專利名稱：一種用紅曲制成的滴丸及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種藥物組合物，特別涉及一種用紅曲制成的治療高血脂的滴丸及其制備方法。
背景技術(shù)：
由于制備技術(shù)等原因，大多數(shù)藥物的口服制劑，尤其是中藥的口服制劑，服用后均存在著溶散時限長、溶出度低、吸收較差、肝腸首過效應(yīng)和生物利用度較低等問題，從而影響藥效的發(fā)揮，也直接影響著治療效果。另外，常規(guī)的口服劑型，如片劑、膠囊、顆粒劑(沖劑)等，在制備過程中由于有制粒的工藝，因此會產(chǎn)生較大的粉塵污染，一定程度上會對工作人員的身體造成危害，同時也會給環(huán)境造成一定污染。再者，常規(guī)口服制劑的生產(chǎn)工藝復(fù)雜，生產(chǎn)成本較高，從而使患者的用藥成本也隨之提高，不利于提高廣大患者的就醫(yī)能力，也不利于提高社會的總體健康水平。
采用固體分散技術(shù)制備而成的滴丸，從藥物的結(jié)構(gòu)方式上就徹底改變了常規(guī)的藥物組合物口服制劑所存在的缺陷。由于預(yù)先使藥物的活性成分與基質(zhì)熔融為一體并形成液態(tài)，使得藥物活性成分充分溶解并均勻的分散在基質(zhì)熔融液的化學(xué)晶格中，從而使得藥物分子(團)的有效表面積大大增加，提高了藥物活性成分溶解后與胃腸道黏膜的接觸面積；同時由于基質(zhì)的易溶性，使得滴丸在服用后能夠迅速溶解，并被胃腸道黏膜所吸收，起到了高速、高效的優(yōu)良作用。另外，由于滴丸的藥物含量高，體積小，溶解速度快，溶解后口感好，還可采用舌下給藥的方式，能使藥物有效成分不經(jīng)胃腸道和肝臟而通過舌下黏膜直接吸收并進入循環(huán)系統(tǒng)，有效地避免了常規(guī)口服制劑的首過效應(yīng)，也避免了某些藥物對胃腸道產(chǎn)生刺激的副作用。申請?zhí)枮?3135632.X的中國發(fā)明專利《以洛伐他汀鹽為主要活性成分的中藥紅曲及其制劑》的公開文獻中，公開了一種利用紅曲制成的滴丸制劑。
利用固體分散技術(shù)制備滴丸時，藥物的性質(zhì)、基質(zhì)的種類及其與藥物混合的比例、冷凝劑及其溫度、滴制速度等許多因素都影響著滴丸的成型和質(zhì)量，按照上述現(xiàn)有技術(shù)中公開的制備方法所制備而成的滴丸制劑，在試驗中其圓整率的合格品僅在60％左右，而丸重差異的合格率僅達(dá)到50％～58％，同時硬度也較差，與國家藥品標(biāo)準(zhǔn)中所規(guī)定的有關(guān)滴丸制劑的質(zhì)量指標(biāo)相差較大，這樣的產(chǎn)品在使用中嚴(yán)重影響著用藥量的準(zhǔn)確性，在生產(chǎn)中也使得產(chǎn)品的合格率大大降低，從而增加了生產(chǎn)成本，也直接增加了患者的用藥成本，況且這樣的合格率也因達(dá)不到國家藥品管理局有關(guān)滴丸制劑的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)而難以獲得新藥證書和生產(chǎn)批件，因而使得其實用性也隨之大大降低。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明目的在于提供一種治療高血脂的滴丸及其制備方法。
