專利名稱：一種注射針劑的制備及用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及應(yīng)用一種人工合成的4肽物質(zhì)蘇氨酸—賴氨酸—脯氨酸—精氨酸(Thr-Lys-Pro-Arg)制備成注射劑用于臨床提高免疫能力、抗感染和抗腫瘤的治療。本發(fā)明屬于醫(yī)藥領(lǐng)域。
背景技術(shù)：
脾臟是機體的一個重要的器官，它擔負著造血、儲血、內(nèi)分泌和免疫的生理功能。脾臟產(chǎn)生的一種結(jié)構(gòu)為蘇氨酸—賴氨酸—脯氨酸—精氨酸的短肽具有強烈的抗感染和抗腫瘤的作用。該短肽具能迅速特異性地與巨噬細胞結(jié)合，增加其活性及其與T淋巴細胞的接觸，從而提高巨噬細胞對腫瘤細胞的殺傷破壞作用，促進T淋巴細胞的細胞毒作用，殺傷腫瘤細胞。該短肽可提高自然殺傷細胞(NK細胞)的活性，因此該短肽在臨床上具有重要的抗感染和抗腫瘤的應(yīng)用價值。

發(fā)明內(nèi)容
該短肽可通過人工合成的途徑制備。經(jīng)過純化后的純度可超過98％以上，符合國家食品藥品監(jiān)督管理局對藥品注冊的純度質(zhì)量要求。將該短肽作為主藥原料經(jīng)過注射用水的溶解，通過無菌過濾灌裝到消毒無菌、無熱源的藥用安瓿瓶或西林瓶中。灌裝后可直接封口成為水針劑型或經(jīng)過冷凍干燥后封口成為凍干粉針劑型。該短肽的灌裝量可根據(jù)治療需求來確定，灌裝規(guī)格可在50ug-1mg/ml/瓶范圍之間。給藥途徑可為靜脈內(nèi)注射或肌肉內(nèi)注射，注射方式可為1次/天至-1次/周，給藥劑量可為100ug/ml/次或500ug/ml/次。治療周期可為1次/天/周或1次/天/4周為一個療程，或可根據(jù)病情調(diào)整使用劑量和治療方案。
本藥物是由4個氨基酸相連組成的短肽物質(zhì)，降解產(chǎn)物為游離氨基酸可直接被機體吸收利用，極少藥物殘留，藥物半衰期短，安全性好，并且使用劑量小，療效高，在臨床上可成為抗感染和抗腫瘤的治療藥物。
具體實施例方式
一.劑型注射用凍干粉針。
規(guī)格100ug/安瓿。
處方組成

制備工藝溶液配制在100級無菌室內(nèi)操作。
磷酸緩沖液的配制①0.2mol/L NaH2PO4準確稱取磷酸二氫鈉(NaH2PO4·2H2O)17.8g，加注射用水溶解并定溶至500ml，搖勻，備用；②0.2mol/L Na2HPO4準確稱取磷酸氫二鈉(Na2HPO4·12H2O)35.82g，加注射用水溶解并定溶至500ml，搖勻，備用；③10mmol/L磷酸緩沖液(pH6.8)取51ml 0.2mol/L NaH2PO4溶液、49ml0.2mol/L Na2HPO4溶液混勻，并定溶至2000ml，用磷酸調(diào)pH值至6.8，備用。
藥液配制準確稱取處方量的甘露醇和合成4肽，用10mmol/L磷酸緩沖液(pH6.8)溶解并定溶至1000ml。準確稱取配制液體積0.2％(W/V)的活性碳，加入上述溶液中，攪拌15分鐘；取上述溶液粗濾兩遍脫炭，再用0.2μm微孔濾膜進行正壓無菌過濾，4℃存放備用。
分裝與冷凍在無菌室內(nèi)操作；取上述精濾液測定含量，調(diào)整裝量，取1ml分裝于3ml藥用安瓿瓶中；制品20℃入冷凍干燥機，預(yù)凍3小時使制品溫度至-40℃(板溫預(yù)先冷至-20℃)，保溫1小時，制冷冷凝器溫度至-55℃；開啟真空泵，使干燥箱內(nèi)真空度達到8.0×10-2mBar左右，對板層加熱升溫，每小時升溫5℃；6小時后板溫至-10℃恒定，品溫隨板溫約每小時升溫3℃，真空度維持在6.0×10-2mBar左右，約干燥8小時，品溫至共熔點-15℃左右，制品水層消失；而后對板層繼續(xù)加熱升溫，速率為每小時5℃，7小時后板溫至25℃，品溫約經(jīng)14小時至25℃，保溫3小時，干燥箱極限真空度為6.0×10-2mBar左右；停機，將安瓿封口即得。
工藝驗證按照處方幾制備工藝，制備三批注射用凍干粉針，考察成品的合格率需大于90％。隨機抽樣檢測成品的理化性質(zhì)、有關(guān)物質(zhì)、含量、熱源、細菌的含量。
要求不同批次的制劑含量與標示量基本一致，有關(guān)物質(zhì)在制備前后無明顯變化，無菌、無熱源、血管刺激性、溶血性及過敏性試驗均為陰性。
原輔料的來源及質(zhì)量規(guī)格

