專利名稱：：含有大分子的持續(xù)釋放眼內(nèi)植入物及相關(guān)方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明主要涉及治療患者眼睛的裝置和方法，更具體而言涉及可將大分子治療藥劑延長釋放到放有裝置的眼中的藥物送遞系統(tǒng)，還涉及制備和使用所述裝置的方法，用以例如治療或緩解一種或多種眼疾患癥狀以改善或維持患者的視力。
背景技術(shù)：
：近些年來對蛋白和抗體片段在治療眼部疾病中的用途的關(guān)注日益增加。對于大分子的一個難題是如何將其送遞至接近視網(wǎng)膜的玻璃體中。另一個難題是如何在一段持續(xù)的時間內(nèi)將有效治療量的這類治療大分子維持在眼內(nèi)。含有非大分子治療藥劑的玻璃體內(nèi)植入物已有描述。例如美國專利NO.6，173，081公開了由聚乙烯醇制成、并用于將治療藥劑以受控和持續(xù)的方式送遞至眼部的眼植入物裝置。該植入物可放置于眼中的結(jié)膜下或玻璃體內(nèi)。還有許多專利公開了放置于眼內(nèi)的生物相容性植入物，例如美國專利No.4，521，210、4，853，224、4,997,652、5,164,188、5,443,505、5,501，856、5，766，242、5，824，072、5，869，079、6，074，661、6，331,313、6,369,116和6,699,493。美國專利7>布No.20040170665(Donovan)中描述了含有梭菌神經(jīng)毒素的植入物。提供可植入眼內(nèi)的藥物送遞系統(tǒng)如眼內(nèi)植入物和使用該系統(tǒng)的方法將是有利的，該藥物送遞系統(tǒng)和方法能以持續(xù)或受控速率并以很少副作用或無副作用的量將大分子治療藥劑釋放較長時間。
發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明提供新的藥物送遞系統(tǒng)和制備及使用該系統(tǒng)的方法，使得藥物長期或持續(xù)向眼內(nèi)釋放，例如達(dá)到一種或多種所需的治療效果。藥物送遞系統(tǒng)為可放入眼內(nèi)的植入物、植入元件或孩i:粒的形式。本發(fā)明系統(tǒng)和方法較好地提供延長釋放時間的一種或多種大分子治療藥劑。因此，眼內(nèi)已放入本系統(tǒng)的患者在長時間或者延長時間內(nèi)接受治療量的藥劑而不需另行給藥。例如，在放入植入物后，患者獲得基本恒定水平的治療活性藥劑，這使得可對眼睛持續(xù)治療相對較長的一段時間，例如至少約一周，例如約一個月到約十二個月之間。該釋放時間延長促使獲得成功的治療結(jié)果并可減少現(xiàn)有技術(shù)引起的問題。根據(jù)本發(fā)明公開的眼內(nèi)藥物送遞系統(tǒng)包括治療組分和與治療組分聯(lián)合的藥物持續(xù)釋放組分。治療組分包括非神經(jīng)毒性的大分子，藥物持續(xù)釋放組分包括可生物降解聚合物、不可生物降解聚合物或它們的組合。在一個實(shí)施方案中，持續(xù)釋放眼內(nèi)藥物送遞系統(tǒng)包括含有非神經(jīng)毒性的大分子治療藥劑的治療組分和與治療組分聯(lián)合的聚合物組分，這使在藥物送遞系統(tǒng)放置在眼內(nèi)后，治療組分被釋放至個體的眼內(nèi)達(dá)至少約一周的時間。根據(jù)本發(fā)明，本發(fā)明系統(tǒng)的治療組分可包括下述物質(zhì)、基本由其組成或完全由其組成抗細(xì)菌藥劑、抗血管形成藥劑、抗炎藥劑、神經(jīng)保護(hù)藥劑、生長因子、生長因子抑制劑、細(xì)胞因子、降眼內(nèi)壓藥劑、眼出血治療藥劑、以及它們的組合。例如治療組分可包括下述治療藥劑、基本由其組成或由其組成肽、蛋白、抗體、抗體片段和核酸。更具體地，藥物送遞系統(tǒng)可包括短干擾核糖核酸(siRM)、寡核苷酸適體、VEGF或尿激酶抑制劑。一些具體的實(shí)例包括一種或多種下述物質(zhì)透明質(zhì)酸、透明質(zhì)酸酶例如綿羊透明質(zhì)酸酶(Vitrase)(眼出血治療化合物)、ranibizumab、p底力口他尼(pegaptanib)，J:ft口派力口他尼4內(nèi)(Macugen,VEGF抑制劑)、雷帕霉素和環(huán)孢霉素A。優(yōu)選地，當(dāng)植入物被放入眼內(nèi)時，治療藥劑以生物活性形式釋放。本發(fā)明系統(tǒng)的聚合物組分可包括選自下列的聚合物聚乳酸(PLA)、聚羥乙酸(PGA)、聚丙交酯-共-乙交酯(PLGA)、聚酯、聚原酸酯、聚膦"秦(poly(phosphazine))、聚磷酸酯，聚己內(nèi)酯、明膠、膠原、它們的書f生物、以及它們的組合。制備本發(fā)明系統(tǒng)的方法包括組合或混合治療組分和聚合物組分以形成混合物。然后可擠壓或壓縮所述混合物以形成單一組合物。所述單一組合物可再加工以形成適于植入患者眼中的單個植入物或賴:粒。本發(fā)明的植入物可放置于眼部區(qū)域以治療多種眼疾患，例如治療、預(yù)防或緩解至少一種與青光眼相關(guān)的癥狀或與過度興奮活性或谷氨酸受體激活相關(guān)的眼疾患。植入物可以通過外科手術(shù)或使用植入物送遞裝置植入，后者通過針頭或?qū)Ч芙o予植入物。該植入物可以有效地治療與諸如視網(wǎng)膜的眼部的新生血管形成相關(guān)的疾患。在植入物放置于眼中時，治療組分可以受控或預(yù)定速率釋放。上述速率范圍在約0.003微克/天至約5000微克/天。根據(jù)本發(fā)明的藥盒可包括一種或多種本發(fā)明的系統(tǒng)和使用該系統(tǒng)的說明書。例如說明書可解釋怎樣給予患者植入物和可用本系統(tǒng)治療的疾患種類。各種組合均包括在本發(fā)明范圍內(nèi)，條件是包括在該組合中的特征不會相互矛盾。另外，任何特征或特征的組合可能會被特別地排除在本發(fā)明的任一實(shí)施方案外。特別當(dāng)結(jié)合附圖考慮時，本發(fā)明的其它方面和優(yōu)勢在以下的具體實(shí)施方式、實(shí)施例和權(quán)利要求中進(jìn)行了闡釋。圖1為表示考馬斯試劑染色的牛血清清蛋白(BSA)的吸光度對濃度的圖。圖2為BSA在磷酸緩沖鹽溶液釋放介質(zhì)(pH7.4)中的釋放速率圖。具體實(shí)施例方式如本文所述，通過使用一種或多種眼內(nèi)藥物送遞系統(tǒng)例如眼內(nèi)植入物或聚合物顆粒，受控和持續(xù)地給予一種或多種治療藥劑，可有效地治療一種或多種不期望的眼疾患。本發(fā)明的藥物送遞系統(tǒng)包括可藥用的聚合物組合物并被配制成將一種或多種藥用活性藥劑釋放更長時間內(nèi)，例如超過一周，在某些實(shí)施方案中可達(dá)一年或一年以上。換言之，本發(fā)明的藥物送遞系統(tǒng)包括聚合物組分和治療組分。如本文所述，聚合物組分可包括一種或多種可生物降解聚合物、一種或多種可生物降解共聚物、一種或多種不可生物降解聚合物、一種或多種不可生物降解共聚物，以及它們的組合。聚合物組分可被理解為藥物持續(xù)釋放組分。本發(fā)明藥物送遞系統(tǒng)的治療組分包括一種或多種大分子治療藥劑。因此治療組分可被理解為含有除小分子化合物以外的治療藥劑。合適的大分子治療藥劑的實(shí)例包括肽、蛋白、核酸、抗體和抗體片段。例如，本藥物送遞系統(tǒng)的治療組分可包括一種或多種選自下列的治療藥劑、基本由其組成或完全由其組成抗血管形成化合物、眼出血治療化合物、非類固醇抗炎藥劑、生長因子抑制劑(例如VEGF抑制劑)、生長因子、細(xì)胞因子、抗體、寡核苷酸適體、短干擾核糖核酸(siRNA)分子和抗生素。本發(fā)明系統(tǒng)可有效地將治療有效劑量的一種或多種藥劑直接提供至眼部區(qū)域以治療、預(yù)防和/或緩解一種或多種不期望的眼疾患的一種或多種癥狀。因此，用單次給藥可將治療藥劑提供到需要它們的位置并可在較長時間里將治療藥劑維持在有效濃度，而不需使患者經(jīng)受重復(fù)注射，或者對自行滴劑給藥的情況而言，避免了僅有限次數(shù)的突然暴露于一種或多種活性藥劑的效果不好的治療，或者對全身給藥的情況而言，避免了較高的全身暴露和伴隨的副作用，或者對非持續(xù)釋放劑量的情況而言，避免了由脈沖性的非持續(xù)釋放劑量引起的有潛在毒性的短時間組織高濃度。根據(jù)本發(fā)明公開的持續(xù)釋放眼內(nèi)藥物送遞系統(tǒng)包括治療組分和與治療組分聯(lián)合的聚合物組分，這使得在藥物送遞系統(tǒng)在放置于眼內(nèi)后，治療組分可被釋放至個體的眼內(nèi)部達(dá)至少一周。在本文公開的某些實(shí)施方案中，在眼內(nèi)放置后治療組分可被釋放至少約九十天，甚至在眼內(nèi)放置后可被釋放至少約一年。本發(fā)明的藥物送遞系統(tǒng)可將大分子治療藥劑乾向送遞至諸如^L網(wǎng)膜的眼內(nèi)組織，從而解決了常規(guī)藥物送遞方法例如非持續(xù)釋放組合物的眼內(nèi)注射所帶來的問題。本發(fā)明的藥物送遞系統(tǒng)的治療組分包括非神經(jīng)毒性大分子治療藥劑。例如治療組分包括除肉毒梭菌神經(jīng)毒素外的大分子治療藥劑，有關(guān)肉毒梭菌神經(jīng)毒素的內(nèi)容在美國專利公布No.20040170665(Donovan)中有所描述。本發(fā)明的藥物送遞系統(tǒng)可含有一種或多種藥劑，所述藥劑有效緩解發(fā)炎、緩解或防止血管形成或新生血管形成、緩解或防止腫瘤生長、降低眼內(nèi)壓、保護(hù)諸如視網(wǎng)膜神經(jīng)元的細(xì)胞、緩解興奮性中毒、緩解感染和緩解出血。治療藥劑可能有細(xì)胞毒性，這取決于有待治療的疾患。此外，治療組分可包括與上述的非神經(jīng)毒性大分子治療藥劑相組合的神經(jīng)毒性大分子，例如肉毒神經(jīng)毒素。此外，治療組分可包括與本發(fā)明的大分子相組合小分子化合物。例如，藥物送遞系統(tǒng)可包括與非神經(jīng)毒性大分子治療藥劑相組合的小分子化合物，例如醋酸阿奈可他(anecortaveacetate)、酮咯酸氨基丁三醇(ketorlactromethamine，例如安賀拉)、力口替沙星、氧氟沙星、依匹那丁等。定義出于本說明書的目的，我們使用在本部分定義的以下術(shù)語，除非該詞的上下文表明不同的意思。本文所使用的"眼內(nèi)藥物送遞系統(tǒng)"是指按一定結(jié)構(gòu)、尺寸或其它形狀的放置于眼內(nèi)的裝置或元件。本發(fā)明藥物送遞系統(tǒng)通常與眼的生理?xiàng)l件生物相容并且不會引起不可接受的或不期望的副作用。本發(fā)明藥物送遞系統(tǒng)可放置于眼內(nèi)，而且不損害眼視力。本發(fā)明藥物送遞系統(tǒng)可為諸如微顆粒的多個顆粒形式，或可為比所述顆粒更大的植入物形式。本文所使用的"治療組分"是指藥物送遞系統(tǒng)的一部分，包括用于治療眼睛的醫(yī)學(xué)疾患的一種或多種治療藥劑、活性成分或物質(zhì)。治療組分可為眼內(nèi)植入物中的離散區(qū)域，或可均一地分布于植入物或微:粒中。治療組分的治療藥劑一般為眼科學(xué)上可接受的，并以植入物i丈置于眼內(nèi)時不引起不良反應(yīng)的形式提供。本文所討論的治療藥劑可以生物活性形式從藥物送遞系統(tǒng)中釋放。例如，當(dāng)治療藥劑從本系統(tǒng)釋放至眼內(nèi)時可保持其三維結(jié)構(gòu)。本文所使用的"藥物持續(xù)釋放組分"指藥物送遞系統(tǒng)的一部分，它可有效提供該系統(tǒng)的治療藥劑的持續(xù)釋》文。藥物持續(xù)釋放組分可為可生物降解的聚合物基質(zhì)，或者它可為覆蓋含有治療組分的植入物的核心區(qū)^戈的包衣。本文所使用的"與……聯(lián)合"意味著"與…...混合"、"分散在其中"、"與......偶聯(lián)"、覆蓋或包圍。本文所使用的"眼部區(qū)域"或"眼部位置"一般是指眼球的任何部分，包括眼前段和眼后段，并且它一般包括但不限于任何存在于眼球的功能性(例如視力)或結(jié)構(gòu)性組織，或部分或全部沿眼球內(nèi)部或外部排列的組織或細(xì)胞層。在眼部區(qū)域中的眼球區(qū)域的具體實(shí)例包括前房、后房、玻璃體腔、脈絡(luò)膜、脈絡(luò)膜上腔、視網(wǎng)膜下間隙、結(jié)膜、結(jié)膜下間隙、鞏膜上間隙、角膜內(nèi)間隙、角膜上間隙、鞏膜、睫狀環(huán)、手術(shù)引起的無血管區(qū)域、黃斑和視網(wǎng)膜。本文所使用的"眼疾患"是影響或涉及眼或眼的一部分或某個區(qū)域的疾病、不適或疾患。廣義地i兌，眼包括眼J求和組成眼J求的組織和液體、眼外周肌(例如斜肌和直肌)和在眼球內(nèi)或與眼球鄰近的一部分視神經(jīng)。前部眼疾患是影響或涉及前部(即眼的前部)眼部區(qū)域或位置，如眼外周肌肉、眼瞼或位于晶狀體嚢后壁或睫狀肌之前的眼球組織或液體的疾病、不適或疾患。因此，前部眼疾患主要影響或涉及結(jié)膜、角膜、前房、虹膜、后房(在虹膜后但在晶狀體嚢后壁前)、晶狀體或晶狀體嚢和使前部眼部區(qū)域或位置血管化或神經(jīng)支配的血管或神經(jīng)。因此，前部眼疾患可包括的疾病、不適或疾患例如無晶狀體、假晶狀體、散光、瞼痙攣、白內(nèi)障、結(jié)膜病、結(jié)膜炎、角膜病、角膜潰瘍、千眼綜合征、眼瞼病、淚器病、淚管阻塞、近纟見、老#見、瞳孔異常、屈光異常和斜視。青光眼也可認(rèn)為是前部眼疾患，因?yàn)榍喙庋壑委煹呐R床目的可為降低眼的前房內(nèi)的房水高壓(即降低眼內(nèi)壓)。后部眼疾患是主要影響或涉及后部眼區(qū)域或位置的疾病、不適或疾患，眼后部區(qū)域或位置為例如脈絡(luò)膜或鞏膜(在穿過晶狀體嚢后壁的平面的后方的部位)、玻璃體、玻璃體腔、視網(wǎng)膜、視網(wǎng)膜色素上皮細(xì)胞、布魯赫氏膜、視神經(jīng)(即視盤)和使后部眼區(qū)域或位置血管化或神經(jīng)支配的血管和神經(jīng)。因此，后部眼疾患可包括的疾病、不適或疾患例如急性黃斑牙見3申經(jīng)牙見網(wǎng)膜病(acutemacularneuroretinopathy)、貝+刀特病、樂K絡(luò)膜新生血管形成、糖尿病性葡萄膜炎、組織胞漿菌病、感染(如真菌或病毒引起的感染)、黃斑變性(如急性黃斑變性、非滲出性年齡相關(guān)黃斑變性和滲出性年齡相關(guān)黃斑變性)、水腫(如黃斑水腫、嚢樣黃斑水肺和糖尿病性黃斑水腫)、多病灶性脈絡(luò)膜炎、影響后部眼位置或部位的眼創(chuàng)傷、眼瘤、視網(wǎng)膜病(如視網(wǎng)膜中央靜脈閉塞、糖尿病性視網(wǎng)膜病(包括增殖性糖尿病性視網(wǎng)膜病)、增殖性玻璃體視網(wǎng)膜病變(PVR)、視網(wǎng)膜動脈閉塞病、視網(wǎng)膜剝離、葡萄膜炎視網(wǎng)膜病(uveiticretinaldisease))、交感性眼炎、伏格特-小柳-原田三氏(VKH)綜合征、葡萄膜彌散(uvealdisffusion)、由眼部激光治療引起或受其影響的后部眼疾患、由光動力療法、光凝固術(shù)、放射性視網(wǎng)膜病、視網(wǎng)膜前膜病、視網(wǎng)膜分支靜脈閉塞、前部缺血性視神經(jīng)病、非視網(wǎng)膜病糖尿病性視網(wǎng)膜功能障礙、色素性視網(wǎng)膜炎和青光眼引起或受其影響的后部眼疾患。