專利名稱：一種中藥復(fù)方膽結(jié)石直接溶解劑及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及用于直接灌注于人體膽道系統(tǒng)中將膽結(jié)石溶解的中藥復(fù)方膽結(jié)石直接溶解劑。特別是以中藥茵陳、枳殼、雞內(nèi)金為原料的膽結(jié)石直接溶解劑。
背景技術(shù)：
膽石病是一種危害人們健康的常見病，近年來(lái)由于我國(guó)人民生活水平提高，飲食習(xí)慣的改變，環(huán)境因素變化，膽石病的發(fā)病率呈逐年上升的趨勢(shì)。國(guó)內(nèi)外自然人群的普查發(fā)病率在10％左右。我國(guó)部分省市30萬(wàn)人普查其發(fā)病率為2.5-12％。隨著年齡增加發(fā)病率也增加，80歲以上的老人發(fā)病率可高達(dá)23％。推算全國(guó)膽石病患者約5320萬(wàn)人。
手術(shù)是治療膽石病的主要手段，但仍存在一些問(wèn)題(1)有一定的手術(shù)死亡率和并發(fā)癥；(2)術(shù)后殘石率高；(3)年老體弱或有其他嚴(yán)重疾病患者手術(shù)危險(xiǎn)性大；(4)部分病人懼怕手術(shù)或拒絕手術(shù)；(5)醫(yī)生也希望有些病例不要再通過(guò)反復(fù)手術(shù)來(lái)治療；(6)治療費(fèi)用較大。因此，積極研究應(yīng)用非手術(shù)治療方法有重要意義。
目前非手術(shù)治療方法有經(jīng)內(nèi)鏡膽道取石、體外震波碎石和藥物溶石、排石。經(jīng)內(nèi)鏡膽道取石要進(jìn)行十二指腸乳頭切開，屬微創(chuàng)性治療；體外震波碎石僅能針對(duì)2.0cm以上大膽結(jié)石，對(duì)肝組織有一定損傷，而且需要與溶石、排石方法結(jié)合，否則碎石在膽道移行易引起梗阻與感染。藥物溶石療法分為口服藥物溶石和直接灌注藥物溶石。
口服藥物治療是最簡(jiǎn)便、對(duì)病人基本無(wú)痛苦的治療方法，一直為人們所向往。早在1937年Neubridge首先用口服膽汁酸的方法治療膽囊結(jié)石，但直到60年代末由于膽汁代謝和膽石的成因有了深入的了解，口服藥物溶石的方法才得以發(fā)展。到目前為止口服藥物溶石還僅限于溶解膽固醇結(jié)石，臨床效果差。主要應(yīng)用的藥物有(1)鵝去氧膽酸(Chenodeoxycholicacid CDCA)，可以擴(kuò)大膽酸池，降低膽汁中膽固醇的飽和度。但劑量大，療程長(zhǎng)，國(guó)外兩年結(jié)石全溶率僅13.5％，停藥后結(jié)石再生率為25-50％。長(zhǎng)期應(yīng)用對(duì)肝臟有毒性，部分病人腹瀉，血中低密度脂蛋白增加，導(dǎo)致動(dòng)脈硬化。(2)熊去氧膽酸(Ursodeoxycholic acid UDCA)溶石作用較CDCA好，且無(wú)CDCA上述副作用。但費(fèi)用昂貴，療程也很長(zhǎng)，國(guó)外兩年溶石率40％左右，停藥后結(jié)石復(fù)發(fā)率16-33％。(3)中藥治療以往中醫(yī)中藥治療膽石病都是以利膽防石排石為主，因而有十幾種利膽排石湯。其作用主要是疏肝利膽、清熱利濕、活血化淤。作用機(jī)理可能是擴(kuò)張總膽管括約肌，促進(jìn)排膽功能，增加膽汁分泌量，收縮膽囊，松弛Qddis括約肌，增加膽道蠕動(dòng)和抗菌消炎。中藥治療對(duì)膽石癥的臨床癥狀緩解率較高，但排石率及排靜率多在30％以下?？傊?，口服藥物溶石要有新的進(jìn)展，尚待進(jìn)一步努力。