本發(fā)明目的是通過如下技術(shù)方案實現(xiàn)的。
本發(fā)明滴丸是以如下重量份的原料制成紅曲提取物∶聚乙二醇＝1∶1～3。
所述滴丸原料的優(yōu)選重量份為紅曲提取物∶聚乙二醇＝1∶1.5、1∶2或1∶2.5。
所述聚乙二醇可以是聚乙二醇2000～20000，包括聚乙二醇2000、聚乙二醇4000、聚乙二醇6000、聚乙二醇10000或聚乙二醇20000等，優(yōu)選聚乙二醇4000。
所述紅曲提取物可按專利號zl97103970.4或zl97116744.3專利技術(shù)中公開的方法制備，也可按常規(guī)工藝制備或在市場上購買獲得，也可由如下方法制備得到取紅曲，用75％乙醇提取1～3次，每次加2～3倍量乙醇，每次提取2～3小時，濾過，合并濾液，回收乙醇，濃縮至55～60℃溫度測定相對密度為0.9～1.1的濃縮液；另取為前述紅曲1/10～1/6重量(優(yōu)選1/7、1/8或1/9)的紅曲，粉碎成細(xì)粉，將濃縮液不斷噴入紅曲細(xì)粉中，沸騰干燥，得干燥提取物；將干燥提取物，粉碎成細(xì)粉，即得紅曲提取物。
上述沸騰干燥的條件為物料溫度優(yōu)選為60～80℃、噴液速度優(yōu)選為25～35升/小時。
本發(fā)明滴丸的制備方法為將聚乙二醇加熱熔化后，加入紅曲提取物，混合均勻，75±2℃保溫；用滴丸機滴入冷卻劑中，其中冷卻劑的溫度為20±2℃，成型后將滴丸取出，除去表面的冷卻劑，包裝即得。規(guī)格可為75mg/丸(小丸)或375mg/丸(大丸)。
所述冷卻劑可選自于二甲硅油、液體石蠟或植物油中的任意一種。
本發(fā)明滴丸是紅曲提取物和聚乙二醇經(jīng)融化滴制而成的滴丸，為紫紅色滴丸，氣味酸，味淡。每1g滴丸中含洛伐他汀(C24H36O5)計不得低于3.3mg。
本發(fā)明利用固體分散技術(shù)原理制備滴丸，針對不同的適用人群和適應(yīng)癥，可設(shè)計成兩種規(guī)格，第一種規(guī)格為75mg/丸的滴丸(或稱小丸)，第二種規(guī)格為375mg/丸的滴丸(或稱大丸)。經(jīng)反復(fù)多次成型摸索性試驗證實，兩種規(guī)格均用聚乙二醇尤其是聚乙二醇4000(PEG4000)為基質(zhì)，滴制效果最好。PEG4000以恰當(dāng)比例與藥物混合后，最易熔融或混溶形成均勻的分散體系，也最易滴制成型并可提高藥物的溶解度和溶解速度。
在對兩種規(guī)格的滴丸原料篩選基礎(chǔ)上，經(jīng)對紅曲提取物與基質(zhì)聚乙二醇比例(A)、藥液溫度(B)、冷凝劑溫度(C)3因素進行考察，每個因素取3個水平，按L9(3)4正交試驗表設(shè)計實驗方案。小滴丸試驗結(jié)果顯示ABC三個因素對結(jié)果均有一定影響，其主次順序為A＞B＞C，最佳工藝條件為A3B2C3。即紅曲提取物∶PEG4000＝1∶1.5，藥液溫度應(yīng)為75±2℃；冷卻劑溫度為20±2℃。大滴丸試驗結(jié)果顯示A因素對結(jié)果均有顯著影響，而BC因素對結(jié)果無明顯影響。最佳工藝條件為A1B2C3。即紅曲提取物∶PEG4000＝1∶1.5，藥液溫度為75±2℃；冷卻劑溫度為20±2℃。
