專利名稱：ospemifene的新口服制劑的制作方法
技術領域：
本發(fā)明涉及包含ospemifene或緊密相關化合物作為活性組分的液體或半固體口服藥物制劑。
背景技術：
在本文中為了描述發(fā)明背景而使用的出版物和其它材料，特別是為了提供實施方面的另外細節(jié)而使用的出版物和其它材料，引入本文以供參考。
“SERM”(選擇性雌激素受體調節(jié)劑)既具有雌激素樣性質，也具有抗雌激素性質(Kauffman & Bryant，1995)。這樣的作用可以是組織特異性的，如他莫昔芬(tamoxifen)和托瑞米芬(toremifene)的情況，它們在骨中具有雌激素樣作用，在子宮和肝臟中具有部分雌激素樣作用，在乳腺癌中具有純的抗雌激素作用。雷洛昔芬和屈洛昔芬與他莫昔芬和托瑞米芬類似，除了它們的抗雌激素性質占優(yōu)勢。根據公開的信息，很多SERM更有可能引起絕經癥狀而不是防止絕經癥狀。然而，它們在老年女性中具有其它重要益處它們降低總膽固醇和LDL膽固醇，因此能降低心血管疾病危險性，并且它們可預防骨質疏松，以及抑制絕經后婦女中乳腺癌生長。也有正在研制過程之中的幾乎純的抗雌激素。
Ospemifene是式(I)化合物的Z-異構體
并且其是托瑞米芬的主要代謝物之一，已知其是雌激素激動劑和拮抗劑(Kangas，1990；國際專利公開WO 96/07402和WO 97/32574)。該化合物還稱為(去氨基羥基)托瑞米芬，并且還稱為代碼FC-1271a。在傳統(tǒng)激素試驗中(Kangas，1990)，Ospemifene具有較弱的雌激素和抗雌激素作用。在實驗模型以及人志愿者中，其具有抗骨質疏松作用，并且其降低總膽固醇和LDL膽固醇水平(國際專利公開WO96/07402和WO 97/32574)。在動物乳腺癌模型中，其在乳腺癌發(fā)展的早期階段還具有抗腫瘤活性。Ospemifene還是第一個SERM，已經表明，在健康婦女中，其在更年期綜合征中具有有益作用。WO02/07718公開了ospemifene在治療絕經后婦女中的一些更年期病癥，即陰道干燥和性功能障礙中的應用。公開的專利申請WO 03/103649描述了ospemifene在抑制萎縮，以及治療或預防婦女，尤其是在絕經期間或之后的婦女中的萎縮相關疾病或病癥中的應用。
發(fā)明目的和概述本發(fā)明的目的是提供含有ospemifene的改善的藥物制劑，其中藥物吸收有實質性提高，并且血漿水平的可變性有實質性降低，因此，本發(fā)明涉及液體或半固體口服藥物制劑，其包含式(I)所示的治療活性化合物 或其幾何異構體、立體異構體、可藥用鹽、其酯或其代謝物與可藥用載體。
附圖簡述

圖1表示的是，給予60mg單一劑量的ospemifene后，ospemifene的血清濃度與時間的關系，其中ospemifene是作為60mg片劑(圓圈)、兩粒硬明膠30mg膠囊(三角)或溶液(星)給予的。
發(fā)明詳述在本文中，術語“液體制劑”特別是指溶液、具有分散在液體中的固體顆粒的懸浮液、具有分散在液體中的液體小滴的乳液或糖漿劑。
術語“半固體制劑”尤其是指凝膠劑和糊劑。
根據一個優(yōu)選的實施方案，液體藥物制劑是化合物I在合適的載體中的溶液，所述載體可以是一種載體或幾種載體的混合物。式I化合物在水中具有非常低的溶解度。因此，載體應當優(yōu)選包含一種或多種親脂性組分。為了獲得提高的生物利用度，優(yōu)選使用可消化的脂質例如甘油三酯、甘油二酯、脂肪酸、磷脂等來代替不消化的油類例如礦物油(Porter和Charman，2001)。其中一組特別的有用載體或組分可以是膽烷衍生物。US專利4,117,121公開了一組用于降低膽固醇水平和提高膽汁流動的膽烷衍生物。然而，提高生物利用度組分不限于上述那些。
根據另一個優(yōu)選的實施方案，液體藥物制劑是化合物I的細固體顆粒在液體中的懸浮液。液體可以是親脂性或親水性液體或幾種液體的混合物。所述液體還可以包含溶解的組分。通過降低分散的藥物化合物的粒徑，就增加了用于消化和藥物釋放的表面積。
