專利名稱：鞣酸苦參堿制劑及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明是一種鞣酸苦參堿制劑及其制備方法，屬于中藥的技術(shù)領(lǐng)域。
背景技術(shù)：
鞣酸苦參堿片主要成分為鞣酸苦參堿，是豆科植物苦參(Sophoraflavescens Ait.)的根及根莖中提取的苦參總堿與五倍子(漆樹科植物鹽膚木Rhuschinensis Mill.、青麩楊Rhus potaninii Maxim.、或紅麩楊Rhus punjabensis Stew.Var.sinica(Diels)Rehd.et Wils.葉上的蟲癭，主要由五倍子蚜Melaphis chinensis(Bell)Baker寄生而形成)提取的鞣質(zhì)經(jīng)反應合成而得的一種有機鞣酸弱堿鹽，經(jīng)口服后，在胃液的酸性條件下溶解，游離出苦參總生物堿和鞣質(zhì)而共同發(fā)揮藥理作用。上市品種為普通片劑，臨床上用于細菌性痢疾及腸炎等，療效確切，特別是對小兒腹瀉有獨特的療效。但在臨床應用過程中，因直徑過大、難以吞咽，嬰幼兒服用時依從性差，在一定程度上限制了本品的廣泛應用。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的在于提供一種鞣酸苦參堿制劑及其制備方法，特別是分散片、滴丸、微丸和軟膠囊制劑及其制備的方法；本發(fā)明針對現(xiàn)有技術(shù)，提供的微丸、分散片、崩解性好，解決了生物利用度低的問題，特別適合于老年人及吞服藥片或膠囊有困難的患者服用，微丸采用了包衣技術(shù)，有利于成分穩(wěn)定；本發(fā)明提供的軟膠囊、滴丸，解決了藥物遇濕熱不穩(wěn)定的問題，還可以掩蓋藥物的不良口味、氣味，并且起到增加穩(wěn)定性、改善生物利用度的作用。特別是滴丸和分散片與傳統(tǒng)劑型相比，滴丸具有表面積大、溶出速度快、胃腸刺激作用小、服用方便等優(yōu)點；分散片與普通片相比，具有以下優(yōu)點分散狀態(tài)佳、崩解時間短、藥物溶出迅速；吸收快、生物利用度高；服用方便，可吞服、咀嚼含吮或用水分散后服用，尤其適合老人、嬰幼兒服用；也可將藥片在水中分散后口服。
本發(fā)明是這樣構(gòu)成的它是由鞣酸苦參堿加適量賦形劑制成的制劑，所述的制劑包括注射劑和口服制劑，其中注射劑包括水針、粉針、大輸液，口服制劑包括凝膠劑、片劑、分散片、膠囊劑、軟膠囊劑、微囊劑、顆粒劑、丸劑、微丸、散劑、滴丸劑、緩釋制劑、控釋制劑、凝膠劑、口服液體制劑、煎膏劑、浸膏劑和膜劑及藥劑學上所有可以接受的劑型。
具體的說用鞣酸苦參堿加適量賦形劑制成分散片制劑，每片含苦參總堿以苦參堿計為10mg。
準確的說取鞣酸苦參堿40～150g，加適當?shù)妮o料，以不同的方法制備成分散片、軟膠囊劑、微丸或滴丸制劑。
所述制劑中的分散片劑這樣制備取鞣酸苦參堿85g，以3％PVP乙醇溶液制成過100目篩的微粒，干燥，加0.85g微粉硅膠，混勻，備用；另取IV號聚丙烯酸樹脂8.6g溶于160g乙醇中，加鄰苯二甲酸二乙酯0.86g、滑石粉0.86g，攪勻，包衣過程中持續(xù)攪拌，以流化床包衣機包薄膜衣，包衣顆粒與交聯(lián)聚維酮10.4g、微晶纖維素10.4g、低取代羥丙基纖維素3.9g、阿斯巴甜3.25g、硬脂酸鎂0.26g、淀粉加至130g混勻，壓片，包薄膜衣，包裝，即得。其中3％PVP乙醇溶液的用量為40ml/100g藥粉。顆粒包衣條件為主風溫度45℃，物料溫度25℃，輔風溫度35℃，噴液霧化壓力0.15Mpa，噴液速度70g/min，包衣預熱時間5min，包衣后干燥時間30min。片劑包衣條件為進風溫度50±2℃，霧化壓力0.2-0.25MpaS，片床溫度34±2℃，轉(zhuǎn)速8-10rpm。壓片壓力控制在(4.5±0.5)kg·cm-2。
所述制劑中的滴丸劑這樣制備將與藥粉比例為1∶1的聚乙二醇4000置不銹鋼容器內(nèi)，加入鞣酸苦參堿細粉85g，混合均勻，加熱至80-90℃，待全部熔融后，70-80℃保溫，機械高速攪拌10min至均勻，轉(zhuǎn)移至貯液瓶中，70～80℃保溫，調(diào)節(jié)滴液閥門，滴入冷卻劑二甲硅油中，將形成的滴丸瀝盡并擦除冷卻劑，包裝，即得。
所述制劑中的微丸劑這樣制備取鞣酸苦參堿85g，加入與藥粉重量比例為1∶1的淀粉，過篩混勻，加適量50～90％乙醇制成軟材，經(jīng)擠出機篩板，孔徑0.9mm擠成細條狀，擠出轉(zhuǎn)速100r·min-1，置滾圓機內(nèi)，調(diào)節(jié)轉(zhuǎn)速1000r·min-1及滾圓時間5min，使顆粒完全滾圓，取出微丸于50℃干燥3～4h，即得。
所述制劑中的軟膠囊劑這樣制備取鞣酸苦參堿85g，粉碎成粗粉，再按藥物∶基質(zhì)＝1∶1的重量比，加入大豆油、大豆卵磷脂的混合基質(zhì)，加熱熔融，混勻，得軟膠囊內(nèi)容物；膠液的制備以明膠∶甘油∶水＝1∶0.4∶0.7，取明膠加適量蒸餾水使其吸水膨脹，另將甘油及余下的水置煮膠鍋中加熱至70～80？，混合均勻，加入膨脹的明膠攪拌，使之溶融成均勻的膠液，于70？保溫1～2小時，靜置，除去上浮泡沫，用布袋濾過，于軟膠囊機中壓制成軟膠囊，壓制成軟膠囊，置滾桶干燥機中定型，整丸，干燥，即得。
與現(xiàn)有技術(shù)相比，本發(fā)明提供的產(chǎn)品用于細菌性痢疾及腸炎等，療效確切，特別是對小兒腹瀉有獨特的療效；針對現(xiàn)有技術(shù)，我們提供的微丸、分散片易于吸收，解決了溶解性差的成分生物利用度問題，特別適合于小兒及吞服藥片有困難的患者服用；本發(fā)明提供的微丸采用了包衣技術(shù)，有利于成分穩(wěn)定；本發(fā)明提供的軟膠囊、滴丸，解決了藥物遇濕熱不穩(wěn)定的問題，還可以掩蓋藥物的不良口味、氣味，并且起到增加穩(wěn)定性、改善生物利用度的作用。
