專利名稱：含有三種b族維生素的凍干粉針劑及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，涉及一種注射劑，特別是涉及一種含有三種B族維生素的凍干粉針劑，以及該凍干粉針劑的制備方法。
背景技術(shù)：
維生素對(duì)于維持人體正常的生理功能具有重要的作用，多種水溶性的B族維生素對(duì)于調(diào)節(jié)人體正常代謝是必不可少的。
維生素B1可以在體內(nèi)形成焦磷酸硫胺，是碳水化合物代謝時(shí)所必需的輔酶，可維持心臟、神經(jīng)及消化系統(tǒng)的正常功能。硝酸硫胺能抑制膽堿酯酶的活性，缺乏時(shí)膽堿酯酶活性增強(qiáng)，乙酰膽堿水解加速，導(dǎo)致神經(jīng)沖動(dòng)傳導(dǎo)障礙，影響胃腸、心肌功能。
維生素B6在紅細(xì)胞內(nèi)可轉(zhuǎn)化成磷酸吡哆醛，作為輔酶對(duì)蛋白質(zhì)、碳水化合物、脂類的各種代謝功能起作用，維生素B6還參與色氨酸轉(zhuǎn)化成煙酸或5-羥色胺。
維生素B12是細(xì)胞合成核苷酸的重要輔酶，它參與體內(nèi)甲基轉(zhuǎn)換及葉酸代謝，促進(jìn)5-甲基四氫葉酸轉(zhuǎn)變?yōu)樗臍淙~酸。缺乏時(shí)，導(dǎo)致DNA合成障礙，影響紅細(xì)胞的成熟。維生素B12還促使甲基丙二酸轉(zhuǎn)變?yōu)殓晁?，參與三羧酸循環(huán)。此作用關(guān)系到神經(jīng)脊髓鞘脂類的合成及維持脊髓神經(jīng)纖維功能完整，維生素B12缺乏癥的神經(jīng)損害可能與此有關(guān)。
在人體生理代謝失調(diào)而需要補(bǔ)充維生素的情況下，單獨(dú)補(bǔ)充一種維生素往往是不足的，特別是對(duì)于B族維生素的補(bǔ)充更是如此。在B族維生素的補(bǔ)充方案中，維生素B1、維生素B6和維生素B12制成復(fù)合物協(xié)同補(bǔ)充人體已有相關(guān)的報(bào)道，如中國(guó)專利申請(qǐng)(公開號(hào)CN1636573A，申請(qǐng)?zhí)?00410081179.4)中公開了一種三種B族維生素的藥物組合物，該組合物由維生素B1、維生素B6、維生素B12三種B族維生素組配而成，其中含有300～50000重量份的維生素B1、500～50000重量份的維生素B6和0.1～10重量份的維生素B12組成，據(jù)報(bào)道，該組合物在治療周圍神經(jīng)損傷、多發(fā)性神經(jīng)炎、三叉神經(jīng)痛、坐骨神經(jīng)痛，異煙肼中毒，妊娠、放射病、抗腫瘤藥所致的嘔吐，脂溢性皮炎，惡性貧血，營(yíng)養(yǎng)性貧血等疾病等方面具有良好的臨床療效。
本發(fā)明人發(fā)現(xiàn)，按照該專利制備凍干粉針劑時(shí)，制成的粉針劑用注射用水復(fù)溶，溶解的速度較慢，需要5～8分鐘才能獲得良好的溶解效果，這種溶解速度在臨床上應(yīng)用是不方便的，不但操作復(fù)雜，還增加了染菌的機(jī)率；所以，改善凍干粉針劑溶解性，會(huì)更加有利于保證凍干粉針劑的安全性和療效。
為此，本發(fā)明人對(duì)該B族維生素的組合物進(jìn)一步進(jìn)行研究，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，在凍干粉針劑中加入適量的支持劑(又稱為賦形劑、支架劑等)，可以非常有效地改善粉針劑的復(fù)溶性。而且，令本發(fā)明人意外的發(fā)現(xiàn)是，在上述的B族維生素組合物中加入適量的支持劑后，凍干粉針劑的化學(xué)穩(wěn)定性，特別是維生素B6、維生素B12兩種成份的化學(xué)穩(wěn)定性，有了明顯的提高，這是現(xiàn)有技術(shù)不能教導(dǎo)的。