直接灌注藥物溶石是將溶石劑經(jīng)T管(術(shù)后)、或經(jīng)內(nèi)鏡留置鼻膽管、或經(jīng)皮經(jīng)肝等注入膽道系統(tǒng)，使溶石劑直接接觸膽石使其溶解。這種方法的特點(diǎn)是藥物可與膽石直接接觸，可以不經(jīng)肝臟代謝，收效快，較易做到人為控制。但需要有安全有效的直接溶石劑。前人曾研究過(guò)的有代表性的藥物有(1)辛酸單酯(Monooctanion MO)1980年美國(guó)FDA推薦應(yīng)用。其商品名為Capmul，每100ml MO能溶解11.7g膽固醇。在體外MO溶解含40-94％膽固醇結(jié)石需50多個(gè)小時(shí)。1985年，美國(guó)資料343例膽管內(nèi)注入MO溶石結(jié)果26％全溶，29％部分溶解，36％無(wú)效，9％由于其副作用而終止治療。副作用發(fā)生率為67％。其中41％出現(xiàn)多種副作用，如胰腺炎、阻塞性黃疸、敗血癥等。目前臨床應(yīng)用較少。(2)甲基叔丁醚(Methyltertbutylether，MTBE)。是一種脂肪族全麻藥，有刺激性氣味，沸點(diǎn)為55.2℃，比重0.74。1985年報(bào)告對(duì)膽固醇的溶解度為20g/100ml，溶解膽固醇的速度比MO快50倍。體外能在60-100分鐘內(nèi)充分溶解膽固醇含量40-94％的人膽石。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)將人膽石植入犬膽囊，直徑1.8cm，膽固醇含量在90％以上，灌注MTBE，完全溶解膽石的時(shí)間為4-16小時(shí)。1985年Allen首次報(bào)道將MTBE用于臨床，主要副作用為惡心、嘔吐、嗜睡、血清轉(zhuǎn)氨酶增高，溶血反應(yīng)，個(gè)別有致死病例。1986年國(guó)內(nèi)張民通過(guò)動(dòng)物毒性實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，極微量的MTBE注入靜脈，腹膜腔或胃內(nèi)即可造成動(dòng)物的迅速死亡，藥物進(jìn)入肝臟可造成肝細(xì)胞壞死，在溶解膽囊和膽管結(jié)石時(shí)會(huì)造成粘膜上皮的急性炎癥和糜爛脫落。對(duì)膽色素結(jié)石無(wú)溶解作用。由于MTBE對(duì)橡皮也有溶解作用，固對(duì)一般的T管使用受到限制，目前臨床很少應(yīng)用。(3)右旋檸烯(D-Limonene)和桔油右旋檸烯是取自檸檬皮中的單烯萜。1970年Igimi首次應(yīng)用，可溶解膽固醇。副作用是治療初期產(chǎn)生腹痛和腹瀉，且對(duì)機(jī)體有一定的刺激性。國(guó)內(nèi)類似制劑為復(fù)方桔油乳劑。其主要成分為桔油，含右旋檸烯90％以上。八十年代國(guó)內(nèi)曾有13個(gè)省市27個(gè)醫(yī)院應(yīng)用該制劑226例，其中肝內(nèi)結(jié)石192例，膽總管結(jié)石33例，膽囊結(jié)石1例。灌注治療后，經(jīng)X線造影證實(shí)結(jié)石完全消失101例(44.7％)，結(jié)石減少或縮小者88例(38％)，治療后無(wú)明顯改變37者例，總有效率83.6％。九十年代中期另有用內(nèi)鏡下逆行膽囊插管灌注中藥溶石1號(hào)(復(fù)方甜橙油制劑)臨床治療膽囊結(jié)石(膽固醇型結(jié)石)44例，75％達(dá)全溶效果，未發(fā)現(xiàn)明顯的毒性作用。復(fù)方桔油乳劑是國(guó)內(nèi)比較有代表性的復(fù)方制劑，但僅限于實(shí)驗(yàn)室研究和臨床初步試用，離安全高效的目標(biāo)尚有一段距離，目前在臨床較少應(yīng)用。有關(guān)以復(fù)方中藥為主要成分的膽結(jié)石直接溶解劑的制備與應(yīng)用尚未見報(bào)道。
本發(fā)明利用我國(guó)豐富的中藥資源，提取數(shù)種中藥的溶石活性成分，經(jīng)過(guò)大量處方篩選實(shí)驗(yàn)，組成以中藥為主的復(fù)方制劑，制備出高效低毒的膽結(jié)石直接溶解劑。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的在于提供一種用于直接灌注于人體膽道系統(tǒng)中將膽結(jié)石溶解的中藥復(fù)方膽結(jié)石直接溶解劑。