優(yōu)選地，至少90％的藥物應當具有小于150微米的粒徑，并且50％的藥物應當具有小于25微米的粒徑。尤其優(yōu)選的是，90％的藥物應當具有小于50微米的粒徑，并且50％的藥物應當具有小于15微米的粒徑。
根據第三個優(yōu)選的實施方案，液體制劑是乳液。因為化合物I的水溶解度非常低，乳液優(yōu)選是親脂相(例如化合物I在親脂性液體中的溶液)在水相中的分散體(水包油乳液)。乳液可包含另外的組分例如穩(wěn)定劑(表面活性劑)、乳化劑和增稠劑。根據特別優(yōu)選的實施方案，乳液是微乳液或納米乳液。與常規(guī)乳液不同，微乳液和納米乳液是各向同性的、透明的和熱力學穩(wěn)定的。分散的小滴的平均大小，在微乳液中，一般為約10000nm或更低，在納米乳液中，一般為100nm或更低。
根據第四個優(yōu)選的實施方案，液體制劑是糖漿劑。半固體口服制劑的典型實例是凝膠劑和糊劑。凝膠是通過把膠凝劑例如明膠或多糖加到包含化合物I的溶液、懸浮液或乳液中產生的。根據一個優(yōu)選的實施方案，凝膠是通過將膠凝劑加到根據EP 760651B 1的微乳液中而產生的。
對于很多劑量，雖然液體制劑例如溶液、乳液和懸浮液可以包裝在較大的瓶中，但是優(yōu)選將藥物制劑包裝成單位劑型，例如膠囊。這樣的膠囊制劑是所謂的軟凝膠膠囊。軟明膠膠囊(或軟凝膠膠囊)由在單片外殼例如明膠殼內部的液體或半固體基質構成。在膠囊填充的基質中，藥物化合物自身可以在溶液、懸浮液或乳液中。填充基質的特征可以是親水性的(例如聚乙二醇)或親脂性的(例如甘油三酯、植物油)或親水性組分和親脂性組分的混合物。
近幾年，在填充基質的制劑中已經有了顯著進步。作為可提及的實例，藥物的微乳液或納米乳液作為前濃縮物包囊在膠囊中。這是指填充基質是濃縮的微乳液或納米乳液，即包含疏水性藥物的親脂性液體、少量親水性液體和表面活性劑的組合?？诜o藥之后，微乳液將在胃腸液中被稀釋?；蛘?，基質可僅包含組分，即藥物、液體或液體混合物以及一種或多種表面活性劑。在給藥時，組分會在胃腸液中自動產生微乳液(或納米乳液)。
軟凝膠膠囊由例如明膠、水和增塑劑構成。其可以是透明的或不透明的，并且如果需要的話，可以是著色和矯味的。不需要防腐劑，這是因為終產品中的低的水活度。軟凝膠可以用耐腸溶或延遲釋放材料包衣。
雖然實際上可以制成任何形狀的軟凝膠，但是通常選擇卵圓形或長方形來進行口服給藥。
當治療絕經期間或絕經后的婦女時，本發(fā)明改善的藥物制劑特別有用。然而，本發(fā)明方法不限于該年齡組的婦女。
應當理解，術語“代謝物”包括已經發(fā)現或有待發(fā)現的任何ospemifene或(去氨基羥基)托瑞米芬代謝物?？商峒暗倪@樣的代謝物的實例是在Kangas(1990)第9頁中提及的氧化代謝物(TORE VI、TORE VII、TORE XVIII、TORE VIII、TORE XIII)，尤其是TOREVI和TORE XVIII，以及該化合物的其它代謝物。ospemifene的最重要代謝物是4-羥基ospemifene，其具有下式
化合物(I)的異構體的混合物的應用應當也包括在本發(fā)明內。
化合物(I)優(yōu)選是ospemifene。
本發(fā)明的改善藥物制劑可用于ospemifene的任何應用，尤其是當將該化合物用于治療或預防骨質疏松或者用于治療或預防與皮膚萎縮，尤其是上皮或粘膜萎縮有關的癥狀時。
可通過給予ospemifene來抑制的特定形式的萎縮是泌尿生殖萎縮。與泌尿生殖萎縮有關的癥狀可分成兩個小組泌尿癥狀和陰道癥狀?？商峒暗拿谀虬Y狀的實例包括排尿障礙、排尿困難、血尿癥、尿頻、尿急感、尿道感染、尿道炎癥、夜尿癥、尿失禁、緊迫性尿失禁和不隨意尿滲漏。可提及的陰道癥狀的實例有刺激、瘙癢、灼熱、疾病性排出物(maladorous discharge)、感染、白帶、外陰瘙癢、壓迫感和性交后出血。
根據以前的數據，預計ospemifene的最佳臨床劑量高于每天25mg，并且低于每天100mg。特別優(yōu)選的推薦日劑量為30-90mg。在較高劑量(每天100和200mg)，ospemifene表現出的性質更類似于他莫昔芬和托瑞米芬。由于根據本發(fā)明方法提高了生物利用度，所以可以預計采用低于以前的推薦劑量的劑量就能達到同樣的療效。
