專利名稱：治療心腦血管疾病的藥物組合物及其制備方法和應(yīng)用的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種治療心腦血管疾病的藥物組合物及其制備方法和應(yīng)用，屬于藥品的技術(shù)領(lǐng)域。
背景技術(shù)：
據(jù)國家衛(wèi)生部門調(diào)查統(tǒng)計，2004年，我國有260余萬人死于心腦血管疾病，平均每十二秒就有一人死亡，心腦血管疾病患者總數(shù)將近1.5億，每年的防治支出超過1000億。而心腦血管疾病患者一般都有高脂血癥、高血壓、高血粘、血栓、血管硬化、血管狹窄等。如果按照目前“一藥一治、頭痛醫(yī)頭、腳痛醫(yī)腳”的治療方法，那么患者每天必須要吃“降脂藥、降壓藥、降血粘藥、擴張血管藥、溶栓藥”等五、六種甚至十余種中、西藥。為了達到更好的防治目的，許多發(fā)明人及藥品企業(yè)做了大量的研究，也提供了一些優(yōu)秀的治療產(chǎn)品；如專利申請?zhí)枮?00410040197.8、名稱為“治療心血管疾病的中藥制劑及其制備方法”的專利申請，它用于治療心腦血管方面的疾病有確切的療效；但是在深入研究中發(fā)現(xiàn)，采用有效部位配伍不僅能減少患者的服用量，除去藥材提取物中的一些毒副作用較強成分，提高了制劑的安全性和質(zhì)量的可控性，極大地提高療效，而且更有利于制劑的成型，減少了成型過程中一些不必要的工藝。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的在于提供一種治療心腦血管疾病的藥物組合物及其制備方法和應(yīng)用；本發(fā)明針對現(xiàn)有技術(shù)，根據(jù)心腦血管疾病如冠心病、腦血栓、老年性癡呆等均因血管窄縮、血流量減少等原因致使供血不足引發(fā)疾病的原理，在實驗篩選的基礎(chǔ)上，采用丹參總酚酸與黃芪總多糖、總皂苷和紅花總黃酮的一種或幾種配伍做成制劑，優(yōu)選出最佳的組方及工藝；得到的產(chǎn)品，特別是注射制劑產(chǎn)品能起到活血化淤、通脈舒絡(luò)、改善血循環(huán)和代謝作用。例如冠心病是冠狀動脈粥樣硬化導(dǎo)致心肌缺血，缺氧而引起心臟病，上述藥物配伍使用，可起到改善心肌代謝作用、增加冠狀動脈血流，改善心肌的血供以緩解心絞痛的作用。本發(fā)明對于治療心腦血管疾病如冠心病、心絞痛、心律失常、腦血栓、老年性癡呆等有較好的療效。而且本發(fā)明不良反應(yīng)小、可供病人長期使用。
本發(fā)明是這樣構(gòu)成的按照重量百分比計算，它是由丹參總酚酸1～99％和X99～1％和適當?shù)妮o料制作而成，X＝黃芪總多糖、總皂苷和紅花總黃酮中的一種或幾種。優(yōu)選為按照重量百分比計算，它是由丹參總酚酸80～20％和X20～80％和適當?shù)妮o料制作而成，X＝黃芪總多糖、總皂苷和紅花總黃酮中的一種或幾種。準確的說按照重量百分比計算，它是由丹參總酚酸40～30％、黃芪總多糖、總皂苷40～30％與紅花總黃酮20～40％和適當?shù)妮o料制作而成。所述組方中的丹參總酚酸可以是丹參醇提取物、丹參水提取物、丹參水提醇沉提取物、丹參半仿生提取物、丹參超臨界萃取物或者以上各提取物的精制品；黃芪總多糖、總皂苷可以是黃芪醇提取物、黃芪水提取物、黃芪水提醇沉提取物、黃芪半仿生提取物、黃芪超臨界萃取物或者以上各提取物的精制品；紅花總黃酮可以是紅花醇提取物、紅花水提取物、紅花水提醇沉提取物、紅花半仿生提取物、紅花超臨界萃取物或者以上各提取物的精制品。所述的組合物制劑為直接用于注射給藥的注射液、直接供靜脈滴注的靜脈輸液、需稀釋后用于靜脈滴注的注射用濃溶液和用冷凍干燥法或噴霧干燥法制得的注射用無菌粉末和無菌塊狀物以及片劑、膠囊劑、顆粒劑、滴丸劑、微丸劑、丸劑、軟膠囊劑、口服液體制劑、口腔崩解片或分散片劑。