專利名稱：用于皮膚的組合物及其使用方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明揭示一種局部使用的組合物，用于保養(yǎng)皮膚、保濕、治療痤瘡、粉刺、青春痘以及抗氧化的作用，是不含維生素A酸的組合物。
背景技術(shù)：
人體皮膚的構(gòu)造包括有表皮、真皮、皮下脂肪組織、皮脂腺、汗腺、毛發(fā)及指甲，表皮下面厚的一層，稱為真皮，毛發(fā)被周圍的毛囊所包圍，其側(cè)面附有皮脂線。皮脂線會分泌皮脂，皮脂就會經(jīng)由毛發(fā)和毛囊，滲透到皮膚表面，然后變成脂肪薄膜，附著在皮膚表面，有保護(hù)皮膚的功能。皮脂腺的多寡影響皮膚的類型，通常區(qū)分為油性皮膚、干性皮膚與混合性皮膚。
痤瘡(acne)通常認(rèn)為是粉刺、青春痘，屬于一種毛囊、皮脂腺的慢性炎癥。然而青春痘通常出現(xiàn)在額頭、鼻翼四周、兩頰，甚至背部、前胸、大腿等全身有毛囊的地方，可隨其呈現(xiàn)癥狀區(qū)分為粉刺型、發(fā)炎紅腫型及囊腫型。青春期男女當(dāng)性腺開始成熟、睪丸及卵巢、腎上腺的雄性激素含量增高，因而刺激人體皮膚的皮脂腺，使其肥大，分泌大量的皮脂，而堆積皮脂腺、毛囊，經(jīng)細(xì)菌作用而發(fā)炎。通常先形成黑頭粉刺或白頭粉刺，粉刺再受到細(xì)菌感染形成丘疹、膿皰、結(jié)節(jié)、囊腫等癥候，就是青春痘。另外當(dāng)男性荷爾蒙分泌過多，可能在面部T字部位及眼皮下面的皮膚，出現(xiàn)紅、癢、熱、燙、脫皮的現(xiàn)象，有時候甚至還會明顯出現(xiàn)微血管；此稱為脂漏性皮膚炎。
通常外用劑期待能夠產(chǎn)生皮膚的清潔、殺菌作用，防止皮膚水份的蒸發(fā)，增進(jìn)保濕作用等效果。例如美國專利第3,574,854號記載關(guān)于含氯化鈉成分可以柔軟肌膚的乳霜，德國專利公開第3,327,840號說明書揭示含礦物質(zhì)鹽類使肌膚衛(wèi)生潔凈的申請案。美國專利第3,859,436號則記載混合葡萄糖可使肌膚潤滑的糖類，美國專利3,777,597號公報記載刮胡須用葡萄糖水溶液。
氯化鈉雖然可成為維持體液滲透壓的主體，尤其0.9％溶液被稱為生理食鹽水，但高濃度的氯化鈉溶液，無法自皮膚吸收，反而刺激皮膚粘膜引起脫水作用。因此添加氯化鈉的外用劑雖可刺激皮膚或殺菌，但很難改善防止皮膚水分蒸發(fā)的促進(jìn)保濕作用等。
葡萄糖雖然可提高糖分原質(zhì)，亢進(jìn)全身細(xì)胞機(jī)能，增進(jìn)生物體代謝機(jī)能的營養(yǎng)劑，亦具有解毒作用。但是除非做為口服補(bǔ)給，經(jīng)由靜脈注射或肌肉注射而提供補(bǔ)給。直接敷布于皮膚的外用劑中即使添加葡萄糖，亦難以期待此等葡萄糖呈現(xiàn)特有效果。
各種局部使用的藥學(xué)活性劑，添加經(jīng)皮吸收增進(jìn)劑，通常采用己二酸二丁酯及己二酸二丁酯與豆蔻酸異丙酯的混合物。豆蔻酸異丙酯已知為局部配方的滲透促進(jìn)劑。但是，申請人未在任何參考數(shù)據(jù)中得知DBA及IPM組合物的皮膚滲透促進(jìn)的協(xié)合效果。