本發(fā)明的目的在于為臨床提供一種復(fù)溶性好、使用方便、安全，并具有良好的穩(wěn)定性的B族維生素組合物的凍干粉針劑。

發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明提供了一種含有三種B族維生素的凍干粉針劑，該凍干粉針劑具有復(fù)溶性好、使用方便、安全，并具有良好的穩(wěn)定性的特點(diǎn)。
本發(fā)明還提供了該凍干粉針劑的制備方法。
本發(fā)明所述的三種B族維生素，指維生素B1、維生素B6和維生素B12。
本發(fā)明的凍干粉針劑，其中含有(a)治療上有效劑量的維生素B1，(b)治療上有效劑量的維生素B6，(c)治療上有效劑量的維生素B12，(d)藥學(xué)上可接受的支持劑。
優(yōu)選的，本發(fā)明的凍干粉針劑，按重量份計(jì)，其中含有(a)維生素B11份(b)維生素B61.5份～150份(c)維生素B120.000125份～0.0125份(d)支持劑 15份～1500份更優(yōu)選的，本發(fā)明的凍干粉針劑，按重量份計(jì)，其中含有(a)維生素B11份(b)維生素B65份～50份
(c)維生素B120.0004份～0.004份(d)支持劑 40份～600份本發(fā)明所指的維生素B1，可以選自硝酸硫胺、鹽酸硫胺、呋喃硫胺等，優(yōu)選的是硝酸硫胺，即《中國(guó)藥典2005年版二部》第715頁(yè)收載的維生素硝酸硫胺，其英文名為Thiamine Nitrate，其分子式為C12H17N5O4S，分子量為327.37。
本發(fā)明所指的維生素B6，可以選自吡哆醇、吡哆醛、吡哆胺及它們的鹽，優(yōu)選的是鹽酸吡哆辛(又稱鹽酸吡多辛)，即《中國(guó)藥典2005年版二部》第667頁(yè)收載的維生素B6，英文名為Pyridoxine Hydrochloride，其分子式為C8H11NO3·HCl，分子量為205.64。
本發(fā)明所指的維生素B12，可以選自氰鈷胺、甲鈷胺、腺苷鈷胺、羥鈷胺等，優(yōu)選的是氰鈷胺，即《中國(guó)藥典2005年版二部》第668頁(yè)收載的維生素B12，其英文名為Cyanocobalamin，其分子式為C63H88CoN14O14P，分子量為1355.38。
本發(fā)明所述的支持劑，選自甘露醇、低分子右旋糖酐、糖類物質(zhì)、氨基酸類物質(zhì)、山梨醇、環(huán)糊精、無(wú)機(jī)鹽類物質(zhì)、明膠類物質(zhì)中的一種或多種的混合。
本發(fā)明所述的支持劑，優(yōu)選的是甘露醇、山梨醇、低分子右旋糖苷、甘氨酸、門冬氨酸、環(huán)糊精、葡萄糖、乳糖、氯化鈉、磷酸氫二鈉、磷酸二氫鈉、水解明膠、可溶性淀粉中的一種或多種的混合。
本發(fā)明所述的支持劑，更優(yōu)選的是甘露醇、低分子右旋糖苷、甘氨酸、乳糖中的一種或多種的混合。
本發(fā)明的含有三種B族維生素的凍干粉針劑，其中還可以含有其他藥理活性成份，這些藥理活性成份可以起到協(xié)同治療作用，或其他藥理作用，如加入鹽酸硫胺、鹽酸吡多胺、維生素B2(核黃素)等，可起到協(xié)同治療作用，提高療效。
本發(fā)明的含有三種B族維生素的凍干粉針劑，其中還可以含有其他藥學(xué)上可接受的輔料，如抗氧劑、pH調(diào)節(jié)劑、金屬絡(luò)合劑等。
可以列舉出但不必窮舉的抗氧劑有亞硫酸氫鈉、無(wú)水亞硫酸鈉、焦亞硫酸鈉等。
可以列舉出但不必窮舉的pH調(diào)節(jié)劑有氫氧化鈉、鹽酸等。
可以列舉出但不必窮舉的金屬絡(luò)合劑有EDTA-2Na、EDTA-Ca2Na等。
本發(fā)明的含有三種B族維生素的凍干粉針劑，是采用冷凍干燥的方法制備而成的。盡管本發(fā)明的凍干粉針劑中不含有水份，或者僅殘留有少量的粉針劑可接受的水份，如殘留有6％的水份(干燥失重法或水份滴定法測(cè)定)，這種少量殘留在制劑工業(yè)中是允許的。在制備本發(fā)明的粉針劑時(shí)，是需要用水先將主藥及輔料溶解，然后再通過(guò)冷凍干燥的方法將水份除去的。因此，在制備本發(fā)明的冷凍干燥粉針劑的過(guò)程中，除了上述的主藥和輔料外，還涉及到注射用水，盡管這些注射用水在最后除去(或絕大部分被除去)。