本申請人在研制分散片的過程中發(fā)現(xiàn)鞣酸苦參堿味苦，若直接制備成分散片分散后服用，同樣存在嬰幼兒服用困難的問題。因此，首先進行鞣酸苦參堿原料掩味技術(shù)的研究。曾采用分子包囊技術(shù)，試圖制成鞣酸苦參堿-Hp-β-CD包合物來達到掩味的目的，但由于鞣酸苦參堿既不溶于水且不溶于乙醇，而采用研磨法，結(jié)果表明其包合率低，掩味效果不理想。經(jīng)過一系列的研究后采用粉末包衣技術(shù)達到對原料的掩味的目的，實驗對影響包衣的處方參數(shù)和工藝參數(shù)進行了優(yōu)選。在粉末包衣處方參數(shù)優(yōu)選研究中，對鞣酸苦參堿原料藥進行了制粒工藝研究，并對制粒工藝中粘合劑的種類與用量進行了選擇，結(jié)果表明，鞣酸苦參堿原料藥以3％PVP乙醇溶液制粒，用量為40ml/100g藥粉左右為宜，制成過100目篩的微粒，在包衣前加入1％微粉硅膠作為助流劑。在包衣液的處方研究中，采用以胃溶型包衣材料為主的包衣處方，并比較不同胃溶型包衣材料、增塑劑、抗粘劑對包衣效果的影響。結(jié)果表明，兩種不同包衣材料對鞣酸苦參堿原料藥包衣，其效果無明顯差異，國產(chǎn)聚丙烯酸樹脂IV號價格適中，工業(yè)化生產(chǎn)可降低成本，故選擇以聚丙烯酸樹脂IV號為主要包衣材料的包衣液處方。在粉末包衣工藝參數(shù)優(yōu)選研究中，對頂噴流化床、底噴流化床及切噴流化床進行了包衣效果的比較研究，研究表明，底噴與切噴方式，均能達到掩味的目的，但切噴方式包衣后藥粉粒度大，不適合下一步壓片，因此本品包衣工藝采用底噴流化床進行包衣。參照重慶廣廈干燥設(shè)備工程公司設(shè)備特點，同時考慮鞣酸苦參堿高溫易變性的特性，擬定包衣條件為主風溫度45℃，物料溫度25℃，輔風溫度35℃，噴液霧化壓力0.15Mpa，噴液速度70g/min，包衣預熱時間5min，包衣后干燥時間30min。按上述優(yōu)先工藝，進行了三批次粉末包衣，結(jié)果包衣粉末收率在92％以上。質(zhì)量研究表明，鞣酸苦參堿經(jīng)粉末包衣后，除顏色略有加深外，其余各項檢測均無明顯變化，表明鞣酸苦參堿粉末包衣工藝基本可行。
在分散片處方及制備工藝研究中，考察了不同崩解劑對崩解時間的影響，結(jié)果表明，以PVPP作為崩解劑的分散片崩解時間最短，崩解能力從大到小依次為PVPP＞CMS-Na＞MCC＞LS-HPC；考察了壓片力對崩解時間的影響，結(jié)果表明，不同壓片壓力對片劑的崩解存在顯著影響，其表現(xiàn)為壓片壓力增大，崩解速度減慢，當片劑硬度小于6.0Kg·cm-2，影響并不明顯，而當片劑硬度大于6.0Kg·cm-2時，其影響變得非常顯著；在上述試驗考察的基礎(chǔ)上，選用交聯(lián)聚維酮(PVPP)、微晶纖維素(MCC)、低取代羥丙基纖維素(LS-HPC)作為處方材料，壓片壓力控制在(4.5±0.5)Kg·cm-2左右，壓制分散片，以崩解時間為考察指標，采用L9(34)表，對PVPP，MCC，LS-HPC的用量進行正交試驗，結(jié)果最佳條件為交聯(lián)聚維酮(PVPP)8％、微晶纖維素(MCC)8％、低取代羥丙基纖維素(LS-HPC)3％。
在甜味劑的種類與用量的選擇研究中，選用阿斯巴甜為甜味劑。通過調(diào)味試驗，確定阿斯巴甜(200倍)用量為2.5％，即1000片用量為3.25g。
本申請人進行了一系列實驗，以選擇本發(fā)明提供的藥物制劑的制備工藝、使用的輔料種類及用量、比例等；保證其科學、合理、可行；得到的制劑具有有效的治療效果。
實驗例1成型工藝研究1.1分散片劑成型工藝研究1.1.1劑型選擇與規(guī)格設(shè)計依據(jù)鞣酸苦參堿片主要成分為鞣酸苦參堿，是豆科植物苦參(Sophora flavescens Ait.)的根中提取的苦參總堿與五倍子(漆樹科植物鹽膚木Rhus chinensis Mill.、青麩楊Rhuspotaninii Maxim.、或紅麩楊Rhus punjabensis Stew.Var.sinica(Diels)Rehd.etWils.葉上的蟲癭，主要由五倍子蚜Melaphis chinensis(Bell)Baker寄生而形成)提取的鞣質(zhì)經(jīng)反應合成而得的一種有機鞣酸弱堿鹽，經(jīng)口服后，在胃液的酸性條件下溶解，游離出苦參總生物堿和鞣質(zhì)而共同發(fā)揮藥理作用。上市劑型為普通片劑，臨床上用于細菌性痢疾及腸炎等，療效確切，特別是對小兒腹瀉有獨特的療效。但在臨床應用過程中，因直徑約為7mm的藥片難以吞咽，嬰幼兒服用時依從性差，在一定程度上限制本品的廣泛應用。因此本申請人將鞣酸苦參堿片改為分散片，嬰幼兒服用時，可將藥片在水中分散后口服。
1.1.2鞣酸苦參堿原料掩味技術(shù)的研究因鞣酸苦參堿味苦，若直接制備成分散片分散后服用，同樣存在嬰幼兒服用困難的問題。因此，首先進行鞣酸苦參堿原料掩味技術(shù)的研究。
1.1.3Hp-β-CD包合物研究曾采用分子包囊技術(shù)，試圖制成鞣酸苦參堿-Hp-β-CD包合物來達到掩味的目的，但由于鞣酸苦參堿既不溶于水且不溶于乙醇，而采用研磨法，結(jié)果表明其包合率低，掩味效果不理想。
1.1.4粉末包衣研究粉末包衣亦屬于薄膜包衣范疇，它是利用流化床技術(shù)和噴霧技術(shù)，將藥物粉末直接一步包衣，得到分散型的包衣微粒。本實驗對影響包衣的處方參數(shù)和工藝參數(shù)進行了優(yōu)選。
1.1.4.1處方參數(shù)優(yōu)選1.1.4.1.1藥粉的前處理鞣酸苦參堿原料流動性差，在包衣過程中，粉末會出現(xiàn)粘連、架橋現(xiàn)象，從而影響衣膜的均勻和連續(xù)。本實驗對鞣酸苦參堿原料藥進行了制粒工藝研究，并對制粒工藝中粘合劑的種類與用量進行了選擇。結(jié)果見下表。
粘合劑的種類與用量的選擇

