專利名稱：炎可寧藥物制劑及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明是一種炎可寧藥物制劑及其制備方法，屬于中藥的技術(shù)領(lǐng)域。
背景技術(shù)：
隨著醫(yī)療科學(xué)技術(shù)水平不斷提高，臨床常見的各種感染性疾病均得到了較好治療和控制。但也必須清醒地看到，我國(guó)目前濫用抗菌素的現(xiàn)象十分嚴(yán)重，由于將新的、大量的抗菌素廣泛應(yīng)用臨床，從而導(dǎo)致了細(xì)菌變異和耐藥菌株增加?？股貫E用導(dǎo)致耐藥性增加已經(jīng)是一個(gè)世界性的難題，如果從不良反應(yīng)及副作用相對(duì)較小的中藥資源中找到同樣有抗菌消炎療效的代替性產(chǎn)品，這一問題就解決了。在國(guó)外，很多研究者早已將穿心蓮等一些中藥產(chǎn)品作為抗生素使用，清熱解毒效果顯著。而已上市的炎可寧糖衣片，由黃柏、大黃、黃芩、板藍(lán)根及黃連等5味純中藥組成，具有清熱瀉火，消炎止痢的功效，臨床上用于急性扁桃腺炎，細(xì)菌性肺炎，急性結(jié)膜炎，中耳炎，癤癰瘰疬，急性乳腺炎，腸炎，細(xì)菌性痢疾及急性尿道感染等疾病的治療，都具有良好的抗菌效果，不良反應(yīng)及毒副作用相對(duì)較小，基本不存在耐藥性，價(jià)格也較便宜。在生活節(jié)奏越來越快的時(shí)代，病患者對(duì)藥物也提出了要求見效快，服用方便，但是片劑在制備的過程中需要經(jīng)過壓縮才能成型，崩解較慢，在人體內(nèi)的溶出度較低；糖衣的抗?jié)衲芰Σ?、增重大、包衣時(shí)間長(zhǎng)，糖粉也不利于老年人和糖尿病患者的服用；這些問題在很大程度上影響了產(chǎn)品的質(zhì)量；鑒于這些情況，需要尋找一種治療效果理想、質(zhì)量穩(wěn)定、劑型合理的有效治療藥物制劑來豐富劑型品種、滿足市場(chǎng)需要。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的在于提供一種炎可寧藥物制劑及其制備方法，本發(fā)明制備的膠囊，具有攜帶方便，服用方便，便于貯存，以及溶散快，見效快的特點(diǎn)；本發(fā)明制備的微丸受食物輸送節(jié)律的影響很小，藥物吸收均勻而有規(guī)則，表面積增大可以提高藥物與胃腸道的接觸面積，使藥物吸收完全，提高生物利用度，同時(shí)外形美觀、流動(dòng)性好、釋藥穩(wěn)定、局部刺激性小，不易吸濕；能夠解決現(xiàn)有技術(shù)存在的問題。
本發(fā)明是這樣構(gòu)成的按照重量組分計(jì)算，它主要由黃柏380～420份、大黃70～90份、黃芩300～320份、板藍(lán)根300～320份和黃連15～25份或用相應(yīng)重量份它們的提取物制作而成。
所述的制劑可以是膠囊劑、丸劑、微丸劑、顆粒劑。
所述的炎可寧藥物制劑的制備方法將黃連、大黃粉碎成細(xì)粉；黃芩、板藍(lán)根加水煎煮1～4次，每次1～4小時(shí)，合并煎液，濾過，濾液濃縮成稠膏；黃柏加水煎煮1～4次，每次1～4小時(shí)，合并煎液，濾過，濾液濃縮，加入乙醇使含醇量為50～80％，攪拌，靜置，濾過，回收乙醇，濃縮成稠膏，將黃連、大黃粉末及稠膏混勻，然后分別制成不同的制劑。
準(zhǔn)確的說將黃連、大黃粉碎成細(xì)粉；黃芩、板藍(lán)根加水煎煮三次，第一次3小時(shí)，第二次2小時(shí)，第三次1小時(shí)，合并煎液，濾過，濾液濃縮成稠膏；黃柏加水煎煮三次，第一次3小時(shí)，第二次2小時(shí)，第三次1小時(shí)，合并煎液，濾過，濾液濃縮至原生藥量的1.5倍，加入乙醇使含醇量為70％，攪拌，靜置，濾過，回收乙醇，濃縮成稠膏，將黃連、大黃粉末及稠膏混勻，然后分別制成不同的制劑。
所述制劑中的膠囊劑這樣制備黃連、大黃粉碎成細(xì)粉；黃芩、板藍(lán)根加水煎煮三次，第一次加8倍水煎煮3小時(shí)，第二次加6倍水煎煮2小時(shí)，第三次加6倍水煎煮1小時(shí)，合并煎液，濾過，濾液濃縮成60℃相對(duì)密度為1.30的稠膏；黃柏加水煎煮三次，第一次加6倍水煎煮3小時(shí)，第二次加6倍水煎煮2小時(shí)，第三次加6倍水煎煮1小時(shí)，合并煎液，濾過，濾液濃縮至原生藥量的1.5倍，加入乙醇使含醇量為70％，攪拌，靜置，濾過，回收乙醇，濃縮至60℃相對(duì)密度為1.30稠膏，加入上述粉末和淀粉適量及稠膏混勻，制粒，干燥，整粒，裝入膠囊，即得。所述制劑中的膠囊劑的制粒及干燥方式是這樣的在稠膏中加入生藥粉及適量淀粉，混勻，制軟材，用搖擺式制粒機(jī)40目制粒，采用熱風(fēng)循環(huán)烘箱干燥，干燥溫度50～60℃。所述制劑中的膠囊劑分裝時(shí)應(yīng)控制相對(duì)濕度在65.0％以下。