在藥物制劑的冷凍干燥技術(shù)中，上述的注射用水的用量是比較容易確定的，比如，以上維生素B1的用量為1重量份時(shí)，注射用水的重量份在500～5000重量份是比較合適的。
本發(fā)明提供的含有三種B族維生素的凍干粉針劑，其制備方法包括以下步驟(a)取符合質(zhì)量要求的維生素B1、維生素B6、維生素B12與支持劑，加入適量的注射用水，攪拌使藥物和輔料溶解；(b)加活性炭，攪拌吸附，過(guò)濾脫炭；(c)補(bǔ)加注射用水至全量，攪拌均勻，調(diào)節(jié)溶液的pH值；(d)用0.22μm微孔濾膜過(guò)濾，再將藥液灌裝在玻璃瓶中，用通氣膠塞半加塞；(e)將分裝藥液的玻璃瓶置冷凍干燥機(jī)中，進(jìn)行冷凍干燥；(f)經(jīng)冷凍干燥程序除去水份后，壓塞，軋鋁蓋，即得。
上述的冷凍干燥，在藥物的制劑工業(yè)領(lǐng)域，是可以采用常規(guī)的冷凍干燥程序進(jìn)行，例如，將分裝藥液的玻璃瓶置冷凍干燥箱內(nèi)，致冷到零下-40oC左右，保持1～5小時(shí)，使藥液完全凍結(jié)；開啟真空泵，抽真空到10Pa左右時(shí)，升溫升華，并捕捉水汽；在10～20小時(shí)內(nèi)升溫到25～40℃，維持1～5小時(shí)，使制品中的水份除盡(或除至一定限度以下)，壓塞。
本發(fā)明的含有三種B族維生素的凍干粉針劑，在臨床使用時(shí)，可以用注射用水、0.9％氯化鈉注射液、5％葡萄糖注射液等注射用溶媒溶解后，進(jìn)行注射給藥。在靜脈滴注時(shí)，優(yōu)選用等滲的注射用溶媒溶解。
本發(fā)明的含有三種B族維生素的凍干粉針劑，可用于周圍神經(jīng)損傷、多發(fā)性神經(jīng)炎、三叉神經(jīng)痛、坐骨神經(jīng)痛；防治異煙肼中毒，妊娠、放射病、抗腫瘤藥所致的嘔吐，脂溢性皮炎、惡性貧血，營(yíng)養(yǎng)性貧血等。也可用于B族維生素?cái)z入障礙患者的營(yíng)養(yǎng)補(bǔ)充劑。
本發(fā)明的含有三種B族維生素的凍干粉針劑，可以采用肌肉注射的方式給藥，例如，當(dāng)給予人用時(shí)，本發(fā)明的凍干粉針劑(以每瓶含2mg維生素B1/30mg維生素B6/2.5μg維生素B12的規(guī)格計(jì))，成年人每人每天的用藥劑量可以是1瓶。還可以采用靜脈滴注的方式用藥。例如，當(dāng)給予人用時(shí)，本發(fā)明的凍干粉針劑(以每瓶含2mg維生素B1/30mg維生素B6/2.5μg維生素B12的規(guī)格計(jì))，成年人每人每天的用藥劑量可以是1～2瓶。
本發(fā)明的含有三種B族維生素的凍干粉針劑，具有良好的藥劑學(xué)性能，符合肌肉注射、靜脈注射、靜脈滴注用藥物的要求，令人驚喜的是，與現(xiàn)有技術(shù)相比，本發(fā)明含有三種B族維生素的凍干粉針劑具有更高的穩(wěn)定性。
具體實(shí)施方式以下通過(guò)實(shí)施例更詳細(xì)地說(shuō)明本發(fā)明，但本發(fā)明并不受這些實(shí)施例的限制。
實(shí)施例1含有三種B族維生素的凍干粉針劑處方
制備方法(按配制1000瓶量計(jì))取處方量的硝酸硫胺、鹽酸吡哆辛、氰鈷胺，加1000ml注射用水溶解，加入處方量的甘露醇，攪拌溶解，用鹽酸溶液或氫氧化鈉溶液調(diào)節(jié)溶液的pH值為4.0±0.2，加活性炭0.5g，攪拌10min，脫炭，加注射用水至2000ml，用0.22μm微孔濾膜過(guò)濾除菌，并使溶液澄清，檢查藥液中各主藥的含量。按每瓶2ml將藥液分裝在西林瓶中，用通氣膠塞半加塞，轉(zhuǎn)移到冷凍干燥機(jī)中進(jìn)行冷凍干燥。即得。