所述的制劑可以在將丹參總酚酸與黃芪總多糖、總皂苷和紅花總黃酮中的一種或幾種制備成脂質(zhì)體或前體脂質(zhì)體的基礎(chǔ)上制得。制劑中含有酚酸類成分、皂苷類成分、多糖類成分和黃酮類成分，以重量百分比計算，制劑中酚酸類成分含量、皂苷類成分含量、多糖類成分含量與黃酮類成分含量之和不低于制劑中扣除輔料量和水分量的總固體量的50％。按照重量百分比計算，丹參總酚酸中酚酸類成分的含量不低于50％，黃芪總多糖中多糖類成分的含量不低于50％，黃芪總皂苷中皂苷類成分的含量不低于50％，紅花總黃酮中黃酮類成分的含量不低于50％。
所述的治療心腦血管疾病的藥物組合物的有效部位是這樣制備的A、紅花總黃酮有效部位是這樣制備的取紅花藥材，粉碎后加入水或乙醇溶液提取，合并提取液，過濾，濃縮得紅花總黃酮粗提物，在此基礎(chǔ)上采用乙醇沉淀法、柱層析法、萃取法、絮凝沉淀法中的一種或幾種聯(lián)合使用進行適當精制，得紅花總黃酮有效部位；B、丹參總酚酸有效部位是這樣制備的取丹參藥材，粉碎后加入水或乙醇溶液提取，合并提取液，過濾，濃縮得丹參總酚酸粗提物，在此基礎(chǔ)上采用乙醇沉淀法、柱層析法、萃取法、絮凝沉淀法中的一種或幾種聯(lián)合使用進行適當精制，得丹參總酚酸有效部位；C、黃芪總皂苷有效部位是這樣制備的取黃芪藥材，粉碎后加入水或乙醇溶液提取，合并提取液，過濾，濃縮得黃芪總皂苷粗提物，在此基礎(chǔ)上采用乙醇沉淀法、柱層析法、萃取法、絮凝沉淀法中的一種或幾種聯(lián)合使用進行適當精制，得黃芪總皂苷有效部位；D、黃芪總多糖有效部位是這樣制備的取黃芪藥材，粉碎后加入水或乙醇溶液提取，合并提取液，過濾，濃縮得黃芪總多糖粗提物，在此基礎(chǔ)上采用乙醇沉淀法、柱層析法、萃取法、絮凝沉淀法中的一種或幾種聯(lián)合使用進行適當精制，得黃芪總多糖有效部位。
所述組合物的注射用無菌塊狀物這樣制備取丹參總酚酸與紅花總黃酮、黃芪總多糖、總皂苷的一種或幾種，按藥物與輔料用量比1∶2.4加入甘露醇，加1800ml注射用水，攪拌使溶解，用飽和氫氧化鈉溶液調(diào)pH值至6.5～7.0，加注射用水至2000ml，混勻，加入0.5％的針用活性炭，煮沸30分鐘，粗濾，再用0.45μm和0.22μm微孔濾膜濾過，濾液分裝，每瓶2.0ml，冷凍干燥，第一階段的平衡凍結(jié)溫度為0℃時的平衡時間為2.5小時，即擱板溫度與產(chǎn)品溫度基本一致的時間；第二階段凍結(jié)溫度從0℃到最低共熔溫度-18℃時，擱板溫度與產(chǎn)品溫度平衡時間為2.5小時；第三階段繼續(xù)降溫至-45℃，約需2.5小時，保持此溫度2.5小時，直至產(chǎn)品完全凍牢，即開始抽真空，進入干燥程序，在-45℃恒溫下抽真空，緩慢升溫，2～4℃/h，至最低共熔點溫度，時間約為13小時，升華干燥完成后，繼續(xù)在低壓條件下，升溫干燥以除去殘余水分，時間約為10～12小時，保持35℃以上干燥2小時，壓蓋，即得。
所述制劑中的前體脂質(zhì)體這樣制備取丹參總酚酸與紅花總黃酮、黃芪總多糖、總皂苷的一種或幾種，加磷酸緩沖液溶解，加入豆磷脂、膽固醇和十八胺混勻的熔融液中，攪拌均勻，超聲處理，低溫冷凍，得到的干粉過篩，即得。
所述的組合物主要用于治療缺血性腦中風、冠心病心絞痛、心功能不全、中風后遺癥、肝腎綜合癥、心肺病、糖尿病及其并發(fā)癥等疾病。
與現(xiàn)有技術(shù)相比，本申請人進行過大量實驗研究，篩選出治療冠心病心絞痛等疾病的處方為丹參總酚酸、黃芪總多糖、總皂苷和紅花總黃酮，最佳配伍范圍為丹參總酚酸40～30％、黃芪總多糖、總皂苷40～30％與紅花總黃酮20～40％。采用本發(fā)明的工藝制備產(chǎn)品外觀良好、質(zhì)量穩(wěn)定。
