專利名稱：Pdeⅲ抑制劑用于降低患有心力衰竭的哺乳動(dòng)物的心臟大小的用途的制作方法
發(fā)明
背景技術(shù)：
領(lǐng)域本發(fā)明是關(guān)于III型磷酸二酯酶(phosphodiesterase type III)(PDE III)抑制劑或“Ca2+敏化劑(sensitizing agent)”或其藥學(xué)上可接受的衍生物用于制備降低患有心力衰竭的患者的心臟大小的藥物的用途。
現(xiàn)有技術(shù)靜脈內(nèi)正性心肌收縮劑在急性心力衰竭的處理中起重要作用，并常可導(dǎo)致患有擴(kuò)張型心肌癥(DCM)的犬得到短期改善。許多患DCM的犬具有令人非常警惕的預(yù)后情況(Monnet等人，1995)，尤其是通常經(jīng)歷很短存活時(shí)間的德伯曼犬(Dobermanns)(Calvert等人，1982；Calvert等人，1997)。雖然患DCM的犬的生命研究的次分析(subanalysis)表明那些接受依那普利(enalapril)治療失敗的犬與安慰劑組相比時(shí)間上有了改善(存活時(shí)間分別為142.8天對(duì)56.5天)(Ettinger等人，1998)，但觀察治療作用對(duì)患DCM犬的生存時(shí)間的影響的研究仍很少?？偟目磥?lái)，在許多試驗(yàn)揭示盡管口服正性心肌收縮劑對(duì)短期血液動(dòng)力學(xué)有益處但是對(duì)生存時(shí)間具有副作用之后(Packer等人，1991；Cowley及Skene，1994)，近年來(lái)其在治療慢性心力衰竭人類患者方面已失去有利地位。近來(lái)已經(jīng)提出鈣敏化劑可導(dǎo)致正性心肌收縮作用而不會(huì)產(chǎn)生一些與諸如多巴酚丁胺(dobutamine)、氨力農(nóng)(amrinone)及米力農(nóng)(milrinone)的更傳統(tǒng)正性心肌收縮劑相關(guān)的副作用(包括鈣超載)。
匹莫苯(Pimobendan)是具有鈣敏化作用及一定III型磷酸二酯酶抑制作用的強(qiáng)心擴(kuò)張劑(inodilator)化合物。鈣敏化劑是通過(guò)改變鈣與肌鈣蛋白-C(troponin-C)的結(jié)合使得收縮性蛋白對(duì)現(xiàn)存胞內(nèi)鈣敏感達(dá)成其正性心肌收縮作用，而非通過(guò)增加進(jìn)入心肌細(xì)胞內(nèi)的鈣達(dá)成該作用。因此通過(guò)鈣敏化作用所產(chǎn)生的正性心肌收縮作用可以避免一些胞內(nèi)鈣超載所產(chǎn)生的副作用。胞內(nèi)鈣含量增加與心律不齊及猝死趨勢(shì)的增加有關(guān)。臨床試驗(yàn)表明，患心力衰竭的人類患者長(zhǎng)期以口服方式服用匹莫苯可改善運(yùn)動(dòng)耐受性及生活品質(zhì)，而對(duì)存活時(shí)間無(wú)明顯副作用(Kubo等人，1992；Katz等人，1992)。
已知心力衰竭的進(jìn)程與心臟大小的增加有關(guān)。在擴(kuò)張型心肌癥(DCM)中，左心室壁厚度與心房(chamber)直徑的比例是減少的，而二尖瓣(mitral)及三尖瓣(tricuspid)環(huán)帶圓周按照心房擴(kuò)張程度的比例增加。DCM可能主要由諸如基因異常或其次由諸如瓣膜功能不足產(chǎn)生，此二者均導(dǎo)致心容積超載。然而，DCM通常包含心臟重塑作用，該作用可定義為基因表達(dá)、分子、細(xì)胞及間質(zhì)的變化，這些變化在臨床上表現(xiàn)為心臟大小、形狀及功能變化。心臟重塑作用通常是不良征召，且與心力衰竭的進(jìn)程相聯(lián)系。逆轉(zhuǎn)心臟重塑作用是心力衰竭治療的目的。
心力衰竭治療傳統(tǒng)上主要集中于癥狀緩解而非集中于處理根本的疾病問(wèn)題。
本發(fā)明的根本問(wèn)題在于提供一種藥物，該藥物可重塑心臟的大小以降低患有冠心病的患者死亡的危險(xiǎn)。詳言之，本發(fā)明的根本問(wèn)題在于提供一種藥物，該藥物可減小心臟的大小以降低患有心力衰竭的患者死亡的危險(xiǎn)。
發(fā)明簡(jiǎn)述已驚人地發(fā)現(xiàn)，III型磷酸二酯酶(PDE III)抑制劑及/或Ca2+敏化劑或其藥學(xué)上可接受的衍生物可用于制備降低患有心力衰竭的患者的心臟大小的藥物。