本發(fā)明的另一個(gè)目的在于提供一種中藥復(fù)方膽結(jié)石直接溶解劑的制備方法。
本發(fā)明目的是通過(guò)如下技術(shù)方案實(shí)現(xiàn)的中藥復(fù)方膽結(jié)石直接溶解劑原料藥由茵陳10-30％、枳殼10-20％、雞內(nèi)金10-20％制成；增溶劑吐溫-801-5％。
本發(fā)明的制備方法以上三味，分別取茵陳加50-70％乙醇8-12倍，回流提取1-3次，每次1-3小時(shí)，合并提取液，回收乙醇，用活性炭脫色后備用；枳殼加70-95％乙醇4-6倍，回流提取1-3次，每次1-3小時(shí)，合并提取液，回收乙醇，備用；雞內(nèi)金加50-70％乙醇5-6倍，回流提取1-2次，每次1-2小時(shí)，合并提取液，回收乙醇，備用；取上述三種提取液混合均勻，加1-5％的吐溫-80混勻，用10％的碳酸納調(diào)節(jié)pH至6-8，加蒸餾水至全量。
本發(fā)明藥物經(jīng)動(dòng)物體內(nèi)藥效學(xué)實(shí)驗(yàn)證實(shí)溶石效果好，動(dòng)物給藥7天后可將植入的人體膽結(jié)石完全溶解，動(dòng)物的血象和各臟器與給藥前未見明顯變化，急性毒性實(shí)驗(yàn)和刺激性試驗(yàn)顯示本品安全無(wú)毒，基本無(wú)刺激性?？捎糜谂R床膽結(jié)石病人的非手術(shù)療法的治療。本發(fā)明為直接灌注溶石療法和中西醫(yī)結(jié)合臨床治療膽結(jié)石癥提供了一種新的由中藥復(fù)方組成的藥物。
以下是應(yīng)用本發(fā)明的配方和方法制備的樣品進(jìn)行的藥效學(xué)實(shí)驗(yàn)、急性毒性實(shí)驗(yàn)和刺激性實(shí)驗(yàn)的方法和結(jié)果。
1.溶石劑的藥效學(xué)實(shí)驗(yàn)及對(duì)生化指標(biāo)和臟器的影響實(shí)驗(yàn)方法新西蘭白兔10只，雌雄各半，體重2.0kg～2.5kg，術(shù)前禁食12小時(shí)，隨機(jī)分為2組。每例取人膽結(jié)石樣本2枚，配對(duì)后隨機(jī)分為2組。麻醉后無(wú)菌條件置入兔膽囊各一枚，造瘺、留置藥物灌注導(dǎo)管。一周后由瘺導(dǎo)管分別灌注溶石劑和生理鹽水對(duì)照。每次0.5ml/kg體重，1次/日。一周后分別處死，取膽囊內(nèi)殘石干燥、恒重后稱重。取血測(cè)定下列生化指標(biāo)葡萄糖(GLU)、谷丙轉(zhuǎn)氨酶(ALT)、尿素氮(BUN)。取下列臟器做病理檢查膽囊、肝臟、胰腺、胃、小腸、心臟、腦、腎臟、脾臟、肺臟。
實(shí)驗(yàn)結(jié)果(1)一周后，溶石劑給藥組置入的人體結(jié)石全部溶解。對(duì)照組結(jié)石重量無(wú)明顯變化。
(2)實(shí)驗(yàn)動(dòng)物給藥前后的各項(xiàng)生化指標(biāo)基本無(wú)變化。
(3)灌注溶石劑后的實(shí)驗(yàn)動(dòng)物腦，心臟，肺臟，胃腸道，腎臟，肝臟，脾臟，胰腺，膽囊均無(wú)明顯病理變化。
動(dòng)物體內(nèi)溶石實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示，本發(fā)明所提供的中藥復(fù)方直接溶石劑可使植入兔子膽囊內(nèi)的人體膽結(jié)石完全溶解，對(duì)實(shí)驗(yàn)動(dòng)物的各項(xiàng)生化指標(biāo)和臟器均未見影響。
2.溶石劑的急性毒性試驗(yàn)。
實(shí)驗(yàn)方法昆明小鼠60只，體重18-22g，隨機(jī)分為6組，每組10只?？崭?h后，分別給予溶石劑灌胃，劑量為每10g體重0.32，0.36，0.40，0.44，0.49，0.54ml。