為證明本發(fā)明提供的藥物具有有效的效果，申請人進行了一系列實驗。
實驗例1對不同配比藥效學(xué)比較研究我們通過抗血小板聚集試驗、抑制小鼠尾血栓形成試驗，對不同比例的處方進行了系統(tǒng)的篩選試驗，其中配方1模型組，給予生理鹽水；配方2丹參總酚酸/黃芪總多糖、總皂苷、紅花總黃酮＝99/1；配方3丹參總酚酸/黃芪總多糖、總皂苷、紅花總黃酮＝80/20；配方4丹參總酚酸/黃芪總多糖、總皂苷/紅花總黃酮＝40/40/20組；配方5丹參總酚酸/黃芪總多糖、總皂苷/紅花總黃酮＝30/30/40；配方6丹參總酚酸/黃芪總多糖、總皂苷、紅花總黃酮＝20/80；配方7丹參總酚酸/黃芪總多糖、總皂苷、紅花總黃酮＝1/99，配方8陽性對照組，結(jié)果如下。
組方研究結(jié)論篩選評價指標

由實驗結(jié)果可知，丹參總酚酸∶黃芪總多糖、總皂苷∶紅花總黃酮的最佳配伍范圍＝40～30％∶40～30％∶20～40％。
實驗例2注射劑成型工藝研究2.1填充劑種類及用量的選擇2.1.1填充劑種類的篩選本申請人在研制中發(fā)現(xiàn)，適當?shù)奶畛鋭?、填充劑用量是粉針制劑成型和穩(wěn)定的重要因素，為了提高該粉針制劑的質(zhì)量，首先，本申請人對填充劑的種類進行了考察。結(jié)果見下表。
填充劑種類的篩選

可見，由于甘露醇的共熔點高，水溶性好，利于本品的凍干和成型，而其他的填充劑均不適合本品，故選擇甘露醇為填充劑。
2.1.2甘露醇用量的篩選然后，本申請人對甘露醇與藥物有效成分的重量比進行考察，結(jié)果見下表。
甘露醇用量對凍干效果的影響

可見，藥物∶甘露醇有效成分＝1∶2.4時，產(chǎn)品成型效果好，從經(jīng)濟角度考慮，確定藥物∶甘露醇有效成分＝1∶2.4。
實驗例3制劑藥效學(xué)實驗對大鼠急性心肌缺血的保護作用取SD大鼠，體質(zhì)量230～250g，雌雄各半，隨機分為模型組(每天給予等量生理鹽水)、本發(fā)明口服液組(每天給藥60mg/kg)、本發(fā)明注射液組(每天給藥60mg/kg)、本發(fā)明脂質(zhì)體組(每天給藥60mg/kg)以及丹參/黃芪/紅花40/40/20藥材配比注射液組(簡稱藥材配伍組，每天給藥60mg/kg)，每組10只，連續(xù)7天，在末次給藥后1h結(jié)扎大鼠冠狀動脈左前降支。于冠脈結(jié)扎3h后心室取血3ml，以3000×g的速度離心5min制備血清，取血清，用超氧化物歧化酶(SOD)、丙二醛(MDA)試劑盒分別測定血清中相應(yīng)指標。摘取大鼠心臟排出心腔內(nèi)積血，用生理鹽水沖洗并用濾紙吸去水分，剔除脂肪血管等非心肌組織，剪除心房和右心室，留下左心室稱重，計算梗死區(qū)(濕重)占左心室(濕重)百分比。結(jié)果見下表。
對大鼠冠脈結(jié)扎后心肌梗死范圍及血清中SOD、MDA的影響

由實驗結(jié)果可知，本發(fā)明藥物制劑能明顯提高冠脈結(jié)扎大鼠血清中SOD活性，顯著抑制了MDA的生成，并且明顯減小心肌梗死區(qū)面積，脂質(zhì)體注射液組作用更強。
具體的實施方式本發(fā)明的實施例1丹參總酚酸40g黃芪總多糖、總皂苷40g紅花總黃酮20g取丹參總酚酸、紅花總黃酮、黃芪總多糖、總皂苷，按藥物與輔料用量比1∶2.4加入甘露醇，加1800ml注射用水，攪拌使溶解，用飽和氫氧化鈉溶液調(diào)pH值至6.0～7.0，加注射用水至2000ml，混勻，加入0.5％的針用活性炭，煮沸30分鐘，粗濾，再用0.45μm和0.22μm微孔濾膜濾過，濾液分裝，每瓶2.0ml，冷凍干燥，第一階段的平衡凍結(jié)溫度為0℃時的平衡時間為2.5小時