專利名稱：α－硫辛酸－環(huán)糊精衍生物包合物及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬生物醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，本發(fā)明涉及α-硫辛酸環(huán)糊精衍生物包合物的一種藥物組合及其制備方法。
背景技術(shù)：
α-硫辛酸(α-lipoic acid，LA)被譽為“萬能抗氧劑”，是已知天然抗氧劑中效果最強的一種，其化學(xué)名為1，2-二硫戊環(huán)-3-戊酸。動植物組織中LA通常與蛋白質(zhì)分子中的賴氨酸殘基ε-氨基共價結(jié)合，以酰胺鍵的形式存在。LA含量最高的植物是菠菜、其次為番茄和甘藍(lán)；在動物體內(nèi)肝臟和腎臟組織中LA含量最高。LA是丙酮酸脫氫酶的輔助因子。它是代謝性抗氧劑，在生物體內(nèi)可以轉(zhuǎn)化為還原型的二氫硫辛酸(DHLA)，見下式1 式1α-硫辛酸和二氫硫辛酸的分子結(jié)構(gòu)分子式為C8H14S2O2，分子量為206.33近年來，LA和DHLA在抗氧化、糖代謝、糖尿病并發(fā)癥和其他多種疾病的治療方面的重要作用受到國際生物醫(yī)學(xué)領(lǐng)域的高度關(guān)注。(Env Tox Pharmaco.2001；10167-172.Nutrition.2001；17(10)888-895)LA的生物作用主要有1、抗氧化作用1.1清除自由基和活性氧。LA可清除羥基自由基(·OH)、過氧化氫(H2O2)、單線態(tài)氧(1O2)、一氧化氮自由基(NO·)、過氧化亞硝基(·OONO)和次綠酸(HClO)。雖然LA不能清除過氧化物自由基(ROO·)和超氧自由基(O2·)，但是LA的還原態(tài)DHLA能清除單線態(tài)氧以外的其它自由基，因此，LA和DHLA在生物體內(nèi)的相互轉(zhuǎn)化和代謝再生過程中，能清除上述所有自由基。
1.2螯合金屬離子。生物體內(nèi)的過渡金屬離子鐵、銅、汞、鉻等離子能催化過氧化氫分解產(chǎn)生強毒性的羥基自由基，導(dǎo)致組織損傷。LA和DHLA能夠螯合這些金屬離子，從而抑制自由基的形成。
1.3與其它抗氧化劑的相互作用。DHLA是一種強還原劑，可還原再生許多氧化型抗氧化劑如抗壞血酸、維生素E、古光甘肽(GSH)、輔酶Q、硫氧還蛋白等。LA和DHLA的氧化還原激活了生物體內(nèi)其它抗氧化劑的代謝循環(huán)，形成獨特的生物抗氧化劑再生循環(huán)網(wǎng)洛。
2、對糖尿病及糖尿病慢性并發(fā)癥的治療作用。
2.1增強糖代謝。胰島素抵抗是II型糖尿病的典型發(fā)病機制之一。增強葡萄糖的代謝是預(yù)防和治療非胰島素依賴型糖尿病的重要措施。1970年Haugaard等人發(fā)現(xiàn)LA能增強葡萄糖的代謝。近年的研究再次證實，LA能夠增強非胰島素依賴型糖尿病動物骨骼肌和血紅細(xì)胞對葡萄糖的吸收，并降低血糖。
2.2減弱氧化應(yīng)激。糖尿病易產(chǎn)生氧化應(yīng)激，LA可清除活性養(yǎng)自由基，因而可減弱氧化應(yīng)激。