各種治療劑及化妝劑用于處理數(shù)種皮膚癥狀，例如，異位性皮膚炎中搔癢及紅斑所用的氫化可體松，皮膚霉菌感染用的硝酸沙卡那唑(sulconazolenitrate)，光老化用的揣汀挪(tretinoin)，及牛皮癬與皮膚癌用的5-氟尿嘧啶。在皮膚病治療中通常添加滲透促進(jìn)劑，例如二甲亞砜(DMSO)，二甲基甲酰胺，甲基癸基亞砜(美國專利(US Patent)第3,527,864號)，二甲基乙酰胺(美國專利第3,472,931號)，及N-烷基-2- 咯烷酮(美國專利第3,696,516號)。但是，上述滲透促進(jìn)劑足以產(chǎn)生一些缺點；例如，二甲亞砜有異味及體臭，在皮膚造成灼傷及紅斑，減低水晶體皮膚的透明性，甚至于造成動物的組織壞死(Martindale，The Extra Pharmacopoeia，pages 1461-1463，Twenty-Seventh Edition，1977)。二甲基甲酰胺及二甲基乙酰胺亦在皮膚造成燒灼感及紅斑。
Trebosc等人的美國專利第5,030,451號敘述含改良咖啡因衍生物作為活性劑的化妝組合物，稱該公開的配方具有“良好及長效的分解脂肪的性質(zhì)，因而證明在瘦身計劃及治療皮脂粒上非常有效”。Mausner美國專利第5,215,759號使用甲基硅烷醇茶堿乙酸鹽海藻酸鹽(methylsilanoltheophyllinacetate alginate)及甲基硅烷醇甘露糖醛酸鹽(methylsilanolmannuronate)供作去脂肪(anti-cellulite)的成分。
局部施用視黃質(zhì)(retinoid)如Kligman的美國專利第5,051,449號，能有限度地改善脂肪粒。Kligman稱包括皮膚增厚，新血管增加，及使用捏挾測試(第6欄，第50-61行)可觀察到中度至明顯的改善。
美國專利申請第20020099094號揭示以胺基左旋醣酸光力療法(aminolevulinic acid-photodynamic therapy)“Topical aminolevulinicacid-photodynamic therapy for the treatment of acne vulgaris”。美國專利申請第20020061855號揭示使用水、乙二醇(glycol)的治療痤瘡組合物，美國專利申請第20010056071號揭示使用resveratrol(3，4’，5-trihydroxy-trans-stilbene)、退黑激素(melatonin)、維生素(vitamins)D、E、A的治療痤瘡組合物。美國專利第5,710,177號揭示使用生物素(biotin)，生物素酯類(biotin esters)、羥基羧酸(hydroxycarboxylic acids)、抗氧化劑(antioxidant)，而美國專利第4,938,960號揭示使用B族維生素維生素、維生素E、維生素C、磷脂質(zhì)(phospholipid)保護(hù)皮膚。
由上述數(shù)據(jù)可知，雖然有些專利宣稱具有治療痤瘡、或是去脂肪、處理數(shù)種皮膚癥狀的治療作用，但是其均與本發(fā)明不含維生素A酸的局部使用組合物不同。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明主要目的揭示局部使用不含維生素A酸的組合物，可呈現(xiàn)皮膚保養(yǎng)、保濕，以及治療痤瘡、粉刺、青春痘及抗氧化作用的組合物。
本發(fā)明揭示一種局部使用組合物，不含維生素A酸可用于保養(yǎng)皮膚、保濕、治療痤瘡、粉刺、青春痘的組合物。雖然Shapiro SS與Saliou C.在2001年Nutrition第17卷第10期第839頁至第44頁說明以維生素A、維生素D及其衍生物搭配維生素C、維生素E、輔酶Q的類抗氧化物可改善皮膚，治療痤瘡。但是其未提供整個可以實施的處方。因為上述的維生素類是產(chǎn)生人體生理活性的重要物質(zhì)。