，即擱板溫度與產(chǎn)品溫度基本一致的時間；第二階段凍結(jié)溫度從0℃到最低共熔溫度-18℃時，擱板溫度與產(chǎn)品溫度平衡時間為2.5小時；第三階段繼續(xù)降溫至-45℃，約需2.5小時，保持此溫度2.5小時，直至產(chǎn)品完全凍牢，即開始抽真空，進入干燥程序，在-45℃恒溫下抽真空，緩慢升溫，2～4℃/h，至最低共熔點溫度，時間約為13小時，升華干燥完成后，繼續(xù)在低壓條件下，升溫干燥以除去殘余水分，時間約為10～12小時，保持35℃以上干燥2小時，壓蓋，即得注射用無菌塊狀物，一次2支，一日1次，用250ml0.9％生理鹽水溶解后使用。以重量百分比計算，注射劑中多糖類成分含量、皂苷類成分含量、酚酸類成分含量與黃酮類成分含量之和為制劑中扣除輔料量和水分量的總固體量的84％。
本發(fā)明的實施例2丹參總酚酸30g黃芪總多糖、總皂苷30g紅花總黃酮40g取丹參總酚酸、紅花總黃酮、黃芪總多糖、總皂苷，按藥物與輔料用量比1∶2.4加入甘露醇，加1800ml注射用水，攪拌使溶解，用飽和氫氧化鈉溶液調(diào)pH值至6.0～7.0，加注射用水至2000ml，混勻，加入0.5％的針用活性炭，煮沸30分鐘，粗濾，再用0.45μm和0.22μm微孔濾膜濾過，濾液分裝，每瓶2.0ml，冷凍干燥，第一階段的平衡凍結(jié)溫度為0℃時的平衡時間為2.5小時，即擱板溫度與產(chǎn)品溫度基本一致的時間；第二階段凍結(jié)溫度從0℃到最低共熔溫度-18℃時，擱板溫度與產(chǎn)品溫度平衡時間為2.5小時；第三階段繼續(xù)降溫至-45℃，約需2.5小時，保持此溫度2.5小時，直至產(chǎn)品完全凍牢，即開始抽真空，進入干燥程序，在-45℃恒溫下抽真空，緩慢升溫，2～4℃/h，至最低共熔點溫度，時間約為13小時，升華干燥完成后，繼續(xù)在低壓條件下，升溫干燥以除去殘余水分，時間約為10～12小時，保持35℃以上干燥2小時，壓蓋，即得注射用無菌塊狀物。
本發(fā)明的實施例3丹參總酚酸35g黃芪總多糖、總皂苷35g紅花總黃酮30g取丹參總酚酸、紅花總黃酮、黃芪總多糖、總皂苷，按藥物與輔料用量比1∶2.4加入甘露醇，加1800ml注射用水，攪拌使溶解，用飽和氫氧化鈉溶液調(diào)pH值至6.0～7.0，加注射用水至2000ml，混勻，加入0.5％的針用活性炭，煮沸30分鐘，粗濾，再用0.45μm和0.22μm微孔濾膜濾過，濾液分裝，每瓶2.0ml，冷凍干燥，第一階段的平衡凍結(jié)溫度為0℃時的平衡時間為2.5小時，即擱板溫度與產(chǎn)品溫度基本一致的時間；第二階段凍結(jié)溫度從0℃到最低共熔溫度-18℃時，擱板溫度與產(chǎn)品溫度平衡時間為2.5小時；第三階段繼續(xù)降溫至-45℃，約需2.5小時，保持此溫度2.5小時，直至產(chǎn)品完全凍牢，即開始抽真空，進入干燥程序，在-45℃恒溫下抽真空，緩慢升溫，2～4℃/h，至最低共熔點溫度，時間約為13小時，升華干燥完成后，繼續(xù)在低壓條件下，升溫干燥以除去殘余水分，時間約為10～12小時，保持35℃以上干燥2小時，壓蓋，即得注射用無菌塊狀物。
本發(fā)明的實施例4丹參總酚酸40g黃芪總多糖、總皂苷40g紅花總黃酮20g取丹參總酚酸、黃芪總多糖、總皂苷、紅花總黃酮，加入適量注射用水溶解，按體積加入0.5％的活性炭，煮沸，保持微沸30min，稍冷濾過，濾液加注射用水至規(guī)定量，用飽和氫氧化鈉溶液調(diào)pH值至6.0～6.5，煮沸，4℃冷藏過夜，粗濾、精濾，加注射用水，分裝到安瓿瓶，封口滅菌，即得小容量注射液或注射用濃溶液。