而且，本發(fā)明是關(guān)于一種降低患有心力衰竭的患者的心臟大小的方法，該方法包括給藥于該患者有效量的PDE III抑制劑或其藥學(xué)上可接受的衍生物。
此外，本發(fā)明是關(guān)于一種包含包裝材料的制品，其中含有有效減小患有心力衰竭的患者的心臟大小的組合物，且該包裝材料包含標(biāo)簽，其指示該組合物可用于降低患有心力衰竭的患者的心臟大小，其中該組合物包含至少一種PDE III抑制劑或Ca2+敏化劑或其藥學(xué)上可接受的衍生物。
附圖的簡(jiǎn)單說(shuō)明

圖1顯示患有擴(kuò)張型心肌癥的英國(guó)可卡犬(English cocker)的側(cè)面胸部射線照片，顯示肺泡水腫及心臟增大。
圖2a及2b顯示圖1中的同一犬在用呋塞米、依那普利、地高辛及匹莫苯治療四個(gè)月后的胸部射線照片。
圖3顯示用匹莫苯(每一左側(cè)黑色柱)或貝那普利(每一右側(cè)灰色柱)治療的犬在第0、7及56天的心功能不足評(píng)分(ISACHC)。
圖4顯示用匹莫苯(左側(cè)黑色柱)或貝那普利(右側(cè)灰色柱)治療的犬在第56天時(shí)的整體臨床效果。
圖5顯示用匹莫苯(上部-○-曲線)或貝那普利(下部-□-曲線)治療的犬的存活函數(shù)(56天治療期間)。
圖6顯示用匹莫苯(430天期間/上部-○-曲線)或貝那普利(228天期間/下部-□-曲線)治療的犬的存活函數(shù)。
圖7顯示相對(duì)于經(jīng)貝那普利治療的犬(+0.22v)經(jīng)匹莫苯治療的犬平均心臟大小減少(-0.15v)的曲線。
發(fā)明詳述本發(fā)明是關(guān)于III型磷酸二酯酶(PDE III)抑制劑，優(yōu)選是PDE III抑制劑、Ca2+敏化劑，或還表現(xiàn)出鈣敏化作用(Ca2+敏化劑)的PDE III抑制劑，或其藥學(xué)上可接受的衍生物用于制備降低患有心力衰竭的患者的心臟大小的藥物上的用途。
用于上文及下文中的術(shù)語(yǔ)“PDE III抑制劑”是指III型磷酸二酯酶(PDE)抑制劑，其可防止cAMP分解為5′AMP并因此維持cAMP對(duì)蛋白激酶及其他第二信使活化的作用。
PDE III抑制劑的作用是作為常規(guī)正性心肌收縮劑及血管舒張劑，其可減輕心力衰竭患者的后負(fù)荷，使其感覺較好。
術(shù)語(yǔ)Ca2+敏化劑是指能增加心臟收縮性蛋白的Ca2+敏感性的化合物，意即在給定Ca2+濃度下增加所發(fā)展的收縮力。
優(yōu)選的PDE III抑制劑或Ca2+敏化劑是西洛他唑(cilostazol)、匹莫苯(pimobendan)、米力農(nóng)(milrinone)、左西孟旦(levosimendan)、氨力農(nóng)(amrinone)、依諾昔酮(enoximone)及匹羅昔酮(piroximone)TZC-5665或其藥學(xué)上可接受的鹽類、衍生物類、代謝物類或前藥類。最優(yōu)選為匹莫苯及左西孟旦，或其藥學(xué)上可接受的鹽類、衍生物類、代謝物類或前藥類。更優(yōu)選為匹莫苯及左西孟旦。更優(yōu)選為匹莫苯，其藥學(xué)上可接受的鹽類、衍生物類、代謝物類或前藥類。
匹莫苯即眾所周知的4，5-二氫-6-[2-(4-甲氧苯基)-1H-苯并咪唑-5-基]-5-甲基-3(2H)-噠酮，例如揭示于EP 008 391 B1中。左西孟旦為噠酮-二腈衍生物。詳言之，左西孟旦為眾所周知的(R)-[[4-(1，4，5，6-四氫-4-甲基-6-氧代-3-噠嗪基)苯基]腙]丙二腈，并早在例如GB 2228004、US 5,151,420及US5,569,657中已有所表述。
用于上文及下文中的術(shù)語(yǔ)“患者”是指患有心力衰竭的動(dòng)物或人。術(shù)語(yǔ)“患者”包括諸如靈長(zhǎng)類的哺乳動(dòng)物，包括人類。
除了靈長(zhǎng)類外，多種其他哺乳動(dòng)物亦可通過(guò)本發(fā)明方法進(jìn)行治療。例如，可治療下列哺乳動(dòng)物，包含(但不限于)牛、綿羊、山羊、馬、犬、貓、豚鼠、大鼠或其他?？?、綿羊科、馬科、犬科、貓科，嚙齒科或鼠科動(dòng)物。然而，該方法亦可用于諸如鳥類的其他動(dòng)物身上。
優(yōu)選是人類患者、犬、貓及馬。人類患者為患有心力衰竭的女性或男性。通常這些人是年齡在6至80歲之間，優(yōu)選是30至65歲之間的兒童、青年人、成年人或老年人。