青光眼可被認(rèn)為是后部眼疾患，因?yàn)橹委熌康氖欠乐褂捎谝暰W(wǎng)膜細(xì)胞或視神經(jīng)細(xì)胞的損害或喪失導(dǎo)致的視力喪失或減少其出現(xiàn)的機(jī)率(即神經(jīng)保護(hù))。術(shù)語"可生物降解聚合物，，是指一種或多種在體內(nèi)降解的聚合物，并且其中該一種或多種聚合物隨時間的蝕解與釋放治療藥劑同時或隨后發(fā)生。特別地，通過聚合物的溶脹起到釋放藥物的作用的水凝膠如甲基纖維素被專門排除在術(shù)語"可生物降解聚合物，，以外。術(shù)語"可生物降解"和"可生物蝕解，，是等同的，在本文中可互換使用。可生物降解聚合物可以是均聚物、共聚物或包括兩種以上不同聚合單元的聚合物。本文所用的術(shù)語"治療(作動詞)，，、"治療(作形容詞)，，或"治療(作名詞)"是指減輕或消除或預(yù)防眼疾患、眼損傷或損害，或指促進(jìn)受損傷或受損害的眼組織的愈合。本文所用的"治療有效量"是指治療眼疾患或減輕或預(yù)防損傷或損害，而對眼或眼部區(qū)域不引起顯著的負(fù)作用或不良反應(yīng)的所需的藥物的水平或量。已開發(fā)出可在不同時間段內(nèi)釋放所負(fù)載藥物的眼內(nèi)藥物送遞系統(tǒng)。體的眼內(nèi)如it入眼玻璃體中時，可在更長一段時間內(nèi)(如約一周或更長時間)提供治療水平的大分子治療藥劑。在某些實(shí)施方案中，大分子治療藥劑選自抗血管形成化合物、眼出血治療藥劑、非類固醇抗炎藥劑、生長因子(例如VEGF)抑制劑、生長因子、細(xì)胞因子、抗體、寡核苷酸適體、siRNA分子和抗生素。所公開的系統(tǒng)有效地治療眼疾患例如眼后部疾患(如青光眼和新生血管化形成)，并且通常還可有效地改善或維持眼的視力。如本文所述，本發(fā)明系統(tǒng)的聚合物組分可包括可生物降解聚合物。在某些實(shí)施方案中，治療組分與聚合物組分聯(lián)合而成為可生物降解的多顆粒形式。這種顆粒比本文所公開的植入物小，并且形狀上也可有所變化。例如，本發(fā)明的某些實(shí)施方案應(yīng)用了基本為球形的顆粒。另一些實(shí)施方案可應(yīng)用隨機(jī)構(gòu)型的顆粒，例如具有一個或多個平面或平坦表面的顆粒。藥物送遞系統(tǒng)可包括一群具有預(yù)定尺寸分布的這些顆粒。例如所述群體的顆粒大部分包括具有所需直徑尺度的顆粒。在另一些實(shí)施方案中，治療組分與聚合物組分聯(lián)合而成為可生物降解的植入物形式。在本發(fā)明的一個實(shí)施方案中，眼內(nèi)植入物包括可生物降解基質(zhì)?？缮锝到饩酆衔锘|(zhì)為一種藥物持續(xù)釋放組分。可生物降解的眼內(nèi)植入物包括與可生物降解聚合物基質(zhì)聯(lián)合的治療藥劑。從植入物放入諸如眼玻璃體的眼部區(qū)域或位置開始，該基質(zhì)以有效維持一定量的治療藥劑釋放的速率降解，時間超過約一周。在某些實(shí)施方案中，本發(fā)明藥物送遞系統(tǒng)的大分子治療藥劑選自抗細(xì)菌藥劑、抗血管形成藥劑、抗炎藥劑、神經(jīng)保護(hù)藥劑、生長因子抑制劑例如VEGF抑制劑、生長因子、細(xì)胞因子、降眼內(nèi)壓藥劑、眼出血治療藥劑等。治療藥劑可為使用常規(guī)化學(xué)篩選和合成技術(shù)鑒定和/或獲得的任何抗血管形成大分子、任何眼出血治療性大分子、任何非類固醇抗炎大分子、任何VEGF抑制劑、任何生長因子、任何細(xì)胞因子或任何抗生素。例如，大分子治療藥劑可選自肽、蛋白、抗體、抗體片段和核酸。一些實(shí)例包括透明質(zhì)酸酶(眼出血治療化合物)、ranibizumab、咪加他尼(Macugen)(VEGF抑制劑)、雷帕霉素和環(huán)孢霉素A。在某些實(shí)施方案中，本發(fā)明藥物送遞系統(tǒng)的治療組分包括短或小干擾核糖核酸(siRNA)或寡核苷酸適體。例如在一些優(yōu)選實(shí)施方案中，siRNA具有可有效抑制細(xì)胞產(chǎn)生血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)或VEGF受體的核苷酸序列。VEGF是一種內(nèi)皮細(xì)胞促細(xì)胞分裂劑(ConnollyD.T.，etal.，Tumorvascularpermeabilityfactorstimulatesendothelialcellgrowthandangiogenesis.J.Clin.Invest.84:1470-1478(1989)),它通過與其受體VEGFR結(jié)合而在血管內(nèi)皮細(xì)胞的生長和維持中以及在新的血管和淋巴管的發(fā)育中起重要作用(AielloL.P.，etal.,Vascularendothelialgrowthfactorinocularfluidofpatientswithdiabeticretinopathyandotherretinaldisorders,NewEngl.J.Med.331:1480-1487(1994))。目前，VEGF受體家族被認(rèn)為是由三類受體組成VEGFR-l(Flt-1)、VEGFR-2(KDR/Flk-1)和VEGFR-3(Flt-4)，它們都屬于受體型酪氨酸激酶超家族(MustonenT.etal.，Endothelialreceptortyrosinekinasesinvolvedinangiogenesis,J.CellBiol.129:895—898(1995))。在這些受體中，VEGFR-1似乎與VEGF的結(jié)合最強(qiáng)，VEGFR-2似乎結(jié)合得比VEGFR-1弱一些，VEGFR-3幾乎顯示不出結(jié)合，但它確實(shí)結(jié)合VEGF家族的其它成員。盡管VEGFR-1的酪氨酸激酶結(jié)構(gòu)域其功能比VEGFR-2的要弱很多，但它仍可為內(nèi)皮細(xì)胞轉(zhuǎn)導(dǎo)信號。因此，VEGF為刺激新血管生長的物質(zhì)。在眼中的新血管的發(fā)育一新生血管形成或血管形成一被認(rèn)為是濕性黃斑變性和包括水腫在內(nèi)的其它眼疾患中視力喪失的原因。含有活性siRNA分子的持續(xù)釋放藥物送遞系統(tǒng)可以釋放有效量的活性siRM分子，它在靶細(xì)胞中與核糖核酸酶復(fù)合物(RISC)聯(lián)合從而抑制諸如VEGF或VEGF受體的靶蛋白的產(chǎn)生。本發(fā)明系統(tǒng)的siRNA可為雙鏈或單鏈RNA分子，并且其長度可小于約50個核苷酸。在某些實(shí)施方案中，系統(tǒng)包括具有發(fā)夾結(jié)構(gòu)的siRNA,因而也可被理解為短發(fā)夾RNA(s薩A)，可由InvivoGen公司(SanDiego，CA)購得。一些用于本發(fā)明系統(tǒng)的siRNA優(yōu)先抑制VEGF或VEGF受體(與其它細(xì)胞蛋白相比)的產(chǎn)生。在某些實(shí)施方案中，siRNA可抑制VEGF或VEGFR的產(chǎn)生達(dá)至少50%、優(yōu)選至少60°/。、更優(yōu)選至少70%或更多。因此，這些siRNA具有可有效提供上述所需抑制范圍的核苷酸序列。人VEGF同工型VEGF165的核苷酸序列鑒定為下面的SEQIDNO:1,該核苷酸序列的GenBank收錄號為AB021221。cgatgcgggggctgctgcaatgacgagggcctggagtgtgtgcccactgaggagtccaacstgggccttgctcsgagcggagaaagcatttgtttgtacaagatccgcagacgtgtasatgttcgatgtgacaagccgaggcggtga(SEQIDNO:1)人VEGFR2的核苦酸序列鑒定為下面的SEQIDNO:2。該核苷酸序列的GenBank收錄號為AF063658。ttactattcccagctacatgatcagctatgctggcatggtcttctgtgaagcaaaiaattaatgatgaaagttaccagtciggttctgagtc(catcacatccactggtaittggcagttggaggaagagtgcgccascgagcccagccaagctgttcatggatccagatgasctcccattggatgaacattgtgaacgactgccttatgatgccagctctccagcctgactcggggaccacactgagctctcctcctgtttaa(SEQI'DNO:2)可用的siRNA的一個具體實(shí)例是購自AcuityPharmaceuticals(Pennsylvania)或AveciaBiotechnology的Cand5(商品名)。Cand5為可以基本上沉默產(chǎn)生VEGF的基因的治療藥劑。因此含有對VEGF有選擇性的siRNA的藥物送遞系統(tǒng)可以在需要該系統(tǒng)的患者體內(nèi)阻止或減少VEGF的產(chǎn)生。Cand5的核苷酸序列如下Cand5正義鏈的5，至3，核苷酸序列鑒定為下面的SEQIDNO:3。ACCUCACCAAGGCCAGGACdTdT<SEQIDNO:3)Cand5反義鏈的5，至3，核苷酸序列鑒定為下面的SEQIDNO:4。GUGCUGGCCUUGGUGAGGUdTdT(SEQIDNO:4)可用的siRNA的另一個實(shí)例是購自SirnaTherapeutics(Colorado)的Sirna-027(商品名)。Sirna-027是一種經(jīng)化學(xué)^f參飾、打革巴血管內(nèi)皮生長因子受體-l(VEGFR-1)的短干擾RNA(siRNA)。美國專利No.6，818，447(Pavco)7>開了一些調(diào)節(jié)編碼血管內(nèi)皮生長因子的一種或多種受體的mRNA的合成、表達(dá)和/或穩(wěn)定性的核酸分子的其它實(shí)例。Sirna-027的核苷酸序列為因此，本發(fā)明藥物送遞系統(tǒng)可包括VEGF或VEGFR抑制劑，所述抑制劑包括具有與上述Cand5或Sirna-027的核苷酸序列基本相同的核苷酸序列的siRNA。例如，siRNA的核苷酸序列與Cand5或Sirna-027siRNA的核苷酸序列可有至少約80%的序列同源性。優(yōu)選地，siRNA與Cand5或Sirna-027siRNA可有至少約90%、更優(yōu)選有至少約95%的核苦酸序列同源性。在其它實(shí)施方案中，siRNA與VEGF或VEGFR有同源性，使其可抑制或減少VEGF或VEGFR的合成。在本發(fā)明藥物送遞系統(tǒng)的另一個實(shí)施方案中，治療組分包括選自下列的抗血管形成蛋白內(nèi)皮抑制素(endostatin)、制管張素(angiosUUn)、腫瘤血管形成抑制因子(turnstatin)、色素上皮f汙生因子和VEGFTrap(Regene醒Pharmaceuticals,NewYork)。VEGFTrap是一種融合蛋白，它包括兩種不同VEGF受體的胞外結(jié)構(gòu)域部分，并連接到人抗體的Fc區(qū)域(C端)。VEGFTrap的制備描述于美國專利No.5，844，099。本發(fā)明系統(tǒng)的其它實(shí)施方案可包括選自下列的抗體抗VEGF抗體、抗VEGF受體抗體、抗整聯(lián)蛋白抗體、它們的治療有效性片段，以及它們的組合。本發(fā)明系統(tǒng)中可用的抗體包括抗體片段，例如Fab，、F(ab)2、Fabc和Fv片段。抗體片段可通過對全抗體修飾而產(chǎn)生，也可用重組DNA方法重新合成，并且還包括由目前的常規(guī)技術(shù)制備的"人源化，，抗體。當(dāng)抗體在與蛋白的結(jié)合反應(yīng)中發(fā)揮其作用時即為抗體與蛋白"特異性結(jié)合，，或"產(chǎn)生免疫反應(yīng)"。抗體和蛋白的結(jié)合可在蛋白及其配基或受體之間產(chǎn)生干擾，因而由蛋白/受體相互作用介導(dǎo)的功能可被抑制或削弱。一些測定蛋白或肽對抗體是否有免疫反應(yīng)性的方法在本領(lǐng)域是已知的。免疫化學(xué)發(fā)光測定方法(ICMA)、酶聯(lián)免疫吸附分析(ELISA)和放射免疫分析(RIA)就是一些實(shí)例。在某些具體實(shí)施方案中，本發(fā)明藥物送遞系統(tǒng)包括與VEGF相互作用(例如結(jié)合)的單克隆抗體。在本發(fā)明藥物送遞系統(tǒng)中可用的單克隆抗體可使用本領(lǐng)域普通技術(shù)人員已知的常規(guī)方法獲得。簡而言之，用所需靶蛋白例如VEGF或VEGFR或其部分注射動物如小鼠。靶蛋白優(yōu)選地與載體蛋白偶聯(lián)。通過一次或多次注射靶蛋白對動物加強(qiáng)免疫，在融合前3天通過靜脈加強(qiáng)免疫使動物高度免疫。分離小鼠的脾細(xì)胞并用標(biāo)準(zhǔn)方法將其與骨髓瘤細(xì)胞融合。按照標(biāo)準(zhǔn)方法用標(biāo)準(zhǔn)的次黃噤呤/氨基蝶呤/胸腺嘧啶(HAT)培養(yǎng)基篩選雜交瘤細(xì)胞。使用標(biāo)準(zhǔn)免疫技術(shù)鑒定、培養(yǎng)和亞克隆分泌識別靶蛋白的抗體的雜交瘤細(xì)胞。在本發(fā)明系統(tǒng)的某些實(shí)施方案中，從ImCloneSystem/>司(NY,NY)獲得抗VEGF或抗VEGFR單克隆抗體。例如本發(fā)明系統(tǒng)可包括購自ImCloneSystem的商品名為IMC-18F1的抗體或商品名為IMC-1121Fab的抗體?？稍诒景l(fā)明藥物送遞系統(tǒng)中4吏用的另一種抗VEGF抗體片段由Genentech和Novartis生產(chǎn),商品名為Lucentis(ranibizumab)。本發(fā)明系統(tǒng)還可包括可與VEGF的165個氨基酸形式(VEGF165)結(jié)合的寡核苷酸適體。可用的抗VEGF適體的一個實(shí)例是由眼科技術(shù)制藥公司(EyetechPharmaceuticals)和輝瑞公司(Pfizer)生產(chǎn)的派力口他尼鈉，商品名為Macugen?；蛘?，本發(fā)明系統(tǒng)可包括抑制尿激酶的肽。例如，該肽可有8個氨基酸并且有效地抑制尿激酶纖溶酶原激活物uPA。在多種類型的人類肺瘤中經(jīng)常觀察到尿激酶纖溶酶原激活物的過表達(dá)。因此，含有尿激酶抑制劑的本發(fā)明系統(tǒng)可有效地治療腫瘤及轉(zhuǎn)移，并降低腫瘤的生長，如眼瘤的生長。