試驗研究表明，本發(fā)明滴丸與現(xiàn)有技術(shù)相比具有生物利用度高，快速釋藥，快速顯效，藥物含量高，計量準(zhǔn)確、服用方便，價格低廉且在生產(chǎn)中無污染等特點。
1.本發(fā)明滴丸圓整率高、丸重差異小，完全能夠滿足國家藥品標(biāo)準(zhǔn)中規(guī)定的關(guān)于滴丸制劑的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，因此使得臨床上用藥量的準(zhǔn)確性大為提高，生產(chǎn)成本降低，因此也具備了工業(yè)實用性。
2.本發(fā)明滴丸以表面活性劑為基質(zhì)，與含有紅曲活性藥物成分的提取物一起制成固體分散劑，使藥物呈分子、膠體或微晶狀態(tài)分散于基質(zhì)中，藥物的總表面積增大，且基質(zhì)為親水性，對藥物具有潤濕作用，能使藥物迅速溶散成微?；蛉芤?，因而使藥物的溶解和吸收加快，從而提高了生物利用度，發(fā)揮高效、速效作用等。
3.本發(fā)明滴丸與唾液接觸即迅速溶化，并由口腔黏膜吸收，不僅起效快，而且不受進食的影響，即飯前飯后均可含化服用，也不會在胃內(nèi)產(chǎn)生任何殘留的有害物質(zhì)，從而使得患者用藥更為安全；同時還具有用藥方便、準(zhǔn)確的特點。
4.本發(fā)明把含有藥物活性成分的提取物與熔融的基質(zhì)相混合，滴入不相混溶的冷凝液中制成。因此，藥物的穩(wěn)定性高，不易水解、氧化，且操作是在液態(tài)下進行，無粉塵污染，不易受晶型的影響，從而保證了藥品的質(zhì)量，增加了穩(wěn)定性。
5.本發(fā)明滴丸的生產(chǎn)工藝、設(shè)備簡單，操作方便，自動化程度高，勞動強度低，生產(chǎn)效率高；同時生產(chǎn)車間無粉塵，也有利于勞動保護和環(huán)保。
實驗例1 紅曲提取工藝沸騰干燥條件研究用75％乙醇提取紅曲后，按物料溫度為40～60℃、60～80℃、80～100℃，噴液速度20～25升/小時、25～35升/小時、35～40升/小時進行篩選，結(jié)果物料溫度為40～60℃時，物料溫度過低，粉粒不易干燥，易結(jié)塊。噴液速度為20～25升/小時，噴液速度低，流量小，影響效率。噴液速度為35～40升/小時，噴液速度快，粉粒不易干燥完全，易結(jié)塊。物料溫度為80～100℃時，物料溫度過高，可能會引起紅曲中有效成分的分解。故選擇物料溫度為60～80℃、噴液速度25～35升/小時的條件作為沸騰干燥條件進行沸騰干燥。
實驗例2 本發(fā)明滴丸原料篩選實驗對篩選結(jié)果，以硬度、圓整度、溶散時限、收率、7日穩(wěn)定性為指標(biāo)進行評價，同時對試驗滴丸原料進行篩選。根據(jù)不同的適用人群及其服藥的順應(yīng)性，設(shè)計兩種規(guī)格的制劑，第一種規(guī)格為75mg/丸的滴丸(或稱小丸)，第二種規(guī)格為375mg/丸的滴丸(或稱大丸)，結(jié)果見下表。
表1 血脂康小滴丸(本發(fā)明小滴丸)(75mg)研制中基質(zhì)與冷卻劑篩選結(jié)果表

表2 血脂康大滴丸(本發(fā)明大滴丸)研制中基質(zhì)與冷卻劑篩選結(jié)果表