上述實驗結(jié)果表明，鞣酸苦參堿原料藥以3％PVP乙醇溶液制粒，用量為40ml/100g藥粉左右為宜，制成100目微粒。
1.1.4.1.2顆粒的處理為減少包衣過程中的粘壁現(xiàn)象，增加藥粉抗靜電能力，在包衣前加入1％微粉硅膠作為助流劑。
1.1.4.1.3包衣液的處方根據(jù)鞣酸苦參堿口服后，在胃液的酸性條件下溶解，游離出苦參總生物堿和鞣質(zhì)而共同發(fā)揮藥理作用的特點，本實驗主要采用胃溶型包衣材料。
由于增塑劑可提高薄膜的柔韌性，有助于噴霧液滴在粉粒表面鋪展和相互結(jié)合，有利于完整薄膜的形成。常用的增塑劑有PEG6000、檸檬酸三乙酯和鄰苯二甲酸二乙酯等，本實驗比較了不同增塑劑對包衣效果的影響。
在包衣過程中，噴霧在微粒表面的包衣液隨溶劑蒸發(fā)而變粘，包衣液中加入適量的抗粘劑可減少粘性，避免微粒之間粘連。常用的抗粘劑有滑石粉、硬脂酸鎂和單硬酯酸甘油酯，但最常用的還是滑石粉。
為探索適宜的包衣液處方，本實驗比較了不同胃溶型包衣材料、增塑劑、抗粘劑對包衣效果的影響。結(jié)果見下表。
包衣液處方的選擇