一個尿激酶肽抑制劑的實(shí)例為A6，它來源于uPA的非受體結(jié)合區(qū)域，包含uPA的136-143氨基酸。A6的序列為Ac-KPSSPPEE-氨基(SEQIDN0:5)。本發(fā)明的某些系統(tǒng)可含有A6和順柏的組合，并可有效地減少眼中的新生血管形成。其它的肽也具有相似的氨基酸序列，因此具有與A6相似的抑制活性。例如，該肽含有保守氨基酸的置換。與A6有至少80%同源性、優(yōu)選至少約90%同源性的肽可提供所需的對uPA的抑制。本發(fā)明系統(tǒng)還可包括雷帕霉素(西羅莫司)。雷帕霉素是一種具有抗生素、免疫抑制劑和抗血管形成劑功能的肽。雷帕霉素可從A.G.Scientific公司(SanDiego，Calif.)獲得。我們發(fā)現(xiàn)使用雷帕霉素眼內(nèi)植入物可獲得協(xié)同效應(yīng)。雷帕霉素可被認(rèn)為是免疫抑制劑、抗血管形成藥劑、細(xì)胞毒性藥劑或它們的組合。雷帕霉素的化學(xué)式是(:51117^013,其分子量為914.18。雷帕霉素的CAS登記號是53123-88-9。含雷帕霉素的藥物送遞系統(tǒng)可通過干擾T細(xì)胞介導(dǎo)的免疫應(yīng)答和/或引起眼內(nèi)某種細(xì)胞群的凋亡而有效治療一種或多種眼疾患。因此，含雷帕霉素的藥物送遞系統(tǒng)可有效治療一種或多種眼疾患，例如葡萄膜炎、包括年齡相關(guān)黃斑變性的黃斑變性以及其它眼后部疾患。發(fā)現(xiàn)通過在本發(fā)明系統(tǒng)中引入諸如雷帕霉素的肽，可在眼內(nèi)提供治療有效量的雷帕霉素，并且減輕由其它送遞形式如玻璃體內(nèi)注射液體制劑和經(jīng)鞏膜送遞引起的副作用。例如，本發(fā)明系統(tǒng)可以減輕一種或多種副作用，如減輕下述的一種或多種副作用脂類和膽固醇水平升高、高血壓、貧血、腹瀉、滲、痤瘡、血小板減少以及血小板和血紅蛋白降低。盡管這些副作用在雷帕霉素全身給藥時經(jīng)?？梢杂^察到，但是在眼部給藥時也能觀察到一種或多種上述副作用。美國專利公布No.2005/0064010(Cooper等)7>開了治療藥劑至眼組織的經(jīng)鞏膜送遞。此外，含雷帕霉素的植入物也可與其它抗炎藥劑包括類固醇和非類固醇抗炎藥劑、其它抗血管形成藥劑和其它免疫抑制劑相組合?？梢酝ㄟ^在本發(fā)明藥物送遞系統(tǒng)中提供一種以上的治療藥劑、通過給予含兩種或多種治療藥劑的兩種或多種藥物送遞系統(tǒng)、或通過給予含雷帕霉素的藥物送遞系統(tǒng)和含有眼科用組合物(含一種或多種其它治療藥劑)的液體制劑，而實(shí)現(xiàn)上述的組合治療。一種組合治療方法可包括在眼玻璃體中放置本文公開的含有雷帕霉素和地塞米松的藥物送遞系統(tǒng)。另一種組合治療方法可包括在眼玻璃體中放置含有雷帕霉素和環(huán)孢霉素A的藥物送遞系統(tǒng)。再一種組合治療方法可包括在眼玻璃體中放置含有雷帕霉素和曲安奈德的藥物送遞系統(tǒng)。其它方法可包括放置含有雷帕霉素和他克莫司、含雷帕霉素和曱氨喋呤和含其它抗炎藥劑的藥物送遞系統(tǒng)。除此之外，本發(fā)明藥物送遞系統(tǒng)可包括其它免疫抑制化合物(limuscompound)，例如親環(huán)蛋白(cyclophins)和FK506結(jié)合蛋白、依維莫司、p比美莫司、CCI-779(Wyeth)、AP23841(Ariad)和ABT-578(AbbottLaboratories)?？捎糜诒景l(fā)明植入物的其它免疫抑制化合物的類似物和衍生物在美國專利No.5，527，907、6，376，517和6，329，386以及美國專利^>布No.20020123505中有所描述。可用于本發(fā)明藥物送遞系統(tǒng)的抗生素的實(shí)例包括環(huán)孢霉素A、加替沙星、氧氟沙星和依匹那丁，以及它們的組合。本發(fā)明系統(tǒng)中提供的其它活性成分包括阿奈可他、透明質(zhì)酸、透明質(zhì)酸酶、酮咯酸氨基丁三醇、ranibizumab、p底力口他尼，以及它力、]的纟且合。上述藥物送遞系統(tǒng)在適當(dāng)時還可包括治療藥劑的鹽?？伤幱玫乃峒映甥}由酸形成，所述酸可形成含有可藥用陰離子的無毒加成鹽，例如氫氯化物、氫溴化物、氫碘化物、硫酸鹽或硫酸氬鹽、磷酸鹽或酸式磷酸鹽、乙酸鹽、馬來酸鹽、延胡索酸鹽、草酸鹽、乳酸鹽、酒石酸鹽、檸檬酸鹽、葡萄糖酸鹽、糖二酸鹽和對甲苯磺酸鹽。如本文所述，本發(fā)明藥物送遞系統(tǒng)的聚合物組分含有選自下列的聚合物可生物降解聚合物、不可生物降解聚合物、可生物降解共聚物、不可生物降解共聚物，以及它們的組合。在某些優(yōu)選實(shí)施方案中，聚合物選自聚乳酸(PLA)、聚羥乙酸(PGA)、聚丙交酯-共-乙交酯(PLGA)、聚酯、聚原酸酯、聚膦嗪、聚磷酸酯，聚己內(nèi)酯、明膠、膠原、它們的衍生物，以及及它們的組合。本發(fā)明藥物送遞系統(tǒng)可為固體元件、半固體元件或粘彈性元件，或它們的組合形式。例如，本系統(tǒng)可包括一種或多種固體、半固體和/或粘彈性植入物或微粒。治療藥劑可為顆?；蚍蹌┬问?，并可被可生物降解聚合物基質(zhì)包埋。通常眼內(nèi)植入物內(nèi)的治療藥劑顆粒具有小于約3000納米的有效平均大小。然而在其它的實(shí)施方案中，顆?？删哂写笥诩s3000納米的最大平均大小。在某些植入物中，顆粒的有效平均顆粒大小約為小于3000納米的數(shù)量級。例如，顆粒的有效平均顆粒大小小于約500納米。在另一些植入物中，顆粒的有效平均顆粒大小小于約400納米，并且在其它的實(shí)施方案中大小小于約200納米。此外當(dāng)上述顆粒與聚合物組分組合時，所得的聚合物眼內(nèi)顆?？捎糜谔峁┧璧闹委熜Ч?。本發(fā)明系統(tǒng)的治療藥劑優(yōu)選以重量計(jì)為藥物送遞系統(tǒng)的約1%到90%。更優(yōu)選地，治療藥劑以重量計(jì)為系統(tǒng)的約20%到約80%。在一個優(yōu)選的實(shí)施方案中，治療藥劑以重量計(jì)占系統(tǒng)的約40%(如30%-50%)。在另一個實(shí)施方案中，治療藥劑以重量計(jì)占系統(tǒng)的約60%。用于植入物的合適的聚合物材料或組合物包括與眼相容(即生物相容)的材料，這樣就不會顯著干擾眼的功能或生理。該材料優(yōu)選包括至少可部分可生物降解或可生物蝕解的聚合物，更優(yōu)選包括基本完全可生物降解或可生物蝕解的聚合物。除此之外，可用的聚合物材料的實(shí)例包括但不限于諸如來源于和/或包括有機(jī)酯類和有機(jī)醚類的材料，在該材料降解時生成生理上可接受的包括單體在內(nèi)的降解產(chǎn)物。同樣，來源于和/或包括酸酐、酰胺、原酸酯等自身或與其它單體組合的聚合物材料也可以使用。聚合物材料可為加聚物或縮聚物，優(yōu)選縮聚物。聚合物材料可交聯(lián)，也可不交聯(lián)，例如至多輕度交聯(lián)，如小于約5%或小于約1%的聚合物材料交聯(lián)在一起。對于大部分聚合物，除了碳和氫還包括氧和氮中的至少一種，優(yōu)選氧。氧可以氧基如羥基或醚基、羰基如非氧代羰基(如羧酸酯)等的形式存在。氮可以酰胺、氰基和氨基的形式存在。Heller(Heller，BiodegradablePolymersinControlledDrugDelivery,In:CRCCriticalReviewsinTherapeuticDrugCarrierSystems,Vol.1，CRCPress,BocaRaton,FL1987，pp39-90)已就聚合物進(jìn)行了闡述，他描述了用于控制藥物送遞的膠嚢化，這可用于本植入物。另外關(guān)注的還有鞋基脂肪族羧酸聚合物(均聚物或共聚物)和多糖。所關(guān)注的聚酯包括D-乳酸、L-乳酸、消旋乳酸、羥乙酸、聚己內(nèi)酯的聚合物及其組合的聚合物。一般而言，通過采用L-乳酸酯或D-乳酸酯能得到緩慢蝕解的聚合物或聚合物材料，而消旋乳酸酯顯著提高了蝕解作用?？捎玫亩嗵前ǖ幌抻谠逅徕}以及官能化的纖維素，特別是羧甲基纖維素酯，其特征在于不溶于水，分子量為例如約5kD到500kD。所關(guān)注的其它聚合物包括但不限于生物相容以及可生物降解和/或生物蝕解的聚酯、聚醚及其組合。用于本發(fā)明的聚合物或聚合物材料的某些優(yōu)選特征可包括生物相容性、與治療組分的相容性、聚合物用于制備本發(fā)明的藥物送遞系統(tǒng)的易行性、在生理環(huán)境下的半衰期至少約6小時，優(yōu)選超過約l天，不顯著提高玻璃體的粘度以及在水中的不溶性。所包括的用于形成基質(zhì)的可生物降解聚合物材料需要具有酶學(xué)不穩(wěn)定性或水解不穩(wěn)定性。水溶性聚合物可與可水解的或生物降解的不穩(wěn)定交聯(lián)物發(fā)生交聯(lián)以提供可用的不溶于水的聚合物。穩(wěn)定程度變化范圍較大，這取決于單體的選擇、使用的是均聚物還是共聚物、是否使用了聚合物的混合物，以及該聚合物是否包括末端酸性基團(tuán)。對于控制聚合物的生物降解并由此控制藥物送遞系統(tǒng)的延長釋放曲線也很重要的是本發(fā)明系統(tǒng)中所使用的聚合物組合物的相對平均分子量?？蓪⒉煌肿恿康南嗤虿煌酆衔锝M合物包含在該系統(tǒng)中以調(diào)節(jié)釋放曲線。在某些系統(tǒng)中，聚合物的相對平均分子量介于約9到約64kD之間，通常介于約10到約54kD之間，更通常介于12到約45kD之間。在某些藥物送遞系統(tǒng)中，使用了幾乙酸和乳酸的共聚物，此時生物降解的速率受羥乙酸與乳酸的比率的控制。降解最快的共聚物其羥乙酸和乳酸的量幾乎相等。均聚物或比率不相等的共聚物更耐降解。羥乙酸與乳酸的比率還會影響系統(tǒng)的脆性，對于更大的幾何形狀需要更為柔韌的系統(tǒng)或植入物。聚乳酸聚雍乙酸(PLGA)共聚物的聚乳酸百分比可為0-100%,優(yōu)選約15-85%,更優(yōu)選約35-65%。在某些系統(tǒng)中4吏用了50/50PLGA共聚物。本發(fā)明系統(tǒng)的可生物降解的聚合物基質(zhì)可含有兩種或多種可生物降解的聚合物的混合物。例如，該系統(tǒng)可含有第一種可生物降解的聚合物和不同的第二種可生物降解的聚合物的混合物。一種或多種可生物降解的聚合物可具有末端酸性基團(tuán)。藥物從可蝕解聚合物釋放是幾種機(jī)制或其組合的結(jié)果。這些機(jī)制中的一些包括從植入物的表面解吸、溶解、通過水化聚合物的多孔通道擴(kuò)散以及蝕解。蝕解可整體進(jìn)行或在表面進(jìn)行或兩者都有。應(yīng)當(dāng)理解，本發(fā)明系統(tǒng)的聚合物組分與治療組分聯(lián)合，從而使治療組分向眼內(nèi)釋放可通過擴(kuò)散、蝕解、溶解和滲透作用中的一種或幾種實(shí)現(xiàn)。如上所述，在眼內(nèi)藥物送遞系統(tǒng)被植入眼內(nèi)后，它的基質(zhì)以有效持續(xù)釋放一定量治療藥劑的速率釋放藥物超過一周。在某些系統(tǒng)中，釋放治療量的治療藥劑超過約一個月，甚至達(dá)到約十二個月或更長。例如，在系統(tǒng)被放置于眼內(nèi)后，可向眼中釋放治療組分達(dá)約九十天至約一年的時間。治療藥劑從含有可生物降解的聚合物基質(zhì)的眼內(nèi)系統(tǒng)釋放可包括初始突發(fā)釋放，然后所釋放的治療藥劑的量逐漸增加，或者該釋放可包括治療藥劑的初始延滯釋放，然后釋放增加。當(dāng)系統(tǒng)基本完全降解時，已被釋放的治療藥劑的百分比為約100%。與現(xiàn)有的植入物相比，本文所公開的系統(tǒng)直到被放入眼內(nèi)約一周后才會完全釋放，或釋放約100%的治療藥劑?？赡苄枰谙到y(tǒng)的壽命期內(nèi)以相對穩(wěn)定的速率從藥物送遞系統(tǒng)釋放治療藥劑。例如，可能需要在系統(tǒng)的壽命期內(nèi)以每天約0.01ng至約2jug的量釋放治療藥劑。但是，釋放速率可能根據(jù)可生物降解的聚合物基質(zhì)的配方升高或降低。另外，治療藥劑的釋放曲線可包括一個或多個線性部分和/或一個或多個非線性部分。優(yōu)選地，一旦植入物開始降解或蝕解，釋放速率大于零。如本文的實(shí)施例所述，本發(fā)明藥物送遞系統(tǒng)包括上述治療組分和聚合物組分，它們相聯(lián)合以釋放大分子治療藥劑，這可有效地使得大分子治療藥劑在眼玻璃體中的濃度范圍介于約0.2nM至約0.5|iM。或者本發(fā)明系統(tǒng)可以約0.003jag/天至約5000lag/天的速率釋放治療有效量的大分子。如本領(lǐng)域普通技術(shù)人員理解的那樣，所需的釋放速率和目標(biāo)藥物濃度應(yīng)根據(jù)藥物送遞系統(tǒng)所選擇的具體治療藥劑、需治療的眼疾患和病人的健康狀況而變化。所需的目標(biāo)藥物濃度和釋放速率的優(yōu)化方案可使用本領(lǐng)域普通技術(shù)人員已知的常規(guī)方法確定。諸如眼內(nèi)植入物的藥物送遞系統(tǒng)可為均一的，即具有均勻分布在聚合物基質(zhì)中的一種或多種活性藥劑，或者可為膠嚢式的，此時活性藥劑的容器被聚合物基質(zhì)包裹。由于制作簡單，通常優(yōu)選均一而非膠嚢式植入物。但是，由于膠嚢式、容器型植入物所提供的更大可控性，在藥物的治療水平落在很窄的范圍內(nèi)的某些情況下是有益的。另外，包括本文所述的治療藥劑在內(nèi)的治療組分可以非均一形式分布在基質(zhì)中。例如，藥物送遞系統(tǒng)可包括治療藥劑濃度相對于植入物的另一部分更高的部分。如本文所述，本發(fā)明藥物送遞系統(tǒng)可為固體植入物、半固體植入物和粘彈性植入物的形式。本文所公開的眼內(nèi)植入物可通過針頭給予，其大小介于約5nm到約2mm之間，或介于10jim到約1mm之間，也可通過外科手術(shù)植入，其大小大于1mm或大于2mm,如3mm或最高達(dá)10mm。人的玻璃體腔能容納相對較大的不同幾何形狀的植入物，例如其長度為l到10mm。植入物可為圓柱形藥片(如桿劑)，大小約為2mmx0.75mm(直徑)?；蛘咧踩胛锟蔀殚L度為約7mm到約10mm并且直徑為約0.75mm到約1.5mm的圓柱形藥片。植入物至少還有少許柔韌度，這樣有助于將植入物放入眼內(nèi)(如玻璃體內(nèi))，并有助于容納植入物。植入物的總重量通常為約250-5000ng,更優(yōu)選約5G0-1000jig。例如，植入物可為約500pg或約1000jig。然而，也可做成更大些的植入物并在給予到眼睛之前進(jìn)行進(jìn)一步加工。另外，如本文的實(shí)施例所討論的，當(dāng)要在植入物中提供相對更大量的治療藥劑時可能需要更大的植入物。對除人外的個體而言，植入物的大小以及總重量可更大也可更小，這取決于個體類型。例如，人的玻璃體體積約為3.8ml，而馬的約為30ml，大象的約為60-100ml。因此對其它動物而言，大小適用于人的植入物可按比例放大或縮小，例如就用于馬的植入物而言可放大約8倍，或者，例如就用于大象的植入物而言可放大約26倍?？