結(jié)果顯示，分別單獨使用PEG10000和PEG6000及S＿40做基質(zhì)時，無論主∶輔＝1∶1.0、1∶1.5還是1∶2.0，其滴丸成型性都相對較差(積分較低)，尤其在液體石蠟中更差。成型效果最好的是單獨用PEG4000做基質(zhì)，藥-輔配比在1∶1.5時，積分最高(23)。本品在滴制大丸時，其所用基質(zhì)亦以PEG4000為佳，且藥-輔配比和冷凝劑選擇范圍與滴制小丸時相似。
實驗例3 最佳工藝條件篩選實驗用正交試驗法分別對本發(fā)明小滴丸和大滴丸研制中的藥物與基質(zhì)的比例、藥液溫度、冷卻劑溫度等三種因素進行考察，每因素取三個水平；以硬度、圓整度、溶散時限、收率作為本品基本性能的評價指標(biāo)，設(shè)定評分標(biāo)準(zhǔn)進行測評，并做統(tǒng)計學(xué)分析，找出最佳工藝條件，見下表表3 血脂康滴丸(本發(fā)明小丸)因素水平表

表4 血脂康滴丸(本發(fā)明小丸)L9(3)4正交試驗方案與結(jié)果

表5 血脂康滴丸(本發(fā)明小丸)正交試驗方差分析表

F0.05(2.2)＝19.0F0.01(2.2)＝99.0表6 血脂康滴丸(本發(fā)明大丸)因素水平表

表7 血脂康滴丸(本發(fā)明大丸)L9(3)4正交試驗方案與結(jié)果

表8 血脂康滴丸(本發(fā)明大丸)正交試驗方差分析表

正交試驗結(jié)果評價正交試驗所設(shè)A、B、C三種因素對本發(fā)明小滴丸成型質(zhì)量均有一定影響。其中A因素極差最大(5.667)，證明A因素是影響試驗的最主要因素；其次是B因素(極差為1.667)；再次是C因素(極差為1.000)；即A＞B＞C。在A因素中A3(即AK3)值最大(18.667)，證明A3為最佳藥輔配比；在B因素中B2(即BK2)值最大(16.667)，證明B2為最適藥液溫度；在C因素中C2和C3(即CK2和CK3)值較大(16.000)，證明C2或C3為最適冷凝劑溫度。A因素確為影響試驗的最主要因素，且具顯著性差異(P＜0.05＝，B因素對試驗也有很明顯影響，C因素對試驗結(jié)果也有一定影響。
大滴丸正交試驗所設(shè)A、B、C三種因素對本發(fā)明大滴丸成型質(zhì)量也都有一定影響。其中A因素極差最大(6.000)，證明A因素是影響試驗的最主要因素；B因素次之(極差為1.667)，C因素對實驗的影響最小(極差為1.000)，即A＞B＞C。其余結(jié)果與小滴丸情形相似。A因素確為影響試驗的最主要因素，且具顯著性差異(P＜0.05＝，B因素和C因素對試驗也有一定影響。
結(jié)果表明，本次關(guān)于大、小滴丸的原料配比和工藝研究的最佳條件均為A3B2C3。即滴丸原料為紅曲提取物∶PEG4000＝1∶1.5，藥液溫度應(yīng)為75±2℃；冷卻劑溫度為20±2℃。
下述實施例均能實現(xiàn)上述實驗例所述的效果。
實施例1本發(fā)明滴丸(小丸)按常規(guī)工藝制備紅曲提取物，取20.0g，將PEG600030.0g加熱熔化后，加入紅曲提取物，混合均勻，75℃保溫；選擇適宜滴頭，滴入冷卻的液體石蠟中，其中冷卻劑液體石蠟的溫度為20℃，成型后將滴丸取出，除去表面液體石蠟，包裝即得。75mg/丸。
實施例2本發(fā)明滴丸(大丸)