包裝規(guī)格成品為白色凍干粉針，100ug/安瓿，10安瓿/盒儲存2-8℃避光保存，有效期3年。
二.劑型注射用水針。
規(guī)格100ug/ml/安瓿。
處方組成

制備工藝溶液配制在100級無菌室內(nèi)操作。
精確稱量合成4肽，取無菌注射用水將其溶解并定溶在1000ml。用0.2μm微孔濾膜進行正壓無菌過濾后取1ml分裝于3ml藥用安瓿瓶中封口。
成品在包裝時目測封口是否整齊光滑，做內(nèi)容物的外觀、色澤、澄明度檢查。隨機抽查成品完成裝量、含量、有關(guān)物質(zhì)，細菌、熱源的檢查需達到質(zhì)檢標準，血管刺激性、溶血性及過敏性試驗均需為陰性。
包裝規(guī)格100ug/ml/安瓿，10支安瓿/盒。
保存2-8℃避光保存，有效期1年。
制備方法可做適當變通而不必拘泥于此。
實施例1腫瘤切除的術(shù)后病人給予本合成藥物凍干粉針(100ug/安瓿)靜脈內(nèi)緩慢注射。每次100ug/天，24小時后再給予第2次注射，劑量同上。密切觀察病人情況。4周為一個療程?？蓪碴硟?nèi)的藥物用注射用水1ml溶解，用注射器將溶液抽出安瓿后直接注入病人靜脈，或可直接加入病人正在靜脈點滴的生理鹽水或葡萄糖注射液中一同點滴進入靜脈。密切觀察病人的反應(yīng)和狀況，如發(fā)現(xiàn)病人出現(xiàn)心悸、出汗、乏力、震顫等癥狀應(yīng)立即停止注射。
實施例2給予重癥病毒性感冒患者肌肉內(nèi)注射本藥物(水針100ug/ml/安瓿)100ug，24小時后再給予第2次注射，劑量同上。密切觀察病人情況。每天1次，5天為一個療程。或可將安瓿內(nèi)的藥物溶液用注射器抽出注入病人靜脈內(nèi)，或可直接加入病人正在靜脈點滴的生理鹽水或葡萄糖注射液中一同點滴進入靜脈。密切觀察病人的反應(yīng)和狀況。如發(fā)現(xiàn)病人出現(xiàn)心悸、出汗、乏力、震顫等癥狀應(yīng)立即停止注射。
權(quán)利要求
1.一種含有由蘇氨酸—賴氨酸—脯氨酸—精氨酸(Thr-Lys-Pro-Arg)組成的4肽物質(zhì)的注射針劑。
2.注射針劑可制成含有該單一成分的制劑，也可與其它功效成分組合制成復(fù)合制劑。
3.也可是由該4肽化學結(jié)構(gòu)衍生出的多肽物質(zhì)，如其分支多肽等結(jié)構(gòu)。
4.注射劑型可以是水針或是凍干粉針劑型。
5.注射針劑用于提高免疫能力，抗病毒，抗感染。
6.注射針劑用于抗腫瘤的治療。
全文摘要
本發(fā)明涉及制備一種注射劑，該注射劑內(nèi)含有的功效成分是一種人工合成的由蘇氨酸－賴氨酸－脯氨酸－精氨酸(Thr－Lys－Pro－Arg)組成的4肽物質(zhì)，或基于該化學結(jié)構(gòu)而衍生的多肽物質(zhì)。該注射劑用于綜合提高機體的免疫能力，臨床應(yīng)用于抗感染和抗腫瘤的相關(guān)治療。
文檔編號A61K9/19GK1977967SQ200510125868
公開日2007年6月13日 申請日期2005年12月2日 優(yōu)先權(quán)日2005年12月2日
發(fā)明者韓蘇 申請人:韓蘇