*尤特奇處方為德國羅姆公司提供。
上述實驗結(jié)果表明，兩種不同包衣材料對鞣酸苦參堿原料藥包衣，其效果無明顯差異，國產(chǎn)聚丙烯酸樹脂IV號價格適中，工業(yè)化生產(chǎn)可降低成本，故選擇以聚丙烯酸樹脂IV號為主要包衣材料的包衣液處方。
1.1.4.2工藝參數(shù)優(yōu)選1.1.4.2.1流化床類型的選擇應用于粉末包衣的流化床大概有5種類型①頂噴流化床；②底噴流化床；③切噴流化床；④側(cè)噴流化床；⑤振動流化床。本實驗主要對頂噴流化床、底噴流化床及切噴流化床進行了包衣效果的比較研究，結(jié)果見下表。
流化床類型的選擇

以上研究表明，頂噴不適合本品粉末包衣，分析因頂噴流化床沸騰風與噴霧風的方向相反，流化粉末難以進入包衣區(qū)，利用率低；底噴與切噴方式，均能達到掩味的目的，但切噴方式包衣后藥粉粒度大，不適合下一步壓片，因此本品包衣工藝采用底噴流化床進行包衣。
1.1.4.2.2包衣條件的選擇參照重慶廣廈干燥設(shè)備工程公司設(shè)備特點，同時考慮鞣酸苦參堿高溫易變性的特性，擬定包衣條件為主風溫度45℃，物料溫度25℃，輔風溫度35℃，噴液霧化壓力0.15Mpa，噴液速度70g/min，包衣預熱時間5min，包衣后干燥時間30min。
在上述工藝及處方條件下，制備三批鞣酸苦參堿包衣藥粉，結(jié)果衣膜牢固、連續(xù)、均勻，分散性好，口嘗無味。
1.1.4.3粉末包衣得率研究按上述處方和工藝條件，制備鞣酸苦參堿包衣藥粉，三批樣品得率見下表。
粉末包衣得率研究結(jié)果

注*包衣藥粉得率＝包衣藥粉得量/(原料藥投料量+輔料投料量)×100％1.1.4.4包衣藥粉質(zhì)量研究1.1.4.4.1性狀鞣酸苦參堿原料經(jīng)粉末包衣后，顏色略有加深，呈棕色至棕褐色，無臭、無味。
1.1.4.4.2鑒別(1)取本品的水浸液數(shù)滴，加三氯化鐵試液1滴，生成藍黑色或藍綠色沉淀。
(2)取本品約0.1g，置分液漏斗中加氫氧化納試液5ml溶解，用氯仿5ml振搖提取，分取的氯仿液經(jīng)脫脂棉濾過，置水浴上蒸去氯仿，殘渣以0.1mol/L鹽酸溶液10ml溶解，分裝于4支試管中，處別滴加硅鎢酸試液、碘化汞鉀試液、碘化鉍鉀試液與碘試液各1滴，分別生成白色、淡黃色、橙色及棕色沉淀。
(3)取本品1g，加氯仿10ml、超聲提取10分鐘，濾過，濾液蒸干，殘渣加氯仿0.5ml使溶解，作為供試品溶液；另取氧化苦參堿與苦參堿對照品，分別加乙醇制成每1ml各含1mg的溶液，作為對照品溶液。照薄層色譜法(中國藥典2000年版二部附錄VB)試驗，吸取上述溶液各10μl，分別點于同一硅膠G薄層板上，以氯仿-甲醇-濃氨溶液(15∶4∶0.5)為展開劑，展開后，晾干，噴以碘化鉍鉀試液。供試品色譜中，在與對照品色譜相應的位置上，顯相同的橙色斑點。見

圖1。
1.1.4.4.3含量測定根據(jù)鞣酸苦參堿質(zhì)量標準[WS-10001-(HD-1008)-2002]，采用滴定法測定苦參堿含量，考察藥粉包衣前后其主成分的含量變化，結(jié)果見下表。
藥粉包衣前后鞣酸苦參堿含量

注*回收率＝包衣后苦參堿含量×(1+輔料加入量)/包衣前苦參堿含量×100％上述結(jié)果表明，鞣酸苦參堿經(jīng)粉末包衣后，除顏色略有加深外，其余各項檢測均無明顯變化，表明鞣酸苦參堿粉末包衣工藝基本可行。
1.1.5分散片處方及制備工藝研究1.1.5.1分散片原輔料的處理實驗表明，包衣顆粒以PVP乙醇液輔料制粒后壓片，衣膜易在制粒過程中破壞，影響掩味效果；以水為溶劑的粘合劑與輔料制粒，則制粒后需用較高溫度干燥，鞣酸苦參堿易在干燥過程中變色，顏色加深至黑色，影響鞣酸苦參堿外觀。故在鞣酸苦參堿分散片成型工藝中，采用原料與輔料混勻后直接壓片。
1.1.5.2不同崩解劑對崩解時間的影響分別選用PVPP、CMS-Na、MCC、LS-HPC為崩解劑，采用外加法，以淀粉為填充劑，0.2％硬脂酸鎂為潤滑劑，片劑硬度在4-5Kg·cm-2壓片，測定崩解時間。結(jié)果表明，4種崩解劑中以PVPP作為崩解劑的分散片崩解時間最短，崩解能力從大到小依次為PVPP＞CMS-Na＞MCC＞LS-HPC；從崩解劑的加入量來看，PVPP的加入量增加，崩解加快，但加入量過大反而延緩崩解時間。見下表。
不同崩解劑對崩解時間的影響(n＝6，x±s)