冷凍干燥程序如下啟動(dòng)致冷機(jī)，使凍干箱內(nèi)的溫度迅速降到-40℃，使藥液冷卻，維持2小時(shí)，使其完全凍結(jié)；待藥液完全凍結(jié)后，將凍干箱內(nèi)壓力降到5Pa，開啟冷若冰霜凝器制冷，使其降溫至約-60℃，連通凍干箱、冷凝器、真空泵使藥液中的水分升華為水蒸氣，并使水蒸氣在冷凝器的冷凝管上結(jié)霜，升華時(shí)凍干箱擱板緩慢加熱，保持真空度15Pa和冷凝器溫度-60℃，進(jìn)行升華15小時(shí)，再干燥時(shí)將凍干箱擱板加熱使制品溫度慢慢上升到35℃，維持2小時(shí)，真空下壓塞，取出，軋鋁蓋，即可。
上述分裝藥液時(shí)，也可以每瓶分裝0.5ml、1ml、2.5ml、5ml、10ml等。這在在制劑工業(yè)上是允許的。
實(shí)施例2含有三種B族維生素的凍干粉針劑處方
制備方法(按配制1000瓶量計(jì))取處方量的硝酸硫胺、鹽酸吡哆辛、氰鈷胺，加1000ml注射用水溶解，加入處方量的右旋糖酐-20、右旋糖酐-40，攪拌溶解，用鹽酸溶液或氫氧化鈉溶液調(diào)節(jié)溶液的pH值為3.5±0.2，加活性炭0.5g，攪拌10min，脫炭，加注射用水至2000ml，用0.22μm微孔濾膜過(guò)濾除菌，并使溶液澄清，檢查藥液中各主藥的含量。按每瓶2ml將藥液分裝在西林瓶中，用通氣膠塞半加塞，轉(zhuǎn)移到冷凍干燥機(jī)中進(jìn)行冷凍干燥。即得。
冷凍干燥程序照實(shí)施例1進(jìn)行。
實(shí)施例3含有三種B族維生素的凍干粉針劑處方
制備方法(按配制1000瓶量計(jì))取處方量的硝酸硫胺、鹽酸吡哆辛、氰鈷胺，加1000ml注射用水溶解，加入處方量的甘氨酸，攪拌溶解，用鹽酸溶液或氫氧化鈉溶液調(diào)節(jié)溶液的pH值為4.5±0.2，加活性炭0.5g，攪拌10min，脫炭，加注射用水至2000ml，用0.22μm微孔濾膜過(guò)濾除菌，并使溶液澄清，檢查藥液中各主藥的含量。按每瓶2ml將藥液分裝在西林瓶中，用通氣膠塞半加塞，轉(zhuǎn)移到冷凍干燥機(jī)中進(jìn)行冷凍干燥。即得。
冷凍干燥程序照實(shí)施例1進(jìn)行。
實(shí)施例4含有三種B族維生素的凍干粉針劑處方
制備方法(按配制1000瓶量計(jì))取處方量的硝酸硫胺、鹽酸吡哆辛、氰鈷胺，加1000ml注射用水溶解，加入處方量的乳糖，攪拌溶解，用鹽酸溶液或氫氧化鈉溶液調(diào)節(jié)溶液的pH值為4.0±0.2，加活性炭0.5g，攪拌10min，脫炭，加注射用水至2000ml，用0.22μm微孔濾膜過(guò)濾除菌，并使溶液澄清，檢查藥液中各主藥的含量。按每瓶2ml將藥液分裝在西林瓶中，用通氣膠塞半加塞，轉(zhuǎn)移到冷凍干燥機(jī)中進(jìn)行冷凍干燥。即得。
冷凍干燥程序照實(shí)施例1進(jìn)行。
實(shí)施例5含有三種B族維生素的凍干粉針劑處方
制備方法(按配制1000瓶量計(jì))取處方量的硝酸硫胺、鹽酸吡哆辛、氰鈷胺，加4000ml注射用水溶解，加入處方量的甘氨酸、右旋糖酐-40，攪拌溶解，用鹽酸溶液或氫氧化鈉溶液調(diào)節(jié)溶液的pH值為3.6±0.2，加活性炭2g，攪拌10min，脫炭，加注射用水至10000ml，用0.22μm微孔濾膜過(guò)濾除菌，并使溶液澄清，檢查藥液中各主藥的含量。按每瓶10ml將藥液分裝在西林瓶中，用通氣膠塞半加塞，轉(zhuǎn)移到冷凍干燥機(jī)中進(jìn)行冷凍干燥。即得。
冷凍干燥程序如下啟動(dòng)致冷機(jī)，使凍干箱內(nèi)的溫度迅速降到-40℃，使藥液冷卻，維持5小時(shí)，使其完全凍結(jié)；待藥液完全凍結(jié)后，將凍干箱內(nèi)壓力降到5Pa，開啟冷若冰霜凝器制冷，使其降溫至約-60℃，連通凍干箱、冷凝器、真空泵使藥液中的水分升華為水蒸氣，并使水蒸氣在冷凝器的冷凝管上結(jié)霜，升華時(shí)凍干箱擱板緩慢加熱，保持真空度15Pa和冷凝器溫度-60℃，進(jìn)行升華20小時(shí)，再干燥時(shí)將凍干箱擱板加熱使制品溫度慢慢上升到35℃，維持4小時(shí)，真空下壓塞，取出，軋鋁蓋，即可。