2.3緩解糖尿病性神經(jīng)病癥狀。高血糖引起的氧化應(yīng)激、自由基損傷、脂肪代謝異常、血管損傷以及神經(jīng)系統(tǒng)功能低下等導(dǎo)致神經(jīng)細(xì)胞的凋亡，從而誘發(fā)糖尿病性神經(jīng)病變。LA能清除自由基，再生抗氧化物質(zhì)、減弱氧化應(yīng)激、加快神經(jīng)傳導(dǎo)速度，修復(fù)神經(jīng)缺陷，使神經(jīng)肽Y、神經(jīng)生長因子及P物質(zhì)恢復(fù)正常，從而有效地緩解或消除了糖尿病的多發(fā)性神經(jīng)病癥狀。
2.4LA還可預(yù)防糖尿病性白內(nèi)障、及預(yù)防糖尿病性心血管損傷。
綜上所述，LA是一種高效抗氧化劑，在許多疾病的預(yù)防和治療方面具有重要作用。

發(fā)明內(nèi)容
1、發(fā)明目的本發(fā)明提供一種α-硫辛酸環(huán)糊精衍生物包合物及其制備方法，其目的是通過環(huán)糊精衍生物對α-硫辛酸的包合作用，來掩蓋α-硫辛酸的臭味、減少其刺激性、增加其水溶解性、及穩(wěn)定性。
2、技術(shù)方案本發(fā)明解決其技術(shù)問題所采取的方案為一種α-硫辛酸和環(huán)糊精衍生物的包合物，其特征在于該包合物為α-硫辛酸和環(huán)糊精衍生物的混合物。
α-硫辛酸與環(huán)糊精衍生物的分子摩爾比為1∶0.1～400，或者重量比為1∶0.5～2000。
環(huán)糊精衍生物包括α-環(huán)糊精、β-環(huán)糊精、γ-環(huán)糊精、甲基-β-環(huán)糊精、羥丙基-β-環(huán)糊精、二羥丙基-β-環(huán)糊精、羥乙基-β-環(huán)糊精、葡萄糖環(huán)糊精、麥芽糖環(huán)糊精、羧甲基環(huán)糊精、磺烷基環(huán)糊精等。
環(huán)糊精衍生物優(yōu)選羥丙基-β-環(huán)糊精。
將環(huán)糊精衍生物加入到溶媒中，制備成濃度為0.2％～70％的溶液，將α-硫辛酸直接加入到該溶媒中，或?qū)ⅵ?硫辛酸溶解于另一種溶媒中，再與環(huán)糊精衍生物溶液混合，用超聲波超聲混合或攪拌一定時間，使液體至澄明，或有一定的乳光，即得到液體α-硫辛酸環(huán)糊精衍生物包合物。
將液體α-硫辛酸環(huán)糊精衍生物包合物干燥，即得到固體α-硫辛酸環(huán)糊精衍生物包合物。
將環(huán)糊精衍生物置于膠體磨、球磨機或研缽中，加入適量溶媒使其成為湖狀物，加入α-硫辛酸，研磨1-10小時，干燥，即得到α-硫辛酸環(huán)糊精衍生物包合物。
環(huán)糊精衍生物的適宜溶媒可以是水、乙醇、甲醇、丙醇、異丙醇、乙二醇、丙二醇、丙酮，也可以任選兩種或兩種以上的溶媒混合，其中優(yōu)選水。
α-硫辛酸的溶酶可以是水、乙醇、甲醇、丙醇、異丙醇、乙二醇、丙二醇、丙酮，也可以任選兩種或兩種以上的溶媒混合，其中優(yōu)選乙醇。
3、本發(fā)明的結(jié)果是通過環(huán)糊精衍生物對α-硫辛酸進(jìn)行包合，使α-硫辛酸分子包埋于環(huán)糊精衍生物分子的管狀結(jié)構(gòu)中，成為α-硫辛酸環(huán)糊精衍生物的包合物，從而掩蓋α-硫辛酸的臭味、減少其刺激性、增加其水溶解性、及穩(wěn)定性。使α-硫辛酸這一活性成分以包合物的形式直接應(yīng)用于固體、液體劑型，解決了α-硫辛酸的臭味、刺激性大、水溶解性及穩(wěn)定性差等的缺陷，使其直接可用于口服劑型、及減少了注射劑型給藥時因刺激性引起的疼痛。