1.1.5.3壓片力對崩解時間的影響以8％PVPP為崩解劑，其它同“3.3.2”，分別在不同壓力條件下壓片，測定崩解時間。因壓片壓力尚無更為可行且簡便的測定方法，故采用控制片劑硬度(Kg·cm-2)參數(shù)來間接表示壓片壓力，見下表。
壓片壓力對崩解時間的影響(n＝6，X±S)

結(jié)果表明，不同壓片壓力對片劑的崩解存在顯著影響，其表現(xiàn)為壓片壓力增大，崩解速度減慢，當片劑硬度小于6.0Kg·cm-2，影響并不明顯，而當片劑硬度大于6.0Kg·cm-2時，其影響變得非常顯著。
1.1.5.4鞣酸苦參堿分散片處方的優(yōu)化為了更為系統(tǒng)地考察并篩選優(yōu)化鞣酸苦參堿分散片的基本處方，在上述試驗考察的基礎(chǔ)上，選用交聯(lián)聚維酮(PVPP)、微晶纖維素(MCC)、低取代羥丙基纖維素(LS-HPC)作為處方材料，壓片壓力控制在(4.5±0.5)Kg·cm-2左右，壓制分散片，以崩解時間為考察指標，采用L9(34)表，對PVPP，MCC，LS-HPC的用量進行正交試驗，所得樣品按中國藥典2000年版二部附錄6頁測定崩解時間，結(jié)果見下表。
表8因素水平表

正交試驗表


方差分析表

注F1-0.05(2，2)＝19.00由表可知，A因素對結(jié)果有顯著性影響，選A2；B、C因素對結(jié)果的影響無統(tǒng)計學意義。故結(jié)合直觀分析，最佳條件為A2B2C2，也即交聯(lián)聚維酮(PVPP)8％、微晶纖維素(MCC)8％、低取代羥丙基纖維素(LS-HPC)3％。
為了驗證上述優(yōu)選條件，取100片量鞣酸苦參堿包衣后藥粉9.717g，按交聯(lián)聚維酮(PVPP)8％、微晶纖維素(MCC)8％、低取代羥丙基纖維素(LS-HPC)3％比例分別加PVPP1.04g、MCC1.04g、LS-HPC0.39g，加淀粉至13g，壓片壓力控制在(4.5±0.5)Kg·cm-2左右，壓制分散片，按《中國藥典》2000年版二部附錄6頁測定崩解時間。三次實驗結(jié)果分別為11s、10s、13s，說明該處方合理，結(jié)果穩(wěn)定。
1.1.5.5甜味劑的種類與用量的選擇鞣酸苦參堿片臨床上用于細菌性痢疾及腸炎等，特別是對小兒腹瀉有獨特的療效，本項目將鞣酸苦參堿片改為分散片，嬰幼兒服用時，可將藥片在水中分散后口服。為提高嬰幼兒服用的依從性，擬在分散片處方中加入適量甜味劑。
常用的甜味劑有甜葉菊甙、甜菜堿、阿斯巴甜(Aspartrame)、甘草甜素和糖精鈉等。甘草甜素為類腎上腺皮質(zhì)激素類，長期服用恐影響人體電解質(zhì)代謝；糖精為合成甜味劑，而甜菜堿、甜葉菊甙略帶異味，故選用阿斯巴甜為甜味劑。通過調(diào)味試驗，確定阿斯巴甜(200倍)用量為2.5％，即1000片用量為3.25g。
1.1.5.6分散片包衣工藝的研究經(jīng)試驗了上?？房怠⒌聡_姆、天津愛勒易三家廠商的包衣材料后，三種材料外觀、崩解時間物顯著差異。而天津愛勒易公司為國產(chǎn)品牌，價格適中，工業(yè)化生產(chǎn)可降低成本，因此選用天津愛勒易公司包衣液，型號為胃溶GAIBJ27G。
參照廠家提供的資料，并結(jié)合生產(chǎn)工藝暫定工藝參數(shù)如下進風溫度50±2℃霧化壓力0.2-0.25MPaS片床溫度34±2℃轉(zhuǎn)速8-10rpm片劑增重3-5％此條件下包衣產(chǎn)品外觀光滑，細膩，遮蓋完全，崩解符合規(guī)定。
1.2微丸劑成型工藝研究本實驗測定微丸的平面臨界角，即將一定量微丸置一平板上，將平板一側(cè)抬起，測量在微丸開始滾動前傾斜平面與水平面的夾角(φ)，該角越小，微丸的圓整度越好。

結(jié)果表明，最佳工藝為擠出轉(zhuǎn)速100r·min-1，置滾圓機內(nèi)，調(diào)節(jié)轉(zhuǎn)速1000r·min-1及滾圓時間5min。
1.3滴丸劑本申請人在實驗中發(fā)現(xiàn)，滴丸在制備時最大的難度是，需要在保證成型性的基礎(chǔ)上有盡可能大的載藥量，于是本申請人在降低輔料用量從而減少患者每次服用量方面作了大量的研究工作。
1.3.1制劑處方設(shè)計和篩選選擇常用聚乙二醇4000和聚乙二醇6000進行比較試驗。將不同型號的聚乙二醇置小燒杯內(nèi)，加熱至80-90℃，待全部熔融后，加入鞣酸苦參堿，考察基質(zhì)與鞣酸苦參堿的融合情況，選擇融合情況較好的處方進行滴制(滴制條件料溫75℃，冷卻劑為二甲基硅油，滴距3～7cm，滴速30～40滴/分)，結(jié)果見下表。
基質(zhì)與主藥的融合情況比較