按常規(guī)工藝制備紅曲提取物，取200.0g，將PEG10000400.0g加熱熔化后，加入紅曲提取物，混合均勻，74℃保溫；選擇適宜滴頭，滴入冷卻的植物油中，其中冷卻劑植物油的溫度為21℃，成型后將滴丸取出，除去表面植物油，包裝即得。375mg/丸。
實施例3本發(fā)明滴丸(大丸)取紅曲提取物200.0g，將PEG20000500.0g加熱熔化后，加入紅曲提取物，混合均勻，76℃保溫；選擇適宜滴頭，滴入冷卻的植物油中，其中冷卻劑植物油的溫度為19℃，成型后將滴丸取出，除去表面植物油，包裝即得。375mg/丸。
實施例4本發(fā)明滴丸(小丸)紅曲提取物 30.0g聚乙二醇400045.0g制成1000丸取紅曲112.5g，用75％乙醇提取二次，第一次加三倍量3小時，濾過，第二次加二倍量2小時，濾過，合并濾液，回收乙醇，濃縮至相對密度0.9～1.1(55～60℃)的濃縮液；另將16.5g紅曲粉碎成細(xì)粉，將濃縮液不斷噴入紅曲細(xì)粉中，沸騰干燥，其中物料溫度為70℃、噴液速度30升/小時，得干燥提取物；將干燥提取物，粉碎成細(xì)粉，得紅曲提取物30.0g，備用；將PEG4000(聚乙二醇4000)加熱熔化后，加入上述紅曲提取物，混合均勻，75℃保溫；選擇適宜滴頭，滴入冷卻的二甲硅油中，其中冷卻劑二甲硅油的溫度為20℃，成型后將滴丸取出，除去表面二甲硅油，包裝即得。75mg/丸。
實施例5本發(fā)明滴丸(大丸)紅曲提取物 150.0g聚乙二醇2000150.0g制成 1000丸取紅曲562.5g，用75％乙醇提取三次，第一次加三倍量3小時，濾過，第二次加二倍量2小時，濾過，第三次加二倍量2小時，濾過，合并濾液，回收乙醇，濃縮至相對密度0.9～1.1(55～60℃)的濃縮液；另將82.5g紅曲粉碎成細(xì)粉，將濃縮液不斷噴入紅曲細(xì)粉中，沸騰干燥，其中物料溫度為78℃、噴液速度為27升/小時，得干燥提取物。將干燥提取物，粉碎成細(xì)粉，得紅曲提取物150.0g，備用。將PEG2000加熱熔化后，加入上述紅曲提取物，混合均勻，77℃保溫。選擇適宜滴頭，滴入冷卻的二甲硅油中，其中冷卻劑二甲硅油的溫度為18℃，成型后將滴丸取出，除去表面二甲硅油，包裝即得。375mg/丸。
實施例6本發(fā)明滴丸(小丸)紅曲提取物 60.0g聚乙二醇6000120.0g制成 2000丸取紅曲225g，用75％乙醇提取三次，第一次加二倍量3小時，濾過，后兩次加三倍量3小時，濾過，合并濾液，回收乙醇，濃縮至相對密度0.9～1.1(55～60℃)的濃縮液；另將25g紅曲粉碎成細(xì)粉，將濃縮液不斷噴入紅曲細(xì)粉中，沸騰干燥，其中物料溫度為66℃、噴液速度為33升/小時，得干燥提取物；將干燥提取物，粉碎成細(xì)粉，得紅曲提取物60.0g，備用；將PEG6000(聚乙二醇6000)加熱熔化后，加入上述紅曲提取物，混合均勻，73℃保溫；選擇適宜滴頭，滴入冷卻的液體石蠟中，其中冷卻劑液體石蠟的溫度為22℃，成型后將滴丸取出，除去表面液體石蠟，包裝即得。75mg/丸。
權(quán)利要求
1.一種用紅曲制成的滴丸，其特征在于該滴丸是以如下重量份的原料制成紅曲提取物∶聚乙二醇＝1∶1～3。
2.如權(quán)利要求1所述的滴丸，其特征在于該滴丸是以如下重量份的原料制成紅曲提取物∶聚乙二醇＝1∶1.5、1∶2或1∶2.5。