用于上文及下文中的術(shù)語(yǔ)“心力衰竭”是指任何心臟收縮病癥或心臟病。臨床表現(xiàn)通常是心臟細(xì)胞及分子成分變化及行使穩(wěn)態(tài)控制的介質(zhì)(mediator)變化的結(jié)果。心力衰竭通常伴有心臟大小的增加及心臟功能的退化。
患者所患有的心力衰竭主要是慢性充血性心力衰竭、由于因心跳停止所致心肌梗塞或心肌缺血而產(chǎn)生的心力衰竭。
用于上文及下文中的術(shù)語(yǔ)“降低心臟大小”是指降低患者的心臟大小，其可通過(guò)James W.Buchanan等人(Buchanan 1995)所建議的射線照片方法判定，并表示為椎骨心臟大小的相對(duì)變化。優(yōu)選地，在用PDE III抑制劑及/或Ca2+敏化劑治療時(shí)，該患者的相對(duì)平均椎骨心臟總數(shù)(vertebral heart sum(VHS))在10至100天內(nèi)減少了0.05至0.25，尤其是，在約60天內(nèi)減少了約0.15。
本文所用的術(shù)語(yǔ)“有效量”意謂當(dāng)該P(yáng)DE III抑制劑或Ca2+敏化劑以單劑型給藥時(shí)足以降低心臟大小的量。
該P(yáng)DE III抑制劑及/或Ca2+敏化劑優(yōu)選與第二活性治療劑組合給藥。該第二活性治療劑優(yōu)選選自鈣離子通道阻斷劑、ACE抑制劑、利尿劑、血小板抑制劑、β阻斷劑及血管緊張素II拮抗劑、醛固酮(aldosterone)拮抗劑、洋地黃苷(digitalis glycosides)、抗心律不齊劑或利尿劑。尤其是·其中鈣離子通道阻斷劑選自地爾硫卓(diltiazem)、維拉帕米(verapamil)及非洛地平(felodipine)或其藥學(xué)上可接受的衍生物；及/或·其中ACE抑制劑選自?shī)W馬曲拉(omapatrilat)、MDL100240、阿拉普利(alacepril)、貝那普利(benazepril)、卡托普利(captopril)、西拉普利(cilazapril)、地拉普利(delapril)、依那普利(enalapril)、依那普利拉(enalaprilat)、福辛普利(fosinopril)、福辛普利拉(fosinoprilat)、咪達(dá)普利(imidapril)、賴諾普利(lisinopril)、培哚普利(perindopril)、喹普利拉(quinapril)、雷米普利(ramipril)、雷米普利拉(ramiprilat)、醋酸沙拉新(saralasin acetate)、替莫普利(temocapril)、群多普利(trandolapril)、群多普利拉(trandolaprilat)、西那普利(ceranpril)、莫西普利(moexipril)、喹那普拉(quinaprilat)及螺普利(spirapril)或其藥學(xué)上可接受的衍生物；及/或·其中β阻斷劑選自比索洛爾(bisoprolol)、卡維地洛(carvediol)、美托洛爾(metoprolol)、普萘洛爾(propranolol)及噻嗎洛爾(timolol)或其藥學(xué)上可接受的衍生物，及/或·其中血管緊張素II拮抗劑選自醋酸沙拉新、坎地沙坦西酯(candesartan cilexetil)、纈沙坦(valsartan)、坎地沙坦(candesartan)、氯沙坦鉀(losartan potassium)、依普羅沙坦(eprosartan)、厄貝沙坦(irbesartan)、他索沙坦(tasosartan)、泊米沙坦(pomisartan)及替米沙坦(telmisartan)或其藥學(xué)上可接受的衍生物，及/或·其中醛固酮拮抗劑選自螺內(nèi)酯(spironolactone)、依普利酮(eplerenone)、坎利酮(canrenone)、坎利酮鉀或其藥學(xué)上可接受的衍生物，及/或·其中抗心律不齊劑選自胺碘酮(amiodarone)、betrylium、丙吡胺(disopyramide)、多非利特(dofetilide)、氟尼卡(flecainide)、伊布利特(ibutilide)、美西律(mexiletine)、妥卡尼(tocainide)、普魯卡因胺(procainamide)、普羅帕酮(propafenone)、奎尼丁(quinidine)、索他洛爾(sotalol)或其藥學(xué)上可接受的衍生物；及/或·其中利尿劑選自呋塞米(furosemide)、托拉塞米(torasemide)、布美他尼(bumetanide)、依他尼酸(etacrynic