上述結(jié)果表明，處方5溶融藥液的流動性好，載藥量較大，滴丸成型性好光滑、圓潤，丸重差異小，溶散較快，故選5號處方。
1.3.2冷卻劑選擇取鞣酸苦參堿10g，聚乙二醇4000 18g，混合均勻，加熱至80-90℃，待全部熔融后，取適量，分別滴入二甲硅油和液體石蠟冷卻劑中，觀察滴丸成型情況，結(jié)果見下表。
冷卻劑選擇

上表表明，以二甲硅油為冷卻劑滴丸圓整度好，成型好。
1.4軟膠囊本申請人在研究軟膠囊的過程發(fā)現(xiàn)，稀釋劑是十分關(guān)鍵的因素，于是對不同的稀釋劑對藥物沉降的影響進行了考察。

結(jié)果表明，大豆油、大豆卵磷脂的混合基質(zhì)最適合本產(chǎn)品。
實驗例2對比實驗2.1崩解時限檢查采用轉(zhuǎn)籃法，升降式崩解儀，取6片，觀察通過篩網(wǎng)的情況，通過率高則崩解性好，更宜人體吸收。
組別崩解時間鞣酸苦參堿片28min本發(fā)明微丸 2.30min2.2釋放度實驗人工胃液-95％乙醇(3∶2)為溶媒，37±0.5℃100轉(zhuǎn)/分。取鞣酸苦參堿片、本發(fā)明分散片，置轉(zhuǎn)籃中分別于5min、10min、20min、30min、40min、50min、60min、90min時取6ml溶媒，立即置離心管中以4千轉(zhuǎn)/分離心5min，取上清液5ml，加水稀釋至10ml，用高效液相法測定苦參堿的含量，計算釋放累積百分率。
釋放累積百分率％