本發(fā)明的實施例5丹參總酚酸30g黃芪總多糖、總皂苷30g紅花總黃酮40g取丹參總酚酸、黃芪總多糖、總皂苷、紅花總黃酮，加入適量注射用水溶解，按體積加入0.5％的活性炭，煮沸，保持微沸30min，稍冷濾過，濾液加注射用水至規(guī)定量，用飽和氫氧化鈉溶液調(diào)pH值至6.0～6.5，煮沸，4℃冷藏過夜，粗濾、精濾，加注射用水，分裝到安瓿瓶，封口滅菌，即得小容量注射液或注射用濃溶液。
本發(fā)明的實施例6丹參總酚酸35g黃芪總多糖、總皂苷35g紅花總黃酮30g取丹參總酚酸、黃芪總多糖、總皂苷、紅花總黃酮，加入適量注射用水溶解，按體積加入0.5％的活性炭，煮沸，保持微沸30min，稍冷濾過，濾液加注射用水至規(guī)定量，用飽和氫氧化鈉溶液調(diào)pH值至6.0～6.5，煮沸，4℃冷藏過夜，粗濾、精濾，加注射用水，分裝到安瓿瓶，封口滅菌，即得小容量注射液或注射用濃溶液。
本發(fā)明的實施例7丹參總酚酸80g黃芪總多糖、總皂苷、紅花總黃酮20g取丹參總酚酸、黃芪總多糖、總皂苷、紅花總黃酮，加入適量注射用水溶解，加入規(guī)定量的葡萄糖或氯化鈉，混合溶解后按體積加入0.5％的活性炭，煮沸，保持微沸30min，稍冷濾過，濾液加注射用水至規(guī)定量，再用飽和氫氧化鈉溶液調(diào)pH值至6.0～7.0，煮沸，4℃冷藏過夜，粗濾、精濾，加注射用水，分裝，滅菌即得葡萄糖或氯化鈉靜脈輸液。
本發(fā)明的實施例8丹參總酚酸20g黃芪總多糖、總皂苷、紅花總黃酮80g取丹參總酚酸、黃芪總多糖、總皂苷、紅花總黃酮，加入5％的低取代羥丙基纖維素和1.2％甘露醇，壓制成片，即得口崩片。
本發(fā)明的實施例9丹參總酚酸99g黃芪總多糖、總皂苷、紅花總黃酮1g將丹參總酚酸、黃芪總多糖、總皂苷、紅花總黃酮混合均勻，將與主藥比例是1.2∶1的聚乙二醇4000置不銹鋼容器內(nèi)，加入提取物，混合均勻，加熱至80-85℃，待全部熔融后，70-75℃保溫，機械高速攪拌15min至均勻，轉(zhuǎn)移至貯液瓶中，70～75℃保溫，調(diào)節(jié)滴液閥門，滴入30～35℃的煤油中，滴距5～6cm，滴速40～45滴/分，將形成的滴丸瀝盡并擦除煤油，包裝，即得滴丸劑。
本發(fā)明的實施例10丹參總酚酸1g黃芪總多糖、總皂苷、紅花總黃酮99g將丹參總酚酸、黃芪總多糖、總皂苷、紅花總黃酮混合均勻，按主藥∶輔料＝1.1∶1的比例加入碳酸鈣，按主藥∶輔料＝1.3∶1的比例加入微晶纖維素，以及按主藥∶輔料＝4∶1的交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮，混和均勻，用75％乙醇適量制軟材，過20目篩制顆粒，55℃干燥，取出，過30目篩整粒，加入適量滑石粉、微粉硅膠，混和均勻，壓片，即得分散片。
本發(fā)明的實施例11丹參總酚酸95g黃芪總多糖、總皂苷、紅花總黃酮5g將丹參總酚酸、黃芪總多糖、總皂苷、紅花總黃酮混合均勻，加入2倍量糊精，0.5％的甜菊甙，1.2％的微晶纖維素，用適量乙醇溶液制軟材，制粒，60℃鼓風干燥，制粒，整粒，即得顆粒劑。
本發(fā)明的實施例12丹參總酚酸5g黃芪總多糖、總皂苷、紅花總黃酮95g將丹參總酚酸、黃芪總多糖、總皂苷、紅花總黃酮混合均勻，加入等量的淀粉，混合均勻，制粒，裝膠囊，即得膠囊劑。
本發(fā)明的實施例13丹參總酚酸85g黃芪總多糖、總皂苷、紅花總黃酮15g將丹參總酚酸、黃芪總多糖、總皂苷、紅花總黃酮混合均勻，加入蒸餾水，反復(fù)濾過，至濾液澄清為止。加蔗糖于濾液中，攪拌溶解后用脫脂棉濾過，自濾器上添加蒸餾水適量，搖勻，即得糖漿劑。
本發(fā)明的實施例14丹參總酚酸15g黃芪總多糖、總皂苷、紅花總黃酮85g取丹參總酚酸、黃芪總多糖、總皂苷、紅花總黃酮，混勻，加入適量注射用水溶解，按體積加入0.5％的活性炭，煮沸，保持微沸30min，稍冷濾過，濾液加注射用水至規(guī)定量，用飽和氫氧化鈉溶液調(diào)pH值至6.0～6.5，煮沸，4℃冷藏過夜，粗濾、精濾，在進風溫度為120℃，出風溫度為60℃，氣流速度為20m·s-1的條件下噴霧干燥得粉末，分裝，即得注射用無菌粉末。
