專利名稱：光學(xué)活性的α－取代的2－甲基－5－硝基咪唑－1－乙醇衍生物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及光學(xué)活性的α-取代的2-甲基-5-硝基咪唑-1-乙醇衍生物及其制備方法，還涉及含有該衍生物的藥物組合物，及其用于制備抗厭氧菌藥物的用途。
背景技術(shù)：
2-甲基-5-硝唑咪唑類衍生物具有很好的抗厭氧菌活性，且制備方法已多有公開。公開號為CN1605586A的中國專利申請公開了α-取代的2-甲基-5-硝基咪唑-1-乙醇衍生物及其制備方法和用途，但對于α-取代的2-甲基-5-硝基咪唑-1-乙醇衍生物的光學(xué)活性未有報導(dǎo)。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的在于提供一種光學(xué)活性的α-取代的2-甲基-5-硝基咪唑-1-乙醇衍生物(通式I化合物)，即α-取代的2-甲基-5-硝基咪唑-1-乙醇衍生物的左、右旋體。
通式I(其中帶*碳為手性碳)R為 或 其中左旋的α-取代的2-甲基-5-硝基咪唑-1-乙醇衍生物為通式Ia，
通式Ia右旋的α-取代的2-甲基-5-硝基咪唑-1-乙醇衍生物為通式Ib。
通式Ib本發(fā)明的另一目的還在于提供一種制備光學(xué)活性的通式I(包括通式Ia和通式Ib)化合物的方法。
本發(fā)明的又一目的還在于提供一種含光學(xué)活性的通式I(包括通式Ia和通式Ib)化合物的藥物組合物。
本發(fā)明的目的可通過如下技術(shù)措施來實現(xiàn)本發(fā)明提供了通式Ia的左旋的α-取代的2-甲基-5-硝基咪唑-1-乙醇衍生物，或其溶劑合物或藥學(xué)上可接受的鹽 通式IaR為 或 本發(fā)明提供了通式Ib的右旋的α-取代的2-甲基-5-硝基咪唑-1-乙醇衍生物，或其溶劑合物或藥學(xué)上可接受的鹽
通式IbR為 或 在一個實施方案中，本發(fā)明提供了一種藥物組合物，其包含通式Ia的左旋的α-取代的2-甲基-5-硝基咪唑-1-乙醇衍生物(或其溶劑合物或藥學(xué)上可接受的鹽)作為活性成分以及藥學(xué)上可接受的載體。在一個實施方案中，本發(fā)明提供了一種藥物組合物，其包含通式Ib的右旋的α-取代的2-甲基-5-硝基咪唑-1-乙醇衍生物(或其溶劑合物或藥學(xué)上可接受的鹽)作為活性成分以及藥學(xué)上可接受的載體。
本發(fā)明還提供了通式Ia的左旋的α-取代的2-甲基-5-硝基咪唑-1-乙醇衍生物的方法，包括將左旋的通式II的化合物與氫氧化鈉溶液反應(yīng)， 左旋的通式II得到左旋的中間體通式III的化合物， 左旋的通式III然后與HR反應(yīng)，其中R為 或 得到所述通式Ia的左旋的α-取代的2-甲基-5-硝基咪唑-1-乙醇衍生物。
本發(fā)明還提供了一種制備通式Ib的右旋的α-取代的2-甲基-5-硝基咪唑-1-乙醇衍生物的方法，包括將右旋的通式II的化合物與氫氧化鈉溶液反應(yīng)， 右旋的通式II得到右旋的中間體通式III的化合物， 右旋的通式III然后與HR反應(yīng)，其中R為 或 得到所述通式Ib的右旋的α-取代的2-甲基-5-硝基咪唑-1-乙醇衍生物。
在一個實施方案中，本發(fā)明提供了通式Ia的左旋的α-取代的2-甲基-5-硝基咪唑-1-乙醇衍生物用于制備抗厭氧菌藥物的用途。在另一個實施方案中，本發(fā)明提供了通式Ib的右旋的α-取代的2-甲基-5-硝基咪唑-1-乙醇衍生物用于制備抗厭氧菌藥物的用途。
本發(fā)明中的通式II化合物(化學(xué)名左、右旋奧硝唑)由自己合成合成方法見中國專利公開申請200410095900.5(公開號為CN1651415)。
本發(fā)明提供的光學(xué)活性的通式Ia或Ib化合物具有良好的抗厭氧菌活性，其中左旋的通式Ia化合物的抗厭氧菌活性要優(yōu)于其消旋體及右旋的通式Ib化合物。本發(fā)明提供的化合物可用于制備抗厭氧菌活性藥物。
具體實施例方式
實施例1.