結(jié)果表明，本發(fā)明制劑性能良好。
實驗例3體外抗菌實驗3.1材料3.1.1藥液制備取藥物各5.00g，分別置150mL燒瓶中，加水100mL，搖勻，超聲處理10min，放置使分層，取上清液。殘渣再加水80mL，超聲提取。取上清液與第一次提取的上清液合并，水浴濃縮至10mL(濃度為50％)。
3.1.2菌種 金黃色葡萄球菌(ATCC259234)；痢疾志賀菌I型；痢疾志賀菌II型)；福氏志賀菌II型；宋氏志賀菌；鮑氏志賀菌I型。
3.1.3菌液首先將原菌種接種于10mL葡萄糖酚紅肉湯培養(yǎng)基中[2]，37℃活化培養(yǎng)24h，然后將其轉(zhuǎn)種于營養(yǎng)瓊脂平板上繼續(xù)培養(yǎng)24h。從平板上取菌苔一鉑金耳，接種于10mL葡萄糖酚紅肉湯培養(yǎng)基中，于37℃培養(yǎng)24h，取出作原菌液，再用無菌生理鹽水稀釋原菌液，備用。
3.2方法3.2.1藥液稀釋 采用試管兩倍稀釋法。將已消毒好的裝有2mL的葡萄糖酚紅肉湯培養(yǎng)基的試管共48只，平均分成3排，每排16只，然后，用無菌刻度吸管吸取消毒好的原液2mL于第1管中，混勻，再取出2mL到第2管中，混勻。如此稀釋至第14只試管，混勻后取出2mL棄去，第15，16兩只試管不加藥液。
3.2.2抗菌實驗 向每排試管中加入稀釋好的各種菌液。從第1管到第14管分別加入0.05mL。第16管不加菌液作為陰性對照，第15管加入菌液作為陽性對照。37℃培養(yǎng)24h，觀察抑菌結(jié)果。繼續(xù)培養(yǎng)24h觀察殺菌結(jié)果。
3.2.3結(jié)果判斷 若有細菌生長，細菌會發(fā)酵葡萄糖產(chǎn)酸，使粉紅指示劑變成黃色。若無細菌生長則培養(yǎng)基仍為紅色。
3.3結(jié)果體外抗菌實驗結(jié)果見下表。由結(jié)果看出本發(fā)明產(chǎn)品體外抗菌強于普通片劑，治療細菌性痢疾的療效更好。
對金黃色葡萄球菌的體外抗菌實驗結(jié)果藥物供試液濃度 管 號 陽性對照 陰性對照g·L-11 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14片 劑 5.0×10-4- - - - - Δ - + + + + + + + + + -滴 丸 5.0×10-4- - - - - - - - -Δ + + + + + + -分散劑 5.0×10-4- - - - - - - - - -Δ - + + + + -
注“+”表示有細菌生長，“-”表示無細菌生長，“Δ”表示最低殺菌濃度MBC。以上均為3次實驗結(jié)果，下同。
對不同型痢疾桿菌的體外抗菌實驗結(jié)果藥物供試液濃度 痢疾桿菌 管號 陽性 陰性g·L-11 2 3 4 5 6 7 8 9 10 對照 對照分散劑 5.0×10-4福氏志賀菌II型 - - - - - - -Δ - + + + -痢疾志賀菌I型 - - - - - - -Δ- + + + -鮑氏志賀菌I型 - - - - - - -Δ+ + + + -痢疾志賀菌II型 - - - - - - -Δ+ + + + -宋氏志賀菌 - - - - - -Δ+ + + + + -軟膠囊 5.0×10-4福氏志賀菌II型 - - - - - -Δ - + + + + -痢疾志賀菌I型 - - - - - - -Δ- + + + -鮑氏志賀菌I型 - - - - - -Δ- + + + + -痢疾志賀菌II型 - - - - - - -Δ+ + + + -宋氏志賀菌 - - - - - -Δ + + + + + -片劑5.0×10-4福氏志賀菌II型 - - - - -Δ - + + + + + -痢疾志賀菌I型 - - - - -Δ - + + + + + -鮑氏志賀菌I型 - - - - -Δ - + + + + + -痢疾志賀菌II型 - - - - -Δ - + + + + + -宋氏志賀菌 - - - - -Δ - + + + + + -具體的實施方式本發(fā)明的實施例1取鞣酸苦參堿85g，以用量為40ml/100g藥粉的3％PVP乙醇溶液制成過100目篩的微粒，干燥，加0.85g微粉硅膠，混勻，備用；另取IV號聚丙烯酸樹脂8.6g溶于160g乙醇中，加鄰苯二甲酸二乙酯0.86g、滑石粉0.86g，攪勻，包衣過程中持續(xù)攪拌，以流化床包衣機包薄膜衣，包衣條件為主風溫度45℃，物料溫度25℃，輔風溫度35℃，噴液霧化壓力0.15Mpa，噴液速度70g/min，包衣預熱時間5min，包衣后干燥時間30min，包衣顆粒與交聯(lián)聚維酮10.4g、微晶纖維素10.4g、低取代羥丙基纖維素3.9g、阿斯巴甜3.25g、硬脂酸鎂0.26g、淀粉加至130g混勻，壓片，壓片壓力控制在(4.5±0.5)Kg·cm-2，包薄膜衣，包衣條件為進風溫度50±2℃，霧化壓力0.2-0.25MpaS，片床溫度34±2℃，轉(zhuǎn)速8-10rpm，包裝，即得分散片，在水中分散后口服或直接口服，一日三次，一次一片。
本發(fā)明的實施例2將與藥粉比例為1∶1的聚乙二醇4000置不銹鋼容器內(nèi)，加入鞣酸苦參堿細粉85g，混合均勻，加熱至80-90℃，待全部熔融后，70-80℃保溫，機械高速攪拌10min至均勻，轉(zhuǎn)移至貯液瓶中，70～80℃保溫，調(diào)節(jié)滴液閥門，滴入冷卻劑二甲硅油中，將形成的滴丸瀝盡并擦除冷卻劑，包裝，即得滴丸。
本發(fā)明的實施例3取鞣酸苦參堿85g，加入與藥粉重量比例為1∶1的淀粉，過篩混勻，加適量50～90％乙醇制成軟材，經(jīng)擠出機篩板，孔徑0.9mm擠成細條狀，擠出轉(zhuǎn)速100r·min-1，置滾圓機內(nèi)，調(diào)節(jié)轉(zhuǎn)速1000r·min-1及滾圓時間5min，使顆粒完全滾圓，取出微丸于50℃干燥3～4h，即得微丸。