acid)、阿佐塞米(azosemide)、莫唑胺(muzolimine)、吡咯他尼(piretanide)、曲帕胺(tripamide)、芐氟噻嗪(bendroflumethazide)、氯噻嗪(chlorothiazide)、氫氯噻嗪(hydrochlorothiazide)、氫氟噻嗪(hydroflumethiazide)、甲氯噻嗪(methychlothiazide)、泊利噻嗪(polythiazide)、三氯噻嗪(trichlormethiazide)、氯噻酮(chlorthialidone)、吲噠帕胺(indapamide)、美托拉宗(metolazone)、喹乙宗(quinethazone)、依托唑啉(etozolin)、氨苯蝶啶(triamteren)、阿米洛利(amiloride)或其藥學(xué)上可接受的衍生物；及/或·其中洋地黃苷選自地高辛(digoxin)、洋地黃毒苷(digitoxin)、毒毛花苷G(g-strophantin)、β-甲基地高辛(β-methyldigoxin)、β-乙酰基地高辛(β-acetyldigoxin)或其藥學(xué)上可接受的衍生物。
最優(yōu)選將PDE III抑制劑或Ca2+敏化劑，尤其為匹莫苯或左西孟旦，更佳是匹莫苯，與一種或多種選自以下的藥物一起給藥一種或多種ACE抑制劑、一種或多種利尿劑及一種或多種洋地黃苷。
本發(fā)明的化合物可以諸如下列形式的口服劑型給藥片劑、膠囊劑(各膠囊包含緩慢釋放或延時(shí)釋放的制劑(formulation))、丸劑、散劑、顆粒、酏劑、酊劑、懸浮劑、糖漿及乳劑。這些化合物亦可以靜脈內(nèi)(推注或輸液)、腹膜內(nèi)、皮下或肌肉內(nèi)方式給藥，所有方式都使用為一般藥學(xué)技術(shù)者所熟知的劑型。這些化合物可單獨(dú)給藥，但通常根據(jù)給藥路徑及標(biāo)準(zhǔn)藥學(xué)實(shí)踐的選擇而與藥學(xué)載體一起給藥。
本發(fā)明中化合物的給藥方案當(dāng)然視已知因素而變化，諸如具體藥物的藥效特征及其給藥模式及途徑；接受者的物種、年齡、性別、健康狀況、醫(yī)療狀況及體重；癥狀的性質(zhì)及程度；當(dāng)前治療的種類；治療頻率；給藥途徑、患者的肝腎功能狀態(tài)、欲達(dá)到的效果。醫(yī)師或獸醫(yī)可決定及規(guī)定欲預(yù)防、逆轉(zhuǎn)或停止病癥進(jìn)程的所需藥物的有效量。
就大體用藥指導(dǎo)而言，當(dāng)各有效成分(優(yōu)選是匹莫苯或左西孟旦)用于達(dá)到指示的效果時(shí)，其日口服劑量范圍為約10μg/kg至10mg/kg，優(yōu)選為0.05mg/kg至5mg/kg，尤其為0.1mg/kg至2mg/kg。
匹莫苯最優(yōu)選是每天給藥約0.1mg/kg至1.5mg/kg。
PDE III抑制劑及/或Ca2+敏化劑可以單一日劑量給藥，或總?cè)談┝棵刻炜梢詢纱巍⑷位蛩拇畏謩┝拷o藥。
PDE III抑制劑及/或Ca2+敏化劑可經(jīng)由局部使用適當(dāng)鼻腔內(nèi)媒劑(vehicle)以鼻腔內(nèi)形式給藥，或以經(jīng)皮路徑使用經(jīng)皮貼劑給藥。當(dāng)以經(jīng)皮傳遞系統(tǒng)形式給藥時(shí)，整個(gè)劑量方案的劑量給藥當(dāng)然是持續(xù)給藥而非間歇給藥。
PDE III抑制劑及/或Ca2+敏化劑通常與適當(dāng)?shù)乃帉W(xué)稀釋劑、賦型劑或載體(本文共同稱作藥學(xué)載體)混合給藥，這些物質(zhì)是相對(duì)于所要給藥形式即口服片劑、膠囊、酏劑、糖漿等而適當(dāng)選擇，且PDE III抑制劑及/或Ca2+敏化劑與常規(guī)藥學(xué)實(shí)踐相一致。