本發(fā)明的實施例15丹參總酚酸80g黃芪總多糖、總皂苷20g取丹參總酚酸、黃芪總多糖、總皂苷，加入適量注射用水溶解，加入規(guī)定量的葡萄糖或氯化鈉，混合溶解后按體積加入0.5％的活性炭，煮沸，保持微沸30min，稍冷濾過，濾液加注射用水至規(guī)定量，再用飽和氫氧化鈉溶液調(diào)pH值至6.0～6.5，煮沸，4℃冷藏過夜，粗濾、精濾，加注射用水，分裝，滅菌即得葡萄糖或氯化鈉靜脈輸液。
本發(fā)明的實施例16丹參總酚酸20g黃芪總多糖、總皂苷80g取丹參總酚酸、黃芪總多糖、總皂苷，加入5％的低取代羥丙基纖維素和1.2％甘露醇，壓制成片，即得口崩片。
本發(fā)明的實施例17丹參總酚酸99g黃芪總多糖、總皂苷1g將丹參總酚酸、黃芪總多糖、總皂苷混合均勻，將與主藥比例是1.2∶1的聚乙二醇4000置不銹鋼容器內(nèi)，加入提取物，混合均勻，加熱至80-85℃，待全部熔融后，70-75℃保溫，機械高速攪拌15min至均勻，轉(zhuǎn)移至貯液瓶中，70～75℃保溫，調(diào)節(jié)滴液閥門，滴入30～35℃的煤油中，滴距5～6cm，滴速40～45滴/分，將形成的滴丸瀝盡并擦除煤油，包裝，即得滴丸劑。
本發(fā)明的實施例18丹參總酚酸1g黃芪總多糖、總皂苷99g將丹參總酚酸、黃芪總多糖、總皂苷混合均勻，按主藥∶輔料＝1.1∶1的比例加入碳酸鈣，按主藥∶輔料＝1.3∶1的比例加入微晶纖維素，以及按主藥∶輔料＝4∶1的交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮，混和均勻，用75％乙醇適量制軟材，過20目篩制顆粒，55℃干燥，取出，過30目篩整粒，加入適量滑石粉、微粉硅膠，混和均勻，壓片，即得分散片。
本發(fā)明的實施例19丹參總酚酸80g紅花總黃酮20g將丹參總酚酸、紅花總黃酮混合均勻，加入2倍量糊精，0.5％的甜菊甙，1.2％的微晶纖維素，用適量乙醇溶液制軟材，制粒，60℃鼓風干燥，制粒，整粒，即得顆粒劑。
本發(fā)明的實施例20丹參總酚酸20g紅花總黃酮80g將丹參總酚酸、紅花總黃酮混合均勻，加入等量的淀粉，混合均勻，制粒，裝膠囊，即得膠囊劑。
本發(fā)明的實施例21丹參總酚酸99g紅花總黃酮1g將丹參總酚酸、黃芪總多糖、總皂苷、紅花總黃酮混合均勻，加入蒸餾水，反復(fù)濾過，至濾液澄清為止。加蔗糖于濾液中，攪拌溶解后用脫脂棉濾過，自濾器上添加蒸餾水適量，搖勻，即得糖漿劑。
本發(fā)明的實施例22丹參總酚酸1g紅花總黃酮99g取丹參總酚酸、紅花總黃酮，混勻，加入適量注射用水溶解，按體積加入0.5％的活性炭，煮沸，保持微沸30min，稍冷濾過，濾液加注射用水至規(guī)定量，用飽和氫氧化鈉溶液調(diào)pH值至6.0～6.5，煮沸，4℃冷藏過夜，粗濾、精濾，在進風溫度為120℃，出風溫度為60℃，氣流速度為20m·s-1的條件下噴霧干燥得粉末，分裝，即得注射用無菌粉末。
本發(fā)明的實施例23丹參總酚酸40g黃芪總多糖、總皂苷40g紅花總黃酮20g將丹參總酚酸、黃芪總多糖、總皂苷和紅花總黃酮混合均勻，溶于磷酸鹽緩沖液(0.1M)中備用，將一定比例的豆磷脂、膽固醇溶于十八胺溶液中，加入上述藥物的磷酸鹽緩沖液溶液中，水浴式超聲儀處理10min，得脂質(zhì)體混懸液，磷酸鹽緩沖液定容，過濾除菌，無菌分裝，即得脂質(zhì)體注射液。