所述制劑中的微丸劑這樣制備將黃連、大黃粉碎成細(xì)粉；黃芩、板藍(lán)根加水煎煮三次，第一次3小時(shí)，第二次2小時(shí)，第三次1小時(shí)，合并煎液，濾過，濾液濃縮成稠膏；黃柏加水煎煮三次，第一次3小時(shí)，第二次2小時(shí)，第三次1小時(shí)，合并煎液，濾過，濾液濃縮至原生藥量的1.5倍，加入乙醇使含醇量為70％，攪拌，靜置，濾過，回收乙醇，濃縮成稠膏，將黃連、大黃粉末及稠膏混勻，真空干燥，然后加入與藥物比例為1∶1的微晶纖維素作為賦形劑，以90％乙醇為潤(rùn)濕劑，3％羥丙基甲基纖維素粘合，用離心造粒法制粒，主機(jī)轉(zhuǎn)速為200r/min，粘合劑加入速度為15.2mL/min。然后干燥、滅菌，即得。
所述制劑中的顆粒劑這樣制備將黃連、大黃粉碎成細(xì)粉；黃芩、板藍(lán)根加水煎煮三次，第一次3小時(shí)，第二次2小時(shí)，第三次1小時(shí)，合并煎液，濾過，濾液濃縮成稠膏；黃柏加水煎煮三次，第一次3小時(shí)，第二次2小時(shí)，第三次1小時(shí)，合并煎液，濾過，濾液濃縮至原生藥量的1.5倍，加入乙醇使含醇量為70％，攪拌，靜置，濾過，回收乙醇，濃縮成稠膏，將黃連、大黃粉末及稠膏混勻，加入甘露醇及阿司帕坦，混勻，制成顆粒，干燥，即得。
在本方中，黃柏、大黃、黃芩、板藍(lán)根清熱解毒共為臣藥；佐以黃連，諸藥相合，清熱瀉火，消炎止痢。
與現(xiàn)有技術(shù)相比，本發(fā)明制備的膠囊，具有攜帶方便、服用方便、便于貯存、便于掩味，以及崩解快，見效快、穩(wěn)定性好的特點(diǎn)；本發(fā)明制備的微丸受食物輸送節(jié)律的影響很小，藥物吸收均勻而有規(guī)則，表面積增大可以提高藥物與胃腸道的接觸面積，使藥物吸收完全，提高生物利用度，同時(shí)外形美觀、流動(dòng)性好、釋藥穩(wěn)定、局部刺激性小，不易吸濕；能夠解決現(xiàn)有技術(shù)存在的問題。
申請(qǐng)人進(jìn)行了一系列實(shí)驗(yàn)，以選擇本發(fā)明提供的藥物制劑的制備工藝、使用的輔料種類及用量、比例等；保證其科學(xué)、合理、可行；得到的制劑具有有效的治療效果。
實(shí)驗(yàn)例1 提取工藝研究(1)因素選擇中藥煎煮提取效果受到加水量、提取時(shí)間、提取次數(shù)等因素的影響。因原標(biāo)準(zhǔn)提取工藝已對(duì)提取時(shí)間、提取次數(shù)進(jìn)行了考察，故在黃芩、板藍(lán)根和黃柏兩組藥材煎煮考察時(shí)，選取加水量作為因素，重點(diǎn)考察因素的不同水平對(duì)煎煮提取效果的影響。結(jié)合生產(chǎn)成本、能源等方面進(jìn)行綜合考慮，選擇因素水平。
(2)指標(biāo)確定黃芩、板藍(lán)根選擇浸膏收得率及黃芩苷含量作為評(píng)價(jià)指標(biāo)，黃柏選擇浸膏收得率及小檗堿含量作為評(píng)價(jià)指標(biāo)，其原由及測(cè)定方法如下①浸膏收得率浸膏是固體制劑發(fā)揮療效的物質(zhì)基礎(chǔ)，其收率高低直接影響制劑工藝，故選擇為提取指標(biāo)是合理、有效的控制手段。黃芩、板藍(lán)根煎煮測(cè)定方法稱取黃芩100g、板藍(lán)根100g投料煎煮，合并提取液，濾過，調(diào)整定容至1000ml，精密量取50ml，置已干燥至恒重的蒸發(fā)皿中，在水浴上蒸干后，于105℃干燥3小時(shí)，移至干燥器中，冷卻30分鐘，迅速精密稱定重量，計(jì)算，即得。
黃柏煎煮測(cè)定方法稱取黃柏100g投料煎煮，合并提取液，濾過，濃縮、醇沉，調(diào)整定容至1000ml，精密量取50ml，置已干燥至恒重的蒸發(fā)皿中，在水浴上蒸干后，于105℃干燥3小時(shí)，移至干燥器中，冷卻30分鐘，迅速精密稱定重量，計(jì)算，即得。
②含量測(cè)定浸膏收得率高低并不能完全反映有效成份提取情況，故同時(shí)測(cè)定黃芩所含的黃芩苷含量作為黃芩、板藍(lán)根煎煮篩選指標(biāo)，采用高效液相法測(cè)定黃芩苷的含量；測(cè)定黃柏所含鹽酸小檗堿含量作為黃柏煎煮篩選指標(biāo)。采用高效液相法測(cè)定鹽酸小檗堿的含量。
(3)試驗(yàn)試驗(yàn)安排及結(jié)果見下表。
黃芩、板藍(lán)根加水量考察結(jié)果表