梢灾苽湎率鏊幬锼瓦f系統(tǒng)，其中心可為一種材料，表面可為一層或多層相同或不同組合物，并且層之間可交聯(lián)，或者分子量不同、密度或孔隙率不同等等。例如，在需要快速釋放初始大量藥物時，中心可為聚乳酸酯，外面包被以聚乳酸酯-聚羥乙酸酯共聚物，以提高初始降解速率?；蛘?，中心可為聚乙烯醇，外面包被以聚乳酸酯，這樣一旦外面的聚乳酸酯降解，中心將溶解并被快速沖洗出眼。藥物送遞系統(tǒng)可為任何幾何形狀，包括細(xì)絲狀、薄片狀、薄膜狀、微球狀、球狀、圓盤狀、斑狀等。植入物大小的上限可由下述因素決定植入物的耐受性、放入的尺寸限制、操作簡易性等。使用薄片或薄膜時，為操作簡單，它們的大小至少約為0.5mmx0.5mm，通常約為3-10mmx5-10mm，厚度約為0.1-1.0mm。使用細(xì)絲時，細(xì)絲直徑~"^般為約0.05到3mm，并且細(xì)絲的長度一般為約0.5-10mm。球形直徑為約0.5Hm到4mm，并且其體積與其它形狀的顆粒相當(dāng)。系統(tǒng)的大小以及形式還可用于控制釋放速率、治療時間以及植入位點(diǎn)的藥物濃度。例如，較大植入物可送遞成比例增多的劑量，但是根據(jù)表面積與質(zhì)量的比，該植入物可能釋放速率較慢。系統(tǒng)的具體尺寸和幾何形狀要經(jīng)過選擇以適合植入位點(diǎn)。治療藥劑、聚合物以及任何其它改性劑的比例可通過制備幾種具有不同比例該成分的植入物通過經(jīng)驗(yàn)決定。USP認(rèn)可的溶解或釋放檢驗(yàn)的方法可用于測量釋放速率(USP23;NF18(1995)pp.1790-1798)。例如，使用無限沉降法(infinitesinkmethod),將已知重量的植入物樣本加入已知體積的溶液中(含有溶于水的0.9%NaCl),此時溶液體積可滿足釋放后藥物濃度小于5%的飽和度。將混合物維持在37。C并緩慢攪拌保持植入物懸浮。已溶解藥物的溶出的時間函數(shù)可通過本領(lǐng)域所熟知的各種方法獲得，如分光光度計(jì)法、HPLC、質(zhì)譜法等等，直到吸光度變得穩(wěn)定或者超過90%的藥物已被釋放。除了包含在本文所公開的眼內(nèi)藥物送遞系統(tǒng)中的治療藥劑之外，該系統(tǒng)還可含有一種或多種其它眼科學(xué)上可接受的治療藥劑。例如，系統(tǒng)可含有一種或多種抗組胺劑、一種或多種不同的抗生素、一種或多種p阻斷劑、一種或多種類固醇、一種或多種抗腫瘤藥劑、一種或多種免疫抑制劑、一種或多種抗病毒劑、一種或多種抗氧化劑，以及它們的混合物?？捎糜诒鞠到y(tǒng)的藥理劑或治療藥劑包括但不限于在美國專利NO.4，474，451第4-6欄以及NO.4，327，725第7-8欄所公開的藥理劑或治療藥劑?？菇M胺的實(shí)例包括但不限于氯雷他定(loradatine)、羥溱、苯海拉明、氯苯那敏、溴苯那敏、賽庚啶、特非那定、氯馬斯汀、曲普利定、氯苯吡醇胺、二苯拉林、苯茚胺、阿扎他定、曲吡那敏、右氯苯那敏、右溴苯那敏、曱吡吩溱以及阿利嗎"秦(trimprazine)、多西那敏、非尼拉敏、新安替沖艮、chiorcyclizine、嘧p定二胺、以及它們的矛汴生物。抗生素的實(shí)例包括但不限于頭孢唑啉、頭孢拉定、頭孢克洛、頭孢砒硫、頭孢唑肝、頭孢p底酮、頭孢替坦、cefutoxime、頭孢氨瘞、頭孢羥氨節(jié)、頭孢他啶、頭孢氨千、頭孢潘吩、頭孢羥唑、頭孢西丁、頭孢尼西、頭孢雷特、頭孢曲松、頭孢羥氨千、頭孢拉定、頭孢氨呔坊、環(huán)孢霉素A、氨芐青霉素、阿莫西林、環(huán)青霉素、氨千青霉素、青霉素G、青霉素v鉀、哌拉西林、苯唑西林、巴氨西林、氯唑西林、替卡西林、阿洛西林、羧千西林、曱氧苯青霉素、萘夫西林、紅霉素、四環(huán)素、多西環(huán)素、米諾環(huán)素、氨曲南、氯霉素、鹽酸環(huán)丙沙星、克林霉素、甲硝唑、艮他霉素、林可霉素、妥布霉素、萬古霉素、硫酸多粘菌素B、粘菌素M、粘菌素、阿奇霉素、奧格門汀、磺胺甲噁唑、曱氧芐啶，加替沙星、氧氟沙星、以及它們的f汙生物。P阻斷劑的實(shí)例包括醋丁洛爾、阿替洛爾、拉貝洛爾、美托洛爾、普萘洛爾、瘞嗎洛爾、以及它們的f汴生物。類固醇的實(shí)例包括皮質(zhì)類固醇，如可的松、潑尼松龍、氟甲松龍(flurometholone)、地塞米松、曱羥孕酮、氯替潑諾、氟扎可特、氫化可的松、潑尼松、倍他米松、潑尼松、曱基氫化潑尼松龍、己酸丙炎松、醋酸對氟米松、二氟拉松、氟輕松、氟新諾龍、去炎松、醋酸去炎松、它們的f汙生物、以及它們的混合物?？鼓[瘤藥的實(shí)例包括阿霉素、環(huán)磷酰胺、放線菌素、博萊霉素、柔紅霉素(duanorubicin)、羥基紅比霉素、表阿霉素、絲裂霉素、甲氨蝶呤、氟尿嘧啶、卡鉑、卡莫斯汀(BCNU)、司莫司汀、順鉑、依托泊苷、干擾素、喜樹堿及其衍生物、膽甾醇對苯乙酸氮芥、紫杉醇及其衍生物、紫杉特爾及其衍生物、長春堿、長春新堿、他莫西芬、依托泊苷、哌泊舒凡、環(huán)磷酰胺和氟利坦，以及它們的衍生物。免疫抑制劑的實(shí)例包括環(huán)孢霉素A、硫唑嘌呤、他克莫司、以及它們的f汴生物?？共《緞┑膶?shí)例包括y干擾素、齊多夫定、鹽酸金剛烷胺、利巴韋林、阿昔洛韋、伐昔洛韋(valciclovir)、二脫氧胞苷、磷酰甲酸、更昔洛韋、以及它們的衍生物。抗氧化劑的實(shí)例包括維生素C、oc-生育酚、甘露醇、還原谷胱甘肽、各種類胡蘿卜素、半胱氨酸、尿酸、牛磺酸、酪氨酸、超氧化歧化酶、葉黃素、玉米黃素、隱黃素(cryotpxanthin)、壞紅素(astazanthin)、番茄烴、N-乙酰半胱氨酸、肌肽、Y-谷氨酰半胱氨酸、槲皮素、乳鐵蛋白、二氬硫辛酸、檸檬酸鹽、銀杏葉提取物、茶葉兒茶酸、越桔提取物、維生素E或維生素E的酯類、棕櫚酸視黃酯、以及它們的衍生物。其它治療藥劑包括角鯊胺、碳酸酐酶抑制劑、a激動劑、前列腺酰胺、前列腺素、抗寄生蟲劑、抗真菌劑、以及它們的衍生物。用于藥物送遞系統(tǒng)的一種或多種活性藥劑的量(分別或者其組合)隨著所需要的有效劑量以及所需要的從系統(tǒng)釋放的速率的變化而有很大變化。如本文所述，藥劑至少為系統(tǒng)重量百分比的約1%、更通常至少為系統(tǒng)的重量百分比約10%，并且通常不超過約80%。除了治療組分外，本文所公開的眼內(nèi)藥物送遞系統(tǒng)可包括賦形劑組分，例如有效量的緩沖劑、防腐劑等。合適的水溶性緩沖劑包括但不限于堿金屬和堿土金屬的碳酸鹽、磷酸鹽、碳酸氫鹽、檸檬酸鹽、硼酸鹽、乙酸鹽、琥珀酸鹽等，如磷酸鈉、檸檬酸鈉、硼酸鈉、乙酸鈉、碳酸氫鈉、碳酸鈉等。這些試劑優(yōu)選以足以將系統(tǒng)的pH維持在約2到約9(更優(yōu)選在約4到約8)之間的量存在。因此，這種緩沖劑以重量計(jì)可約為系統(tǒng)總重的5%。合適的水溶性防腐劑包括亞硫酸氫鈉、硫酸氫鈉、硫代硫酸鈉、維生素C、苯扎氯胺、三氯叔丁醇、硫柳汞、乙酸苯汞、硼酸苯汞、硝酸苯汞、對羥基苯曱酸酯、對羥基苯甲酸甲酯、聚乙烯醇、苯甲醇、苯基乙醇等，及它們的混合物。這些藥劑可以重量計(jì)0.001到約5%(優(yōu)選以重量計(jì)0.01到約2%)的量存在。此外，藥物送遞系統(tǒng)可包括以有效量提供的增溶組分，相對于不含增溶組分的基本相同的系統(tǒng)而言，該增溶組分的量可有效增強(qiáng)治療藥劑的溶解性。例如，植入物可包括可有效提高治療藥劑溶解性的環(huán)糊精。P-環(huán)糊精的量可為植入物的約0.5。/。(w/w)至約25°/。(w/w)。在某些植入物中，環(huán)糊精的量可為植入物的約5。/。(w/w)至約15%(w/w)。其它植入物可包括Y-環(huán)糊精和/或環(huán)糊精衍生物。在某些情況下，可利用采用相同或不同藥理劑的藥物送遞系統(tǒng)的混合物。通過這種途徑，用單次給藥進(jìn)行兩相或三相釋放，就可獲得混合釋放的效果，此時釋放模式可能有很大變化。如一個實(shí)例所述，混合物可包括多種聚合物微粒和一種或多種植入物。另外，如在美國專利No.5,869,079中所描述的釋放調(diào)節(jié)劑可包含在藥物送遞系統(tǒng)中。所使用的釋放調(diào)節(jié)劑的量取決于所需釋放曲線、調(diào)節(jié)劑的活性以及沒有調(diào)節(jié)劑時治療藥劑的釋放曲線。諸如氯化鈉和氯化鉀的電解質(zhì)也可包括在系統(tǒng)中。當(dāng)緩沖劑或增強(qiáng)劑為親水性時，它們還可起到釋放加速劑的作用。親水性添加劑通過加快溶解圍繞在藥物顆粒周圍的材料起到提高釋放速率的作用，這增加了所暴露的藥物的表面面積，由此提高藥物生物蝕解的速率。同樣，疏水性緩沖劑或增強(qiáng)劑溶解更緩慢，減慢了藥物顆粒的暴露，由此減慢藥物生物蝕解的速率。因此，在一個實(shí)施方案中，玻璃體內(nèi)藥物送遞系統(tǒng)包括例如PLGA的可生物降解聚合物組分和雷帕霉素。系統(tǒng)可為可生物降解玻璃體內(nèi)植入物的形式，或?yàn)橐蝗嚎缮锝到饩酆衔镂⒘５男问?。藥物送遞系統(tǒng)包括從系統(tǒng)釋放時可提供治療效果的量的雷帕霉素。例如，藥物送遞系統(tǒng)可包括約50微克至約1000微克的量的雷帕霉素。在某些優(yōu)選實(shí)施方案中，1毫克可生物降解植入物包括約500微克至約600微克的量的雷帕霉素。這些可生物降解玻璃體內(nèi)藥物送遞系統(tǒng)釋放治療有效量的雷帕霉素的時間比玻璃體內(nèi)注射含雷帕霉素的液體制劑或其它送遞技術(shù)的釋放時間長。治療有效量藥劑的延長送遞可產(chǎn)生用其它雷帕霉素眼療法難以達(dá)到的改進(jìn)的臨床效果。雷帕霉素可以治療有效量釋放一個月或更久。在某些實(shí)施方案中，治療有效量的雷帕霉素從植入物中釋放至少約三個月，可提供的治療效果持續(xù)至少約一年或更久。例如，雷帕霉素可以約0.1微克/天至約200微克/天的速率從植入物釋放。這種釋放速率可適當(dāng)?shù)厥估着撩顾氐臐舛冉橛诩slng/ml至約50ng/ml之間。可在眼玻璃體內(nèi)放置含雷帕霉素的植入物以治療黃斑變性(包括但不限于年齡相關(guān)黃斑變性)、葡萄膜炎、眼瘤、包括脈絡(luò)膜新生血管形成的新生血管形成等等。在另一個實(shí)施方案中，玻璃體內(nèi)藥物送遞系統(tǒng)包括諸如PLGA的可生物降解聚合物和VEGF/VEGFR抑制劑。系統(tǒng)可為可生物降解玻璃體內(nèi)植入物的形式，或?yàn)橐蝗嚎缮锝到饩酆衔镂⒘５男问?。藥物送遞系統(tǒng)包括從系統(tǒng)釋放時可提供治療效果的量的VEGF/VEGFR抑制劑。例如，可生物降解植入物可包括干擾VEGF和VEGFR之間相互作用的肽、核酸分子、蛋白或其它藥劑?？捎玫囊种苿┑膶?shí)例見上文所述。這些藥物送遞系統(tǒng)將VEGF抑制劑直接延長釋放至需要治療的眼玻璃體內(nèi)。因此，這些藥物送遞系統(tǒng)可有效治療一種或多種眼疾患，包括但不限于新生血管形成和眼瘤等。本發(fā)明的實(shí)施方案還涉及包括本發(fā)明藥物送遞系統(tǒng)的組合物。例如在一個實(shí)施方案中，組合物可包括本發(fā)明藥物送遞系統(tǒng)和眼科學(xué)上可接受的載體組分。這類載體組分可為含水組合物，例如鹽水或磷酸緩沖液。本發(fā)明藥物送遞系統(tǒng)優(yōu)選地以滅菌形式給予患者。例如，本發(fā)明藥物送遞系統(tǒng)或含有該系統(tǒng)的組合物可在儲存時滅菌。任何合適的常規(guī)滅菌方法均可用于對藥物送遞系統(tǒng)滅菌。例如，本發(fā)明系統(tǒng)可用輻射滅菌。優(yōu)選地，滅菌方法不降低本發(fā)明系統(tǒng)的治療藥劑的活性，也即生物或治療活性。藥物送遞系統(tǒng)可用Y射線輻射滅菌。如一個實(shí)例所述，植入物可用2.5至4.0mrad的y射線輻射滅菌。植入物可在其包括給藥裝置如注射給藥器在內(nèi)的最終主包裝系統(tǒng)中最后滅菌?；蛘撸踩胛飭为?dú)滅菌后再無菌封裝于給藥器系統(tǒng)中。在這種情況下，給藥器系統(tǒng)可用Y射線輻射、環(huán)氧乙烷(ET0)、加熱或其它方式滅菌。藥物送遞系統(tǒng)可在低溫下通過Y射線輻射滅菌以提高穩(wěn)定性，或用氬氣、氮?dú)饣蚱渌绞狡帘尉?來自;壬何輻^J的Jl射劑量都可以根^:人物二初始生物負(fù)荷而降低，因此它可能比2.5至4.0mrad低得多。藥物送遞系統(tǒng)可以用無菌原料在無菌條件下制備。原料可通過加熱、輻射(Y、P、紫外線)、ETO滅菌或過濾除菌進(jìn)行滅菌。半固體聚合物或聚合物溶液可在藥物送遞系統(tǒng)裝配和引入大分子之前用熱過濾除菌方法滅菌。然后無菌的聚合物可用于無菌生產(chǎn)無菌的藥物送遞系統(tǒng)?？墒褂酶鞣N技術(shù)生產(chǎn)本文所述的藥物送遞系統(tǒng)?？捎玫募夹g(shù)包括但不必限于溶劑蒸發(fā)法、相分離法、界面方法、模塑方法、噴射模塑方法、擠壓方法、共擠壓方法、刻壓(carverpress)方法、模具切割方法、熱壓制方法、以及它們的組合等。具體的方法在美國專利No.4，997，652中有述?？墒褂脭D壓法避免在制造中使用溶劑。在使用擠壓法時，選擇在制造所需溫度條件下穩(wěn)定存在的聚合物和藥物，所述溫度通常至少為約85°C。擠壓法使用的溫度為約25°C到約150°C,更優(yōu)選約65°C到約130°C?？赏ㄟ^將溫度設(shè)為約60°C到約150°C(如約130°C)將藥物/聚合物混合約0到1小時、0到30分鐘或5-15分鐘，以生產(chǎn)植入物。例如，時間可為約10分鐘，優(yōu)選約0到5min。然后在溫度約60。C到約130°C(如約75°C)擠壓植入物。另外，可共擠壓植入物以在制備植入物的過程中在核心區(qū)外形成包被層。壓縮法可用于制備藥物送遞系統(tǒng)，通常用于生產(chǎn)與擠壓法相比具有更快釋ii速率的元件。壓縮法可使用的壓力約為50-150psi，更優(yōu)選約70-80psi,更優(yōu)選約76psi,并且4吏用的溫度為約0°C到約115°C，更優(yōu)選約25'C。在本發(fā)明的某些實(shí)施方案中，制造持續(xù)釋放眼內(nèi)藥物送遞系統(tǒng)的方法包括將非神經(jīng)毒性大分子治療藥劑與聚合物材料相混合，以形成適于放置在個體眼內(nèi)的藥物送遞系統(tǒng)。所得的藥物送遞系統(tǒng)在被放置于眼內(nèi)后，可有效釋放大分子治療藥劑至眼內(nèi)達(dá)至少約一周。該方法可包括擠壓大分子治療藥劑和聚合物材料的微粒混合物以形成擠壓組合物如細(xì)絲、薄片等的步驟。優(yōu)選地，所述大分子在其從藥物送遞系統(tǒng)釋放時保持其生物活性。例如，大分子在釋放時具有的結(jié)構(gòu)與其在生理狀況下的天然結(jié)構(gòu)相同或基本相同。當(dāng)需要聚合物顆粒時，該方法可包括使擠壓組合物形成上述的一群聚合物顆?