本發(fā)明的實施例24丹參總酚酸30g黃芪總多糖、總皂苷30g紅花總黃酮40g將丹參總酚酸、黃芪總多糖、總皂苷和紅花總黃酮混合均勻，溶于磷酸鹽緩沖液(0.1M)中備用，將一定比例的豆磷脂、膽固醇溶于十八胺溶液中，加入上述藥物的磷酸鹽緩沖液溶液中，水浴式超聲儀處理8min，得脂質(zhì)體混懸液，低溫冷凍干燥后，過180目篩，無菌分裝，即得前體脂質(zhì)體粉針劑。
以上實施例中的丹參總酚酸、黃芪總多糖、總皂苷、紅花總黃酮可以用市售的或按本發(fā)明方法制得的丹參總酚酸、黃芪總多糖、總皂苷、紅花總黃酮，無論是醇提取物、水提取物、水提醇沉提取物、半仿生提取物還是超臨界萃取物等，但是，其中丹參總酚酸的總酚酸含量大于50％，黃芪總多糖的總多糖含量大于50％，黃芪總皂苷的總皂苷含量大于50％，紅花總黃酮的總黃酮大于50％，這樣才能夠保證產(chǎn)品的治療效果。
權(quán)利要求
1.一種治療心腦血管疾病的藥物組合物，其特征在于按照重量百分比計算，它是由丹參總酚酸1～99％和X 99～1％和適當?shù)妮o料制作而成，X＝黃芪總多糖、總皂苷和紅花總黃酮中的一種或幾種。
2.按照權(quán)利要求1所述的治療心腦血管疾病的藥物組合物，其特征在于按照重量百分比計算，它是由丹參總酚酸80～20％和X 20～80％和適當?shù)妮o料制作而成，X＝黃芪總多糖、總皂苷和紅花總黃酮中的一種或幾種。。
3.按照權(quán)利要求1或2所述的治療心腦血管疾病的藥物組合物，其特征在于按照重量百分比計算，它是由丹參總酚酸40～30％、黃芪總多糖、總皂苷40～30％與紅花總黃酮20～40％和適當?shù)妮o料制作而成。
4.按照權(quán)利要求1～3任意一項所述的治療心腦血管疾病的藥物組合物，其特征在于所述組方中的丹參總酚酸可以是丹參醇提取物、丹參水提取物、丹參水提醇沉提取物、丹參半仿生提取物、丹參超臨界萃取物或者以上各提取物的精制品；黃芪總多糖、總皂苷可以是黃芪醇提取物、黃芪水提取物、黃芪水提醇沉提取物、黃芪半仿生提取物、黃芪超臨界萃取物或者以上各提取物的精制品；紅花總黃酮可以是紅花醇提取物、紅花水提取物、紅花水提醇沉提取物、紅花半仿生提取物、紅花超臨界萃取物或者以上各提取物的精制品。
5.按照權(quán)利要求1～4任意一項所述的治療心腦血管疾病的藥物組合物，其特征在于所述的組合物制劑為直接用于注射給藥的注射液、直接供靜脈滴注的靜脈輸液、需稀釋后用于靜脈滴注的注射用濃溶液和用冷凍干燥法或噴霧干燥法制得的注射用無菌粉末和無菌塊狀物以及片劑、膠囊劑、顆粒劑、滴丸劑、微丸劑、丸劑、軟膠囊劑、口服液體制劑、口腔崩解片或分散片劑。
6.按照權(quán)利要求5所述的治療心腦血管疾病的藥物組合物，其特征在于所述的制劑可以在將丹參總酚酸與黃芪總多糖、總皂苷和紅花總黃酮中的一種或幾種制備成脂質(zhì)體或前體脂質(zhì)體的基礎(chǔ)上制得。
7.按照權(quán)利要求1～6中任意一項所述的治療心腦血管疾病的藥物組合物，其特征在于制劑中含有酚酸類成分、皂苷類成分、多糖類成分和黃酮類成分，以重量百分比計算，制劑中酚酸類成分含量、皂苷類成分含量、多糖類成分含量與黃酮類成分含量之和不低于制劑中扣除輔料量和水分量的總固體量的50％。
8.按照權(quán)利要求4所述的治療心腦血管疾病的藥物組合物，其特征在于按照重量百分比計算，丹參總酚酸中酚酸類成分的含量不低于50％，黃芪總多糖中多糖類成分的含量不低于50％，黃芪總皂苷中皂苷類成分的含量不低于50％，紅花總黃酮中黃酮類成分的含量不低于50％。