由上表可知，加水量為8、6、6倍與加水量為8、8、6倍的浸膏收得率與黃芩苷含量差別不大，從節(jié)約能源和成本來考慮，加水量的最佳工藝為加水煎煮三次，加水量為8、6、6倍。并根據(jù)此條件進(jìn)行驗(yàn)證實(shí)驗(yàn)。
黃柏加水量考察結(jié)果表

由上表可知，各組的浸膏收得率與鹽酸小檗堿含量差別不大，從節(jié)約能源和成本來考慮，加水量的最佳工藝為加水煎煮三次，每次加6倍量。并根據(jù)此條件進(jìn)行驗(yàn)證實(shí)驗(yàn)。
(4)驗(yàn)證實(shí)驗(yàn)按以上提取工藝條件進(jìn)行驗(yàn)證實(shí)驗(yàn)，實(shí)驗(yàn)結(jié)果列表如下黃芩、板藍(lán)根驗(yàn)證實(shí)驗(yàn)結(jié)果

備注考察量100g由驗(yàn)證實(shí)驗(yàn)的結(jié)果可見該優(yōu)化組合條件提取結(jié)果浸膏收得率及黃芩苷含量波動(dòng)不大，該提取工藝條件是合理、穩(wěn)定可行的。
黃柏驗(yàn)證實(shí)驗(yàn)結(jié)果

備注考察量100g由驗(yàn)證實(shí)驗(yàn)的結(jié)果可見該優(yōu)化組合條件提取結(jié)果浸膏收得率及鹽酸小檗堿含量波動(dòng)不大，該提取工藝條件是合理、穩(wěn)定可行的。
綜上所述，黃芩、板藍(lán)根最佳提取工藝為加水煎煮三次，第一次加8倍水煎煮3小時(shí)，第二次加6倍水煎煮2小時(shí)，第三次加6倍水煎煮1小時(shí)；黃柏的最佳提取工藝為加水煎煮三次，第一次加6倍水煎煮3小時(shí)，第二次加6倍水煎煮2小時(shí)，第三次加6倍水煎煮1小時(shí)。
實(shí)驗(yàn)例2成型工藝研究2.1膠囊劑2.1.1吸濕劑通過吸濕性試驗(yàn)考察，認(rèn)為加入生藥粉的浸膏具有較好的抗吸濕作用。由于出膏率略有波動(dòng)，可加入淀粉適量調(diào)整總量。吸濕性試驗(yàn)結(jié)果見下表。
吸濕性試驗(yàn)結(jié)果

結(jié)果表明，采用生藥粉兼作輔料合理可行，無需使用其他輔料調(diào)整吸濕性。
2.1.2制粒及干燥方式在稠膏中加入生藥粉及適量淀粉，混勻，制軟材，用搖擺式制粒機(jī)(40目)制粒，采用熱風(fēng)循環(huán)烘箱干燥，干燥溫度50～60℃，整粒，即得。
2.1.3填充物料流動(dòng)性測(cè)定為保證分劑量準(zhǔn)確，要求填充物料具良好的流動(dòng)性，故以測(cè)定休止角方法考查填充物料的流動(dòng)性。
固定漏斗法取3只漏斗串聯(lián)，最底端距水平放置坐標(biāo)紙1.5cm處，小心地將填充物料沿漏斗壁倒入最上的漏斗中直到最下面漏斗形成的顆粒圓錐體尖端接觸到漏斗下口為止，由坐標(biāo)紙測(cè)出圓錐底部的直徑，計(jì)算出休止角(tgα＝H/R/2)，計(jì)算結(jié)果見下表。
填充物料的休止角α

由上表可知，填充顆粒休止角＜40°，即表明填充顆粒流動(dòng)性好，能滿足分裝要求。
2.1.4填充物料堆密度測(cè)定及空膠囊選擇空膠囊規(guī)格的選擇一般根據(jù)藥物的晶型、細(xì)度、密度及劑量的不同，特別是堆密度來確定。采用量筒法測(cè)定顆粒堆密度，即將精密稱量的顆粒裝入干燥的10ml量筒內(nèi)，左右輕輕振搖，來回20次，記錄容量，計(jì)算，結(jié)果見下表。
堆密度測(cè)定結(jié)果