制備S-(-)-1-(2，3-環(huán)氧丙基)-2-甲基-5-硝基咪唑在反應(yīng)瓶中加入100g(0.45mol)S-(-)-1-(3-氯-2-羥丙基)-2-甲基-5-硝基咪唑，200ml乙醇，攪拌下冷卻至5～10℃，滴加270ml(0.68mol)10％NaOH水溶液，滴完后保持20℃以下反應(yīng)30分鐘。反應(yīng)結(jié)束后，將反應(yīng)液倒入200ml水中，乙酸乙酯提取，合并有機層，無水硫酸鎂干燥。過濾，減壓蒸干得油狀物81.5g。[α]D20＝-27.7°(C＝1.0，乙醇)實施例2.
制備R-(-)-1-(2-甲基-5-硝基咪唑-1-基)-3-嗎啉基丙烷-2-醇將10g(54.6mmol)S-(-)-1-(2，3-環(huán)氧丙基)-2-甲基-5-硝基咪唑，80ml甲醇，4.7ml(54mmol)嗎啉加熱回流反應(yīng)3h，稍冷，減壓蒸除甲醇，殘余液加入80ml水，乙酸乙酯提取，合并有機層，無水硫酸鎂干燥。過濾，減壓蒸除乙酸乙酯得油狀物。將此油狀物用200ml乙醇溶解后通入干燥的HCl氣體，析出固體，過濾，干燥得鹽酸鹽。將此鹽酸鹽溶于200ml水中，用10％NaOH調(diào)節(jié)PH＝8，乙酸乙酯提取，合并有機層，無水硫酸鎂干燥。過濾，減壓蒸干得油狀物。放置析晶，得固體8.5g。收率57.8％，mp82～84℃，[α]D20＝-71.51°(C＝0.8，乙醇)。
其質(zhì)子核磁共振數(shù)據(jù)為1HNMR(DMSO-d6)δ＝2.38～2.50(9H，m)，3.56～3.58(4H，m)，3.92～4.10(2H，m)，4.58～4.61(1H，m)，5.06～5.07(1H，d)，8.00(1H，s)
質(zhì)譜數(shù)據(jù)為m/e271(M+1)實施例3.
制備R-(+)-1-(2，3-環(huán)氧丙基)-2-甲基-5-硝基咪唑在反應(yīng)瓶中加入100g(0.45mol)R-(+)-1-(3-氯-2-羥丙基)-2-甲基-5-硝基咪唑，200ml乙醇，攪拌下冷卻至5～10℃，滴加270ml(0.68mol)10％NaOH水溶液，滴完后保持20℃以下反應(yīng)30分鐘。反應(yīng)結(jié)束后，將反應(yīng)液倒入200ml水中，乙酸乙酯提取，合并有機層，無水硫酸鎂干燥。過濾，減壓蒸干得油狀物81.5g。[α]D20＝+28.6°(C＝1.0，乙醇)實施例4.
制備S-(+)-1-(2-甲基-5-硝基咪唑-1-基)-3-嗎啉基丙烷-2-醇將10g(54.6mmol)R-(+)-1-(2，3-環(huán)氧丙基)-2-甲基-5-硝基咪唑，80ml甲醇，4.7ml(54mmol)嗎啉加熱回流反應(yīng)3h，稍冷，減壓蒸除甲醇，殘余液加入80ml水，乙酸乙酯提取，合并有機層，無水硫酸鎂干燥。過濾，減壓蒸除乙酸乙酯得油狀物。將此油狀物用200ml乙醇溶解后通入干燥的HCl氣體，析出固體，過濾，干燥得鹽酸鹽。將此鹽酸鹽溶于200ml水中，用10％NaOH調(diào)節(jié)PH＝8，乙酸乙酯提取，合并有機層，無水硫酸鎂干燥。過濾，減壓蒸干得油狀物。放置析晶，得固體8.5g。收率57.8％，mp81～83℃，[α]D20＝+66.24°(C＝1.0，乙醇)。
其質(zhì)子核磁共振數(shù)據(jù)為1HNMR(DMSO-d6)δ＝2.38～2.50(9H，m)，3.56～3.58(4H，m)，3.92～4.10(2H，m)，4.58～4.61(1H，m)，5.06～5.07(1H，d)，8.00(1H，s)質(zhì)譜數(shù)據(jù)為m/e 271(M+1)
實施例5.
制備R-(-)-1-(2-甲基-5-硝基咪唑-1-基)-3嗎啉基丙烷-2-醇鹽酸鹽在500ml燒杯中加入10克R-(-)-1-(2-甲基-5-硝基咪唑-1-基)-3-嗎啉基丙烷-2-醇，200ml無水乙醇。攪拌下通入HCl氣體至溶液PH＝1-2，形成的固體過濾，無水乙醇洗滌。干燥，得R-(-)-1-(2-甲基-5-硝基咪唑-1-基)-3嗎啉基丙烷-2-醇鹽酸鹽9.3克。mp214℃，熔融分解。
實施例6.