維生素A酸(Vitamin A Acid)又稱為Tretinoin，Retnoids，其結(jié)構(gòu)上屬于維生素A的一種衍生物。A酸主要作用為去角質(zhì)的藥品，因為它會將表皮的角質(zhì)層最上層的角質(zhì)去除，可以改善毛孔的阻塞，也可以改善皮膚皺紋、臉部周邊循環(huán)血流、減少色素斑痕和阻斷皮膚角化的作用，亦可促進(jìn)上皮細(xì)胞換新和促進(jìn)脫落，抑制角質(zhì)合成，防止面皰的形成。但是多數(shù)維生素A酸制品存在著使肌膚產(chǎn)生光敏感，以及過度使用產(chǎn)生皮膚干燥、紅腫、發(fā)熱、發(fā)癢、皮膚炎等副作用。
B族維生素，并非單一種而是十?dāng)?shù)種合在一起的維生素，包括維生素B1(thiamin)、維生素B2(riboflavin)、煙堿酸(Niacin)、維生素B5(pantothenic acid)、維生素B6(pyridoxal)、葉酸(folic acid)、維生素B12(cobalamin)、生物素(biotin)。其主要功能為輔酶的成份，負(fù)責(zé)葡萄糖氧化，脂肪和蛋白質(zhì)釋放能量的輔酶。維持神經(jīng)系統(tǒng)的正常功能，為生長、細(xì)胞再生、血球生成與合成核蛋白和髓鞘質(zhì)(myelin)所必需，并能活化葉酸輔助酵素而促進(jìn)紅血球生成。
維生素E被認(rèn)為是一個抗氧化劑，能抑制血小板的凝集，防止紅血球細(xì)胞膜氧化以免其遭破壞而造成貧血，在組織內(nèi)維持細(xì)胞膜完整以及促進(jìn)亞麻油酸的正常功能。保護(hù)肌肉和神經(jīng)組織的構(gòu)造和功能，以增加末端血管的血流量，可有效改善情形。雖然，維生素E具備上述的活性，但是目前上市的品牌中如維生素E搭配蘆薈哇綠(Wal Green)的商品，含維生素E的羅活益(L’oreal Furtur E)，或是將松(Jasom Natural Cosmetics)，并無記載具有保養(yǎng)皮膚，或是治療痤瘡、粉刺、青春痘，以及抗氧化的功能。且由本發(fā)明的局部使用組合物的活性實驗，顯示本發(fā)明組合物的主要成分所搭配的比例，具備良好功效。因此必須強(qiáng)調(diào)本發(fā)明的局部使用組合物，雖然以維生素C、B族維生素、胡蘿卜素、維生素E與香料、增稠劑、表面活性劑所組成，然而并非本領(lǐng)域普通技術(shù)人員所能推定的。
本發(fā)明的局部使用的組合物，主要利用維生素C、B族維生素、胡蘿卜素、維生素E與輔料(包括香料、增稠劑、表面活性劑)所組成。基于該組合物中某些成分均為人體必須的維生素，且主成分中不含維生素A酸，即使長期使用亦無過量或骨質(zhì)疏松的疑慮。維生素在體內(nèi)雖然需要量少，其涉及的功能卻極重要，但是人體無法自行合成，因此必需依靠外界的提供。維生素C在人體中具有防止過氧化脂質(zhì)的產(chǎn)生、促進(jìn)膠原質(zhì)的形成、作為許多酵素的輔酶、延緩細(xì)胞老化的功能，并且能促進(jìn)血液的循環(huán)、可將黑色素逐漸還原。因此被認(rèn)為可以幫助皮膚再生，具有抑制黑色素的產(chǎn)生，以及增強(qiáng)免疫力。
雖然美國專利第5,834,445號敘述含胡蘿卜素與維生素E可到達(dá)粘膜的蘭格漢氏(langerhans)細(xì)胞因而增進(jìn)局部免疫作用。然而由于胡蘿卜素含有頗重的色澤，且屬于脂溶性因而在一些乳霜、乳劑、面霜的皮膚或是化妝品制劑中，存在著技術(shù)性問題。
本發(fā)明的局部使用的組合物由占組合物總重量的1～45％維生素C、1～5％B族維生素、0.1～5％胡蘿卜素、2～90％維生素E以及余量的輔料和水組成。其中所述輔料可為占組合物總重量的0.1～2％香料、1～5％增稠劑、1～8％表面活性劑。