在下面的非限制性實施例中更詳細地公開本發(fā)明。
實施例進行臨床研究來評價作為片劑、硬明膠膠囊和溶液給予的ospemifene的生物利用度。
年齡為18-35歲的健康男性白種人(Caucasian)個體(n＝23)接受3個不同試驗，其中對他們給予a)兩粒硬明膠膠囊，每粒含有30mgospemifene；b)一片含有60mg ospemifene的片劑；或c)3.7g含有60mg ospemifene的溶液。在c)中，溶劑是乙醇-PEG-丙二醇(2.7∶1∶2.5)混合物。各個試驗彼此通過持續(xù)至少1周的無藥期(washout)隔開。為了確定血清ospemifene濃度，在每一試驗期間，在給藥后的幾個時間點采集血樣。使用反相HPLC，在光化學激活后檢測熒光性，來測定血清ospemifene濃度。
結果如圖1所示，該圖表明了，給予60mg單一口服劑量的ospemifene后，ospemifene的平均血清濃度與時間的關系，其中ospemifene是作為兩粒硬明膠30mg膠囊(三角)、一個60mg片劑(圓圈)或一劑含60mg ospemifene的溶液(星)給予的。可以看出，給予溶液后的峰值濃度(700ng/mL)顯著高于給予片劑和硬膠囊之后的峰值濃度，給予片劑和硬膠囊之后的峰值濃度很類似，分別為280和277ng/mL。因此，與片劑和硬膠囊的AUC-值(約2000ng h/mL)相比，給予溶液之后的AUC-值(約3000ng h/mL)要高的多。因此，可以得出，與片劑和硬膠囊相比，ospemifene從溶液中的吸收要快得多，并且生物利用度要高的多。此外，藥動學參數的可變性降低了。
應當理解，本發(fā)明方法可以以多個不同實施方案的形式采用，本申請僅公開了其中的幾個。對于本領域技術人員來說顯而易見的是，存在其它實施方案，并且不背離本發(fā)明的精神。因此，所描述的實施方案是舉例說明性的，并且應當不理解為限制性的。
參考文獻Kangas L.托瑞米芬代謝物的生物化學和藥理學作用.CancerChemother Pharmacol 278-12，1990.
Kauffman RF，Bryant HU.選擇性雌激素受體調節(jié)劑.Drug NewsPerspect 8531-539，1995.
Christopher J H Porter和William N Charman.用于口服給藥的基于脂質的制劑提高生物利用度的機會和親脂性藥物的脂蛋白靶向.J.ofReceptor and Signal Transduction Research，21(2&3)，215-257(2001)。
權利要求
1.液體或半固體口服藥物制劑，其包含式(I)所示的治療活性化合物 或其幾何異構體、立體異構體、可藥用鹽、其酯或其代謝物與可藥用載體。
2.權利要求1的藥物制劑，其中化合物(I)是ospemifene。
3.權利要求1的藥物制劑，其中所述制劑是溶液。
4.權利要求1的藥物制劑，其中所述制劑是懸浮液。
5.權利要求1的藥物制劑，其中所述制劑是乳液。
6.權利要求5的藥物制劑，其中所述乳液是微乳液或納米乳液。
7.權利要求1的藥物制劑，其中所述制劑是糖漿劑。
8.權利要求1的藥物制劑，其中所述制劑是凝膠劑。
9.權利要求1的藥物制劑，其中所述制劑是糊劑。
10.權利要求1的藥物制劑，其中所述制劑包裝成單位劑型。
11.權利要求10的藥物制劑，其中所述劑型是在軟膠囊中包囊的制劑。
12.權利要求1的藥物制劑，其中所述載體包括膽汁流動促進劑。
全文摘要
本發(fā)明涉及液體或半固體口服藥物制劑，其包含式(I)所示的治療活性化合物或其幾何異構體、立體異構體、可藥用鹽、其酯或其代謝物與可藥用載體。
文檔編號A61K31/085GK1950071SQ200580014008
公開日2007年4月18日 申請日期2005年3月2日 優(yōu)先權日2004年5月4日
發(fā)明者V·-M·萊托拉, M·安蒂拉 申請人:霍爾莫斯醫(yī)療有限公司