環(huán)糊精衍生物是一種毒性較低的藥用輔料，特別是羥丙基-β-環(huán)糊精水溶性好(60g/100ml)，是難溶性藥物較好的增溶劑，其副作用小，局部刺激性低，美國藥典已批準(zhǔn)為靜脈及肌肉注射劑的載體。國內(nèi)可購買到多種進(jìn)口環(huán)糊精衍生物。用這些環(huán)糊精衍生物制備而成的α-硫辛酸包合物，不僅掩蓋了α-硫辛酸的臭味，還減少了其刺激性，增加了水溶解性，并提高了活性成分α-硫辛酸的穩(wěn)定性。用α-硫辛酸環(huán)糊精衍生物的包合物可方便制備多種劑型，不僅可作為藥用原料藥，而且可作為保健食品或食品類添加劑，大大拓寬了使用范圍，更利于被廣大使用者接受。
四具體的實施內(nèi)容
α-硫辛酸和環(huán)糊精衍生物的包合物含有α-硫辛酸和環(huán)糊精衍生物，二者的摩爾比為1∶0.1～400，或者重量比為1∶0.5～2000。
以上所述的α-硫辛酸來源于植物提取物或化學(xué)合成方法得到。
以上所述的環(huán)糊精衍生物包括α-環(huán)糊精、β-環(huán)糊精、γ-環(huán)糊精、甲基-β-環(huán)糊精、羥丙基-β-環(huán)糊精、二羥丙基-β-環(huán)糊精、羥乙基-β-環(huán)糊精、葡萄糖環(huán)糊精、麥芽糖環(huán)糊精、羧甲基環(huán)糊精、磺烷基環(huán)糊精等。
在上述的環(huán)糊精衍生物中，優(yōu)選羥丙基-β-環(huán)糊精。
α-硫辛酸和環(huán)糊精衍生物的包合物的制備方法如下將環(huán)糊精衍生物加入到適宜溶媒中，制成濃度范圍為0.2％～70％的溶液，按照α-硫辛酸和環(huán)糊精衍生物二者的摩爾比為1∶0.1～400，或者重量比為1∶0.5～2000。將α-硫辛酸直接加入到該溶媒中，或?qū)ⅵ?硫辛酸溶解于另一種溶媒中，再與環(huán)糊精衍生物溶液混合，用超聲波超聲混合或攪拌一定時間，使液體至澄明，或有一定的乳光，即得到液體α-硫辛酸環(huán)糊精衍生物包合物。
上述的制備過程中，可以將液體α-硫辛酸環(huán)糊精衍生物包合物通過直接加熱、或減壓、或冷凍、或噴霧等方法干燥，即得到固體α-硫辛酸環(huán)糊精衍生物包合物。
本發(fā)明中α-硫辛酸環(huán)糊精衍生物包合物的制備方法，也可以是將環(huán)糊精衍生物置于研缽、膠體膜、球磨機中，加入一定的適宜溶媒，研磨使成糊狀物，按照α-硫辛酸和環(huán)糊精衍生物二者的摩爾比為1∶0.1～400，或者重量比為1∶0.5～2000，將α-硫辛酸加入上述糊狀物中，研磨攪拌1-10小時，干燥，即得到α-硫辛酸環(huán)糊精衍生物包合物。
以上所述的干燥方法可以是直接加熱、或減壓、或冷凍、或噴霧等方法，即得到固體α-硫辛酸環(huán)糊精衍生物包合物。
以上所述的適宜溶媒可以是水、乙醇、甲醇、丙醇、異丙醇、乙二醇、丙二醇、丙酮，也可以任選兩種或兩種以上的溶媒混合，其中環(huán)糊精的溶解優(yōu)選水，α-硫辛酸優(yōu)選直接加入法和用乙醇溶解后加入。
該液體α-硫辛酸環(huán)糊精衍生物包合物可直接用于制備輸液、水針、口服液、混懸液等劑型，或食品或保健食品的添加劑。固體α-硫辛酸環(huán)糊精衍生物包合物可制備成粉針、片劑、膠囊、微丸等固體劑型，或溶媒溶解后制備液體劑型，或用作食品和保健食品的添加劑。
在本發(fā)明的技術(shù)方案中，以羥丙基-β-環(huán)糊精作為包合劑，是本發(fā)明的優(yōu)選條件。