優(yōu)選的處方可為維生素C為4～15％、B族維生素為1～5％、胡蘿卜素為0.1～3％W/W、維生素E為15～65％。
本發(fā)明揭示一種不含維生素A酸的組合物，其由上述組成而呈現(xiàn)保養(yǎng)皮膚、保濕，以及痤瘡、粉刺、青春痘的治療效果。由于本發(fā)明是將維生素C、B族維生素、胡蘿卜素、維生素E與香料、增稠劑、表面活性劑所組成的完整處方，與口服習(xí)知單一維生素類化合物所呈現(xiàn)的活性不同。且本發(fā)明直接局部涂敷于痤瘡、粉刺、青春痘的患處，具有抗氧化與消除痤瘡、粉刺、青春痘的效果，局部使用于皮膚、顏面等肢體的局部位置，以達(dá)到保養(yǎng)皮膚、保濕的效果。
本發(fā)明的組合物必要時添加各種賦形劑、載體、或稀釋劑，可供直接涂敷患處的軟膏劑型、乳劑、洗劑或是貼劑。其中，表面活性劑可選用十二烷基硫酸鈉(sodium laury sulfate)、多庫酯鈉(docusate sodium)、吐溫80(tween80)、吐溫60(tween 60)、吐溫20(tween 20)。增稠劑可選用羧甲基纖維素鈉(sodium carboxymethyl cellulose，Na CMC)、羥丙基纖維素(hydroxy propylcellulose)、羥丙基甲基纖維素(hydroxy propyl methyl cellulose)、阿拉伯膠(acacia)、聚維酮(povidone)。該等劑型依已知的制劑方法于添加淀粉、羧酸甲基纖維素鈉等類黏合劑，或以磷酸鹽類緩沖液調(diào)整酸堿度使其pH值達(dá)適當(dāng)程度。該等劑型亦可依已知的制劑方法或添加滲透促進(jìn)劑，選用甘草等天然植物的萃取物。


圖1 Lo-107處方使用于臉部前額部位的皮膚保濕效果圖2 Lo-107處方使用于臉頰部位的皮膚保濕效果圖3 Lo-108處方使用于臉部前額部位的皮膚保濕效果圖4 Lo-108處方使用于臉頰部位的皮膚保濕效果上述附圖中，空白柱形代表對照組結(jié)果，斜線柱形代表實驗組結(jié)果；“*”代表實驗組與對照組之間的差異已達(dá)1％的顯著水平；“I”形代表標(biāo)準(zhǔn)偏差的范圍。
具體實施例方式
在說明整個局部使用組合物的各種實施方式，及其所達(dá)成目的與功效的后，將對該局部使用的組合物的制備方法及活性實驗說明進(jìn)行描述。
實施例1處方Lo-107維生素E 25％維生素C 20％維生素B復(fù)合物 2％胡蘿卜素0.1％香料2％土溫60 8％羧甲基纖維素鈉 1％蒸餾水 41.9％將上述原料維生素C、維生素B復(fù)合物與少量蒸餾水相溶。另外將胡蘿卜素、維生素E、香料、表面活性劑土溫60、增稠劑羧甲基纖維素鈉相混合。而后將兩溶液相混合并補(bǔ)足蒸餾水量41.9％w/w。
實施例2處方Lo-108維生素E 65％維生素C 4％維生素B復(fù)合物 1％胡蘿卜素1％香料1％土溫60 6.5％羧甲基纖維素鈉 4％
蒸餾水 17.5％將上述原料維生素C、維生素B復(fù)合物與少量蒸餾水相溶。另外將胡蘿卜素、維生素E、香料、表面活性劑土溫60、增稠劑羧甲基纖維素鈉相混合。而后將兩溶液相混合并補(bǔ)足蒸餾水量17.5％w/w。
實施例3處方Lo-109維生素E 40％維生素C 10％維生素B復(fù)合物 3％胡蘿卜素0.5％香料1％十二烷基硫酸鈉 8％阿拉伯膠5％蒸餾水 32.5％將上述原料維生素C、維生素B復(fù)合物與少量蒸餾水相溶。另外將胡蘿卜素、維生素E、香料、表面活性劑十二烷基硫酸鈉、增稠劑阿拉伯膠相混合。而后將兩溶液相混合并補(bǔ)足蒸餾水量32.5％w/w。