實(shí)施例6含有三種B族維生素的凍干粉針劑處方
制備方法(按配制1000瓶量計(jì))
取處方量的硝酸硫胺、鹽酸吡哆辛、氰鈷胺，加500ml注射用水溶解，加入處方量的右旋糖酐-40，攪拌溶解，用鹽酸溶液或氫氧化鈉溶液調(diào)節(jié)溶液的pH值為4.0±0.2，加活性炭0.25g，攪拌10min，脫炭，加注射用水至1000ml，用0.22μm微孔濾膜過(guò)濾除菌，并使溶液澄清，檢查藥液中各主藥的含量。按每瓶1ml將藥液分裝在西林瓶中，用通氣膠塞半加塞，轉(zhuǎn)移到冷凍干燥機(jī)中進(jìn)行冷凍干燥。即得。
冷凍干燥程序照實(shí)施例1進(jìn)行。
實(shí)施例7含有三種B族維生素的凍干粉針劑處方
制備方法(按配制1000瓶量計(jì))取處方量的硝酸硫胺、鹽酸吡哆辛、氰鈷胺，加2500ml注射用水溶解，加入甘露醇800g和葡萄糖400g，攪拌溶解，用鹽酸溶液或氫氧化鈉溶液調(diào)節(jié)溶液的pH值為4.3±0.2，加活性炭1g，攪拌10min，脫炭，加注射用水至5000ml，用0.22μm微孔濾膜過(guò)濾除菌，并使溶液澄清，檢查藥液中各主藥的含量。按每瓶5ml將藥液分裝在西林瓶中，用通氣膠塞半加塞，轉(zhuǎn)移到冷凍干燥機(jī)中進(jìn)行冷凍干燥。即得。
冷凍干燥程序照實(shí)施例5進(jìn)行。
實(shí)施例8含有三種B族維生素的凍干粉針劑處方
制備方法(按配制1000瓶量計(jì))取處方量的硝酸硫胺、鹽酸吡哆辛、氰鈷胺，加500ml注射用水溶解，加入β-環(huán)糊精40g和水解明膠40g，攪拌溶解，用鹽酸溶液或氫氧化鈉溶液調(diào)節(jié)溶液的pH值為5.0±0.2，加活性炭0.5g，攪拌10min，脫炭，加注射用水至1000ml，用0.22μm微孔濾膜過(guò)濾除菌，并使溶液澄清，檢查藥液中各主藥的含量。按每瓶1ml將藥液分裝在西林瓶中，用通氣膠塞半加塞，轉(zhuǎn)移到冷凍干燥機(jī)中進(jìn)行冷凍干燥。即得。
冷凍干燥程序照實(shí)施例1進(jìn)行。
實(shí)施例9含B族維生素的凍干粉針劑處方
制備方法(按配制1000瓶量計(jì))取處方量的硝酸硫胺、鹽酸吡哆辛、氰鈷胺和核黃素，加1000ml注射用水溶解，加入處方量的山梨醇和亞硫酸氫鈉，攪拌溶解，用鹽酸溶液或氫氧化鈉溶液調(diào)節(jié)溶液的pH值為4.5±0.2，加活性炭0.5g，攪拌10min，脫炭，加注射用水至2000ml，用0.22μm微孔濾膜過(guò)濾除菌，并使溶液澄清，檢查藥液中各主藥的含量。按每瓶2ml將藥液分裝在西林瓶中，用通氣膠塞半加塞，轉(zhuǎn)移到冷凍干燥機(jī)中進(jìn)行冷凍干燥。即得。
冷凍干燥程序照實(shí)施例1進(jìn)行。
實(shí)施例10含有B族維生素的凍干粉針劑處方
制備方法(按配制1000瓶量計(jì))取處方量的硝酸硫胺、鹽酸吡哆辛、氰鈷胺，加1000ml注射用水溶解，加入處方量的丙氨酸，攪拌溶解，用鹽酸溶液或氫氧化鈉溶液調(diào)節(jié)溶液的pH值為4.5±0.2，加活性炭0.5g，攪拌10min，脫炭，加注射用水至2000ml，用0.22μm微孔濾膜過(guò)濾除菌，并使溶液澄清，檢查藥液中各主藥的含量。按每瓶2ml將藥液分裝在西林瓶中，用通氣膠塞半加塞，轉(zhuǎn)移到冷凍干燥機(jī)中進(jìn)行冷凍干燥。即得。
冷凍干燥程序照實(shí)施例1進(jìn)行。
實(shí)施例11含有B族維生素的凍干粉針劑處方
