可能性。
如上所述，根據其在治療活性劑傳遞中的應用和治療活性劑的數目，可使用一種或多種調節(jié)劑。調節(jié)劑可以在同一膜內，但它們也可以放置到膜的各獨立部分和/或膜的各隔離層內。
上述彈性體組合物，即芯、膜和可能的隔離膜的彈性體組合物，可以是相同的或不同的，可以代表一種單一彈性體或可由交織、一個套一個的彈性體制成的彈性體組合物。術語“彈性體”是指至少部分無定形聚合物或聚合物的混合物，由張力引起的變形是可逆的，即在拉緊之后彈性體的形狀恢復到一定的水平。
原則上，任何彈性體均可用作載體，只要它是生物相容的。然而，治療活性劑從彈性體傳遞系統(tǒng)的釋放動力學取決于治療活性劑的分子量、溶解性、擴散率和電荷以及彈性體的特性、治療活性劑的裝量百分率、治療活性劑通過裝置體到達它的表面所必須擴散的距離以及任何骨架或膜的特性。
通常使用的聚合物材料的實例包括但不限于聚硅氧烷、乙烯/醋酸乙烯酯共聚物(EVA)以及二甲基硅氧烷和甲基乙烯基硅氧烷的共聚物。通過加入顆粒材料例如硅膠(二氧化硅)或硅藻土，可以增強該材料的結構完整性。當考慮它們需要生物相容和對患者無害時，彈性體也可和其它添加劑混合以調節(jié)彈性體的親水性或疏水性。
依照優(yōu)選的實施方案，芯由硅氧烷-基彈性體組合物制成，該組合物包含至少一種彈性體和可能的非交聯(lián)聚合物。
彈性體組合物也可以選自ν包含聚(二甲基硅氧烷)(PDMS)的彈性體組合物，ν包含硅氧烷-基彈性體的彈性體組合物，該彈性體包含連接至硅氧烷單元硅原子的3，3，3-三氟丙基，ν包含聚環(huán)氧烷基團的彈性體組合物，所述聚環(huán)氧烷基團以烷氧基-封端的接枝物或通過硅-碳鍵連接到聚硅氧烷單元的嵌段物或這些形式的混合物存在，和ν至少其中兩者的組合。
依照本發(fā)明的實施方案，在硅氧烷-基彈性體中，連接至硅氧烷單元硅原子的1％-約50％的取代基是3，3，3-三氟丙基。3，3，3-三氟丙基取代基的百分比可以是例如5-40％、10-35％、1-29％或15-49.5％。
依照本發(fā)明的另一個實施方案，上述聚環(huán)氧烷基團是聚(環(huán)氧乙烷)(PEO)基團。
這些彈性體的制備方法見申請人的其它專利和專利申請。
系統(tǒng)的不同類型系統(tǒng)可以是適用于在延長時間內按控制速率傳遞治療活性劑的任何系統(tǒng)。因而，系統(tǒng)可以采用各種形狀和形式，以控制速率將治療活性劑給予身體的不同區(qū)域。本發(fā)明可采用任何類型的制劑，只要它們由控制治療活性劑釋放的膜和包含治療活性劑的芯組成。本發(fā)明包括外用的和內用的藥物傳遞系統(tǒng)，例如透皮貼劑、在機體組織內釋放治療活性劑的植入物、陰道內環(huán)、宮頸內裝置和子宮內裝置。
依照優(yōu)選實施方案，裝置是皮下用的植入物、陰道內環(huán)或子宮內系統(tǒng)(IUS)。依照最優(yōu)選實施方案，裝置是皮下用的植入物或子宮內系統(tǒng)。
這種系統(tǒng)的制備在下面論述，即使它在本領域熟知。本領域的技術人員也可以自由選擇系統(tǒng)的形狀和尺寸。顯然，依照本發(fā)明的系統(tǒng)可以應用于人也可以應用于動物。當傳遞系統(tǒng)是例如子宮內系統(tǒng)，它還可以包含形成系統(tǒng)結構的主體，該主體可由任何生物相容材料制備。在這種情況下，系統(tǒng)的芯-膜結構是空的，因此它可放置在系統(tǒng)主體的上面。該主體可有各種形式，例如T、S或7形。
治療活性劑許多不同的治療活性劑可與本發(fā)明聯(lián)合使用。治療活性劑本身可和上述材料混合，或者它們可和適當的稀釋液例如聚乙二醇(PEG)混合以液體形式使用。