實施例4處方Lo-110維生素E 20％維生素C 30％維生素B復(fù)合物 4％胡蘿卜素4％香料2％十二烷基硫酸鈉 8％阿拉伯膠5％蒸餾水 45％
將上述原料維生素C、維生素B復(fù)合物與少量蒸餾水相溶。另外將胡蘿卜素、維生素E、香料、表面活性劑十二烷基硫酸鈉、增稠劑阿拉伯膠相混合。而后將兩溶液相混合并補(bǔ)足蒸餾水量45％w/w。
實施例5處方Lo-122維生素E 85％維生素C 2％維生素B復(fù)合物 1％胡蘿卜素1％香料0.1％十二烷基硫酸鈉 3％阿拉伯膠2％滲透促進(jìn)劑 0.5％蒸餾水 5.4％將上述原料維生素C、維生素B復(fù)合物與少量蒸餾水相溶。另外將胡蘿卜素、維生素E、香料、表面活性劑十二烷基硫酸鈉、增稠劑阿拉伯膠相混合。而后將兩溶液相混合并補(bǔ)足蒸餾水量5.4％w/w。
實施例六處方Lo-130維生素E 40％維生素C 10％維生素B復(fù)合物 3％胡蘿卜素2％香料2％十二烷基硫酸鈉 10％阿拉伯膠5％蒸餾水 28％
將上述原料維生素C、維生素B復(fù)合物、與少量蒸餾水相溶。另外將胡蘿卜素、維生素E、香料、表面活性劑十二烷基硫酸鈉、增稠劑阿拉伯膠相混合。而后將兩溶液相混合并補(bǔ)足蒸餾水量28％w/w。
實施例七處方Lo-18維生素E 90％維生素C 1％維生素B復(fù)合物 1％胡蘿卜素1％香料0.5％土溫60 3％羧甲基纖維素鈉 3％蒸餾水 0.5％將上述原料維生素C、維生素B復(fù)合物、與少量蒸餾水相溶。另外將胡蘿卜素、維生素E、香料、表面活性劑土溫60、增稠劑羧甲基纖維素鈉相混合。而后將兩溶液相混合并補(bǔ)足蒸餾水量0.5％w/w。
實施例八處方Lo-27維生素E 30％維生素C 45％維生素B復(fù)合物 1％胡蘿卜素2％香料2％土溫60 8％羧甲基纖維素鈉 1％滲透促進(jìn)劑 0.1％蒸餾水 10.9％
將上述原料維生素C、維生素B復(fù)合物、與少量蒸餾水相溶。另外將胡蘿卜素、維生素E、香料、表面活性劑土溫60、增稠劑羧甲基纖維素鈉相混合。而后將兩溶液相混合并補(bǔ)足蒸餾水量10.9％w/w。
實施例九處方Lo-22維生素E 80％維生素C 4％維生素B復(fù)合物 2％胡蘿卜素3％香料0.1％土溫60 3％阿拉伯膠2％蒸餾水 5.9％將上述原料維生素C、維生素B復(fù)合物、與少量蒸餾水相溶。另外將胡蘿卜素、維生素E、香料、表面活性劑土溫60、增稠劑阿拉伯膠相混合。而后將兩溶液相混合并補(bǔ)足蒸餾水量5.9％w/w。
實施例十處方Lo-39維生素E 30％維生素C 10％維生素B復(fù)合物 5％胡蘿卜素2％香料2％十二烷基硫酸鈉 10％羧甲基纖維素鈉 5％滲透促進(jìn)劑 1.5％蒸餾水 34.5％
將上述原料維生素C、維生素B復(fù)合物、與少量蒸餾水相溶。另外將胡蘿卜素、維生素E、香料、表面活性劑十二烷基硫酸鈉、增稠劑甲基纖維素鈉相混合。而后將兩溶液相混合并補(bǔ)足蒸餾水量34.5％w/w。
活性實驗試驗一痤瘡病患使用Lo-108的療效評估材料及方法本試驗是采用開放式臨床效用評估，于2001年2月至8月半年內(nèi)選擇門診中的痤瘡病患60名，男性(30名)，女性(30名)年齡17才～42才平均25才。使用Lo-108局部敷面治療共六個月，每天敷面最少3小時最長8小時(過夜)才除去。每兩周回診一次記痤瘡數(shù)量及性質(zhì)的改變，詳細(xì)的使用方法如下1.患部先用洗面奶(皂)清洗干凈后，待皮膚干燥再敷藥。
2.敷藥量2ml左右，再以紗布覆蓋以免滿溢四處。
3.敷藥三小時以上再行洗凈，不可擦拭任何保濕乳液(霜)。