；蛞蝗褐踩胛铩＿@類方法可包括剪切擠壓組合物、粉碎擠壓組合物等的一個或多個步驟。如本文所述，聚合物材料可包括可生物降解聚合物、不可生物降解聚合物或它們的組合。聚合物和大分子治療藥劑的實(shí)例包括上述的每個和每種聚合物和治療藥劑。如本文所述，本發(fā)明系統(tǒng)可為向眼中以約0.003/ig/天至約5000Jug/天的速率釋放大分子治療藥劑的結(jié)構(gòu)。因此，上述方法可將聚合物組分與治療組分組合以形成具有該所需釋放速率的藥物送遞系統(tǒng)。此外，本發(fā)明系統(tǒng)可為可以提供一定量大分子治療藥劑的結(jié)構(gòu)，該一定量大分子治療藥劑可以所需目標(biāo)速率從玻璃體中被清除。如實(shí)施例中所述，該清除率為約3mL/天至約15mL/天。然而，某些植入物釋放的治療有效量的大分子治療藥劑只能以較低速率如小于約lmL/天從玻璃體中被清除掉。例如,Gaudreault等人("Preclinicalpharmacokineticsofranibizumab(rhuFabV2)afterasingleintravitrealadministration"，IOVS，(2005);46(2):726-733)報(bào)道，當(dāng)玻璃體內(nèi)5主射ranibizumab制劑后，ranibizumab可以約0.5至約0.7mL/天的速率從玻璃體內(nèi)被清除。如本文所述，已經(jīng)發(fā)現(xiàn)可以通過擠壓聚合物組分/治療組分混合物來形成本發(fā)明系統(tǒng)，而不會破壞大分子治療藥劑的生物活性。例如，已論制備條件如何，已經(jīng)發(fā)明了根據(jù)^文公開的、含有生物活性大分子^藥物送遞系統(tǒng)。本發(fā)明的藥物送遞系統(tǒng)可通過包括玻璃體內(nèi)注射或外科手術(shù)植入的多種方法插入眼內(nèi)例如眼玻璃體腔內(nèi)。例如，可在鞏膜形成2-3mm切口后用鑷子或套針放置藥物送遞系統(tǒng)于眼中。優(yōu)選地，本系統(tǒng)可放置于眼內(nèi)，無需切口。例如，可以通過將套針或其它送遞裝置直接穿過眼部放置本發(fā)明系統(tǒng)，而不必切口。在將系統(tǒng)放置在眼內(nèi)后，裝置的移出可留下一個自愈合的開口。美國專利乂^布NO.2004/0054374中公開了可用于將植入物插入眼的裝置的一個實(shí)例。放置方法可影響治療組分或藥物釋放的動力學(xué)。例如，與用鑷子放置該系統(tǒng)相比，用套針?biāo)瓦f該系統(tǒng)可將系統(tǒng)放置在在玻璃體內(nèi)更深處，這可導(dǎo)致系統(tǒng)更接近于玻璃體的邊緣。系統(tǒng)的位置可影響元件周圍的治療組分或藥物的梯度濃度，并因此影響釋放速率(如更接近玻璃體邊緣放置的元件可導(dǎo)致釋放速率減慢)。本發(fā)明系統(tǒng)為釋放有效治療或緩解眼疾患的癥狀如青光眼或水腫的量的治療藥劑的構(gòu)造。更具體而言，該系統(tǒng)可用于治療或緩解青光眼或增殖性玻璃體視網(wǎng)膜病變的一種或多種癥狀的方法。本文所公開的系統(tǒng)還具有釋放如上所述的其它治療藥劑的結(jié)構(gòu)，這些治療藥劑可有效防治如下疾病或疾患黃斑病/視網(wǎng)膜變性非滲出性年齡相關(guān)黃斑變性(ARMD)、滲出性年齡相關(guān)黃斑變性(ARMD)、脈絡(luò)膜新生血管形成、糖尿病性視網(wǎng)膜病、急性黃斑視神經(jīng)視網(wǎng)膜病、中心性漿液性脈絡(luò)膜視網(wǎng)膜病變、嚢樣黃斑水腫、糖尿病性黃斑水胂。葡萄膜炎/視網(wǎng)膜炎/脈絡(luò)膜炎急性多病灶魚鱗板狀色素上皮病、貝切特氏病、鳥槍彈樣視網(wǎng)膜脈絡(luò)膜病、感染性疾病(梅毒、萊姆病、結(jié)核、弓形體病)、中間葡萄膜炎(睫狀體扁平部炎(ParsPlaniUs))、多灶性脈絡(luò)膜炎、多發(fā)性一過性白點(diǎn)綜合征(MEWDS)、眼部肉樣瘤病、后鞏膜炎、匍行性脈絡(luò)膜炎、視網(wǎng)膜下纖維化和葡萄膜炎綜合征、伏格特-小柳-原田三氏綜合征。血管疾病/滲出性疾病外層滲出性4見網(wǎng)膜病變(Coat'sDisease)、旁中心凹毛細(xì)血管擴(kuò)張癥、視乳頭靜脈炎(Papillophlebitis)、霜樣樹才支狀血管炎(FrostedBranchAngitis)、鐮刀狀紅細(xì)胞視網(wǎng)膜病(SickleCellRetinopathy)和其它血紅蛋白病、-亂網(wǎng)膜血管樣條紋癥(AngioidStreaks)、家族性滲出性玻璃體視網(wǎng)膜病變。創(chuàng)傷性/手術(shù)性疾病交感性眼炎、葡萄膜炎視網(wǎng)膜疾病、視網(wǎng)膜脫離、創(chuàng)傷、激光照射、PDT、光凝固術(shù)、手術(shù)期間血流灌注不足、放射性視網(wǎng)膜病、骨髓移植視網(wǎng)膜病。增生性疾病增生性玻璃體視網(wǎng)膜病變及視網(wǎng)膜前膜、增殖性糖尿病視網(wǎng)膜病變、早熟性視網(wǎng)膜病(晶狀體后纖維形成)。感染性疾病眼組織胞漿菌病、眼弓蛔蟲病、可疑眼組織胞漿菌病綜合征(P0HS)、眼內(nèi)炎、弓形體病、HIV感染相關(guān);f見網(wǎng)膜病、HIV感染相關(guān)脈絡(luò)膜病、HIV感染相關(guān)葡萄膜炎病、病毒性視網(wǎng)膜炎、急性視網(wǎng)膜壞死、進(jìn)行性外側(cè)視網(wǎng)膜壞死、真菌性視網(wǎng)膜病、眼梅毒、眼結(jié)核、彌漫性單側(cè)亞急性視神經(jīng)視網(wǎng)膜炎、蠅蛆病、遺傳病視網(wǎng)膜營養(yǎng)不良相關(guān)全身性疾病、先天性靜止性夜盲、錐體營養(yǎng)不良、眼底黃色斑點(diǎn)癥、貝斯特病、視網(wǎng)膜色素上皮細(xì)胞圖形樣營養(yǎng)不良、X染色體連鎖的視網(wǎng)膜劈裂癥、Sorsby眼底營養(yǎng)不良、良性同心黃斑病、Bietti結(jié)晶樣營養(yǎng)不良、彈性假黃瘤、遺傳性出血性毛細(xì)血管擴(kuò)張(OsierWebersyndrome)。視網(wǎng)膜撕裂/視網(wǎng)膜裂洞視網(wǎng)膜脫離、黃斑裂洞、巨大視網(wǎng)膜撕裂。腫瘤腫瘤相關(guān)視網(wǎng)膜疾病、固體瘤、肺瘤轉(zhuǎn)移、例如血管瘤、神經(jīng)纖維瘤、沙眼和化膿性肉芽瘤的良性瘤、視網(wǎng)膜色素上皮細(xì)胞先天性肥大、后部葡萄膜黑色素瘤、脈絡(luò)膜血管瘤、脈絡(luò)膜骨瘤、脈絡(luò)膜轉(zhuǎn)移、視網(wǎng)膜及視網(wǎng)膜上皮細(xì)胞聯(lián)合性錯構(gòu)瘤、視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤、眼底血管增生性腫瘤、視網(wǎng)膜星形細(xì)胞瘤、眼內(nèi)淋巴瘤。雜癥點(diǎn)狀內(nèi)層脈絡(luò)膜病變、急性后極部多灶性鱗狀色素上皮病變、近視性視網(wǎng)膜變性、急性視網(wǎng)膜色素上皮炎、眼部炎癥和免疫功能障礙、眼部血管機(jī)能障礙、角膜移植排異反應(yīng)、新生血管性青光眼等。在一個實(shí)施方案中，對優(yōu)選為活體的人或動物患者的眼后段給予植入物。在至少一個實(shí)施方案中，給予的植入物不用進(jìn)入眼視網(wǎng)膜下間隙。例如治療患者的方法可包括直接在眼后房內(nèi)放置植入物。在其它實(shí)施方案中，治療患者的方法可包括通過玻璃體內(nèi)注射、結(jié)膜下注射、筋膜嚢下(sub-tenon)注射、球后注射和脈絡(luò)膜上注射中的至少一種方式給予患者植入物。在至少一個實(shí)施方案中，減少患者新生血管形成或血管形成的方法包括通過玻璃體內(nèi)注射、結(jié)膜下注射、筋膜嚢下注射、球后注射和脈絡(luò)膜上注射中的至少一種方式給予患者本文公開的含有一種或多種治療藥劑的一種或多種植入物。包括合適大小的針頭(例如22號注射針頭、27號注射針頭或30號注射針頭)的注射器器械可有效用于向人或動物眼后段注射組合物。由于治療藥劑可從植入物延長釋放，所以通常無需重復(fù)注射。在本發(fā)明的另一方面，提供治療眼的眼疾患的藥盒，包括a)包含延長釋放植入物的容器，植入物含有包括本文所述治療藥劑的治療組分和藥物持續(xù)釋放組分；和b)使用說明書。說明書可包括如何處理植入物、如何將植入物插入眼部區(qū)域的步驟和使用植入物的預(yù)期效果。實(shí)施例觀.范圍內(nèi)的特別優(yōu)選的藥物送遞系統(tǒng)、制備該系統(tǒng)的方法以及治療病癥的方法。下述實(shí)施例無意于限制本發(fā)明的范圍。實(shí)施例1含治療藥劑和可生物降解聚合物基質(zhì)的植入物的生產(chǎn)和檢測可生物降解植入物通過在不銹鋼研缽中將例如上述藥劑的治療藥劑與可生物降解聚合物組合物組合而制得。組合物用Turbula振蕩器以96RPM混合15分鐘。將粉末混合物從研體壁刮下來，然后再混合15分鐘?；旌系姆勰┗旌衔镌谔囟囟认驴偣布訜?0min至半熔狀態(tài)，形成聚合物/藥物熔融物。桿劑通過如下方法制備用9號聚四氟乙烯(PTFE)計(jì)量管將聚合物/藥物熔融物制成顆粒，將顆粒裝入圓筒中，并在特定的核心擠壓溫度下將物料擠壓成細(xì)絲。然后將細(xì)絲切割成大約lmg大小的植入物或藥物送遞系統(tǒng)。桿劑的大小約2mm長x0.72mm直徑。桿狀植入物重約900)ig至1100jug。片劑是通過在特定的溫度下用Carver壓力機(jī)將聚合物熔融物壓平并將壓平的物料切割成薄片而形成，每個重約lmg。片劑直徑約為2.5mm，厚度約為0.13mm。薄片狀植入物重約900jag至1100jag?？蓪γ拷M植入物(桿劑或片劑)進(jìn)行體外釋放檢測。在37。C下將每個植入物裝于盛有10mL磷酸鹽緩沖液的24mL螺旋帽小瓶中，并且在第1、4、7、14、28天及此后每兩周時取出1mL的等分試樣并用等體積的新鮮介質(zhì)將其替換。用由Waters2690分離模塊(或2696)和Waters2996光電二級管陣列檢測器組成的HPLC進(jìn)行藥物分析。加熱至3(TC的UltrosphereC-18(2),5pm;4.6x150mm柱用于分離，檢測器設(shè)為264nm。流動相為(10:90)MeOH緩沖的流動相，流速為1mL/min，每個樣品的總的工作時間為12min。緩沖的流動相包括13mM1-庚烷磺酸鈉-冰醋酸-三乙胺-曱醇(68:0.75:0.25:31)。釋放速率(以pg/天表示)通過計(jì)算隨時間變化被釋放在給定體積的介質(zhì)中的藥物量來測定。為植入物選擇的聚合物得自例如BoehringerIngelheim或PuracAmerica。聚合物的實(shí)例包括RG502、RG752、RG202H、R203和R206，以及PuracPDLG(50/50)。RG502為(50:50)聚(D，L-丙交酯-共-乙交酯),RG752為(75:25)聚(D，L-丙交酯-共-乙交酯)，R202H為帶有酸性末端基團(tuán)或末端酸性基團(tuán)的10(T/。聚(D，L-丙交酯)，R203和R206均為100%聚(D，L-丙交酉旨)。PuracPDLG(50/50)為(50:50)聚(D，L-丙交酯-共-乙交酯)。RG502、RG752、RG202H、R203、R206和PuracPDLG的固有粘度分別為0.2、0.2、0.2、0.3、1.0和0.2dL/g。RG502、RG752、RG202H、R203、R206和PuracPDLG的平均分子量分別為11700、11200、6500、14000、63300和9700道爾頓。實(shí)施例2用抗炎活性藥劑眼內(nèi)植入物治療眼疾患受控釋》文藥物送遞系統(tǒng)可用于治療眼疾患。該系統(tǒng)可含有類固醇例如抗炎類固醇例如地塞米松作為活性藥劑?；蛘?，活性藥劑可為非類固醇抗炎藥物，食寸^口酉同p各酸(得自Allergen,Irvine,California,為酮咯酸氨基丁三醇眼用溶液的形式，商品名Acular)。因此，例如才艮據(jù)實(shí)施例1制備的地塞米松或酮咯酸延長釋放植入物系統(tǒng)可^皮植入至眼疾患患者的眼部區(qū)域或位置(即玻璃體內(nèi))，以獲得所需的治療效果。眼疾患可以是諸如葡萄膜炎的炎癥，或者患者可能受下列一種或多種疾病的折磨黃斑變性(包括非滲出性年齡相關(guān)黃斑變性和滲出性年齡相關(guān)黃斑變性)；脈絡(luò)膜新生血管形成；急性黃斑視神經(jīng)視網(wǎng)膜?。稽S斑水腫(包括嚢樣黃斑水胂和糖尿病性黃斑水肺)；貝切特?。惶悄虿⌒砸暰W(wǎng)膜病(包括增殖性糖尿病性視網(wǎng)膜病)、視網(wǎng)膜動脈閉塞??；視網(wǎng)膜中央靜脈閉塞；葡萄膜炎視網(wǎng)膜??；視網(wǎng)膜剝離；視網(wǎng)膜病；視網(wǎng)膜前膜?。灰暰W(wǎng)膜分支靜脈閉塞；前部缺血性視神經(jīng)病；非視網(wǎng)膜病糖尿病性視網(wǎng)膜功能障礙；色素性視網(wǎng)膜炎和青光眼。可用本文所述的方法(套針植入)將植入物插入玻璃體內(nèi)。植入物可將治療量的例如地塞米松或酮咯酸釋放更長時間如從植入起至少約一周、最多達(dá)幾個月如約6個月或更久，由此治療眼疾患的癥狀。實(shí)施例3抗血管形成延長釋放植入物的制備和治療用途根據(jù)本發(fā)明的治療眼疾患的植入物可含有類固醇例如抗血管形成類固醇例如阿奈可他作為活性藥劑。因此，可使用實(shí)施例1的方法制備延長送遞醋酸阿奈可他(一種血管形成抑制型類固醇)的可生物降解植入物系統(tǒng)。該一個或多個植入物可負(fù)載總共約15mg的阿奈可他。醋酸阿奈可他延長釋方文植入物系統(tǒng)可凈皮植入至眼疾患患者的眼部區(qū)域或位置(即玻璃體內(nèi))，以獲得所需的治療效果。眼疾患可以是血管形成疾病或諸如葡萄膜炎的炎癥，或者患者可能受下列一種或多種疾病的折磨黃斑變性(包括非滲出性年齡相關(guān)黃斑變性和滲出性年齡相關(guān)黃斑變性)；脈絡(luò)膜新生血管形成；急性黃斑視神經(jīng)視網(wǎng)膜?。稽S斑水肺(包括嚢樣黃斑水肺和糖尿病性黃斑水腫)；貝切特病；糖尿病性視網(wǎng)膜病(包括增殖性糖尿病性視網(wǎng)膜病)、視網(wǎng)膜動脈閉塞??；視網(wǎng)膜中央靜脈閉塞；葡萄膜炎視網(wǎng)膜??；視網(wǎng)膜剝離；視網(wǎng)膜??；視網(wǎng)膜前膜病；視網(wǎng)膜分支靜脈閉塞；前部缺血性視神經(jīng)病；非視網(wǎng)膜病糖尿病性視網(wǎng)膜功能障礙；色素性視網(wǎng)膜炎和青光眼。可用本文所述的方法(套針植入)將植入物插入玻璃體內(nèi)。植入物可將治療量的阿奈可他釋^i:更長時間，由此治療眼疾患的癥狀。