加入傳遞系統(tǒng)內的治療活性劑的量取決于特定的治療活性劑、期望的治療效果和該系統(tǒng)預期提供的治療時間而變化。因為可以為了不同治療區(qū)域的給藥劑量配制不同尺寸和形狀的各種裝置，因此加入裝置內的治療活性劑的量沒有嚴格上限。下限取決于治療活性劑的活性和預期的釋放時間。本領域的技術人員能容易地確定傳遞系統(tǒng)的每個具體應用所需的治療活性劑的量。
優(yōu)選，芯內治療活性劑的量在約0-70％重量之間變化，當它混入彈性體時，優(yōu)選量在20-60％重量之間。其它可能的治療活性劑的量為0、5-70％重量、5-65％重量、10-50％重量、25-70％重量、50-60％重量和40-50％重量。芯也可由純治療活性劑組成，然而，由于系統(tǒng)破損的風險，因此不予推薦。
植入物的制備按照本發(fā)明的植入物可以按照標準技術制備。將治療活性劑與芯骨架彈性體例如聚二甲基硅氧烷(PDMS)或形成上面定義的彈性體組合物的組分混合，通過模塑、鑄塑、擠出或其它適當方法加工成期望的形狀。按照已知方法例如通過機械拉伸、在適當溶劑例如環(huán)己烷、二甘醇二甲醚、異丙醇或溶劑混合物中溶脹或浸漬，可將膜層涂到芯上。參考美國專利3,832,252、美國專利3,854,480、美國專利4,957,119。芬蘭專利FI97947公開了特別適合制備植入物的方法。該專利公開了擠出技術，其中包含活性成分的預制棒被涂上外膜。例如，每個這種棒緊接著另一個沒任何活性成分的棒。自不含活性劑的棒將形成的線料切下。這樣，植入物末端就不必特別密封。
陰道內環(huán)和用于子宮內與宮頸內系統(tǒng)的含藥芯代表了植入物的應用，并可通過使用相似的技術制備。
子宮內和宮頸內系統(tǒng)子宮內系統(tǒng)可以按照熟知技術制備。優(yōu)選一般用途的子宮內系統(tǒng)(IUS)或宮頸內系統(tǒng)是由塑料例如聚乙烯制備的T形體。該T形體由伸長元件(干)組成，在該元件的一端有包含兩翼的橫向元件。當該裝置放入子宮內時，伸長元件和橫向元件形成基本上T形的片。當該裝置放入子宮內時，該裝置連接長度足夠伸出宮頸管外的線。在含藥子宮內系統(tǒng)中，待釋放的治療活性劑在芯內或在環(huán)繞主體調節(jié)的儲庫內。該芯或儲庫優(yōu)選由治療活性劑分散其中的彈性體骨架組成。該骨架用由彈性體制成的膜包住。
為了制備植入物，環(huán)繞T形體干調節(jié)的儲庫可以通過使用上述方法制備?；蛘撸墒紫葘⒐羌芡扛驳礁缮?，然后用膜包住骨架。骨架的彈性體組合物和儲庫的膜可以是相同的或不同的。
通過下列非限定性實施例進一步舉例說明本發(fā)明。
實驗部分如下在體外測量了治療活性物質從裝置的釋放速率將裝置(植入物、陰道內環(huán)、宮頸內或子宮內系統(tǒng))垂直連接至不銹鋼固定器內，將該裝置和固定器放入含75ml釋放介質、1％重量羥丙基環(huán)糊精溶液的玻璃瓶中。該玻璃瓶在搖動水浴中100rpm、37℃搖動。在預定的時間間隔將釋放介質取出并用新鮮釋放介質替換，采用標準HPLC法分析釋放的物質含量。選擇釋放介質的濃度和介質的更換(取出和替換)時刻，以便在試驗期間維持滲透(sink)條件。