4.若有膿包應(yīng)先行擠去再行敷藥。
若病患有膿包才配合口服抗生素如四環(huán)霉素或呱邁信(Vibramycin)治療一星期，其余時間禁用他種痤瘡療法，如維生素A酸(Vitamin AAcid)口服或外用，或荷爾蒙治療法。結(jié)果的評估由醫(yī)師及病患本人檢定其粉刺數(shù)目、丘疹數(shù)目、膿包數(shù)目、紅腫程度而訂定嚴(yán)重等級及改善程度百分比。
結(jié)果結(jié)果如表1所示，黑頭及白頭粉刺于8周的治療后，數(shù)量有明顯的減少由平均43.5個降至平均20.1個(p＜0.01)的有意義減少，而且可以見到毛孔開口縮小的發(fā)紅性丘疹更是有顯著性的數(shù)量減少；由平均21.0個降至2.1個的有意義下降p＜0.001。膿包及囊腫的紅腫現(xiàn)象的消失，由平均數(shù)8.9及0.8降至沒有半個的程度，僅僅殘留部份紅斑及凹陷的疤痕。其實紅腫的減輕是在使用前四星期時，大部份的受測者已感到明顯的改善，因而愿意續(xù)使用Lo-108來治療他們的痤瘡。在評估當(dāng)中發(fā)現(xiàn)Lo-108具有消炎、降溫、消紅腫的能力外，似乎皮膚的過度角質(zhì)化增生的現(xiàn)象亦有減少的情形，促使皮膚變得較為光滑。凹陷疤痕的改善。僅有伴有紅腫者有些許改善，這可能是由消腫以后所得的印象。
過往所使用的去角質(zhì)外用藥或抗生素外用藥常造成的皮膚干燥脫皮刺痛，甚或紅腫等不良的感受，由于Lo-108兼具的保濕效應(yīng)而未發(fā)生，但有部份受測則認(rèn)為其顏色及味道較難忍受，但由于其效用而忍了下來。
綜合以上的數(shù)據(jù)，可以認(rèn)定Lo-108具有治療痤瘡的療效，其作用可能需進(jìn)一步做各類測試來探討，例如它可能有去角質(zhì)作用，減少皮脂分泌量、殺菌消炎并有增加角質(zhì)含水量的作用而達(dá)成。
試驗二皮脂溢出抑制能力的對照評估20個健康的自愿者參與此項臨床試驗，這些年歲在18至55才的間的被測試者的額頭部位皮膚，分左右兩邊，一邊涂抹Lo-108，一邊不涂抹來加以對照。涂抹的方式是每天晚上涂抹約1ml～2ml的Lo-108三個小時后，清洗干凈。這樣總共涂了4星期。每星期回診檢測左、右兩額各自的皮脂量。每次都在相同固定時間區(qū)間內(nèi)接受檢測。
皮脂溢出量的測試是用皮脂測量儀Sebometer 810 PC(Courage andKhazaka Ltd，Germany)測定皮表的油脂量，由于是測定左右皮脂量百分比差，因此許多干擾變量可以減至最低的程度。皮脂測量的原理利用器具前頭的一塊0.1mm厚，64mm2面積的不透明塑料物質(zhì)，壓在皮膚表面30秒后，因為吸收的皮脂使它變得透明度增加，而且可以和皮脂量成線性的增加，也就是說皮脂愈多透明度愈高的正相關(guān)。經(jīng)由光度計的測量可經(jīng)由公式轉(zhuǎn)換成毫克/平方公分。
結(jié)果本試驗組及對照組由于是同一人額部，左右邊皮膚的油脂測定，將氣候中的溫度，濕度變化，受測人的運(yùn)動程度，流汗程度等干擾因素均加以除去。利用ANOVA(Analysis of variance)的統(tǒng)計方法得到數(shù)據(jù)，測試組的額部油脂有明顯低于控制組。見圖1的圖標(biāo)可以見到每周的平均差異似乎有愈來愈明顯的傾向，但經(jīng)由ANOVA統(tǒng)計法，如表2所示Lo-108的皮脂量數(shù)據(jù)表，皮脂量的增減在一周的使用已見到統(tǒng)計學(xué)上的明顯差異(pr＞F 0.0001)。但若以時間來算，如表3所示依時間長短所發(fā)生的油脂量差異，也就是使用愈久則仍有相似的結(jié)果，并沒有真正的隨時間而增加，發(fā)生沒有意義的交互關(guān)系(pr＞F 0.2854)。以上的結(jié)果顯示，Lo-108可以有效去除或抑制油脂分泌達(dá)12小時以上，使皮脂腺的開口皮脂量(發(fā)生痤瘡的主因的一)得到暫時性的舒緩。這種效用可以在短期內(nèi)達(dá)成，雖無法證實使用愈多作用愈大，但若天天使用，卻可以維持其抑制皮脂的效用長達(dá)四周以上。