制備方法(按配制1000瓶量計(jì))取處方量的鹽酸硫胺、鹽酸吡多胺、腺苷鈷胺和EDTA-2Na，加1000ml注射用水溶解，加入甘氨酸205g，攪拌溶解，用鹽酸溶液或氫氧化鈉溶液調(diào)節(jié)溶液的pH值為4.0±0.2，加活性炭0.5g，攪拌10min，脫炭，加注射用水至2500ml，用0.22μm微孔濾膜過(guò)濾除菌，并使溶液澄清，檢查藥液中各主藥的含量。按每瓶2.5ml將藥液分裝在西林瓶中，通氣膠塞半加塞，轉(zhuǎn)移到冷凍干燥機(jī)中進(jìn)行冷凍干燥。即得。
冷凍干燥程序照實(shí)施例1進(jìn)行。
實(shí)施例12含有B族維生素的凍干粉針劑處方
制備方法(按配制1000瓶量計(jì))取處方量的呋喃硫胺、鹽酸吡多胺、甲鈷胺和EDTA-2Na，加1000ml注射用水溶解，加入甘氨酸200g，攪拌溶解，用鹽酸溶液或氫氧化鈉溶液調(diào)節(jié)溶液的pH值為4.0±0.2，加活性炭0.5g，攪拌10min，脫炭，加注射用水至2500ml，用0.22μm微孔濾膜過(guò)濾除菌，并使溶液澄清，檢查藥液中各主藥的含量。按每瓶2.5ml將藥液分裝在西林瓶中，通氣膠塞半加塞，轉(zhuǎn)移到冷凍干燥機(jī)中進(jìn)行冷凍干燥。即得。
冷凍干燥程序照實(shí)施例1進(jìn)行。
對(duì)照例1參照中國(guó)專利申請(qǐng)(CN1636573A)的實(shí)施例1制備含有三種B族維生素的凍干粉針劑處方
制備方法(按配制1000瓶量計(jì))按上述的處方量，照中國(guó)專利申請(qǐng)(CN1636573A)的實(shí)施例1的制備方法進(jìn)行制備。
對(duì)照例2參照中國(guó)專利申請(qǐng)(CN1636573A)的實(shí)施例2制備含有三種B族維生素的凍干粉針劑處方
制備方法(按配制1000瓶量計(jì))按上述的處方量，照中國(guó)專利申請(qǐng)(CN1636573A)的實(shí)施例2的制備方法進(jìn)行制備。
對(duì)照例3參照中國(guó)專利申請(qǐng)(CN1636573A)的實(shí)施例3制備含有三種B族維生素的凍干粉針劑處方
制備方法(按配制1000瓶量計(jì))按上述的處方量，照中國(guó)專利申請(qǐng)(CN1636573A)的實(shí)施例3的制備方法進(jìn)行制備。
對(duì)照例4參照中國(guó)專利申請(qǐng)(CN1636573A)的實(shí)施例4制備含有三種B族維生素的凍干粉針劑處方
制備方法(按配制1000瓶量計(jì))按上述的處方量，照中國(guó)專利申請(qǐng)(CN1636573A)的實(shí)施例4的制備方法進(jìn)行制備。
對(duì)照例5參照中國(guó)專利申請(qǐng)(CN1636573A)的實(shí)施例5制備含有三種B族維生素的凍干粉針劑處方
制備方法(按配制1000瓶量計(jì))按上述的處方量，照中國(guó)專利申請(qǐng)(CN1636573A)的實(shí)施例5的制備方法進(jìn)行制備。
實(shí)驗(yàn)例1含有三種B族維生素的凍干粉針劑的質(zhì)量考察考察樣品實(shí)施例1～實(shí)施例12的樣品及對(duì)照例1～對(duì)照例5的樣品。
考察指標(biāo)性狀、酸度、干燥失重、溶解速度、熱原、無(wú)菌。
測(cè)定方法(1)性狀肉眼觀察樣品的性狀。
(2)酸度取樣品，每支加新沸過(guò)的冷水10ml溶解后，照《中國(guó)藥典2000年版二部附錄VIA》進(jìn)行測(cè)定。
(3)干燥失重取樣品粉末約1g，照《中國(guó)藥典2000年版二部附錄VIII L》，在105℃干燥至恒重，計(jì)算減失重量(以減失％計(jì))。
(4)溶解速度取1瓶，在相同的加入速度下加入注射用水10ml，靜置，觀察溶解速度(完全溶解時(shí)間，單位分鐘)。