在本發(fā)明的技術(shù)方案中，用于溶解環(huán)糊精衍生物的適宜溶媒優(yōu)選水。
為了更好地說明本發(fā)明的技術(shù)方案，給出以下實施例子，但本發(fā)明并不僅限于此。
實施例1制備液體α-硫辛酸羥丙基-β-環(huán)糊精包合物1)稱取40g羥丙基-β-環(huán)糊精溶解于100ml水中，攪拌使溶解；2)另稱取α-硫辛酸2g，用適量乙醇溶解后，倒入1)中；3)混合物以磁力攪拌方法攪拌24小時，攪拌速度以液體不外濺為宜，觀察溶液至澄明，即得到液體α-硫辛酸羥丙基-β-環(huán)糊精包合物。
實施例2制備固體α-硫辛酸羥丙基-β-環(huán)糊精包合物1)稱取40g羥丙基-β-環(huán)糊精溶解于100ml水中，攪拌使溶解；2)另稱取α-硫辛酸2g，用適量乙醇溶解后，倒入1)中；3)混合物以磁力攪拌方法攪拌24小時，攪拌速度以液體不外濺為宜，觀察溶液至澄明，即得到液體α-硫辛酸羥丙基-β-環(huán)糊精包合物；4)將液體α-硫辛酸羥丙基-β-環(huán)糊精包合物，減壓干燥，即得到固體α-硫辛酸羥丙基-β-環(huán)糊精包合物。
實施例3制備固體α-硫辛酸羥丙基-β-環(huán)糊精包合物1)稱取40g羥丙基-β-環(huán)糊精溶解于100ml水中，攪拌使溶解；2)另稱取α-硫辛酸2g，用適量乙醇溶解后，倒入1)中；3)混合物以磁力攪拌方法攪拌24小時，攪拌速度以液體不外濺為宜，觀察溶液至澄明，即得到液體α-硫辛酸羥丙基-β-環(huán)糊精包合物；4)將液體α-硫辛酸羥丙基-β-環(huán)糊精包合物，噴霧干燥，即得到固體α-硫辛酸羥丙基-β-環(huán)糊精包合物。
實施例4制備α-硫辛酸羥丙基-β-環(huán)糊精包合物凍干粉針1)稱取40g羥丙基-β-環(huán)糊精溶解于100ml水中，攪拌使溶解；2)另稱取α-硫辛酸2g，用適量乙醇溶解后，倒入1)中；3)混合物以磁力攪拌方法攪拌24小時，攪拌速度以液體不外濺為宜，觀察溶液至澄明，即得到液體α-硫辛酸羥丙基-β-環(huán)糊精包合物；4)將液體α-硫辛酸羥丙基-β-環(huán)糊精包合物，置于凍干機中，冷凍干燥，壓蓋，即得凍干粉針。
實施例5制備α-硫辛酸羥丙基-β-環(huán)糊精包合物的注射液1)稱取4000g羥丙基-β-環(huán)糊精溶解于8000ml水中，攪拌使溶解；加入50g活性碳，攪拌加熱至80℃，保溫20分鐘，過濾除碳；2)另稱取α-硫辛酸200g，用適量乙醇溶解后，倒入1)中；3)混合物以磁力攪拌方法攪拌24小時，攪拌速度以液體不外濺為宜，觀察溶液至澄明，即得到液體α-硫辛酸羥丙基-β-環(huán)糊精包合物；4)用0.1mol/L的鹽酸溶液或0.1mol/L的氫氧化鈉溶液調(diào)pH＝4.5～5.5，補水至10000ml，攪勻；5)溶液通過微孔濾膜(0.45μm)過濾，分裝，常規(guī)輸液滅菌，即得。
實施例6用α-硫辛酸羥丙基-β-環(huán)糊精包合物制備注射用無菌粉針1)在無菌室內(nèi)，稱取40g羥丙基-β-環(huán)糊精溶解于90ml水中，攪拌使溶解；加入0.1g注射用活性碳，攪拌加熱至80℃，保溫20分鐘，過濾除碳；2)另稱取α-硫辛酸2g，用適量乙醇溶解后，倒入1)中；3)混合物以磁力攪拌方法攪拌24小時，攪拌速度以液體不外濺為宜，觀察溶液至澄明，即得到液體α-硫辛酸羥丙基-β-環(huán)糊精包合物；4)包合物溶液補水至100ml，過0.22μm微孔濾膜，分裝于10ml的西林瓶中(2ml/瓶)，冷凍干燥，壓蓋即得。