實(shí)施例4抗VEGF延長釋》文植入物的制備和治療用途VEGF(血管內(nèi)皮生長因子)(也稱為VEGF-A)為一種可刺激血管內(nèi)皮細(xì)胞生長、存活和增殖的生長因子。VEGF被認(rèn)為在新血管的發(fā)生(血管形成)和未成熟血管的成活(血管維持)中起著核心作用。VEGF的腫瘤表達(dá)可導(dǎo)致血管網(wǎng)絡(luò)的發(fā)生和維持，這可加速腫瘤生長和轉(zhuǎn)移。因此，VEGF的表達(dá)增加與多種腫瘤類型的預(yù)后不良相關(guān)。抑制VEGF可成為一種單獨(dú)^^用的或作為現(xiàn)有療法(如;^丈療、化療、靶向生物療法)補(bǔ)充的抗癌療法。VEGF被認(rèn)為是通過結(jié)合由血管壁中的內(nèi)皮細(xì)胞所表達(dá)的兩種結(jié)構(gòu)相關(guān)膜受體酪氨酸激酶VEGF受體-1(VEGFR-1或fit-1)和VEGFR-2(flk-l或KDR)并將其激活而發(fā)揮作用。VEGF還可與結(jié)構(gòu)相異受體神經(jīng)氈蛋白-1(neuropilin-1)相互作用。VEGF與這些受體的結(jié)合啟動信號級聯(lián)反應(yīng)，由此對基因表達(dá)和細(xì)胞存活、增殖和遷移產(chǎn)生影響。VEGF是結(jié)構(gòu)相關(guān)蛋白家族(見下表A)的成員。這些蛋白與VEGFR(VEGF受體)家族結(jié)合，從而激發(fā)不同的生物學(xué)過程。胎盤生長因子(PIGF)和VEGF-B主要結(jié)合VEGFR-1。PIGF調(diào)控血管形成并可能參與炎癥應(yīng)答。VEGF-C和VEGF-D主要結(jié)合VEGFR-3并激發(fā)淋巴管形成而不是血管形成。表AVEGF家族成員受體功能VEGF(VEGF-A)VEGFR-l、VEGFR-2、神經(jīng)氈蛋白-l血管形成、血管維持VEGF-BVEGFR-l未證實(shí)VEGF-CVEGF-R、VEGFR-3淋巴管形成VEGF-DVEGFR-2、VEGFR-3淋巴管形成VEGF-E(病毒因子)VEGFR-2血管形成PIGFVEGFR-l、神經(jīng)氈蛋白-l血管形成和發(fā)炎延長釋放可生物蝕解植入物系統(tǒng)可用于治療VEGF介導(dǎo)的眼疾患。因此，該植入物可包括作為活性藥劑的VEGF抑制劑。例如，VEGF抑制劑可以抑制VEGF的形成或抑制VEGF與其VEGFR的結(jié)合?；钚运巹┛蔀槔齠t口ranibizumab(rhuFabV2)(Genentach，SouthSanFrancisco,California)并且植入物可用實(shí)施例1的方法制備。ranibiz畫b為抗VEGF(血管內(nèi)皮生長因子)產(chǎn)品，可專門用于包括濕型年齡相關(guān)黃斑變性的黃斑變性患者。該一個或多個植入物可負(fù)載總共約300至500pg的ranibizumab(即才艮據(jù)實(shí)施例1的方法制備的植入物可負(fù)載約150jag的ranibizumab)。ranibizumab延長釋放植入物系統(tǒng)可被植入至眼疾患患者的眼部區(qū)域或位置(即玻璃體內(nèi))，以獲得所需的治療效果。眼疾患可以是諸如葡萄膜炎的炎癥，或者患者可能受下列一種或多種疾病的折磨黃斑脈絡(luò)膜新生血i形成；急性黃斑視神經(jīng)禍，網(wǎng)膜??；黃斑水腫、(包括嚢樣黃斑水腫和糖尿病性黃斑水腫)；貝切特??；糖尿病性視網(wǎng)膜病(包括增殖性糖尿病性視網(wǎng)膜病)；視網(wǎng)膜動脈閉塞?。灰暰W(wǎng)膜中央靜脈閉塞；葡萄膜炎視網(wǎng)膜??；視網(wǎng)膜剝離；視網(wǎng)膜??；視網(wǎng)膜前膜??；牙見網(wǎng)膜分支靜脈閉塞；前部缺血性—見神經(jīng)?。环且暰W(wǎng)膜病糖尿病性S見網(wǎng)膜功能障礙；色素性視網(wǎng)膜炎和青光眼?？捎帽疚乃龅姆椒?套針植入)將植入物插入玻璃體內(nèi)。植入物可將治療量的ranibizumab釋放更長時間如為一個月或更長，甚至長于六個月，由此治療眼疾患的癥狀。哌加他尼為一種選擇性結(jié)合VEGF并中和VEGF的適體，它可以通過抑制異常血管生長并通過穩(wěn)定或逆轉(zhuǎn)眼后血管滲漏，從而治療諸如年齡相關(guān)黃斑變性和糖尿病性黃斑水腫，從而使視力得以改善。延長釋放哌力口他尼鈉(Macugen;PfizerInc，NewYork或EyetechPharmaceuticals,NewYork)的可生物蝕解植入物系統(tǒng)也可用實(shí)施例l的方法制備，但使用哌加他尼鈉作為活性藥劑。根據(jù)實(shí)施例l的方法的一個或多個植入物可負(fù)載總共約lmg至3mg的Macugen。哌加他尼鈉延長釋放植入物系統(tǒng)可被植入至眼疾患患者的眼部區(qū)域或位置(即玻璃體內(nèi))，以獲得所需的治療效果。用于治療諸如眼瘤的眼疾患的延長釋放可生物蝕解眼內(nèi)植入物也可以按照實(shí)施例1所述的方法、使用得自Regeneron,Tarrytown,NewYork的約l-3mg的VEGFTrap化合物制備。實(shí)施例5大分子治療藥劑的藥代動力學(xué)參數(shù)對于不能穿過視網(wǎng)膜色素上皮細(xì)胞或視網(wǎng)膜的血管的藥物而言，其玻璃體清除率受其穿過玻璃體向晶狀體懸韌帶(lenszonulas)的擴(kuò)散速率的控制?？紤]到玻璃體的體積，以及韌帶后間隙(retrozonularspace)的面積較小，限制幾何形狀因素可限制這一過程。由于玻璃體清除為一個擴(kuò)散限制過程，所以藥劑的分子量成為清除率的一個重要因素。后房房水以相當(dāng)穩(wěn)定的速率與前房(房水在此從眼中排出)交換。由于在玻璃體中建立藥物的穩(wěn)態(tài)濃度梯度時房水周轉(zhuǎn)穩(wěn)定，因此房水中的濃度和玻璃體中的濃度均以平行指數(shù)方式下降。此時藥物在房水中的濃度和藥物在玻璃體中的濃度的比值(Ca/Cv)將保持不變。玻璃體清除的速率常數(shù)通過質(zhì)量等式kvCvVv-kfVaCa與該比值相關(guān)，其中kv為玻璃體清除系數(shù)，Ca和Cv分別為藥物在房水中和玻璃體中的濃度，Va和Vv分別為房水和玻璃體液的體積，kf為后房房水的清除系數(shù)，它等于房水周轉(zhuǎn)速率(fa)和房水體積的比值。因此，藥物在玻璃體液中的濃度和在房水中的濃度的比值可由以下關(guān)系式確定<formula>formulaseeoriginaldocumentpage39</formula>用這一關(guān)系式，可以分子量的函數(shù)計(jì)算分子在玻璃體中的半衰期，結(jié)果示于下表l。使用艮他霉素、鏈霉素和磺胺醋酰的實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證了這一關(guān)系。玻璃體動力學(xué)處理主要適用于那些經(jīng)前部途徑清除的藥物，并假定基本不會經(jīng)視網(wǎng)膜清除。表1:肽、蛋白、siRNA、抗體的實(shí)例及其預(yù)計(jì)的藥代動力學(xué)參數(shù)。<table>tableseeoriginaldocumentpage40</column></row><table>基于上面估算的半衰期和所需的濃度，可以估算玻璃體內(nèi)藥物送遞所需的送遞速率。在攪拌均勻的容器中的穩(wěn)態(tài)下，濃度為清除率和送遞速率的函數(shù)。具體如下其中Css為穩(wěn)態(tài)玻璃體中濃度，Ro為藥物從玻璃體內(nèi)植入物釋放的速率，Cl為化合物的玻璃體清除率。假定分布的體積等于玻璃體的生理體積(V=3mL),就可從表1中的數(shù)據(jù)估算Cl(Cl=VxK)。這些值示于表2,表2還示出了為獲得所需目標(biāo)濃度而需要的送遞速率。在玻璃體中可能存在很大的濃度梯度。此外，由于黑色素或蛋白結(jié)合，藥劑的分布體積可能會高得多。為在黃斑處獲得固定的所需目標(biāo)濃度，預(yù)計(jì)上述因素均會提高所需的釋放速率。另一方面，由于肽或蛋白的眼內(nèi)代謝，清除率可能加快。本發(fā)明送遞系統(tǒng)能以理論上的藥物釋放速率送遞藥物，也能以比理論值低10倍至比理論值高IO倍的速度送遞。藥物送遞速率估算表2:肽、蛋白、siRNA、抗體的實(shí)例及其預(yù)計(jì)的藥物動力學(xué)參數(shù)。<table>tableseeoriginaldocumentpage41</column></row><table>實(shí)施例6生物活性大分子持續(xù)釋放藥物送遞系統(tǒng)將特定大分子牛血清清蛋白(BSA)引入聚(丙交酯-共-乙交酯)聚合物植入物藥物送遞系統(tǒng)(DDS)。BSA為一種水溶性較好的大分子。BSA在高溫下變性。使用了幾種丙交酯-乙交酯比例和固有粘度不同的聚合物系統(tǒng)。在8(TC或更低的溫度下用熔融擠壓法制備植入物。通過負(fù)載和研磨原料獲得了不同的BSA釋放曲線。BSA得自Sigma公司(Sigma牌清蛋白，牛血清，組分V，分析最低含量96%,凍干粉，CAS#9048-46-8)。由BoehringIngelheimCorp.得到各種聚合物組分，具體的聚合物如下resomerRG502H，50:50聚(D，L-丙交酯-共-乙交酯)，BoehringIngelheimCorp.Lot#R03F015;resomerRG752,75:25聚(D，L-丙交酯-共-乙交酯)，BoehringerIngelheimCorp.Lot井R02A005;resomerR104,聚(D，L-丙交酉旨)，BoehringerIngelheimCorp.Lot#290588;resomerR202S,聚(D,L-丙交酉旨)，BoehringerIngelheimCorp.Lot并Res-0380;和resomerR202H,聚(D，L-丙交酯)，BoehringerIngelheimCorp.Lot#1011981。按如下方法制備磷酸緩沖鹽溶液(PBS):將兩袋PBS顆粒劑(Sigmacatalog#P-3813)和2克疊氮鈉(超純級，高鈰滴定法測得純度99.0%)加到2L容量瓶中并加入去離子水。用T2F型Turbula振蕩器(GlennMills,Inc.)混合聚合物組分和大分子組分。用具有較小不銹鋼容器的F.KurtRetschGmbH&CoMM200型球磨機(jī)研磨不同大小的顆粒。用改進(jìn)的JanesvilleToolandManufacturingInc.的A-1024型氣動壓縮才幾壓縮混合物。用APSEngineeringInc.生產(chǎn)的、具有Watlow93溫控器和熱電偶的定制活塞擠壓才幾完成混合物的擠壓過禾呈。用MettlerToledoMT6天平稱量藥物送遞系統(tǒng)。用安裝有系統(tǒng)和V2.0應(yīng)用軟件的BeckmanCoulterDU800UV/Vis分光光度計(jì)測量吸收特征。使用了PierceBiotechnology以BetterBradfordAssay試劑盒形式提供的考馬斯和蛋白分析試劑。大分子在室溫下避光保存，聚合物在5。C保存并在用前平衡至室溫。將下表3中所列的制劑在有兩個不銹鋼球的不銹鋼混合容器中混合，并放在設(shè)為30cpm的Retsch球磨機(jī)上或放在設(shè)為96RPM的Turbula混合器中混合5至15分鐘。根據(jù)原料不同，對制劑進(jìn)行四到六輪混合，每輪5至l5分鐘。在每輪混合之間用不銹鋼刮伊將原料從混合容器的內(nèi)表面上刮下來。所有制劑的配方比例和擠壓溫度示于表3。表3:BSA制劑和擠壓條件。<table>tableseeoriginaldocumentpage43</column></row><table>4.研麿原料制剖系列<table>tableseeoriginaldocumentpage43</column></row><table>*ResomerR104=BoehringerIngelheim聚(L-丙交酉旨)，MW-2000**ResomerRG502H=BoehringerIngelheim具有酸性末端的50:50聚(D，L-丙交酯-共-乙交酯)，固有粘度(IV)=0.16十ResomerRG502、RG502S=BoehringerIngeiheim50:50聚(D,丙交酉旨一共一乙交酯)，IV=0.16-0.24十十ResomerRG752=BoehringerIngelheim75:25聚(D，L-丙交酯-共-乙交酯)，IV=0.2(dl/g)±ResomerRG202H=BoehringerIngelheim具有酸性末端的聚(L-丙交酉旨)，IV=0.2本ResomerRG202S=BoehringerIngelheim聚(L一丙交酉旨)，IV=0.2用Retsch球磨機(jī)研磨原料。將約1克原料裝到有一個或兩個不銹鋼球的不銹鋼容器中。以20-40循環(huán)/秒研磨原料最高達(dá)5分鐘。研磨結(jié)束后打開容器，用刮伊機(jī)械地松動粘在內(nèi)壁上的原料。重復(fù)研磨和松動過程直至原料成為細(xì)粉。將一個開口為720nm的模具安裝到一個不銹鋼桶上，將粉末壓縮機(jī)設(shè)置為50psi。將桶組裝插入到粉末壓縮機(jī)上。用不銹鋼漏斗每次少量地將粉末混合物加到桶中。每次加料后都開動壓縮機(jī)壓縮粉末。重復(fù)上述過程直至把桶裝滿或沒有剩余粉末。將活塞擠壓器設(shè)置為所需溫度并使其溫度均衡。根據(jù)藥物裝栽量和聚合物賦形劑選擇擠壓溫度。所有制劑需要的溫度均為約8(TC或80°C以下(表3)。擠壓器溫度達(dá)到均衡后，將桶插到擠壓器上并插入熱電偶測量桶表面的溫度。桶的溫度達(dá)到均衡后，將活塞插入到桶中并將活塞速度設(shè)置為0.0025英寸/分鐘。棄去最開始的2-4英寸的擠出物。之后將3-5英寸的擠出物直接切到離心管中。將樣品標(biāo)記后儲存于含有干燥劑的密封金屬箔袋中。通過將已知標(biāo)準(zhǔn)品稀釋為2-20|ug/ml、加入考馬斯染料并測量其在595nm的吸光度來繪制校準(zhǔn)曲線(圖1)。從每種制劑中切下六個lmg(+/-10%)的樣品。將它們稱重并分別放在40mL的樣品管中。每管中加入20毫升的釋放介質(zhì)，將所有的管置于設(shè)置為37。C和50RPM的振蕩水浴中。在每一時間點(diǎn)，從每管中取出lmL置于4mL管中用于分析。棄去剩余的溶液并在每管中加入20mL新的釋放介質(zhì)。在每管中加入1毫升的室溫考馬斯儲液，在兩個含1毫升釋放介質(zhì)的管中也加入1毫升的室溫考馬斯儲液作為標(biāo)準(zhǔn)品。將所有的管蓋上蓋后置于定軌搖床上至少30分鐘。用BeckmanCoulterDU800UV/Vis分光光度計(jì)以單波長模式在595nm分析樣品。用根據(jù)比爾-朗伯定律計(jì)算出的消光系數(shù)由吸光度對波長的校準(zhǔn)曲線計(jì)算樣品濃度。