例如，對(duì)以片劑或膠囊形式口服給藥而言，活性藥物成分可與口服的、無(wú)毒性的、藥學(xué)上可接受的惰性載體組合，該載體諸如乳糖、淀粉、蔗糖、葡萄糖、甲基纖維素、硬脂酸鎂、磷酸氫鈣、硫酸鈣、甘露糖醇、山梨糖醇等；對(duì)以液體形式口服給藥而言，口服藥物成分可與任何口服的、無(wú)毒性的，藥學(xué)上可接受的惰性載體組合，該載體諸如乙醇、甘油、水等。而且，必要時(shí)或必需時(shí)，亦可將適當(dāng)?shù)恼澈蟿?、?rùn)滑劑、崩解劑及著色劑加入該混合物中。適當(dāng)?shù)恼澈蟿┌ǖ矸?、明膠、諸如葡萄糖或β-乳糖的天然糖類、玉米甜味劑、諸如阿拉伯樹膠、黃蓍膠的天然及合成膠，或海藻酸鈉、羥甲基纖維素、聚乙二醇、蠟等。這些劑型中所用的潤(rùn)滑劑包括油酸鈉、硬脂酸鈉、硬脂酸鎂、苯甲酸鈉、醋酸鈉、氯化鈉等。崩解劑包括但不限于淀粉、甲基纖維素、瓊脂、膨潤(rùn)土、黃原膠等。
PDE III抑制劑及/或Ca2+敏化劑亦可以脂質(zhì)體傳遞系統(tǒng)形式給藥，諸如小單層微脂粒(vesicle)、大單層微脂粒、多層微脂粒。也可由諸如膽固醇、硬脂胺(stearylamine)或磷脂酰膽堿的多種磷脂形成脂質(zhì)體。
PDE III抑制劑及/或Ca2+敏化劑亦可與作為靶向藥物載體的可溶性聚合物偶合。這些聚合物可包括聚乙烯吡咯烷酮、吡喃共聚物、聚羥丙基甲基丙烯酰胺-苯酚、聚羥乙基天冬酰胺苯酚(polyhydroxyethylaspart-amidephenol)或經(jīng)棕櫚酰殘基取代的聚氧化乙烯聚賴氨酸(polyethyleneoxidepolylysine)。
此外，PDE III抑制劑及/或Ca2+敏化劑可與一類用于達(dá)成藥物的控制釋放作用的可生物降解聚合物偶合，例如，聚乳酸、聚乙醇酸、聚乳酸與聚乙醇酸的共聚物、聚ε-己內(nèi)酯、聚羥基丁酸、聚原酸酯、聚縮醛、聚二氫吡喃、聚氰基丙烯酸酯(polycyanoacylates)及水凝膠的交聯(lián)或兩親嵌段共聚物。
適于給藥的劑型(藥物組合物)每劑量單位可含有約1mg至約100mg的活性成分。
在這些藥物組合物中，活性成分通常占以組合物的總重量計(jì)約0.5-95％重量比的量存在。
明膠膠囊可含有活性成分及粉狀載體，諸如乳糖、淀粉、纖維素衍生物、硬脂酸鎂、硬脂酸及等。可使用類似稀釋劑以用于制備壓縮片劑。片劑與膠囊二者均可制成緩慢釋放產(chǎn)品以在數(shù)個(gè)小時(shí)期間內(nèi)提供藥物的持續(xù)釋放。壓縮片劑可涂覆糖衣或膜衣以掩蓋任何不愉快的氣味且保護(hù)片劑不與大氣接觸，或涂覆腸衣以選擇性地在胃腸道中崩解。
口服給藥的液體劑型可含有著色劑及調(diào)味劑以增加患者的接受性。
一般來(lái)說(shuō)，水、適當(dāng)?shù)挠?、鹽水、水性右旋糖(葡萄糖)及相關(guān)糖溶液及乙二醇(諸如丙二醇或聚乙二醇)是用于非經(jīng)腸溶液的適當(dāng)載體。非經(jīng)腸給藥的溶液優(yōu)選含有活性成分的水溶性鹽、適當(dāng)穩(wěn)定劑，及必要時(shí)的緩沖物質(zhì)。抗氧化劑是適當(dāng)?shù)姆€(wěn)定劑，諸如亞硫酸氫鈉、亞硫酸鈉或抗壞血酸，其可單獨(dú)使用或組合使用。亦可用檸檬酸及其鹽及EDTA鈉。此外，非經(jīng)腸溶液可含有防腐劑，諸如苯扎氯胺、對(duì)羥基苯甲酸甲酯或?qū)αu基苯甲酸丙酯及氯丁醇。
適當(dāng)?shù)乃帉W(xué)載體是如Reminqton′s Pharmaceutical Sciences，MackPublishing Company(此領(lǐng)域中的標(biāo)準(zhǔn)參考文章)中所述。
當(dāng)兩種或兩種以上前述第二治療劑與PDE III抑制劑及/或Ca2+敏化劑一起給藥時(shí)，鑒于治療劑組合給藥時(shí)的累加效應(yīng)或協(xié)同效應(yīng)，典型日劑量及典型劑型中的各成分量通常相對(duì)于藥物單獨(dú)給藥時(shí)的常用劑量減少。
尤其是當(dāng)作為單一劑量單位給藥時(shí)，在組合的活性成分之間存在潛在的化學(xué)相互作用。因此，當(dāng)式1的組合物與第二治療劑以單一劑量單位組合時(shí)，是如此配制，使得雖然活性成分以單一劑量單位組合，但這些活性成分之間的物理接觸減至最小(即減少)。例如，可將一種活性成分涂覆腸衣。通過(guò)腸衣涂覆活性成分中的一種，不僅可使得組合的活性成分之間的接觸減至最小，亦可在胃腸道中控制這些成分中的一種的釋放，以使這些成分中的一種不在胃中釋放而是在腸中釋放?；钚猿煞种械囊环N亦可涂覆有使之在這個(gè)胃腸道內(nèi)緩慢釋放并且亦可使組合的活性成分之間的物理接觸減至最小。