實施例1陰道內環(huán)中的達那唑通過體外使用陰道內環(huán)(IVR)達32天，證明控制達那唑(一種合成雄激素(17α)-孕甾-2，4-二烯-20-炔并[2，3-d]異唑-17-醇)初始突釋效應的能力。使用羥丙基β-環(huán)糊精(HPBCD)作為調節(jié)劑。制備了在膜中羥丙基β-環(huán)糊精(HPBCD)含量不同的三種不同的植入物，其結果與不含任何HPBCD的相應植入物比較。所有植入物由包含治療活性劑的芯和包裹芯的釋放速率控制膜組成。通過擠出制備芯和膜聚硅氧烷彈性體棒，如上所述，通過用丙醇將膜溶脹制備植入物組合物。芯內治療活性劑含量為20％重量(重量百分比)，擠出前采用攪拌器將微粉化激素混入彈性體。IVR環(huán)的直徑是約50-55mm，橫截面的邊界(periphery)是約9-10mm，膜厚是0.25、0.35和0.7mm，膜的HPBCD含量分別是0.17％重量、1.7％重量和7.7％重量。
每芯面積每天的體外釋放速率(μ/g(d*mm2)結果顯示于圖1，y軸顯示釋放速率，x軸顯示天數，其中空心三角形(empty triangle)代表膜中HPBCD含量為0.17％重量和壁厚為0.7mm時的結果?？招恼叫?empty square)說明膜中HPBCD含量為1.7％重量和壁厚為0.35mm時的結果，星號表示膜中HPBCD含量為7.7％重量和壁厚為0.25mm時的結果。實心三角形(full triangle)代表壁厚0.3mm膜的比較結果，實心正方形(full square)說明壁厚0.9mm膜的比較結果。
如圖1所見，HPBCD改性導致了減少達那唑從聚硅氧烷基應用中初始突釋的顯著改善。在所有HPBCD改性的樣品中發(fā)現(xiàn)的初始突釋效應顯示為負初始突釋效應。按照圖1，在兩星期的釋放中，沒有改性的初始突釋是改性的樣品所發(fā)現(xiàn)的5-10倍，而沒有改性的釋放速率是改性的樣品所發(fā)現(xiàn)的3-5倍。結果顯示沒有任何調節(jié)劑時，初始突釋的大小是穩(wěn)定相釋放速率的幾倍，而僅通過改變樣品的制劑并不能減少初始突釋。
在最初的兩個星期，HPBCD改性植入物的治療活性劑釋放速率顯示輕微遞增的趨勢，直到達到頂點，在那里釋放速率達最高水平。在該頂點后，治療活性劑的釋放速率出現(xiàn)正常的遞減釋放曲線，如對照樣品所見。例如與0.9mm壁的普通環(huán)比較，0.17％重量HPBCD含量和0.7mm膜壁的空心三角形曲線顯示在兩星期半的釋放中，治療活性劑的釋放速率保持相等。然而，當將HPBCD加入膜內時，根據結果，釋放速率似乎更高。
實施例2孕二烯酮植入物本發(fā)明也采用含孕二烯酮(一種合成的孕激素)的植入物進行試驗。采用擠出方法制備植入物芯和膜棒，通過用丙醇將膜溶脹制備植入物組合物。植入物芯的外徑是2.5-3.0mm，長度40-48mm。芯內治療活性劑含量為65％重量。膜厚是0.25mm，內徑2.35-2.65mm，外徑是3.0-3.25mm，長度比彈性體芯長10mm。植入物膜的HPBCD含量是4％重量。膜由PEO-b-PDMS(15％重量)和PDMS(85％重量)制備。
結果見圖2所示，該圖為治療活性劑的釋放速率(μg/d，y軸顯示)對時間(天，x軸顯示)的圖，其中正方形代表對照1的結果，菱形代表具有含HPBCD膜的植入物的結果，三角形說明對照2的結果。對照1包含芯和膜，該芯外徑2.5mm、長度40mm，該膜厚0.25mm。具有含1％重量HPBCD的膜的植入物，具有外徑3.03mm、長度44mm的芯，且膜壁0.25mm。對照2包含外徑2.8mm、長度48mm的芯和壁0.25mm的膜。
參見圖2，孕二烯酮的釋放速率曲線比前面實施例1中達那唑提供的更平滑，因為在14天內，兩個對照樣品的總釋放減少量僅為30％。然而，環(huán)糊精改性使從植入物的釋放速率曲線平滑，在兩周內釋放的最大減少量僅為約6％。另外，環(huán)糊精改性似乎在初始突釋后穩(wěn)定治療活性劑的釋放速率，因為從第二到第三周，孕二烯酮釋放的總減少量僅為0.5％，而對照樣品的減少量是8.4％和11％。