3.如權(quán)利要求1或2所述的滴丸，其特征在于聚乙二醇是聚乙二醇2000、聚乙二醇4000、聚乙二醇6000、聚乙二醇10000或聚乙二醇20000。
4.如權(quán)利要求1或2所述的滴丸，其特征在于該紅曲提取物是由如下方法制備的取紅曲，用75％乙醇提取1～3次，每次加2～3倍量乙醇，每次提取2～3小時，濾過，合并濾液，回收乙醇，濃縮至55～60℃溫度測定相對密度為0.9～1.1的濃縮液；另取為前述紅曲1/10-1/6重量的紅曲，粉碎成細(xì)粉；將濃縮液不斷噴入紅曲細(xì)粉中，沸騰干燥，得干燥提取物；將干燥提取物，粉碎成細(xì)粉，即得紅曲提取物。
5.如權(quán)利要求4所述的滴丸，其特征在于該紅曲提取物是由如下方法制備的取紅曲，用75％乙醇提取二次，第一次加三倍量3小時，濾過，第二次加二倍量2小時，濾過，合并濾液，回收乙醇，濃縮至55～60℃溫度測定相對密度為0.9～1.1的濃縮液；另取為前述紅曲1/7、1/8或1/9重量的紅曲粉碎成細(xì)粉；將濃縮液不斷噴入紅曲細(xì)粉中，沸騰干燥，得干燥提取物；將干燥提取物，粉碎成細(xì)粉，即得紅曲提取物。
6.如權(quán)利要求4所述的滴丸，其特征在于所述沸騰干燥的條件為物料溫度為60～80℃，噴液速度25～35升/小時。
7.如權(quán)利要求5所述的滴丸，其特征在于所述沸騰干燥的條件為物料溫度為60～80℃，噴液速度25～35升/小時。
8.如權(quán)利要求1、2、5、6或7所述的滴丸的制備方法，其特征在于該方法為將聚乙二醇加熱熔化后，加入紅曲提取物，混合均勻，75±2℃保溫；用滴丸機滴入冷卻劑中，其中冷卻劑的溫度為20±2℃，成型后將滴丸取出，除去表面的冷卻劑，包裝即得。
9.如權(quán)利要求3所述的滴丸的制備方法，其特征在于該方法為將聚乙二醇加熱熔化后，加入紅曲提取物，混合均勻，75±2℃保溫；用滴丸機滴入冷卻劑中，其中冷卻劑的溫度為20±2℃，成型后將滴丸取出，除去表面的冷卻劑，包裝即得。
10.如權(quán)利要求4所述的滴丸的制備方法，其特征在于該方法為將聚乙二醇加熱熔化后，加入紅曲提取物，混合均勻，75±2℃保溫；用滴丸機滴入冷卻劑中，其中冷卻劑的溫度為20±2℃，成型后將滴丸取出，除去表面的冷卻劑，包裝即得。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種治療高血脂的滴丸及其制備方法，該滴丸是以紅曲提取物和聚乙二醇為原料按1∶1～3的重量比制備而成；所述紅曲提取的制備方法為取紅曲，75％乙醇提取1～3次，濾過，合并濾液，回收乙醇，濃縮至相對密度為0.9～1.1的濃縮液；另取少量紅曲，粉碎成細(xì)粉；將濃縮液不斷噴入紅曲細(xì)粉中，沸騰干燥，得干燥提取物；將干燥提取物，粉碎成細(xì)粉，即得紅曲提取物。本發(fā)明所涉及的滴丸同時還具有生物利用度高，快速釋藥，快速顯效，藥物含量高，計量準(zhǔn)確、服用方便，價格低廉且在生產(chǎn)中無污染的特點。
文檔編號A61P3/06GK1899317SQ200510123460
公開日2007年1月24日 申請日期2005年11月21日 優(yōu)先權(quán)日2005年7月22日
發(fā)明者段震文, 曲韻智 申請人:北京北大維信生物科技有限公司