此外，緩慢釋放的組合物可還經(jīng)腸衣涂覆，以使該成分的釋放僅發(fā)生在腸。還有另一個(gè)方法涉及配制組合產(chǎn)物，其中一種成分涂覆有緩慢釋放及/或腸衣釋放的聚合物，而另一種成分亦涂覆有諸如低粘度等級(jí)的羥丙基甲基纖維素(HPMC)的聚合物或本領(lǐng)域中已知的其他適當(dāng)材料，以更進(jìn)一步分離開這些活性成分。聚合物涂層可形成額外屏障以阻止與其他成分相互作用。
以實(shí)施例說(shuō)明的制備根據(jù)本發(fā)明的組合物的方法在下文中將會(huì)更詳細(xì)表述。以下實(shí)施例僅作為詳細(xì)說(shuō)明，并非限制本發(fā)明的主題。
實(shí)施例1為評(píng)估長(zhǎng)期功效及對(duì)匹莫苯的耐受性及其對(duì)患DCM的可卡犬(cockerspaniels)及德伯曼犬長(zhǎng)期生存時(shí)間的影響，進(jìn)行雙盲試驗(yàn)。
材料及方法經(jīng)主人同意，招募因患DCM出現(xiàn)在R(D)SVS心肺科的可卡犬(n＝10)及德伯曼犬(n＝10)用于研究。在用地高辛、依那普利及呋塞米常規(guī)治療穩(wěn)定后，使用雙盲研究設(shè)計(jì)，這些犬另外接受匹莫苯(Vetmedin)或安慰劑。
結(jié)果相對(duì)于安慰劑組可卡犬平均存活時(shí)間為589天(自51天至1127天范圍)，匹莫苯組可卡犬平均存活時(shí)間為612天(自61天至1428天范圍)。差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)上顯著性(Wilcoxon-Mann-Whitney-U檢驗(yàn)，p＞0.05)。
相對(duì)于安慰劑組德伯曼犬平均存活時(shí)間為72天(自13天至196天范圍)，匹莫苯組德伯曼犬平均存活時(shí)間為280天(自42天至369天范圍)。差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)上顯著性不同(Student’s t-檢驗(yàn)，p＜0.05)。該藥具有良好耐受性且在任一品種犬上未見與治療相關(guān)的副作用。
結(jié)論與安慰劑組相比，匹莫苯能顯著改善患有DCM的德伯曼犬的生存時(shí)間，但對(duì)可卡犬生存時(shí)間無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)上顯著影響。德伯曼犬的改善存活時(shí)間在疾病處理上是重大進(jìn)展，因?yàn)樵摷膊≡谠\斷后通常導(dǎo)致急速死亡。
在兩個(gè)品種犬中，在標(biāo)準(zhǔn)治療方式中加入匹莫苯可顯著改善病人的NYHA級(jí)狀況(NYHA-class status)。因此匹莫苯療法的益處與呋塞米、依那普利及地高辛的有益作用是累加的，且可在可卡犬上觀察到，與許多患DCM的犬相比，曾認(rèn)為用常規(guī)療法可使這些可卡犬具有有益的臨床過(guò)程(Monnet等人，1995)。
在用匹莫苯治療的德伯曼犬(Doberman pinscher)上可發(fā)現(xiàn)存活時(shí)間具有顯著差異。雖然已知該品種犬在充血癥狀發(fā)展后有不良預(yù)后情況，但用匹莫苯治療的動(dòng)物可見存活時(shí)間顯著延長(zhǎng)。
實(shí)施例2為評(píng)價(jià)匹莫苯治療(日劑量為0.4-0.6mg/kg)與血管緊張素轉(zhuǎn)換酶(ACE)抑制劑治療(鹽酸貝那普利日劑量為約0.25-0.5mg/kg身體重量)相比的臨床功效，進(jìn)行雙盲隨機(jī)、陽(yáng)性對(duì)照多中心域試驗(yàn)(positive controlled multi-centrefield trial)。兩種治療均可適當(dāng)組合呋塞米(多達(dá)每天8mg/kg)或抗心律不齊藥物。該研究在藥品優(yōu)良臨床試驗(yàn)規(guī)范(Good Clinical Practice(GCP))的準(zhǔn)則下，由經(jīng)驗(yàn)豐富的獸醫(yī)心臟病專家在歐洲十一個(gè)研究中心進(jìn)行。對(duì)每一個(gè)患者治療的強(qiáng)制最短期限為56天。這些犬在首次治療前第0天及開始治療后第7天及第56天進(jìn)行檢查。