結(jié)果測(cè)得填充顆粒堆密度約0.70(g/cm3)，根據(jù)空膠囊號(hào)碼和近似容量的關(guān)系，選擇1號(hào)空膠囊殼分裝。由前述知，提取可得干膏及生藥粉約340g，加入適量淀粉，制成1000粒膠囊，故每粒膠囊重0.40g。充填于1號(hào)空膠囊內(nèi)，拋光，即得。
2.1.5臨界相對(duì)濕度(CRH)測(cè)定考察分裝時(shí)是否受環(huán)境的影響，對(duì)顆粒進(jìn)行平衡吸濕性試驗(yàn)，即吸濕平衡曲線測(cè)定。取顆粒各約1g共六份，置稱量瓶中，精密稱定，將稱量瓶蓋打開，分別放入相對(duì)濕度為20％、33％、43％、60％、75％、92％的環(huán)境中，于25℃恒溫培養(yǎng)箱內(nèi)放置84小時(shí)，取出稱量瓶，加蓋后精密稱定，計(jì)算吸濕百分率，以相對(duì)濕度為橫坐標(biāo)，吸濕百分率為縱坐標(biāo)，繪制吸濕平衡曲線見附圖1(橫坐標(biāo)為相對(duì)濕度％，縱坐標(biāo)為吸濕百分率％)，試驗(yàn)結(jié)果見下表。
填充顆粒的吸濕百分率(％)

從上表可知，膠囊在不同相對(duì)濕度環(huán)境下，其吸水量不等，在相對(duì)濕度約為65.0％以下時(shí)，膠囊水分小于9.0％，因此分裝時(shí)應(yīng)控制相對(duì)濕度在65.0％以下，貯藏應(yīng)密閉，防潮。
2.2微丸劑2.2.1賦形劑品種及用量的篩選吸濕百分率的測(cè)定將底部盛有飽和KBr溶液在20℃放置2d，使其內(nèi)部RH恒定在84％，在已干燥恒重的稱量瓶中放人約2g微丸，平鋪于底部，厚約2mm，打開稱量瓶，定時(shí)稱重并計(jì)算吸濕百分率，結(jié)果見下表。
不同賦形劑的吸濕百分率(％)

由上表的結(jié)果可知，對(duì)于本產(chǎn)品而言淀粉吸濕性大于微晶纖維素，因此，本發(fā)明微九選擇微晶纖維素為賦形劑，但是不同劑量賦形劑的加入，對(duì)微丸的質(zhì)量也會(huì)產(chǎn)生一定的影響。為此，本申請(qǐng)人對(duì)微晶纖維素的使用量進(jìn)行了比較和篩選，測(cè)定MCC不同使用量微丸的休止角和松密度，具體數(shù)據(jù)見下表。
MCC不同使用量對(duì)微丸休止角和松密度的影響

根據(jù)上表的數(shù)據(jù)可知，隨著MCC含量的增加，所得微丸的休止角減少，松密度增加，但是從成本方面考慮，選擇軟材與MCC比例為1∶1。
2.2.2主機(jī)轉(zhuǎn)盤轉(zhuǎn)速的影響將微丸中間品與MCC按1∶1的比例混合均勻，取500g置離心造粒機(jī)中，以3％HPMC水溶液為粘合劑，加入量為90mL，主機(jī)轉(zhuǎn)速分別為100，200，300r/min，結(jié)果見下表。
主機(jī)轉(zhuǎn)速對(duì)微丸粒度分布及收率的影響

由實(shí)驗(yàn)結(jié)果可知，當(dāng)主機(jī)轉(zhuǎn)盤轉(zhuǎn)速為100r/min時(shí)，大部分粉末依附于底盤而達(dá)不到均勻潤(rùn)濕，制粒的結(jié)果是較大的聚集塊、微丸與中間品并存，粒徑600～400μm微丸的收率較低；當(dāng)主機(jī)轉(zhuǎn)速增加至200r/min時(shí)，由于粉末潤(rùn)濕較為均勻，顆粒與檔板的撞擊沖力變大，較大的顆粒會(huì)進(jìn)一步破碎，因而使粒徑大于900μm的顆粒和小于400μm的粉末隨之減少；當(dāng)主機(jī)轉(zhuǎn)速?gòu)?00r/min增至300r/min時(shí)，粒徑變化不再明顯，說明此時(shí)粒子破碎與集聚基本達(dá)到平衡，所以對(duì)于本產(chǎn)品而言，主機(jī)轉(zhuǎn)速應(yīng)為200r/min。
2.2.3粘合劑加入速度(噴漿泵轉(zhuǎn)速)的影響將微丸中間品與MCC按1∶1比例混合均勻，取500g置離心造粒機(jī)中，以3％羥丙基甲基纖維素(HPMC)水溶液為粘合劑，加入量為90mL，調(diào)節(jié)噴漿泵轉(zhuǎn)速分別為10，20，30，50r/min(相當(dāng)于7.6，15.2，22.8，38mL/min)，噴漿時(shí)間至噴完粘合劑為止，結(jié)果見下表。
粘合劑加入速度對(duì)微丸粒度分布及收率的影響