實施例7用α-硫辛酸羥丙基-β-環(huán)糊精包合物制備口服制劑1)取40g羥丙基-β-環(huán)糊精溶解于100ml水中，攪拌使溶解；2)另稱取α-硫辛酸2g，用適量乙醇溶解后，倒入1)中；3)混合物以磁力攪拌方法攪拌24小時，攪拌速度以液體不外濺為宜，觀察溶液至澄明，即得到液體α-硫辛酸羥丙基-β-環(huán)糊精包合物；4)將液體α-硫辛酸羥丙基-β-環(huán)糊精包合物，噴霧干燥，即得到固體α-硫辛酸羥丙基-β-環(huán)糊精包合物；5)該包合物按固體制劑方法可制備成片劑、膠囊、顆粒劑。
實施例8用α-硫辛酸羥丙基-β-環(huán)糊精包合物做食品添加劑1)取40g羥丙基-β-環(huán)糊精溶解于100ml水中，攪拌使溶解；2)另稱取α-硫辛酸2g，用適量乙醇溶解后，倒入1)中；3)混合物以磁力攪拌方法攪拌24小時，攪拌速度以液體不外濺為宜，觀察溶液至澄明，即得到液體α-硫辛酸羥丙基-β-環(huán)糊精包合物；4)將液體α-硫辛酸羥丙基-β-環(huán)糊精包合物，噴霧干燥，即得到固體α-硫辛酸羥丙基-β-環(huán)糊精包合物；5)該包合物作為添加劑添加到食品或保健食品中。
實施例8用α-硫辛酸羥丙基-β-環(huán)糊精包合物制備皮膚用制劑1)稱取40g羥丙基-β-環(huán)糊精溶解于100ml水中，攪拌使溶解；2)另稱取α-硫辛酸2g，用適量乙醇溶解后，倒入1)中；3)混合物以磁力攪拌方法攪拌24小時，攪拌速度以液體不外濺為宜，觀察溶液至澄明，即得到液體α-硫辛酸羥丙基-β-環(huán)糊精包合物；4)將液體α-硫辛酸羥丙基-β-環(huán)糊精包合物，噴霧干燥，即得到固體α-硫辛酸羥丙基-β-環(huán)糊精包合物；5)該包合物作為活性成分或添加劑添加到用于皮膚的霜劑、水凝膠、膜劑等經(jīng)皮給藥劑型中。
權(quán)利要求
1.一種α-硫辛酸環(huán)糊精衍生物包合物，其特征在于該包合物為α-硫辛酸環(huán)糊精衍生物的組合物。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的α-硫辛酸環(huán)糊精衍生物包合物，其特征在于該包合物中α-硫辛酸和環(huán)糊精衍生物形成一種分子囊，囊內(nèi)為α-硫辛酸，囊外為環(huán)糊精衍生物。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的α-硫辛酸環(huán)糊精衍生物包合物，其特征在于α-硫辛酸和環(huán)糊精衍生物的分子摩爾比為1∶0.1～400，或者重量比為1∶0.5～2000。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的α-硫辛酸環(huán)糊精衍生物包合物，其特征在于環(huán)糊精衍生物包括α-環(huán)糊精、β-環(huán)糊精、γ-環(huán)糊精、甲基-β-環(huán)糊精、羥丙基-β-環(huán)糊精、二羥丙基-β-環(huán)糊精、羥乙基-β-環(huán)糊精、葡萄糖環(huán)糊精、麥芽糖環(huán)糊精、羧甲基環(huán)糊精、磺烷基環(huán)糊精等。
5.根據(jù)權(quán)利要求1-4所述的α-硫辛酸環(huán)糊精衍生物包合物，其特征在于環(huán)糊精衍生物優(yōu)選羥丙基-β-環(huán)糊精。