實(shí)驗(yàn)結(jié)果僅0.44組小鼠死亡1只。其余各組均無(wú)死亡。顯示該溶石劑高度安全。
3.溶石劑的粘膜刺激性試驗(yàn)。
實(shí)驗(yàn)方法取溶石劑做兔眼結(jié)膜刺激實(shí)驗(yàn)。分別將溶石劑及生理鹽水滴入兔左眼及右眼中。觀察兔有無(wú)搔抓反應(yīng)及結(jié)膜變化。
實(shí)驗(yàn)結(jié)果兔無(wú)明顯搔抓反應(yīng)。觀察24小時(shí)兔眼結(jié)膜無(wú)明顯充血等不良反應(yīng)。
以上藥效學(xué)實(shí)驗(yàn)和毒理學(xué)實(shí)驗(yàn)結(jié)果都說(shuō)明中藥復(fù)方膽結(jié)石直接溶石劑是一種安全、高效的膽結(jié)石直接溶解劑。
實(shí)施實(shí)例茵陳200g 枳殼100g 雞內(nèi)金100g以上三味，分別取茵陳加60％乙醇10倍，回流提取2次，每次1小時(shí)，合并提取液，回收乙醇，用活性炭脫色后備用；枳殼加95％乙醇4倍，回流提取1次，每次2小時(shí)，合并提取液，回收乙醇，備用；雞內(nèi)金加50％乙醇5倍，回流提取2次，每次1小時(shí)，合并提取液，回收乙醇，備用；取上述三種提取液混合均勻，加3％的吐溫-80混勻，用10％的碳酸納調(diào)節(jié)pH至7，加蒸餾水至1000ml。即得。
權(quán)利要求
1.一種用于直接灌注于人體膽道系統(tǒng)中將膽結(jié)石溶解的中藥復(fù)方膽結(jié)石直接溶石劑，其特征在于原料組成為茵陳10-30％、枳殼10-20％、雞內(nèi)金10-20％。
2.如權(quán)利要求1所述的中藥復(fù)方膽結(jié)石直接溶石劑的制備方法，其特征在于該方法為按重量比選取原料藥茵陳10-30％、枳殼10-20％、雞內(nèi)金10-20％以上三味，分別取茵陳加50-70％乙醇8-12倍，回流提取1-3次，每次1-3小時(shí)，合并提取液，回收乙醇，用活性炭脫色后備用；枳殼加70-95％乙醇4-6倍，回流提取1-3次，每次1-3小時(shí)，合并提取液，回收乙醇，備用；雞內(nèi)金加50-70％乙醇5-6倍，回流提取1-2次，每次1-2小時(shí)，合并提取液，回收乙醇，備用；取上述三種提取液混合均勻，加1-5％的吐溫-80混勻，用10％的碳酸納調(diào)節(jié)pH至6-8，加蒸餾水至全量。
全文摘要
本發(fā)明公開一種用于直接灌注于人體膽道系統(tǒng)中將膽結(jié)石溶解的中藥復(fù)方膽結(jié)石直接溶解劑及其制備方法，其組成由茵陳10－30％、枳殼10－20％、雞內(nèi)金10－20％，經(jīng)乙醇提取后，加吐溫－80和水配制而成。本發(fā)明利用我國(guó)豐富的中藥資源，提取數(shù)種中藥的溶石活性成分，組成以中藥為主的復(fù)方制劑，進(jìn)行體外體內(nèi)膽石溶解實(shí)驗(yàn)，制備出高效低毒的膽石直接溶解劑。該藥物經(jīng)動(dòng)物體內(nèi)藥效學(xué)實(shí)驗(yàn)證實(shí)溶石效果好，動(dòng)物給藥7天后可將植入的人體膽結(jié)石完全溶解，動(dòng)物的血象和各臟器與給藥前未見明顯變化，急性毒性實(shí)驗(yàn)和刺激性試驗(yàn)顯示本品安全無(wú)毒，基本無(wú)刺激性。可用于臨床膽結(jié)石病人的非手術(shù)療法的治療。本發(fā)明為直接灌注溶石療法提供了一種新的由中藥復(fù)方組成的藥物。
文檔編號(hào)A61K35/38GK1927297SQ200510099738
公開日2007年3月14日 申請(qǐng)日期2005年9月5日 優(yōu)先權(quán)日2005年9月5日
發(fā)明者楊華, 楊昭徐, 易紅, 郭玉寧, 張啟偉, 張永欣 申請(qǐng)人:中國(guó)中醫(yī)研究院中藥研究所