由實(shí)驗(yàn)結(jié)果可知，粘合劑加入速度對(duì)本發(fā)明微丸的性質(zhì)影響較大，隨著噴漿泵轉(zhuǎn)速的增加，顆粒粒徑迅速增加。當(dāng)噴漿速度較為10r/min時(shí)，粘合劑不足以使本發(fā)明產(chǎn)品的中間品潤(rùn)濕聚集即已逐漸干燥，因此粒徑小于400μm的粉末較多；當(dāng)其繼續(xù)增加時(shí)，粘合劑在干燥前由于有足夠時(shí)間使精制中間品聚集成微丸，故粒徑600～400μm的微九明顯增多；但當(dāng)噴漿速度為50r/min時(shí)，由于粘合劑在短時(shí)間內(nèi)噴人過多，精制中間品與粘合劑混合不夠充分，粉末很快粘附在已形成微九的表面，致使大顆粒顯著增加，顆粒表面粗糙不均；故我們選擇粘合劑加入速度為15.2mL/min。
2.2.4滾圓時(shí)間的影響將微丸中間品與MCC按1∶1比例混合均勻，取500g置離心造粒機(jī)中，以3％HPMC水溶液為粘合劑，加入量為90mL，粘合劑加入后轉(zhuǎn)盤繼續(xù)轉(zhuǎn)動(dòng)2，4，6min(滾圓時(shí)間)，結(jié)果見下表。
滾圓時(shí)間對(duì)起模微丸粒度分布及收率的影響

由實(shí)驗(yàn)結(jié)果可知，滾圓是在粘合劑加完以后，轉(zhuǎn)盤繼續(xù)滾動(dòng)的過程，此時(shí)微丸已不再顯著增長(zhǎng)，粒度分布也沒有多大變化。
實(shí)驗(yàn)例3溶出度實(shí)驗(yàn)人工胃液-95％乙醇(3∶2)為溶媒，37±0.5℃100轉(zhuǎn)/分。取炎可寧片、本發(fā)明膠囊，置轉(zhuǎn)籃中分別于5min、10min、20min、30min、40min、50min、60min、90min時(shí)取6ml溶媒，立即置離心管中以4千轉(zhuǎn)/分離心5min，取上清液5ml，加水稀釋至10ml，用高效液相法測(cè)定鹽酸小檗堿的含量，計(jì)算釋放累積百分率。


由實(shí)驗(yàn)結(jié)果可知，片劑在制備的過程中需要經(jīng)過壓縮才能成型，崩解較慢，在人體內(nèi)的溶出度較低，相比之下，本發(fā)明膠囊劑更有利于人體的吸收利用。
實(shí)驗(yàn)例4藥效學(xué)實(shí)驗(yàn)4.1對(duì)腹瀉的治療作用研究取NIH小鼠40，體重180～220g。選擇大便正常的小鼠納入實(shí)驗(yàn)，小鼠雌雄各半，隨機(jī)分組，分為模型組、炎可寧片組、本發(fā)明膠囊組以及本發(fā)明微丸組，除模型組外，各組大鼠分別灌胃給藥炎可寧片、本發(fā)明膠囊及本發(fā)明微丸，給藥1h后，每只小鼠按30μL/g體重灌胃番瀉葉浸出液(以90℃熱水將番瀉葉配成10％浸出液)，然后每只小鼠單籠觀察，籠底下鋪吸水紙作濕糞計(jì)數(shù)，以濕糞數(shù)多少表示腹瀉程度，及時(shí)更換吸水紙，記錄各鼠灌番瀉葉后4h濕糞次數(shù)；“濕糞”是指近似圓形的糊狀軟糞或稀糞，在吸水紙上其周圍有棕色環(huán)帶，而正常的干糞則呈短棍形或梭形，在吸水紙上其周圍不顯顏色。具體結(jié)果見下表。
對(duì)番瀉葉致小鼠腹瀉的影響