本發(fā)明的實施例4取鞣酸苦參堿85g，粉碎成粗粉，再按藥物∶基質(zhì)＝1∶1的重量比，加入大豆油、大豆卵磷脂的混合基質(zhì)，加熱熔融，混勻，得軟膠囊內(nèi)容物；膠液的制備以明膠∶甘油∶水＝1∶0.4∶0.7，取明膠加適量蒸餾水使其吸水膨脹，另將甘油及余下的水置煮膠鍋中加熱至70～80℃，混合均勻，加入膨脹的明膠攪拌，使之溶融成均勻的膠液，于70℃保溫1～2小時，靜置，除去上浮泡沫，用布袋濾過，于軟膠囊機中壓制成軟膠囊，壓制成軟膠囊，置滾桶干燥機中定型，整丸，干燥，即得軟膠囊。
本發(fā)明的實施例5取鞣酸苦參堿40g，加入糖漿、0.20％的苯甲酸和蒸餾水，即得糖漿劑。
本發(fā)明的實施例6取鞣酸苦參堿150g，加入丙二醇研磨均勻，將重量比為2％的卡波姆，加入少許蒸餾水和三乙醇胺，攪拌使成凝膠狀，與上述鞣酸苦參堿的丙二醇溶液混合，研勻，而后在65℃下殺菌30min，冷置，即得凝膠劑。
以上實施例中使用的鞣酸苦參堿原料可以市售，也可以由申請人自行生產(chǎn)，采取的提取方法為冷浸，用1％的硫酸溶液浸泡而得。
權(quán)利要求
1.一種鞣酸苦參堿制劑，其特征在于它是由鞣酸苦參堿加適量賦形劑制成的制劑，所述的制劑包括注射劑和口服制劑，其中注射劑包括水針、粉針、大輸液，口服制劑包括凝膠劑、片劑、分散片、膠囊劑、軟膠囊劑、微囊劑、顆粒劑、丸劑、微丸、散劑、滴丸劑、緩釋制劑、控釋制劑、凝膠劑、口服液體制劑、煎膏劑、浸膏劑和膜劑及藥劑學上所有可以接受的劑型。
2.按照權(quán)利要求1所述的鞣酸苦參堿制劑的制備方法，其特征在于用鞣酸苦參堿加適量賦形劑制成分散片制劑，每片含苦參總堿以苦參堿計為10mg。
3.如權(quán)利要求1所述的鞣酸苦參堿制劑的制備方法，其特征在于取鞣酸苦參堿40～150g，加適當?shù)妮o料，以不同的方法制備成分散片、軟膠囊劑、微丸或滴丸制劑。
4.按照權(quán)利要求3所述的鞣酸苦參堿制劑的制備方法，其特征在于所述制劑中的分散片劑這樣制備取鞣酸苦參堿85g，以3％PVP乙醇溶液制成過100目篩的微粒，干燥，加0.85g微粉硅膠，混勻，備用；另取IV號聚丙烯酸樹脂8.6g溶于160g乙醇中，加鄰苯二甲酸二乙酯0.86g、滑石粉0.86g，攪勻，包衣過程中持續(xù)攪拌，以流化床包衣機包薄膜衣，包衣顆粒與交聯(lián)聚維酮10.4g、微晶纖維素10.4g、低取代羥丙基纖維素3.9g、阿斯巴甜3.25g、硬脂酸鎂0.26g、淀粉加至130g混勻，壓片，包薄膜衣，包裝，即得。
5.按照權(quán)利要求4所述的鞣酸苦參堿制劑的制備方法，其特征在于3％PVP乙醇溶液的用量為40ml/100g藥粉。
6.按照權(quán)利要求4所述的鞣酸苦參堿制劑的制備方法，其特征在于顆粒包衣條件為主風溫度45℃，物料溫度25℃，輔風溫度35℃，噴液霧化壓力0.15Mpa，噴液速度70g/min，包衣預熱時間5min，包衣后干燥時間30min。
7.按照權(quán)利要求4所述的鞣酸苦參堿制劑的制備方法，其特征在于片劑包衣條件為進風溫度50±2℃，霧化壓力0.2-0.25MpaS，片床溫度34±2℃，轉(zhuǎn)速8-10rpm。
8.按照權(quán)利要求4所述的鞣酸苦參堿制劑的制備方法，其特征在于壓片壓力控制在4.5±0.5Kg·cm-2。
9.按照權(quán)利要求3所述的鞣酸苦參堿制劑的制備方法，其特征在于所述制劑中的滴丸劑這樣制備將與藥粉比例為1∶1的聚乙二醇4000置不銹鋼容器內(nèi)，加入鞣酸苦參堿細粉85g，混合均勻，加熱至80-90℃，待全部熔融后，70-80℃保溫，機械高速攪拌10min至均勻，轉(zhuǎn)移至貯液瓶中，70～80℃保溫，調(diào)節(jié)滴液閥門，滴入冷卻劑二甲硅油中，將形成的滴丸瀝盡并擦除冷卻劑，包裝，即得。
10.按照權(quán)利要求3所述的鞣酸苦參堿制劑的制備方法，其特征在于所述制劑中的微丸劑這樣制備取鞣酸苦參堿85g，加入與藥粉重量比例為1∶1的淀粉，過篩混勻，加適量50～90％乙醇制成軟材，經(jīng)擠出機篩板，孔徑0.9mm擠成細條狀，擠出轉(zhuǎn)速100r·min-1，置滾圓機內(nèi)，調(diào)節(jié)轉(zhuǎn)速1000r·min-1及滾圓時間5min，使顆粒完全滾圓，取出微丸于50℃干燥3～4h，即得。
11.按照權(quán)利要求3所述的鞣酸苦參堿制劑的制備方法，其特征在于所述制劑中的軟膠囊劑這樣制備取鞣酸苦參堿85g，粉碎成粗粉，再按藥物∶基質(zhì)＝1∶1的重量比，加入大豆油、大豆卵磷脂的混合基質(zhì)，加熱熔融，混勻，得軟膠囊內(nèi)容物；膠液的制備以明膠∶甘油∶水＝1∶0.4∶0.7，取明膠加適量蒸餾水使其吸水膨脹，另將甘油及余下的水置煮膠鍋中加熱至70～80℃，混合均勻，加入膨脹的明膠攪拌，使之溶融成均勻的膠液，于70℃保溫1～2小時，靜置，除去上浮泡沫，用布袋濾過，于軟膠囊機中壓制成軟膠囊，壓制成軟膠囊，置滾桶干燥機中定型，整丸，干燥，即得。
全文摘要
本發(fā)明是一種鞣酸苦參堿制劑及其制備方法，它是由鞣酸苦參堿加適量賦形劑制成的制劑，如分散片制劑等；產(chǎn)品用于細菌性痢疾及腸炎的治療，療效確切，特別是對小兒腹瀉有獨特的療效；其易于吸收，解決了溶解性差的成分生物利用度問題，特別適合于小兒及吞服藥片有困難的患者服用。
文檔編號A61K36/185GK1768747SQ20051020063
公開日2006年5月10日 申請日期2005年10月24日 優(yōu)先權(quán)日2005年10月24日
發(fā)明者冉驥, 王新偉, 何雅亭, 夏小冬, 孔曉林 申請人:貴州世禧制藥有限公司