(5)熱原取1瓶，加注射用水10ml溶解，按家兔體重每1kg注射2ml，照《中國(guó)藥典2000年版二部附錄XID》進(jìn)行檢查。
(6)無(wú)菌取3瓶，分別加注射用水10ml溶解，照《中國(guó)藥典2000年版二部附錄XIH》進(jìn)行檢查。
考察結(jié)果見(jiàn)表1。
表1 含有三種B族維生素的凍干粉針劑的質(zhì)量考察結(jié)果
從結(jié)果可見(jiàn)，本發(fā)明的實(shí)施例樣品和對(duì)照例樣品符合常規(guī)凍干粉針劑的要求，但在溶解速度方面，本發(fā)明的凍干粉針劑與按現(xiàn)有技術(shù)制成的對(duì)照品相比明顯提高。
實(shí)驗(yàn)例2含有三種B族維生素的凍干粉針劑的穩(wěn)定性比較1.試驗(yàn)方法取各實(shí)施例和對(duì)照例的樣品置于40℃的恒溫箱中放置6個(gè)月，分別于0月、3月、6月取樣測(cè)定樣品中三種B族維生素的含量。
2.測(cè)定樣品處理(1)氰鈷胺每種樣品各取10瓶，分別加適量水溶解，并完全轉(zhuǎn)移到適當(dāng)大小的量瓶中，加水稀釋至刻度，搖勻，制成含氰鈷胺的濃度約為0.5～5μg/ml，即可作為測(cè)定氰鈷胺的供試品溶液。同法，用水配配制含氰鈷胺的濃度約為0.5～5μg/ml的對(duì)照品溶液。
(2)硝酸硫胺每種樣品各取10瓶，分別加適量水溶解，并完全轉(zhuǎn)移到適當(dāng)大小的量瓶中，加水稀釋至刻度，搖勻，制成含硝酸硫胺的濃度約為1～5μg/ml，即可作為測(cè)定硝酸硫胺的供試品溶液。同法，用水配配制含硝酸硫胺的濃度約為1～5μg/ml的對(duì)照品溶液。
(3)鹽酸吡哆辛每種樣品各取10瓶，分別加適量水溶解，并完全轉(zhuǎn)移到適當(dāng)大小的量瓶中，加水稀釋至刻度，搖勻，制成含吡哆辛的濃度約為10～50μg/ml，即可作為測(cè)定鹽酸吡哆辛的供試品溶液。同法，用水配配制含鹽酸吡哆辛的濃度約為10～50μg/ml的對(duì)照品溶液。
(4)實(shí)施例11和實(shí)施例12中的鹽酸硫胺和呋喃硫胺折算為等摩爾濃度的硝酸硫胺；鹽酸吡多胺折算為等摩爾濃度的鹽酸吡哆辛；腺苷鈷胺、甲鈷胺折算為等摩爾濃度的氰鈷胺配制供試品溶液和對(duì)照品溶液。
3.測(cè)定方法樣品中的各成分照高效液相色譜法(中國(guó)藥典2005年版二部附錄VD)測(cè)定。實(shí)施例1～實(shí)施例10的高效液相色譜條件照中國(guó)專利申請(qǐng)(CN1636573A)的實(shí)驗(yàn)例3中的方法進(jìn)行，實(shí)施例11～實(shí)施例12的高效液相色譜條件也參照該法檢測(cè)。
4.結(jié)果處理方法用以上方法測(cè)定各實(shí)施例和對(duì)照例的樣品中硝酸硫胺、鹽酸吡哆辛、氰鈷胺的三種成分的量(實(shí)施例11和實(shí)施例12中的鹽酸硫胺和呋喃硫胺折算為等摩爾數(shù)的硝酸硫胺計(jì)算，鹽酸吡多胺折算為等摩爾數(shù)的鹽酸吡哆辛計(jì)算，腺苷鈷胺、甲鈷胺折算為等摩爾數(shù)的氰鈷胺計(jì)算)，計(jì)算每瓶中各成分的平均絕對(duì)含量(mg/瓶，或μg/瓶)。以0月的絕對(duì)含量為基準(zhǔn)100％的相對(duì)百分含量，用3月或6月的絕對(duì)含量除以0月的絕對(duì)含量，即為3月或6月的相對(duì)百分含量(％)。
5.試驗(yàn)結(jié)果各實(shí)施例和對(duì)照例的樣品置于40℃的恒溫箱中放置6個(gè)月，三種B族維生素在3月、6月時(shí)的相對(duì)百分含量結(jié)果見(jiàn)表2。
表2 實(shí)施例和對(duì)照例的樣品在40℃*3月、40℃*6月的相對(duì)百分含量(％)