9.如權(quán)利要求1～6中任意一項所述的治療心腦血管疾病的藥物組合物，其特征在于所述的藥物有效部位是這樣制備的A、紅花總黃酮有效部位是這樣制備的取紅花藥材，粉碎后加入水或乙醇溶液提取，合并提取液，過濾，濃縮得紅花粗提物，在此基礎(chǔ)上采用乙醇沉淀法、柱層析法、萃取法、絮凝沉淀法中的一種或幾種聯(lián)合使用進行適當精制，得紅花總黃酮有效部位；B、丹參總酚酸有效部位是這樣制備的取丹參藥材，粉碎后加入水或乙醇溶液提取，合并提取液，過濾，濃縮得丹參總酚酸粗提物，在此基礎(chǔ)上采用乙醇沉淀法、柱層析法、萃取法、絮凝沉淀法中的一種或幾種聯(lián)合使用進行適當精制，得丹參總酚酸有效部位；C、黃芪總皂苷有效部位是這樣制備的取黃芪藥材，粉碎后加入水或乙醇溶液提取，合并提取液，過濾，濃縮得黃芪總皂苷粗提物，在此基礎(chǔ)上采用乙醇沉淀法、柱層析法、萃取法、絮凝沉淀法中的一種或幾種聯(lián)合使用進行適當精制，得黃芪總皂苷有效部位；D、黃芪總多糖有效部位是這樣制備的取黃芪藥材，粉碎后加入水或乙醇溶液提取，合并提取液，過濾，濃縮得黃芪總多糖粗提物，在此基礎(chǔ)上采用乙醇沉淀法、柱層析法、萃取法、絮凝沉淀法中的一種或幾種聯(lián)合使用進行適當精制，得黃芪總多糖有效部位。
10.按照權(quán)利要求1～6中任意一項所述的治療心腦血管疾病的藥物組合物的制備方法，其特征在于所述組合物的注射用無菌塊狀物這樣制備取丹參總酚酸與紅花總黃酮、黃芪總多糖、黃芪總皂苷中的一種或幾種，按藥物與輔料用量比1∶2.4加入甘露醇，加1800ml注射用水，攪拌使溶解，用飽和氫氧化鈉溶液調(diào)pH值至6.0～7.0，加注射用水至2000ml，混勻，加入0.5％的針用活性炭，煮沸30分鐘，粗濾，再用0.45μm和0.22μm微孔濾膜濾過，濾液分裝，每瓶2.0ml，冷凍干燥，第一階段的平衡凍結(jié)溫度為0℃時的平衡時間為2.5小時，即擱板溫度與產(chǎn)品溫度基本一致的時間；第二階段凍結(jié)溫度從0℃到最低共熔溫度-18℃時，擱板溫度與產(chǎn)品溫度平衡時間為2.5小時；第三階段繼續(xù)降溫至-45℃，約需2.5小時，保持此溫度2.5小時，直至產(chǎn)品完全凍牢，即開始抽真空，進入干燥程序，在-45℃恒溫下抽真空，緩慢升溫，2～4℃/h，至最低共熔點溫度，時間約為13小時，升華干燥完成后，繼續(xù)在低壓條件下，升溫干燥以除去殘余水分，時間約為10～12小時，保持35℃以上干燥2小時，壓蓋，即得。
11.按照權(quán)利要求6所述的治療心腦血管疾病的藥物組合物的制備方法，其特征在于所述組合物制劑的前體脂質(zhì)體這樣制備取丹參總酚酸與紅花總黃酮、黃芪總多糖、總皂苷的一種或幾種，加磷酸緩沖液溶解，加入豆磷脂、膽固醇和十八胺混勻的熔融液中，攪拌均勻，超聲處理，低溫冷凍，得到的干粉過篩，即得。
12.如權(quán)利要求1～6中任意一項所述的治療心腦血管疾病的藥物組合物的應(yīng)用，其特征在于所述的組合物主要用于在制備治療缺血性腦中風、冠心病心絞痛、心功能不全、中風后遺癥、肝腎綜合癥、心肺病、糖尿病及其并發(fā)癥等疾病藥物中的應(yīng)用。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種治療心腦血管疾病的藥物組合物及其制備方法和應(yīng)用，屬于藥品的技術(shù)領(lǐng)域。它由丹參總酚酸和紅花總黃酮、黃芪總皂苷、黃芪總多糖中的一種或多種組方，加入輔料分別制成各種注射制劑及口服制劑等藥劑學(xué)上允許的劑型；本發(fā)明組合物制劑主用用于治療缺血性腦中風、冠心病心絞痛、心功能不全、中風后遺癥、肝腎綜合癥、心肺病、糖尿病及其并發(fā)癥等疾病，本發(fā)明制劑成分明確，外觀美潔，質(zhì)量可控，療效顯著。
文檔編號A61K36/286GK1961915SQ20051011594
公開日2007年5月16日 申請日期2005年11月11日 優(yōu)先權(quán)日2005年11月11日
發(fā)明者于文風 申請人:北京奇源益德藥物研究所