實施例3子宮內系統(tǒng)(IUS)中的氟化抗孕激素(FAP)采用子宮內(IUS)系統(tǒng)中的氟化抗孕激素衍生物(FAP，11-(4-乙?；交?-17-羥基-17-(1，1，2，2，2-五氟乙基)雌-4，9-二烯-3-酮)試驗HPBCD的改性效果。通過將溶脹的單獨擠出的膜與IUS T-框架上的芯彈性體棒結合，來制備膜內HPBCD含量為1％和4％重量的兩個樣品。膨脹劑為異丙醇。
芯彈性體內的治療活性劑含量是65％重量，芯的外徑是2.88-2.92mm，長度21.0-21.1mm。膜比芯長3mm，膜厚是0,25mm。圖3以和對照樣品比較的時間(天，x軸顯示)函數，提供了治療活性劑從兩個含F(xiàn)AP子宮內系統(tǒng)的釋放速率(μg/d，y軸顯示)。的確，正方形代表對照樣品的結果，菱形說明當環(huán)糊精量為1％重量時，環(huán)糊精改性膜的結果，三角形代表當環(huán)糊精量為4％重量時，環(huán)糊精改性膜的結果。
按照圖3，兩個環(huán)糊精改性膜均減少初始突釋。當環(huán)糊精量為1％重量時，仍然還有一些突釋效應。除此之外，當膜中環(huán)糊精量為4％重量時，兩個環(huán)糊精改性樣品的治療活性劑釋放速率曲線高于對照樣品，且釋放速率的水平更高。然而，兩天后對照品和改性樣品的FAP釋放速率曲線，即曲線的形狀是相似的。
權利要求
1.一種傳遞系統(tǒng)，所述系統(tǒng)包含芯和包裹所述芯的膜，其中所述芯和膜基本上由彈性體組合物組成，且所述芯包含至少一種治療活性劑，其特征在于所述膜包含至少一種調節(jié)劑。
2.權利要求1的傳遞系統(tǒng)，其特征在于所述調節(jié)劑選自碳水化合物、環(huán)糊精和改性環(huán)糊精。
3.權利要求2的傳遞系統(tǒng)，其特征在于所述調節(jié)劑選自α環(huán)糊精、β環(huán)糊精、γ環(huán)糊精、羥丙基環(huán)糊精、麥芽糖基β-環(huán)糊精和磺基丁基β-環(huán)糊精。
4.前述權利要求中任一項的傳遞系統(tǒng)，其特征在于所述膜包含一種調節(jié)劑。
5.權利要求1-3中任一項的傳遞系統(tǒng)，其特征在于所述膜包含兩種調節(jié)劑。
6.權利要求5的傳遞系統(tǒng)，其特征在于所述調節(jié)劑存在于所述膜的獨立部分。
7.權利要求5或6的傳遞系統(tǒng)，其特征在于所述調節(jié)劑存在于所述膜的隔離層。
8.前述權利要求中任一項的傳遞系統(tǒng)，其特征在于所述傳遞系統(tǒng)選自透皮貼劑、在機體組織內釋放治療活性劑的植入物、陰道內環(huán)、宮頸內和子宮內裝置。
9.一種控制至少一種治療活性劑從傳遞系統(tǒng)釋放的方法，所述系統(tǒng)包含芯和包裹所述芯的膜，其中所述芯和膜基本上由彈性體組合物組成，且所述芯包含所述至少一種治療活性劑，其特征在于通過至少一種調節(jié)劑來進行所述調節(jié)，所述至少一種調節(jié)劑包含在所述傳遞系統(tǒng)的所述膜內。
全文摘要
本發(fā)明涉及包含芯和包裹所述芯的膜的傳遞系統(tǒng)，其中所述芯和膜基本上由彈性體組合物組成，所述芯包含至少一種治療活性劑。該傳遞系統(tǒng)的特征在于該膜含至少一種調節(jié)劑。本發(fā)明也涉及至少一種治療活性劑從傳遞系統(tǒng)釋放的控制方法。
文檔編號A61M31/00GK1984639SQ200580023223
公開日2007年6月20日 申請日期2005年7月5日 優(yōu)先權日2004年7月13日
發(fā)明者T·里希馬基 申請人:先靈有限責任公司