試驗三灼傷及傷痕復(fù)原的動物實驗本實驗所使用的八周大的雄性大白鼠(Wistar種)，平日飼養(yǎng)于成功大學(xué)動物中心；南部唯一合乎國外要求(SPF)的動物培育單位。大白鼠飼養(yǎng)在具有空調(diào)且室溫維持在25±1℃的動物室，所有大白鼠皆可自由進(jìn)食及飲水。
灼傷實驗本項步驟主要參照Kistler等人的實驗方法，并使用動物自身對照比較的觀察。實驗步驟敘述如下每只大白鼠先以65mg/kg的pentobarbital麻醉，待其昏睡后，將背部分成四個固定區(qū)域，每個區(qū)域約4cm2；利用剃毛機(jī)將各區(qū)域內(nèi)毛剃除干凈。然后，分別用燒紅的鐵片(溫度約在80-85℃左右)放置于背部的四個區(qū)域約10秒，造成大白鼠背部的燙傷。步驟結(jié)束后，取下鐵片，并以雙氧水(37％)作簡單的消毒、清潔傷口。然后，再依劃分區(qū)域分別投與不同的處理；除了對照用的區(qū)域不給藥外，其余三區(qū)域分別給予Vitamin E，產(chǎn)品的基劑以及測試產(chǎn)品，以能均勻涂抹傷口面積為基準(zhǔn)給與量。并于涂敷后，即刻使用緊密包扎法保護(hù)傷口，以確保傷口不受細(xì)菌感染。每天定時換藥一兩次并觀察老鼠傷口變化，每日定期照相存證。連續(xù)七日后，將動物犧牲并取四個區(qū)域的組織作病理切片，委托新光醫(yī)學(xué)中心的病理專家李進(jìn)成博士恊助評估創(chuàng)面病理學(xué)的變化。
結(jié)果由灼傷的恢復(fù)情形來看，在產(chǎn)品處理的部位，炎癥的變化較為減弱。結(jié)果顯示，對照部位的炎癥與產(chǎn)品基劑處理部位沒有多大差異?？墒牵a(chǎn)品處理的部位則較無炎癥的變化。
傷口復(fù)原實驗本實驗也是使用八周大雄性的大白鼠(Wistar種)，依照上述的實驗步驟，將麻醉的大白鼠背部分成四個固定區(qū)域，每個區(qū)域約4cm2，并使用剃毛機(jī)將各區(qū)域鼠毛剃除干凈。然后，分別用手術(shù)刀在背部各區(qū)域割開約一公分長，深度可看肌肉層的傷痕。接著，以雙氧水(37％)消毒并清潔傷口。同樣地，再依劃分區(qū)域分別投與不同的處理；除了對照區(qū)域不給藥外，其余三組區(qū)域也是分別給予維生素E，產(chǎn)品的基劑以及測試產(chǎn)品，亦以能均勻涂抹傷口面積為基準(zhǔn)給與量。并于涂敷后，即刻使用緊密包扎法保護(hù)傷口，以確保傷口不受細(xì)菌感染。每天定時換藥一次并觀察老鼠傷痕的復(fù)原惰形，每日定期照相存證。最后，依照復(fù)原到正常所需的日數(shù)來相互比較；日數(shù)愈少者，表示復(fù)原愈快。