為獲取長(zhǎng)期存活時(shí)間資料，研究者可選擇在56天后繼續(xù)進(jìn)行治療。在可選研究期間，由于不允許在貝那普利組中加入匹莫苯，為了維持適當(dāng)匹莫苯對(duì)照組，可解開動(dòng)物治療編碼(treatment code)?？稍试S進(jìn)行所有其他得到許可的伴隨療法。就存活時(shí)間分析而言，剔除的動(dòng)物或因治療失敗而改變療法的動(dòng)物亦列入死亡。然而，這些狀況在統(tǒng)計(jì)學(xué)上作為經(jīng)過(guò)檢查的數(shù)據(jù)來(lái)評(píng)價(jià)。
功效結(jié)論的主要參數(shù)為心力衰竭癥狀的臨床嚴(yán)重程度，根據(jù)國(guó)際小動(dòng)物心臟健康協(xié)會(huì)(ISACHC)的規(guī)則進(jìn)行分類。次要參數(shù)為運(yùn)動(dòng)耐受性、行為、呼吸及循環(huán)系統(tǒng)的研究結(jié)果、整體功效等級(jí)及心臟超聲描記術(shù)資料。
總共包括76只犬，匹莫苯組中41只及貝那普利組35只。所有犬臨床上表現(xiàn)出因瓣膜關(guān)閉不全而導(dǎo)致心力衰竭的明顯癥狀。在進(jìn)行之前，匹莫苯組中癥狀的平均持續(xù)時(shí)間為4.05個(gè)月，貝那普利組中則為2.77個(gè)月。在開始治療前，兩組之間無(wú)任何所研究的參數(shù)的臨床相關(guān)性差異。
依據(jù)ISACHC心力衰竭分類標(biāo)準(zhǔn)，在56天治療周期后，84％的匹莫苯治療組主要參數(shù)改善，僅56％的貝那普利治療組改善。在此時(shí)間點(diǎn)，ISACHC分類的Ib(評(píng)分為2)，即無(wú)臨床癥狀者，在匹莫苯組中報(bào)導(dǎo)76％，而在貝那普利組僅報(bào)導(dǎo)48％。兩組關(guān)于主要參數(shù)的差異在統(tǒng)計(jì)學(xué)上顯著有利于匹莫苯組，表現(xiàn)在第7天(p＝0.0280)及第56天(p＝0.0201)。結(jié)果，在匹莫苯組中有85％整體功效評(píng)價(jià)列入“非常好”或“好”，但在貝那普利組中僅41％(p＜0.0001)。其他次要參數(shù)結(jié)果與心力衰竭分類標(biāo)準(zhǔn)的臨床結(jié)果一致。
在56天研究期間，匹莫苯組中2只犬及貝那普利組中7只犬死亡或因心臟原因處安樂(lè)死(euthanise)。根據(jù)Kaplan-Meier法對(duì)存活時(shí)間分析揭示顯著差異有利于匹莫苯組(p＝0.0368)。長(zhǎng)期存活資料的分析證實(shí)了56天研究期間的結(jié)果。經(jīng)匹莫苯治療的犬的中值存活時(shí)間為430天，而未接受匹莫苯治療的犬為228天。此外，根據(jù)Kaplan-Meier法對(duì)存活時(shí)間分析揭示顯著差異有利于匹莫苯組(p＝0.0020)。
拍攝從左至右側(cè)視的射線照片。用椎骨衡量系統(tǒng)(vertebral scale system)測(cè)定心臟大小。
在側(cè)面射線照片中，心臟的長(zhǎng)軸(L)用兩腳規(guī)量測(cè)，該兩腳規(guī)自左主干支氣管(氣管分杈門，隆凸)的腹面延伸至左心室頂端的最遠(yuǎn)端周線。兩腳規(guī)沿脊柱重新定位，開始于第四胸椎的顱邊緣處。將心臟長(zhǎng)度記錄為那點(diǎn)的尾端椎骨數(shù)目，且估計(jì)到椎骨的最近0.1。最大垂直短軸(S)可用同樣方式在第四胸椎處開始量測(cè)。
然后將椎骨(v)長(zhǎng)軸及短軸的長(zhǎng)度相加以獲得椎骨心臟總數(shù)(VHS)，其可提供單獨(dú)數(shù)目，其代表與犬大小成比例的心臟大小。對(duì)健康犬而言，VHS的正常范圍是自8.5v至10.5v(平均為9.7v)。