從表中結(jié)果可見(jiàn)，與對(duì)照例的樣品相比，B族維生素的化學(xué)穩(wěn)定性有了明顯的提高，特別是維生素B6(鹽酸吡哆辛和鹽酸吡哆胺)以及維生素B12(氰鈷胺、甲鈷胺和腺苷鈷胺)的穩(wěn)定性有了明顯的提高，這是現(xiàn)有技術(shù)不能教導(dǎo)的。
權(quán)利要求
1.一種含有三種B族維生素的凍干粉針劑，其中含有(a)治療上有效劑量的維生素B1，(b)治療上有效劑量的維生素B6，(c)治療上有效劑量的維生素B12，和(d)藥學(xué)上可接受的支持劑。
2.如權(quán)利要求1所述的凍干粉針劑，其中所述的維生素B1是硝酸硫胺、鹽酸硫胺、呋喃硫胺中的一種物質(zhì)或多種物質(zhì)或的混合物。
3.如權(quán)利要求1所述的凍干粉針劑，其中所述的維生素B6是鹽酸吡哆辛、鹽酸吡哆胺、鹽酸吡哆醇、鹽酸吡哆醛中的一種物質(zhì)或多種物質(zhì)或的混合物。
4.如權(quán)利要求1所述的凍干粉針劑，其中所述的維生素B12是氰鈷胺、甲鈷胺、腺苷鈷胺、羥鈷胺中的一種物質(zhì)或多種物質(zhì)或的混合物。
5.如權(quán)利要求1～4任意一項(xiàng)所述的凍干粉針劑，其中所述的支持劑是選自甘露醇、低分子右旋糖酐、糖類物質(zhì)、氨基酸類物質(zhì)、山梨醇、環(huán)糊精、無(wú)機(jī)鹽類物質(zhì)、明膠類物質(zhì)中的一種或多種的混合。
6.如權(quán)利要求5所述的凍干粉針劑，其中所述的支持劑是選自甘露醇、山梨醇、低分子右旋糖苷、甘氨酸、門冬氨酸、環(huán)糊精、葡萄糖、乳糖、氯化鈉、磷酸氫二鈉、磷酸二氫鈉、水解明膠、可溶性淀粉中的一種或多種的混合。
7.如權(quán)利要求1～6任意一項(xiàng)所述的凍干粉針劑，按重量份計(jì)，其中含有(a)維生素B11份(b)維生素B61.5份～150份(c)維生素B120.000125份～0.0125份(d)支持劑 15份～1500份。
8.如權(quán)利要求7所述的凍干粉針劑，按重量份計(jì)，其中含有(a)維生素B11份(b)維生素B65份～50份(c)維生素B120.0004份～0.004份(d)支持劑 40份～600份。
9.如權(quán)利要求1～8任意一項(xiàng)所述的凍干粉針劑，其中還含有其他藥學(xué)上可接受的輔料，所述的輔料選自抗氧劑、pH調(diào)節(jié)劑、金屬絡(luò)合劑中的一種或多種的組合。
10.如權(quán)利要求1～9任意一項(xiàng)所述的凍干粉針劑的制備方法，其特征在于，該制備方法包括以下步驟(a)取符合質(zhì)量要求的維生素B1、維生素B6、維生素B12和支持劑，加入適量的注射用水，攪拌使藥物和輔料溶解；(b)加活性炭，攪拌吸附，過(guò)濾脫炭；(c)補(bǔ)加注射用水至全量，攪拌均勻，調(diào)節(jié)溶液的pH值；(d)用0.22μm微孔濾膜過(guò)濾，再將藥液灌裝在玻璃瓶中，用通氣膠塞半加塞；(e)將分裝藥液的玻璃瓶置冷凍干燥機(jī)中，進(jìn)行冷凍干燥；(f)經(jīng)冷凍干燥工藝除去水份后，壓塞，軋鋁蓋，即得。
全文摘要
本發(fā)明屬醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，具體公開了涉及一種含有三種B族維生素的凍干粉針劑及其制備方法。本發(fā)明進(jìn)行深入研究發(fā)現(xiàn)，在含有三種B族維生素的凍干粉針劑中加入適量的支持劑(又稱為賦形劑、支架劑等)，可以非常有效地改善凍干粉針劑的復(fù)溶性。令發(fā)明人意外的發(fā)現(xiàn)是，在該凍干粉針劑中加入適量的支持劑后，其化學(xué)穩(wěn)定性，特別是維生素B
文檔編號(hào)A61P3/02GK1935153SQ20051010350
公開日2007年3月28日 申請(qǐng)日期2005年9月19日 優(yōu)先權(quán)日2005年9月19日
發(fā)明者張玉梅, 晏四平 申請(qǐng)人:巴里莫爾制藥(通化)有限公司