由樣品濃度計(jì)算釋放的BSA的總量。表4列出所有制劑隨時間釋放BSA的百分率。表4:BSA制劑的釋放數(shù)據(jù)<table>tableseeoriginaldocumentpage45</column></row><table>前10種在可生物降解聚合物中的BSA制劑載藥量在30%至50%之間變化。載藥量由50%變化到30%并不會減少BSA的釋放。在某些制劑中，將載藥量降低至5%至20。/。會降低一天的釋放量。因此如表4所示，"低栽藥量制劑系列，，中有三種的釋放比"初始制劑系列"慢(29%、49°/。和53%)。用10%BSA和90。/。ResomerRG752制備的7409-145制劑顯示出持續(xù)五周的穩(wěn)定持續(xù)釋放?；旌蠗l件和擠壓溫度對釋放曲線有很大的影響。7409-163至7409-167制劑與7409-145制劑類似，只是在混合條件、擠壓溫度或BSA載藥量上有少許改變。7409-163至7409-167制劑在一天后的釋放百分率最高達(dá)到76%。這表明改變混合、壓縮、擠壓條件可對釋放曲線產(chǎn)生優(yōu)化的效果。例如，7409-163制劑和7409-145制劑僅僅在混合過詳呈上有差異，然而7409-163的一天釋放百分率就高出了20°/。第四系列的制劑中加入的是BSA和聚合物的研磨粉末。所有原料在混合前外觀均為細(xì)粉末狀。BSA:RG752比值為10:90的7409-173制劑釋放緩慢。一天后僅釋放20%的BSA,三周后僅釋放出44%(圖2)。BSA:RG752比值為5:95的7409-174制劑釋放的速率要比比值相同但由未經(jīng)微粉化的原料制備的7409-153或7409-167制劑慢得多。通過改變BSA載藥量百分比和原料的顆粒大小，獲得了牛血清清蛋白從可生物降解聚合物的持續(xù)釋放。用牛血清清蛋白的上述實(shí)驗(yàn)測得為實(shí)現(xiàn)將大分子受控釋放到在諸如玻璃體的水性溶液中，諸如蛋白的大分子在PLGA聚合物中的載藥量應(yīng)在約10%或更少。上述實(shí)驗(yàn)還表明將聚合物和大分子(例如BSA)微粉化可降低在第一天所釋放的大分子的量，即減弱突發(fā)釋放的效果。此外，混合和擠壓條件對大分子的釋放曲線也會有顯著影響，因此對其它高度可溶化合物的釋放曲線也會有顯著影響。上述實(shí)例還表明很大的大分子在被加入到在較高的溫度下制備的聚合物藥物送遞系統(tǒng)中時可保持其結(jié)構(gòu)。例如，具有約80kDa的分子量的BSA在擠壓成的藥物送遞系統(tǒng)中保持其結(jié)構(gòu)。如表4所示，基于圖1的校準(zhǔn)曲線和本文公開的釋放曲線測試方法，可以推斷大分子保留了其結(jié)構(gòu)，并由此保留了其生物活性，這是由于一旦BSA釋放到PBS釋放介質(zhì)中它就保持溶液形式。因?yàn)闆]有沉淀，并且由于體外釋放曲線測定方法是有效的且需要BSA為溶液形式，因此顯然BSA在釋放介質(zhì)中為溶液形式。另外，當(dāng)將體外釋放介質(zhì)溶液被加熱至80。C時，BSA變性并沉淀下來(即失去其生物活性)。在本研究中制備并測試的用于植入物中的BSA可以容易地替換為人血清清蛋白(HSA)或諸如重組人血清清蛋白(rHSA)的重組清蛋白(rA),并產(chǎn)生類似的結(jié)果。因此，人血清清蛋白(血漿來源)可由多種來源商購,包括例^(口BayerCorporation,pharmaceuticaldivision,Elkhart,Illinois,商品名為Plasbumin。已知Plasbumir^含有由混合人靜脈血血漿獲得的清蛋白以及辛酸(一種脂肪酸，也叫八碳酸)鈉和乙酰色氨酸("NAT")。參見例如與產(chǎn)品一起提供的Bayer^J^司的Plasbumin-20產(chǎn)品插頁(使用說明書)，該產(chǎn)品插頁也公布在http://actsysmedical.com/PDF/plasbumin20.pdf。在市售的人血清清蛋白中的辛酸鹽和乙酰色氨酸顯然是根據(jù)FDA的要求添加，用以在銷售前的60°C、10小時的巴氏滅菌過程中穩(wěn)定清蛋白。參見例如Peters,T.，Jr.，J//爿6owfJ/6〃/z7//7A/0c力ezz7/sfr7，Ce/e/7csa/zdit/ed/ca7^/^//c""/^,AcademicPress(1996)，pages295and298。重組人清蛋白可由多種來源商購，包括例如從BiphaCorporationofChitose，Hokkaido,Japan;WelfideCorporationofOsaka,Japan和從DeltaBiotechnology,Nottingham,U.K.商購，為酵母發(fā)酵產(chǎn)物形式，商品名Recombumin。已知可在酵母菌種巴斯德畢赤酵母(PichiaPastoris)中表達(dá)重組人血清清蛋白(rHSA)。參見例如KobayashiK.，etal.,Thedevelopmentofrecombinanthumanserumalbumin,TherApher1998Nov;2(4):257-62和OhtaniW.,etal.,PhysicochemicalandimmunochemicalproperitiesofrecombinanthumanserumalbuminfromPichiapastoris,AnalBiochem1998Feb1;256(1):56-62.。還可參見美國專利6，034，221和歐洲專利330451和361991。在眼內(nèi)植入物中使用rHSA(例如以穩(wěn)定在植入物中與rHSA在一起的活性藥劑，例如生物活性大分子(例如蛋白))的明顯的優(yōu)點(diǎn)是它不含有血液來源的病原體。實(shí)施例7含有ranibizumab的聚合物藥物送遞系統(tǒng)通過以約1:1的比例';昆合ranibizumab和PLGA制備藥物送遞系統(tǒng)。如上述實(shí)施例1或?qū)嵤├?所述力口工和擠壓ranibiz畫b和PLGA的混合物。由被擠壓的原料形成植入物?？傊丶s1毫克的植入物含有約500微克的ranibizumab和約500微克的PLGA?？傊丶s2毫克的植入物含有約1000樣i克的ranibizumab和約1000微克的PLGA。這些植入物在無菌條件下儲存。如實(shí)施例6所述的體外釋放測試表明在釋放介質(zhì)中的植入物的壽命期間，植入物以每天約0.3微克至每天約30微克的速率釋放ranibizumab。通過將植入物注入一群兔子的一只眼的玻璃體中進(jìn)行體內(nèi)釋放測試。在注射后不同時間點(diǎn)取得兔子玻璃體樣本。測量樣本的ranibizumab含量。檢領(lǐng)'數(shù)凌居k乂4古頂'Jranibizumab從植入物的釋》文速率或送遞速率。在某些植入物中，觀察到玻璃體內(nèi)釋放速率與上述的體外釋放速率相近。還有一些植入物表現(xiàn)出更快的釋放速率。此外，ranibizumab從玻璃體中的清除率可能不同。例如如上所述，一些植入物表現(xiàn)出12mL/天的清除率。還有一些植入物表現(xiàn)出低于lmL/天的清除率。這些植入物的清除率的范圍介于約0.4mL/天至約0.8mL/天之間。在被診斷為黃斑水腫和新生血管形成的患者的每只眼的玻璃體中靠近視網(wǎng)膜處插入一個含500微克ranibizumab的lmg植入物。眼科檢查顯示在上述過程后約一個月以內(nèi)，黃斑水肺看起來明顯減少。進(jìn)一步的檢查顯示在上述過程后約六個月以內(nèi)水腫明顯緩解，并且從該過程后新生血管形成沒有增加?；颊邎?bào)告視力沒有進(jìn)一步喪失并且眼痛有所減弱。眼內(nèi)壓看起來也有所下降。年度跟蹤檢查顯示該患者沒有黃斑水腫或進(jìn)一步的新生血管形成，表明植入物成功地治療了患者的眼疾患。實(shí)施例8含有FabIMC1121的聚合物藥物送遞系統(tǒng)通過以約1:10的比例混合單克隆抗體片段FabIMC1121(ImCloneSystems)和PLGA制備藥物送遞系統(tǒng)。如上述實(shí)施例l或?qū)嵤├?所述加工和橋壓FabIMC1121和PLGA的混合物。由^皮擠壓的原料形成植入物。每一植入物重約1毫克，因此每一植入物含有約IOO;微克的FabIMC1121和約900微克的PLGA。這些植入物在無菌條件下儲存。如實(shí)施例6所述的體外釋放測試表明在釋放介質(zhì)中的植入物的壽命期間，植入物以每天約0.06微克至每天約5.6微克的速率釋放FabIMC1121。通過將植入物注入一群兔子的一只眼的玻璃體中進(jìn)行體內(nèi)釋放測試。在注射后不同時間點(diǎn)取得兔子玻璃體樣本。測量樣本的FabIMC1121含量。檢測數(shù)據(jù)以估測FabIMCU21從植入物的釋^L速率或送遞速率。觀察到玻璃體內(nèi)釋放速率與上述的體外釋放速率相近。在被診斷為青光眼并經(jīng)歷黃斑水肺和新生血管形成的患者的每只眼的玻璃體中靠近視網(wǎng)膜處插入一個含100微克FabIMC1121的lrag植入物。植入物在被放置于眼內(nèi)后，看起來可提供治療效果達(dá)至少九十天。患者報(bào)告疼痛減輕，醫(yī)生的檢查表明包括水腫在內(nèi)的青光眼相關(guān)癥狀在約三個月內(nèi)開始減輕。患者報(bào)告視力沒有進(jìn)一步喪失并且眼痛有所減弱。眼內(nèi)壓也似乎有所下降。年度跟蹤檢查顯示該患者沒有黃斑水腫或進(jìn)一步的新生血管形成，表明植入物成功地治療了患者的眼疾患。實(shí)施例9含有F200Fab的聚合物藥物送遞系統(tǒng)通過以約1:5的比例混合單克隆抗體片段F200Fab和PLGA制備藥物送遞系統(tǒng)。如上述實(shí)施例l或?qū)嵤├?所述加工和擠壓F200Fab和PLGA的混合物。由被擠壓的原料形成植入物。每一植入物重約l毫克，因此每一植入物含有約200孩吏克的F200Fab和約800孩i克的PLGA。將這些植入物研磨成微粒并在無菌條件下儲存。如實(shí)施例6所述的體外釋放測試表明在釋放介質(zhì)中的微粒的壽命期間，孩4:粒以每天約0.13孩i克至每天約12.7孩i克的速率釋》文F200Fab。通過將一定量的總重量約1毫克的微粒注入一群兔子的一只眼的玻璃體中進(jìn)行體內(nèi)釋放測試。在注射后不同時間點(diǎn)取得兔子玻璃體樣本。測量樣本的F200Fab含量。檢測數(shù)據(jù)以估測F200Fab從孩史粒的釋放速率或送遞速率。觀察到玻璃體內(nèi)釋放速率與上述的體外釋放速率相近。在患有視網(wǎng)膜剝離并伴隨新生血管形成的患者的每只眼的玻璃體中靠近視網(wǎng)膜處放入含200微克F200Fab的lmg的孩i粒樣品。微粒在被放置于眼內(nèi)后，看起來可提供治療效果達(dá)至少九十天。患者報(bào)告疼痛減輕，醫(yī)生的檢查表明眼部情況在約三個月內(nèi)有所改善?；颊邎?bào)告視力沒有進(jìn)一步喪失并且眼痛有所減弱。眼內(nèi)壓看起來也有所下降。年度跟蹤檢查顯示該患者沒有進(jìn)一步的視網(wǎng)膜剝離和新生血管形成，表明藥物送遞系統(tǒng)成功地治療了患者的眼疾患。實(shí)施例10含有內(nèi)皮抑制素的聚合物藥物送遞系統(tǒng)通過以約1:1的比例混合內(nèi)皮抑制素和PLGA制備藥物送遞系統(tǒng)。如上迷實(shí)施例1或?qū)嵤├?所述加工和擠壓內(nèi)皮抑制素和PLGA的混合物。由被擠壓的原料形成植入物。形成含有約35毫克內(nèi)皮抑制素的藥物送遞系統(tǒng)。如實(shí)施例6所述的體外釋放測試表明在釋放介質(zhì)中的系統(tǒng)的壽命期間，系統(tǒng)以每天約20.9微克至每天約2090微克的速率釋放內(nèi)皮抑制素。約35天釋放完基本全部的內(nèi)皮抑制素。通過將含有35毫克內(nèi)皮抑制素的藥物送遞系統(tǒng)注入一群兔子的一只眼的玻璃體中進(jìn)行體內(nèi)釋放測試。在注射后不同時間點(diǎn)取得兔子玻璃體樣本。測量樣本的內(nèi)皮抑制素含量。檢測數(shù)據(jù)以估測內(nèi)皮抑制素從微粒的釋放速率或送遞速率。觀察到玻璃體內(nèi)釋放速率與上述的體外釋放速率相近。在患有脈絡(luò)膜新生血管形成的患者的每只眼的玻璃體中放入含35毫克內(nèi)皮抑制素的藥物送遞系統(tǒng)。藥物送遞系統(tǒng)有一些柔韌性以使其可被眼后段容納。在放置于眼內(nèi)后在約30天內(nèi)獲得治療效果。在單次給藥后，年度跟蹤檢查顯示該患者沒有表現(xiàn)出進(jìn)一步的新生血管生長，表明藥物送遞系統(tǒng)成功地治療了患者的眼疾患。實(shí)施例11含有制管張素的聚合物藥物送遞系統(tǒng)可以按照與以上實(shí)施例7-10中任意一個所述的系統(tǒng)相似的方法生產(chǎn)含有約350微克制管張素的藥物送遞系統(tǒng)。這類藥物送遞系統(tǒng)以每天約0.19微克至每天約18.5微克的速率釋放制管張素?？捎萌缟纤龅捏w外和/或體內(nèi)分析測量釋放速率。將制管張素藥物送遞系統(tǒng)放置于眼玻璃體中，可在單次給藥后提供至少約30天的治療效果，例如新生血管形成等疾患的治療。在更長的時間段內(nèi)可觀察到諸如視力和眼內(nèi)壓的患者功能的改善。實(shí)施例12含有PEDF的聚合物藥物送遞系統(tǒng)可以按照與以上實(shí)施例7-10中任意一個所述的系統(tǒng)相似的方法生產(chǎn)含有約110微克PEDF的藥物送遞系統(tǒng)。這類藥物送遞系統(tǒng)以每天約0.06微克至每天約6.3微克的速率釋放PEDF?？捎萌缟纤龅捏w外和/或體內(nèi)分析測量釋放速率。將PEDF藥物送遞系統(tǒng)放置于眼玻璃體中，可在單次給藥后提供至少約30天的治療效果，例如新生血管形成等疾患的治療。在更長的時間段內(nèi)可觀察到諸如視力和眼內(nèi)壓的患者功能的改善。實(shí)施例13含有VEGFTrap的聚合物藥物送遞系統(tǒng)可以按照與以上實(shí)施例7-10中任意一個所述的系統(tǒng)相似的方法生產(chǎn)含有約310微克VEGFTrap的藥物送遞系統(tǒng)。這類藥物送遞系統(tǒng)以每天約0.18微克至每天約17.7艱i:克的速率釋放VEGFTrap?？捎萌缟纤龅捏w外和/或體內(nèi)分析測量釋放速率。將VEGFTrap藥物送遞系統(tǒng)力文置于眼玻璃體中，可在單次給藥后提供至少約30天的治療效果，例如新生血管形成等疾患的治療。在更長的時間段內(nèi)可觀察到諸如視力和眼內(nèi)壓的患者功能的改善。實(shí)施例14含有A6的聚合物藥物送遞系統(tǒng)可以按照與以上實(shí)施例7-10中任意一個所述的系統(tǒng)相似的方法生產(chǎn)含有約5微克A6的藥物送遞系統(tǒng)。這類藥物送遞系統(tǒng)以每天約0.003微克至每天約0.33微克的速率釋放A6。可用如上所述的體外和/或體內(nèi)分析測量釋放速率。