制備S-(+)-1-(2-甲基-5-硝基咪唑-1-基)-3-嗎啉基丙烷-2-醇鹽酸鹽在500ml燒杯中加入10克S-(+)-1-(2-甲基-5-硝基咪唑-1-基)-3-嗎啉基丙烷-2-醇，200ml無水乙醇。攪拌下通入HCl氣體至溶液PH＝1-2，形成的固體過濾，無水乙醇洗滌。干燥，得S-(+)-1-(2-甲基-5-硝基咪唑-1-基)-3-嗎啉基丙烷-2-醇鹽酸鹽8.2克。mp214℃，熔融分解。
實施例7.
制備R-(-)-1-(2-甲基-5-硝基咪唑-1-基)-3嗎啉基丙烷-2-醇甲磺酸鹽在500ml燒杯中加入10克R-(-)-1-(2-甲基-5-硝基咪唑-1-基)-3嗎啉基丙烷-2-醇，200ml無水乙醇。攪拌下加入甲磺酸使溶液PH＝1-2，形成的固體過濾，無水乙醇洗滌。干燥，得R-(-)-1-(2-甲基-5-硝基咪唑-1-基)-3嗎啉基丙烷-2-醇甲磺酸鹽8.7克。
實施例8.
制備S-(+)-1-(2-甲基-5-硝基咪唑-1-基)-3-嗎啉基丙烷-2-醇甲磺酸鹽在500ml燒杯中加入10克S-(+)-1-(2-甲基-5-硝基咪唑-1-基)-3-嗎啉基丙烷-2-醇，200ml無水乙醇。攪拌下加入甲磺酸使溶液PH＝1-2，形成的固體過濾，無水乙醇洗滌。干燥，得S-(+)-1-(2-甲基-5-硝基咪唑-1-基)-3-嗎啉基丙烷-2-醇甲磺酸鹽7.5克。
實施例9.
R-(-)-1-(2-甲基-5-硝基咪唑-1-基)-3嗎啉基丙烷-2-醇(1號樣品)、S-(+)-1-(2-甲基-5-硝基咪唑-1-基)-3-嗎啉基丙烷-2-醇(2號樣品)及(±)-1-(2-甲基-5-硝基咪唑-1-基)-3-嗎啉基丙烷-2-醇(3號樣品)抗厭氧菌活性比較。得1號樣品的抗厭氧菌活性約是2號樣品或3號樣品的2-4倍；尤其在抗壞死梭桿菌方面，1號樣品的抗菌活性遠強于2號樣品或3號樣品(約為30～60倍)。故R-(-)-1-(2-甲基-5-硝基咪唑-1-基)-3-嗎啉基丙烷-2-醇的抗厭氧菌活性明顯要優(yōu)于(±)-1-(2-甲基-5-硝基咪唑-1-基)-3-嗎啉基丙烷-2-醇和S-(+)-1-(2-甲基-5-硝基咪唑-1-基)-3-嗎啉基丙烷-2-醇。結(jié)果見表1。
表1.樣品對6株抗厭氧菌的抗菌活性(單位ug/ml)

權(quán)利要求
1.通式Ia的左旋的α-取代的2-甲基-5-硝基咪唑-1-乙醇衍生物，或其溶劑合物或藥學(xué)上可接受的鹽 通式IaR為 或
2.通式Ib的右旋的α-取代的2-甲基-5-硝基咪唑-1-乙醇衍生物，或其溶劑合物或藥學(xué)上可接受的鹽 通式IbR為 或
3.一種藥物組合物，包含權(quán)利要求1所述的化合物作為活性成分以及藥學(xué)上可接受的載體。
4.一種藥物組合物，包含權(quán)利要求2所述的化合物作為活性成分以及藥學(xué)上可接受的載體。
5.一種制備權(quán)利要求1的化合物的方法，包括將左旋的通式II的化合物與氫氧化鈉溶液反應(yīng)， 左旋的通式II得到左旋的中間體通式III的化合物， 左旋的通式III然后與HR反應(yīng)，其中R為 或 得到權(quán)利要求1的化合物。
6.一種制備權(quán)利要求2的化合物的方法，包括將右旋的通式II的化合物與氫氧化鈉溶液反應(yīng)， 右旋的通式II得到右旋的中間體通式III的化合物， 右旋的通式III然后與HR反應(yīng)，其中R為 或 得到權(quán)利要求2的化合物。
7.權(quán)利要求1所述化合物用于制備抗厭氧菌藥物的用途。
8.權(quán)利要求2所述化合物用于制備抗厭氧菌藥物的用途。
全文摘要
本發(fā)明提供一種光學(xué)活性的α－取代的2－甲基－5－硝基咪唑－1－乙醇衍生物及其制備方法，即α－取代的2－甲基－5－硝基咪唑－1－乙醇衍生物的左旋體和右旋體及其制備方法，還涉及含有該衍生物或其溶劑合物或藥學(xué)上可接受的鹽的藥物組合物，及其用于制備抗厭氧菌藥物的用途。
文檔編號A61K31/4178GK1982306SQ20051013446
公開日2007年6月20日 申請日期2005年12月15日 優(yōu)先權(quán)日2005年12月15日
發(fā)明者張倉, 張文萍, 宋海斌 申請人:南京圣和藥業(yè)有限公司