由上表的結(jié)果可知，本發(fā)明膠囊及本發(fā)明微丸能有效地減少番瀉葉所致小鼠腹瀉的濕糞次數(shù)，本發(fā)明膠囊及本發(fā)明微丸對(duì)腹瀉具有一定的治療作用，而且效果不低于炎可寧片。
4.2對(duì)細(xì)菌性肺炎的治療作用研究取SD雄性老齡大鼠50只，20～22月齡。參照張氏氣管插管法制作。用微量注射器吸取0.02ml細(xì)菌懸液注入套管內(nèi)。保持大鼠原位約10min，使套管內(nèi)菌液由于重力作用流入支氣管和肺泡內(nèi)，以達(dá)到肺部感染。將造模鼠隨機(jī)分為模型組、炎可寧片組、本發(fā)明膠囊組及本發(fā)明微丸組，每組10只，另取10只同類未造模鼠為正常對(duì)照組。正常對(duì)照組、模型組兩組于造模前一日開始以生理鹽水灌胃；其余二組于造模前一日開始分別以炎可寧片、本發(fā)明膠囊及本發(fā)明微丸灌胃(5g/kg/d)，連續(xù)6d，然后處死全部大鼠。動(dòng)脈取血制備血漿、血清.-20℃保存，待測(cè)；開胸取全肺，左肺用福爾馬林固定.右肺取肺泡灌洗液(BALF)，以2mlHanks液注入氣管，輕輕按摩右肺30s抽回灌注液體.再灌注該液體，反復(fù)灌注3次，最后將灌入的液體抽出為1次灌洗完畢。同法操作共3次。將全部灌洗液收集一起，測(cè)總?cè)萘?，回收BALF(回收率＞50％)，用雙層干紗布過濾后于3000r/min離心15min，取上清液備用；去上清液后的沉淀部分做細(xì)胞中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)，單位以*106/L表示。采用黃嘌呤氧化酶法測(cè)定SOD活性，采用硝酸還原酶的化學(xué)比色法測(cè)量NO含量、采用比色法測(cè)定MDA含量。具體數(shù)據(jù)見下表。
各組大鼠血清NO、MDA、SOD含量的變化

由上表的結(jié)果可知造模后大鼠NO升高，SOD活性降低，MDA含量升高，而本發(fā)明膠囊組及本發(fā)明微丸組用藥后有恢復(fù)正常的趨勢(shì)，說明本發(fā)明膠囊及本發(fā)明微丸對(duì)老齡大鼠細(xì)菌性肺臟病理改變有明顯的改善作用，且效果不低于炎可寧片。