6.根據(jù)權(quán)利要求1-5所述的α-硫辛酸環(huán)糊精衍生物包合物，其特征在于將環(huán)糊精衍生物假入到溶媒中，制成濃度范圍在0.1％～60％的溶液，將α-硫辛酸直接或溶解于溶媒中，進(jìn)行兩溶液混合，超聲混合后，攪拌使液體澄明，或有輕微乳光，即得液體α-硫辛酸環(huán)糊精衍生物包合物；液體α-硫辛酸環(huán)糊精衍生物包合物可直接用于制備成口服液、輸液、水針等液體劑型。
7.根據(jù)權(quán)利要求1-5所述的α-硫辛酸環(huán)糊精衍生物包合物，其特征在于將液體α-硫辛酸環(huán)糊精衍生物包合物通過減壓干燥、或冷凍干燥、或噴霧干燥等方法，即得到固體α-硫辛酸環(huán)糊精衍生物包合物；固體α-硫辛酸環(huán)糊精衍生物包合物可制備成粉針、片劑、膠丸、微丸、微囊、經(jīng)皮給藥、霜劑、水凝膠、緩控釋等多種固體劑型。
8.一種α-硫辛酸環(huán)糊精衍生物包合物的制備方法，其特征在于將環(huán)糊精衍生物置于膠體磨、球磨機或研缽中，加入適量溶媒使其成為糊狀物，加入α-硫辛酸，研磨3～8小時，通過減壓干燥、或冷凍干燥、或噴霧干燥等方法，即得到固體α-硫辛酸環(huán)糊精衍生物包合物；固體α-硫辛酸環(huán)糊精衍生物包合物可制備成粉針、片劑、膠丸、微丸、微囊、經(jīng)皮給藥、霜劑、水凝膠、緩控釋等多種固體劑型。
9.一種α-硫辛酸環(huán)糊精衍生物包合物的制備方法，其特征在于在適宜溶媒中溶解環(huán)糊精衍生物，環(huán)糊精衍生物的濃度為0.1％～60％，將α-硫辛酸直接加入或溶解于溶媒中進(jìn)行兩溶液混合，攪拌，通過減壓干燥、或冷凍干燥、或噴霧干燥等方法，即得到固體α-硫辛酸環(huán)糊精衍生物包合物；固體α-硫辛酸環(huán)糊精衍生物包合物可制備成粉針、片劑、膠丸、微丸、微囊、經(jīng)皮給藥、霜劑、水凝膠、緩控釋等多種固體劑型。
10.根據(jù)權(quán)利要求6、8、9中所述的α-硫辛酸環(huán)糊精衍生物包合物的制備方法，其特征在于環(huán)糊精衍生物的適宜溶媒可以是水、乙醇、甲醇、丙醇、異丙醇、乙二醇、丙二醇、丙三醇、丙酮，也可以是任意二種或二種以上的混合溶媒，其中優(yōu)選乙醇。
全文摘要
本發(fā)明涉及α－硫辛酸環(huán)糊精衍生物包合物及其制備方法。為了掩蓋α－硫辛酸的硫臭味，減少刺激性、提高水溶解性、及增加穩(wěn)定性，開發(fā)臨床所需的固體劑型和液體劑型，以便更好地被人們接受使用，發(fā)揮α－硫辛酸的疾病治療價值。本發(fā)明應(yīng)用環(huán)糊精衍生物對α－硫辛酸進(jìn)行包合，該包合物含α－硫辛酸和環(huán)糊精衍生物，他們之間的摩爾比為1∶0.1～400，或者重量比為1∶0.5～2000。環(huán)糊精衍生物優(yōu)先選擇羥丙基－β－環(huán)糊精。該包合物本身或與其它有效成分配伍，可用作食品添加劑、保健食品添加劑、化妝品添加劑、藥物制劑如水針、粉針、輸液、片劑、膠丸、微丸、微囊、經(jīng)皮給藥、霜劑、水凝膠、緩控釋等多種劑型。
文檔編號A61K31/185GK1947716SQ20051010024
公開日2007年4月18日 申請日期2005年10月14日 優(yōu)先權(quán)日2005年10月14日
發(fā)明者車甌 申請人:車甌