將A6藥物送遞系統(tǒng)放置于眼玻璃體中，可在單次給藥后提供至少約30天的治療效果，例如新生血管形成等疾患的治療。在更長的時間段內(nèi)可觀察到諸如視力和眼內(nèi)壓的患者功能的改善。實(shí)施例15含有Cand5的聚合物藥物送遞系統(tǒng)可以按照與以上實(shí)施例7-10中任意一個所述的系統(tǒng)相似的方法生產(chǎn)含有約86.1毫克Cand5的藥物送遞系統(tǒng)。這類藥物送遞系統(tǒng)以每天約49.7孩i克至每天約4970孩i克的速率釋^tCand5。可用如上所述的體外和/或體內(nèi)分析測量釋放速率。將Cand5藥物送遞系統(tǒng)放置于眼玻璃體中，可在單次給藥后提供至少約30天的治療效果，例如新生血管形成等疾患的治療。在更長的時間段內(nèi)可觀察到諸如視力和眼內(nèi)壓的患者功能的改善。實(shí)施例16含有Sirna-027的聚合物藥物送遞系統(tǒng)可以按照與以上實(shí)施例7-10中任意一個所述的系統(tǒng)相似的方法生產(chǎn)含有約86.1毫克Sirna-027的藥物送遞系統(tǒng)。這類藥物送遞系統(tǒng)以每天約49.7孩支克至每天約4970;敞克的速率釋;^Sirna-027?？捎萌缟纤龅捏w外和/或體內(nèi)分析測量釋i文速率。將Sirna-027藥物送遞系統(tǒng)放置于眼玻璃體中，可在單次給藥后提供至少約30天的治療效果，例如新生血管形成等疾患的治療。在更長的時間段內(nèi)可觀察到諸如視力和眼內(nèi)壓的患者功能的改善。實(shí)施例17含有哌加他尼鈉的聚合物藥物送遞系統(tǒng)可以按照與以上實(shí)施例7-10中任意一個所述的系統(tǒng)相似的方法生產(chǎn)含有約250微克哌加他尼鈉的藥物送遞系統(tǒng)。這類藥物送遞系統(tǒng)以每天約0.15微克至每天約14.5微克的速率釋放哌加他尼鈉?？捎萌缟纤龅捏w外和/或體內(nèi)分析測量釋放速率。將哌加他尼鈉藥物送遞系統(tǒng)放置于眼玻璃體中，可在單次給藥后提供至少約30天的治療效果，例如新生血管形成等疾患的治療。在更長的時間段內(nèi)可觀察到諸如視力和眼內(nèi)壓的患者功能的改善。實(shí)施例18含有雷帕霉素的聚合物藥物送遞系統(tǒng)可以按照與以上實(shí)施例7-10中任意一個所述的系統(tǒng)相似的方法生產(chǎn)含有約500微克雷帕霉素的藥物送遞系統(tǒng)。這類藥物送遞系統(tǒng)以每天約5微克的速率釋放雷帕霉素?？捎萌缟纤龅捏w外和/或體內(nèi)分析測量釋放速率。將雷帕霉素藥物送遞系統(tǒng)放置于眼玻璃體中，可在單次給藥后提供至少約九十天的治療效果，例如葡萄膜炎和年齡相關(guān)黃斑變性等疾患的治療。在更長的時間段內(nèi)可觀察到患者功能的改善和患者不適的減輕。上述實(shí)施例證明本發(fā)明藥物送遞系統(tǒng)可包含生物活性大分子治療藥劑，例如在該大分子治療藥劑在生理?xiàng)l件下從藥物送遞系統(tǒng)被釋放時，它們保持其三維結(jié)構(gòu)或保持由治療藥劑介導(dǎo)的治療活性相關(guān)的三維結(jié)構(gòu)。上述實(shí)施例還證明含有抗血管形成或抗血管新生的大分子治療藥劑如抑制VEGF和VEGFR相互作用的抑制劑的系統(tǒng)可以有效地治療需治療患者的一種或多種眼疾患如視網(wǎng)膜或其它后段疾患。與現(xiàn)有產(chǎn)品相比，本系統(tǒng)可有效治療一種或多種眼疾患，并且給予這些化合物的給藥次數(shù)更少。本發(fā)明還包括本文所公開的治療藥劑的任何一種或所有可能的組合在制造藥物如藥物送遞系統(tǒng)或含有該藥物送遞系統(tǒng)的組合物中的用途，該藥物用于治療一種或多種包括上述眼疾患的眼疾患。本文所引用的全部參考文獻(xiàn)、文章、出版物和專利以及專利申請通過引用的方式全文納入本文。盡管已就不同具體實(shí)施例和實(shí)施方案對本發(fā)明進(jìn)行了描述，但是應(yīng)該理解的是本發(fā)明并不僅限于此，并且可在下列權(quán)利要求的范圍內(nèi)以各種方式實(shí)施本發(fā)明。權(quán)利要求1.一種持續(xù)釋放的眼內(nèi)藥物送遞系統(tǒng)，包括包括非神經(jīng)毒性大分子治療藥劑的治療組分；以及與治療組分相聯(lián)合的聚合物組分，以便在藥物送遞系統(tǒng)放置于眼中后將治療組分釋放至個體的眼內(nèi)達(dá)至少約一周。2，根據(jù)權(quán)利要求l的系統(tǒng)，其中所述聚合物組分包括可生物降解聚合物或可生物降解共聚物，所述治療組分與聚合物組分相聯(lián)合而成為多個可生物降解的顆粒。3.根據(jù)權(quán)利要求l的系統(tǒng)，其中所述聚合物組分包括可生物降解聚合物或可生物降解共聚物，所述治療組分與聚合物組分相聯(lián)合而成為可生物降解的植入物。4.根據(jù)權(quán)利要求l的系統(tǒng)，其中所述治療組分包括選自下列的大分子治療藥劑抗細(xì)菌藥劑、抗血管形成藥劑、抗炎藥劑、神經(jīng)保護(hù)藥劑、生長因子抑制劑、生長因子、細(xì)胞因子、降眼內(nèi)壓藥劑、眼出血治療藥劑、以及它們的組合。5.根據(jù)權(quán)利要求l的系統(tǒng)，其中所述治療組分包括選自下列的大分子治療藥劑肽、蛋白、抗體、抗體片段和核酸。6.根據(jù)權(quán)利要求l的系統(tǒng)，其中所述治療組分包括短干擾核糖核酸或寡核苷酸適體。7.根據(jù)權(quán)利要求6的系統(tǒng)，其中所述短干擾核糖核酸有效地抑制細(xì)胞產(chǎn)生血管內(nèi)皮生長因子或血管內(nèi)皮生長因子受體。8.根據(jù)權(quán)利要求1的系統(tǒng)，其中所述治療組分包括選自下列的抗血管形成蛋白內(nèi)皮抑制素、制管張素、腫瘤血管形成抑制因子、色素上皮衍生因子、和一種含有與抗體的Fc部分偶聯(lián)在一起的VEGF受體的胞外結(jié)構(gòu)域的融合蛋白。9.根據(jù)權(quán)利要求1的系統(tǒng)，其中所述治療組分包括選自下列的抗體抗血管內(nèi)皮生長因子抗體、抗血管內(nèi)皮生長因子受體抗體、抗整聯(lián)蛋白抗體、它們的片段、以及它們的組合。10.根據(jù)權(quán)利要求l的系統(tǒng)，其中所述治療組分包括可與血管內(nèi)皮生長因子165結(jié)合的寡核苷酸適體。11.根據(jù)權(quán)利要求l的系統(tǒng)，其中所述治療組分包括抑制尿激酶的肽。12.根據(jù)權(quán)利要求l的系統(tǒng)，其中所述治療組分包括選自下列的治療藥劑非類固醇抗炎藥劑、血管內(nèi)皮生長因子抑制劑、抗生素。13.根據(jù)權(quán)利要求l的系統(tǒng)，其中所述治療組分包括選自下列的藥劑阿奈可他、透明質(zhì)酸、透明質(zhì)酸酶、ranibizumab、喊加他尼、以及它們的組合。14.根據(jù)權(quán)利要求l的系統(tǒng)，其中所述治療組分包括選自下列的抗生素環(huán)孢霉素A、加替沙星、氧氟沙星、雷帕霉素、依匹那丁、以及它們的組合。15.根據(jù)權(quán)利要求l的系統(tǒng)，其中所述治療組分包括選自下列的大分子治療藥劑有效治療眼內(nèi)疾患的肽、蛋白、短干擾核糖核酸、抗體、抗體片段。16.根據(jù)權(quán)利要求l的系統(tǒng)，其中所述治療組分包括可與血管內(nèi)皮生長因子結(jié)合的單克隆抗體或其片段。17.根據(jù)權(quán)利要求l的系統(tǒng)，其中所述聚合物組分包括選自下列的聚合物可生物降解聚合物、不可生物降解聚合物、可生物降解共聚物、不可生物降解共聚物、以及它們的組合。18.根據(jù)權(quán)利要求l的系統(tǒng)，其中所述聚合物組分包括選自下列的聚合物聚乳酸(PLA)、聚羥乙酸(PGA)、聚丙交酯-共-乙交酯(PLGA)、聚酯、聚原酸酯、聚膦"秦、聚磷酸酯，聚己內(nèi)酯、明膠、膠原、它們的衍生物、以及它們的組合。19.根據(jù)權(quán)利要求l的系統(tǒng)，其中所述治療組分與聚合物組分以選自下列的植入物形式相聯(lián)合固體植入物、半固體植入物和粘彈性植入物。20.根據(jù)權(quán)利要求l的系統(tǒng)，其中所述治療組分與聚合物組分彼此聯(lián)合，以使得治療組分向眼內(nèi)的釋放通過選自下列的方法進(jìn)行擴(kuò)散、蝕解、溶解、滲透、以及它們的組合。21.根據(jù)權(quán)利要求l的系統(tǒng)，其中所述治療組分與聚合物組分彼此聯(lián)合，以使得當(dāng)所述系統(tǒng)放置于眼內(nèi)后，治療組分釋放至眼內(nèi)達(dá)約九十天至約一年的時間。22.根據(jù)權(quán)利要求l的系統(tǒng)，其中所述治療組分與聚合物組分彼此聯(lián)合，以使得當(dāng)系統(tǒng)放置于眼內(nèi)后，治療組分釋放至眼內(nèi)達(dá)一年以上的時間。23.根據(jù)權(quán)利要求l的系統(tǒng)，其中所述治療組分，除非神經(jīng)毒性大分子治療藥劑以外，還包括至少一種其他治療藥劑。24.根據(jù)權(quán)利要求l的系統(tǒng)，還包括賦形劑組分。25.根據(jù)權(quán)利要求l的系統(tǒng)，其中所述藥物送遞系統(tǒng)為擠壓組合物的形式，并且非神經(jīng)毒性大分子治療藥劑具有生物活性。26.根據(jù)權(quán)利要求l的系統(tǒng)，所述系統(tǒng)的結(jié)構(gòu)被設(shè)計(jì)為可放置于眼玻璃體內(nèi)。27.根據(jù)權(quán)利要求l的系統(tǒng)，所述系統(tǒng)的形式為桿劑、片劑和粒劑中的至少一種。28.—種組合物，包括根據(jù)權(quán)利要求1的系統(tǒng)和眼科學(xué)上可接受的載體組分。29.根據(jù)權(quán)利要求1的系統(tǒng)，其中所述治療組分與聚合物組分相聯(lián)合，以釋放一定量的大分子治療藥劑，這可以有效地使眼玻璃體中大分子治療藥劑的濃度為約0.2nM至約5jiM。30.根據(jù)權(quán)利要求1的系統(tǒng)，其中所述治療組分與聚合物組分相聯(lián)合，以便以約0.003pg/天至約5000jag/天的速率釋放治療有效量的大分子。31.—種生產(chǎn)持續(xù)釋放眼內(nèi)藥物送遞系統(tǒng)的方法，包括使非神經(jīng)毒性大分子治療藥劑與聚合物材料相結(jié)合，以形成適于放置于個體眼內(nèi)的藥物送遞系統(tǒng)，所述藥物送遞系統(tǒng)在被放置于眼內(nèi)后可將大分子治療藥劑有效釋放至眼內(nèi)達(dá)至少約一周。32.根據(jù)權(quán)利要求31的方法，其中所述結(jié)合的大分子治療藥劑和聚合物材料為顆?；旌衔锏男问剑⑶宜龇椒ㄟ€包括擠壓所述混合物以形成擠壓組合物。33.根據(jù)權(quán)利要求32的方法，其中所述大分子治療藥劑在被釋放至眼內(nèi)后保持其生物活性。34.根據(jù)權(quán)利要求32的方法，還包括使擠壓組合物形成具有適于放置于眼玻璃體內(nèi)的結(jié)構(gòu)的一群聚合物顆粒或一群植入物。35.根據(jù)權(quán)利要求31的方法，其中所述聚合物材料包括可生物降解聚合物、不可生物降解聚合物或它們的組合。36.根據(jù)權(quán)利要求31的方法，其中所述大分子治療藥劑選自肽、蛋白、短干擾核糖核酸、抗體、抗體片段、以及它們的組合，所述聚合物材料包括選自下列的可生物降解聚合物聚丙交酯、聚丙交酯-共-乙交酯、聚酯、聚原酸酯、聚膦溱、聚磷酸酯，聚己內(nèi)酯、明膠、膠原、以及它們的組合，所述方法還包括擠壓大分子治療藥劑和聚合物材料的混合物以形成眼內(nèi)植入物。37.根據(jù)權(quán)利要求31的方法，其中進(jìn)行所述的結(jié)合以形成藥物送遞系統(tǒng)，所述藥物送遞系統(tǒng)以約0.003pg/天至約5000pg/天的速率向眼內(nèi)釋放大分子治療藥劑。38.—種改善或維持患者眼視力的方法，包括將根據(jù)權(quán)利要求l的藥物送遞系統(tǒng)放置于個體的眼內(nèi)的步驟。39.根據(jù)權(quán)利要求38的方法，其中所述治療組分包括選自下列的治療藥劑抗血管形成藥劑、眼出血治療藥劑、非類固醇抗炎藥劑、生長因子抑制劑、生長因子、細(xì)胞因子、抗體、寡核苷酸適體、siRNA分子和抗生素。40.根據(jù)權(quán)利要求38的方法，其中所述方法可有效治療視網(wǎng)膜眼疾患。41.根據(jù)權(quán)利要求40的方法，其中所述眼疾患包括視網(wǎng)膜損害。42.根據(jù)權(quán)利要求40的方法，其中所述眼疾患為青光眼或增生性玻璃體視網(wǎng)膜病變。43.根據(jù)權(quán)利要求38的方法，其中所述系統(tǒng)被放置于眼后段。44.根據(jù)權(quán)利要求38的方法，其中使用套針或注射器將所述系統(tǒng)放置于眼內(nèi)。45.根據(jù)權(quán)利要求38的方法，其中所述藥物送遞系統(tǒng)包括含有雷帕霉素的可生物降解植入物，并且將植入物放置于眼內(nèi)可提供對選自葡萄膜炎和黃斑變性的眼疾患的治療。46.根據(jù)權(quán)利要求45的方法，其中所述植入物被放置于眼內(nèi)以治療年齡相關(guān)黃斑變性。47.根據(jù)權(quán)利要求38的方法，其中所述藥物送遞系統(tǒng)包括可生物降解植入物，所述可生物降解植入物含有血管內(nèi)皮生長因子和血管內(nèi)皮生長因子受體之間相互作用的抑制劑，并且將植入物放置于眼內(nèi)可有效治療眼部新生血管形成。全文摘要生物相容性眼內(nèi)藥物送遞系統(tǒng)，包括非神經(jīng)毒性大分子治療藥劑和為植入物、微粒、一群植入物或微粒以及它們的組合形式的聚合物組分。大分子治療藥劑以生物活性形式釋放，例如治療藥劑在被釋放至患者眼中時可保持其三維結(jié)構(gòu)，或治療藥劑的三維結(jié)構(gòu)可有所變化但保持其治療活性。治療藥劑可選自抗血管形成藥劑、眼出血治療藥劑、非類固醇抗炎藥劑、生長因子抑制劑(例如VEGF抑制劑)、生長因子、細(xì)胞因子、抗體、寡核苷酸適體、siRNA分子和抗生素。植入物可被放置于眼內(nèi)以治療或緩解一種或多種諸如視網(wǎng)膜損害的眼疾患的發(fā)生，其中包括青光眼和增生性玻璃體視網(wǎng)膜病變。文檔編號A61K9/00GK101102733SQ200580022023公開日2008年1月9日申請日期2005年4月20日優(yōu)先權(quán)日2004年4月30日發(fā)明者G·W·德弗里斯,J·埃德爾曼,L·T·斯帕達(dá),P·M·休斯,P·巴修,S·M·惠特卡普,T·馬隆,W·M·布蘭達(dá)申請人:阿勒根公司