圖1是本發(fā)明的吸濕平衡曲線圖，其中橫坐標(biāo)為相對(duì)濕度％，縱坐標(biāo)為吸濕百分率％。
具體的實(shí)施方式本發(fā)明的實(shí)施例1黃柏413.8g、大黃82.8g、黃芩310.3g、板藍(lán)根310.3g、黃連20.7g黃連、大黃粉碎成細(xì)粉；黃芩、板藍(lán)根加水煎煮三次，第一次加8倍水煎煮3小時(shí)，第二次加6倍水煎煮2小時(shí)，第三次加6倍水煎煮1小時(shí)，合并煎液，濾過，濾液濃縮成相對(duì)密度為1.30(60℃)的稠膏；黃柏加水煎煮三次，第一次加6倍水煎煮3小時(shí)，第二次加6倍水煎煮2小時(shí)，第三次加6倍水煎煮1小時(shí)，合并煎液，濾過，濾液濃縮至原生藥量的1.5倍，加入乙醇使含醇量為70％，攪拌，靜置，濾過，回收乙醇，濃縮至相對(duì)密度為1.30(60℃)稠膏，加入上述粉末和淀粉適量及稠膏混勻，在稠膏中加入生藥粉及適量淀粉，混勻，制軟材，用搖擺式制粒機(jī)40目制粒，采用熱風(fēng)循環(huán)烘箱干燥，干燥溫度50～60℃，制成顆粒，干燥，整粒，裝入膠囊，制成1000粒，即得膠囊劑，分裝時(shí)應(yīng)控制相對(duì)濕度在65.0％以下，本產(chǎn)品口服、一日三次、每次3-4粒。
本發(fā)明的實(shí)施例2黃柏420份、大黃90份、黃芩320份、板藍(lán)根320份、黃連25份(實(shí)施例中的份為重量份，如公斤、克等等)將黃連、大黃粉碎成細(xì)粉；黃芩、板藍(lán)根加水煎煮三次，第一次3小時(shí)，第二次2小時(shí)，第三次1小時(shí)，合并煎液，濾過，濾液濃縮成稠膏；黃柏加水煎煮三次，第一次3小時(shí)，第二次2小時(shí)，第三次1小時(shí)，合并煎液，濾過，濾液濃縮至原生藥量的1.5倍，加入乙醇使含醇量為70％，攪拌，靜置，濾過，回收乙醇，濃縮成稠膏，將黃連、大黃粉末及稠膏混勻，真空干燥，然后加入與藥物比例為1∶1的MCC作為賦形劑，以90％乙醇為潤(rùn)濕劑，3％HPMC粘合，用離心造粒法制粒，主機(jī)轉(zhuǎn)速為200r/min，粘合劑加入速度為15.2mL/min。然后干燥、滅菌，即得微丸劑。
本發(fā)明的實(shí)施例3黃柏413.8份、大黃82.8份、黃芩310.3份、板藍(lán)根310.3份、黃連20.7份將黃連、大黃粉碎成細(xì)粉；黃芩、板藍(lán)根加水煎煮1次，每次1小時(shí)，合并煎液，濾過，濾液濃縮成稠膏；黃柏加水煎煮1次，每次1小時(shí)，合并煎液，濾過，濾液濃縮，加入乙醇使含醇量為50％，攪拌，靜置，濾過，回收乙醇，濃縮成稠膏，將黃連、大黃粉末及稠膏混勻，干燥，擠出-滾圓法制備微丸，即得微丸劑。
本發(fā)明的實(shí)施例4黃柏413.8份、大黃82.8份、黃芩310.3份、板藍(lán)根310.3份、黃連20.7份將黃連、大黃粉碎成細(xì)粉；黃芩、板藍(lán)根加水煎煮4次，每次4小時(shí)，合并煎液，濾過，濾液濃縮成稠膏；黃柏加水煎煮4次，每次4小時(shí)，合并煎液，濾過，濾液濃縮，加入乙醇使含醇量為80％，攪拌，靜置，濾過，回收乙醇，濃縮成稠膏，將黃連、大黃粉末及稠膏混勻，制粒，以歐巴代2為包衣材料，包衣材料用70％乙醇溶解后，在50℃下包衣，噴霧間隔時(shí)間為80s，包衣后裝膠囊，即得膠囊劑。
本發(fā)明的實(shí)施例5黃柏413.8份、大黃82.8份、黃芩310.3份、板藍(lán)根310.3份、黃連20.7份將黃連、大黃粉碎成細(xì)粉；黃芩、板藍(lán)根加水煎煮三次，第一次3小時(shí)，第二次2小時(shí)，第三次1小時(shí)，合并煎液，濾過，濾液濃縮成稠膏；黃柏加水煎煮三次，第一次3小時(shí)，第二次2小時(shí)，第三次1小時(shí)，合并煎液，濾過，濾液濃縮至原生藥量的1.5倍，加入乙醇使含醇量為70％，攪拌，靜置，濾過，回收乙醇，濃縮成稠膏，將黃連、大黃粉末及稠膏混勻，加入甘露醇及阿司帕坦，混勻，制成顆粒，干燥，即得。
本發(fā)明的實(shí)施例6黃柏413.8份、大黃82.8份、黃芩310.3份、板藍(lán)根310.3份、黃連20.7份將黃連、大黃粉碎成細(xì)粉；黃芩、板藍(lán)根加水煎煮三次，第一次3小時(shí)，第二次2小時(shí)，第三次1小時(shí)，合并煎液，濾過，濾液濃縮成稠膏；黃柏加水煎煮三次，第一次3小時(shí)，第二次2小時(shí)，第三次1小時(shí)，合并煎液，濾過，濾液濃縮至原生藥量的1.5倍，加入乙醇使含醇量為70％，攪拌，靜置，濾過，回收乙醇，濃縮成稠膏，將黃連、大黃粉末及稠膏混勻，將浸膏粉置包衣鍋中，加適量潤(rùn)濕劑，滾制成母丸，再噴潤(rùn)濕劑潤(rùn)濕母丸，然后加浸膏粉滾動(dòng)包敷，反復(fù)操作，包衣鍋轉(zhuǎn)速為25r/min，制備時(shí)間10h，出鍋，選丸，即得。
本發(fā)明的實(shí)施例7黃柏413.8份、大黃82.8份、黃芩310.3份、板藍(lán)根310.3份、黃連20.7份將黃連、大黃粉碎成細(xì)粉；黃芩、板藍(lán)根加水煎煮三次，第一次3小時(shí)，第二次2小時(shí)，第三次1小時(shí)，合并煎液，濾過，濾液濃縮成稠膏；黃柏加水煎煮三次，第一次3小時(shí)，第二次2小時(shí)，第三次1小時(shí)，合并煎液，濾過，濾液濃縮至原生藥量的1.5倍，加入乙醇使含醇量為70％，攪拌，靜置，濾過，回收乙醇，濃縮成稠膏，將黃連、大黃粉末及稠膏混勻，80℃以下烘干，粉碎成細(xì)粉，加入適量淀粉，用乙醇和大豆油制軟材，擠壓-滾圓制丸，干燥，即得微丸劑。