在匹莫苯組犬中，第0天及第56天射線照片上所量測(cè)的平均椎骨心臟總數(shù)顯示出改善。關(guān)于自基線值的變化，平均值的差異指示經(jīng)匹莫苯治療的犬平均心臟大小的降低。兩組犬之間關(guān)于整體臨床功效的平均差異在統(tǒng)計(jì)學(xué)上顯著有利于匹莫苯治療組(p＜0.0001)。見表1。貝那普利對(duì)照組平均得分顯示相對(duì)于自基線值的變化的惡化(圖7)。此證明心臟大小的降低通常不能在因瓣膜功能不全(valve insufficiency)而致心力衰竭的犬身上用標(biāo)準(zhǔn)療法達(dá)成。在標(biāo)準(zhǔn)療法(ACE抑制劑+/-利尿劑)(平均心臟大小惡化0.22v)及匹莫苯治療(平均大小改善-0.15v)之間的驚人差異是意想不到的，并因而具有創(chuàng)造性。
表1椎骨衡量系統(tǒng)-心臟總數(shù)

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權(quán)利要求
1.III型磷酸二酯酶(PDE III)抑制劑或Ca2+敏化劑或其藥學(xué)上可接受的衍生物的用途，用于制備降低患有心力衰竭的患者的心臟大小的藥物。
2.如權(quán)利要求1的用途，其中該P(yáng)DE III抑制劑還表現(xiàn)鈣敏化作用。
3.如權(quán)利要求1或2的用途，其中該P(yáng)DE III抑制劑或Ca2+敏化劑選自匹莫苯、米力農(nóng)、左西孟旦、氨力農(nóng)、依諾昔酮及匹羅昔酮或其藥學(xué)上可接受的衍生物。
4.如前述任一項(xiàng)權(quán)利要求的用途，其中該P(yáng)DE III抑制劑或Ca2+敏化劑是以口服方式或非經(jīng)腸方式應(yīng)用。
5.如前述任一項(xiàng)權(quán)利要求的用途，其中該P(yáng)DE III抑制劑或Ca2+敏化劑是以10μg/kg至10mg/kg的日劑量給藥。
6.如前述任一項(xiàng)權(quán)利要求的用途，其中該P(yáng)DE III抑制劑或Ca2+敏化劑與選自以下的藥物一起給藥鈣通道阻斷劑、ACE抑制劑、利尿劑、阿司匹林、β-阻斷劑及血管緊張素II拮抗劑。
7.如前述任一項(xiàng)權(quán)利要求的用途，其中該ACE抑制劑選自?shī)W馬曲拉、MDL100240、阿拉普利、貝那普利、卡托普利、西拉普利、地拉普利、依那普利、依那普利拉、福辛普利、福辛普利拉、咪達(dá)普利、賴諾普利、培哚普利、喹普利拉、雷米普利、雷米普利拉、醋酸沙拉新、替莫普利、群多普利、群多普利拉、西那普利、莫西普利、喹普利拉及螺普利或其藥學(xué)上可接受的衍生物。
8.如前述任一項(xiàng)權(quán)利要求的用途，其中該血管緊張素II拮抗劑選自醋酸沙拉新、坎地沙坦西酯、纈沙坦、坎地沙坦、氯沙坦鉀、依普羅沙坦、厄貝沙坦、他索沙坦及替米沙坦或其藥學(xué)上可接受的衍生物。
9.如前述任一項(xiàng)權(quán)利要求的用途，其中該P(yáng)DE III抑制劑或Ca2+敏化劑與一種或多種選自以下的藥物一起給藥一種或多種ACE抑制劑、一種或多種利尿劑及一種或多種洋地黃苷。
10.如前述任一項(xiàng)權(quán)利要求的用途，其中該患者的相對(duì)平均椎骨心臟總數(shù)(VHS)經(jīng)以PDE III抑制劑或Ca2+敏化劑治療10至100天內(nèi)降低了0.05至0.25。
11.如前述任一項(xiàng)權(quán)利要求的用途，其中該心力衰竭是慢性充血性心力衰竭、因絞痛惡化或心跳停止所致心肌梗塞或心肌缺血而產(chǎn)生的心力衰竭。
12.如前述任一項(xiàng)權(quán)利要求的用途，其中該患者是選自以下哺乳動(dòng)物包括人類的靈長(zhǎng)類、犬、貓及馬。
13.降低患有心力衰竭的患者的心臟大小的方法，包括給藥于所述患者有效量的PDE III抑制劑或Ca2+敏化劑或其藥學(xué)上可接受的衍生物。
14.一種包含包裝材料的制品，其含有有效降低患有心力衰竭的患者的心臟大小的組合物，且該包裝材料包含標(biāo)簽，該標(biāo)簽指示該組合物可用于降低患有心力衰竭的患者的心臟大小，其中該組合物包含至少一種III型磷酸二酯酶(PDE III)抑制劑或Ca2+敏化劑或其藥學(xué)上可接受的衍生物。
全文摘要
本發(fā)明是關(guān)于III型磷酸二酯酶抑制劑或Ca
文檔編號(hào)A61K31/444GK1929845SQ200580007590
公開日2007年3月14日 申請(qǐng)日期2005年3月19日 優(yōu)先權(quán)日2004年3月25日
發(fā)明者于爾根·戴姆根, 奧拉夫·瓊斯, 雷納·克利曼 申請(qǐng)人:貝林格爾·英格海姆維特梅迪卡有限公司