權(quán)利要求
1.一種炎可寧藥物制劑，其特征在于按照重量組分計(jì)算，它主要由黃柏380～420份、大黃70～90份、黃芩300～320份、板藍(lán)根300～320份和黃連15～25份或用相應(yīng)重量份它們的提取物制作而成。
2.按照權(quán)利要求1所述的炎可寧藥物制劑，其特征在于所述的制劑是膠囊劑、丸劑、微丸劑或顆粒劑。
3.如權(quán)利要求1或2所述的炎可寧藥物制劑的制備方法，其特征在于將黃連、大黃粉碎成細(xì)粉；黃芩、板藍(lán)根加水煎煮1～4次，每次1～4小時(shí)，合并煎液，濾過，濾液濃縮成稠膏；黃柏加水煎煮1～4次，每次1～4小時(shí)，合并煎液，濾過，濾液濃縮，加入乙醇使含醇量為50～80％，攪拌，靜置，濾過，回收乙醇，濃縮成稠膏，將黃連、大黃粉末及稠膏混勻，然后分別制成不同的制劑。
4.按照權(quán)利要求3所述的炎可寧藥物制劑的制備方法，其特征在于將黃連、大黃粉碎成細(xì)粉；黃芩、板藍(lán)根加水煎煮三次，第一次3小時(shí)，第二次2小時(shí)，第三次1小時(shí)，合并煎液，濾過，濾液濃縮成稠膏；黃柏加水煎煮三次，第一次3小時(shí)，第二次2小時(shí)，第三次1小時(shí)，合并煎液，濾過，濾液濃縮至原生藥量的1.5倍，加入乙醇使含醇量為70％，攪拌，靜置，濾過，回收乙醇，濃縮成稠膏，將黃連、大黃粉末及稠膏混勻，然后分別制成不同的制劑。
5.按照權(quán)利要求3或4所述的炎可寧藥物制劑的制備方法，其特征在于所述制劑中的膠囊劑這樣制備黃連、大黃粉碎成細(xì)粉；黃芩、板藍(lán)根加水煎煮三次，第一次加8倍水煎煮3小時(shí)，第二次加6倍水煎煮2小時(shí)，第三次加6倍水煎煮1小時(shí)，合并煎液，濾過，濾液濃縮成60℃相對(duì)密度為1.30的稠膏；黃柏加水煎煮三次，第一次加6倍水煎煮3小時(shí)，第二次加6倍水煎煮2小時(shí)，第三次加6倍水煎煮1小時(shí)，合并煎液，濾過，濾液濃縮至原生藥量的1.5倍，加入乙醇使含醇量為70％，攪拌，靜置，濾過，回收乙醇，濃縮至60℃相對(duì)密度為1.30稠膏，加入上述粉末和淀粉適量及稠膏混勻，制粒，干燥，整粒，裝入膠囊，即得。
6.按照權(quán)利要求5所述的炎可寧藥物制劑的制備方法，其特征在于所述制劑中的膠囊劑的制粒及干燥方式是這樣的在稠膏中加入生藥粉及適量淀粉，混勻，制軟材，用搖擺式制粒機(jī)40目制粒，采用熱風(fēng)循環(huán)烘箱干燥，干燥溫度50～60℃。
7.按照權(quán)利要求5所述的炎可寧藥物制劑的制備方法，其特征在于所述制劑中的膠囊劑分裝時(shí)應(yīng)控制相對(duì)濕度在65.0％以下。
8.按照權(quán)利要求3或4所述的炎可寧藥物制劑的制備方法，其特征在于所述制劑中的微丸劑這樣制備將黃連、大黃粉碎成細(xì)粉；黃芩、板藍(lán)根加水煎煮三次，第一次3小時(shí)，第二次2小時(shí)，第三次1小時(shí)，合并煎液，濾過，濾液濃縮成稠膏；黃柏加水煎煮三次，第一次3小時(shí)，第二次2小時(shí)，第三次1小時(shí)，合并煎液，濾過，濾液濃縮至原生藥量的1.5倍，加入乙醇使含醇量為70％，攪拌，靜置，濾過，回收乙醇，濃縮成稠膏，將黃連、大黃粉末及稠膏混勻，真空干燥，然后加入與藥物比例為1∶1的微晶纖維素作為賦形劑，以90％乙醇為潤(rùn)濕劑，3％羥丙基甲基纖維素粘合，用離心造粒法制粒，主機(jī)轉(zhuǎn)速為200r/min，粘合劑加入速度為15.2mL/min。然后干燥、滅菌，即得。
9.按照權(quán)利要求3或4所述的炎可寧藥物制劑的制備方法，其特征在于所述制劑中的顆粒劑這樣制備將黃連、大黃粉碎成細(xì)粉；黃芩、板藍(lán)根加水煎煮三次，第一次3小時(shí)，第二次2小時(shí)，第三次1小時(shí)，合并煎液，濾過，濾液濃縮成稠膏；黃柏加水煎煮三次，第一次3小時(shí)，第二次2小時(shí)，第三次1小時(shí)，合并煎液，濾過，濾液濃縮至原生藥量的1.5倍，加入乙醇使含醇量為70％，攪拌，靜置，濾過，回收乙醇，濃縮成稠膏，將黃連、大黃粉末及稠膏混勻，加入甘露醇及阿司帕坦，混勻，制成顆粒，干燥，即得。
全文摘要
本發(fā)明是一種炎可寧藥物制劑及其制備方法，它主要由黃柏、大黃、黃芩、板藍(lán)根、黃連等中藥材及輔料制作而成；本發(fā)明提供的膠囊，通過顆粒包薄膜衣，增重小，抗?jié)裥阅芰?qiáng)，取消了糖粉，有利于老年人和糖尿病患者的服用，生物利用度高；本發(fā)明提供的微丸受食物輸送節(jié)律的影響很小，藥物吸收均勻而有規(guī)則，且吸收完全，釋藥穩(wěn)定、局部刺激性??；本發(fā)明由于采用低溫真空干燥法，可以避免有效成分的損失；克服了現(xiàn)有技術(shù)存在的問題，產(chǎn)品具有清熱瀉火，消炎止痢的功效，臨床上用于急性扁桃腺炎，細(xì)菌性肺炎，急性結(jié)膜炎，中耳炎，癤癰瘰疬，急性乳腺炎，腸炎，細(xì)菌性痢疾及急性尿道感染等疾病的治療。
文檔編號(hào)A61P13/02GK1814007SQ200510200799
公開日2006年8月9日 申請(qǐng)日期2005年12月14日 優(yōu)先權(quán)日2004年12月15日
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