本實驗也是使用八周大雄性的大白鼠(Wistar種)，依照上述的實驗步驟，將麻醉的大白鼠背部分成四個固定區(qū)域，每個區(qū)域約4cm2，并使用剃毛機(jī)將各區(qū)域鼠毛剃除干凈。然后，分別用手術(shù)刀在背部各區(qū)域割開約一公分長，深度可看肌肉層的傷痕。接著，以雙氧水(37％)消毒并清潔傷口。同樣地，再依劃分區(qū)域分別投與不同的處理；除了對照區(qū)域不給藥外，其余區(qū)域也是分別給予產(chǎn)品的基劑以及測試產(chǎn)品，亦以能均勻涂抹傷口面積為基準(zhǔn)給與量。并于涂敷后，即刻使用緊密包扎法保護(hù)傷口，以確保傷口不受細(xì)菌感染。每天定時換藥一次并觀察老鼠傷痕的復(fù)原惰形，每日定期照相存證。最后，依照復(fù)原到正常所需的日數(shù)來相互比較；日數(shù)愈少者，表示復(fù)原愈快。
結(jié)果由割傷的恢復(fù)情形來看，在產(chǎn)品處理的部位，復(fù)原的天數(shù)短；約7.13±1.27天(N＝8)而巳?？墒牵瑢φ詹课坏膫蹌t要11.00±2.24天(N＝8)左右；與產(chǎn)品基劑處理部位的10.13±1.62(N＝8)沒有多大差異(P＞0.05)。
試驗四抑菌實驗本實驗使用三種菌株分別為金葡萄球菌(Staphylococcus aureus，Methicillin Restant(ATCC 33591)、Staphylococcus aureus)、痤瘡菌(Propionibacterium acnes(ATCC 6919))，經(jīng)各別適用的培養(yǎng)基培養(yǎng)后，以0.03μl/ml、0.1μl/ml、0.3μl/ml、1μl/ml、3μl/ml、10μl/ml、30μl/ml、100μl/ml的Lo-110分析其抑菌濃度為100μl/ml。
試驗五皮膚保濕效果篩選年齡20至40歲左右，過去未曾有皮膚對藥物過敏反應(yīng)，且三個月內(nèi)沒有皮膚疾病，兩頰無傷痕的健康24名男女各半，隨意區(qū)分為2群。受試者試驗前及進(jìn)行試驗期間內(nèi)，不可于實驗部位涂抹任何物質(zhì)，并減少兩頰部位的流汗及太陽曝曬，簽署試驗同意書后進(jìn)行下列實驗。
每群12名男女，第一群涂抹Lo-107處方，第二群涂抹Lo-108處方。每名受試者左右兩部分臉頰部位，量取約1ml制劑均勻涂抹于左半部(約15cm2)為實驗組，右半部不涂抹為對照組。
受試者于下午4點到達(dá)試驗地點，以中性洗液清潔臉部，15分鐘后測量皮膚含水量基值(baseline)并涂抹產(chǎn)品。涂用時間30分鐘，待時間到，皮表殘余的制劑即以濕紙巾輕輕抹去，并以中性洗液清潔，15分鐘后測量皮膚含水量(data)。皮膚含水量則以皮膚含水測定儀Corneometer CM825(Courage and Khazaka Ltd，Germany)測定，左右兩額各測量2個位置。皮膚含水量以ANOVA(Analysis of variance)進(jìn)行分析。
結(jié)果結(jié)果發(fā)現(xiàn)，Lo-107、Lo-108兩種處方使用于臉部前額部位，皮膚保濕效果偏弱，而使用于臉頰部位則有明顯增加皮膚含水量的效果。
表1 Lo-108的療效評估


表2 皮脂量的數(shù)據(jù)表

注以20個病人左臉頰敷藥Lo-108為處理組，右臉頰擦基劑為對照組。
表3 油脂量差異

權(quán)利要求
1.一種局部使用的組合物，其由占組合物總重量的1～45％維生素C、1～5％B族維生素、0.1～3％胡蘿卜素、2～90％維生素E以及余量的輔料和水組成。
2.如權(quán)利要求1所述的組合物，其中所述輔料為占組合物總重量的0.1～2％香料、1～5％增稠劑、1～8％表面活性劑。
3.如權(quán)利要求1-2任意一項所述的組合物，其中維生素C為4～15％、B族維生素為1～3％、胡蘿卜素為0.1～2％W/W、維生素E為15～65％。
4.權(quán)利要求1-3中任意一項的組合物在制備治療痤瘡、粉刺、青春痘藥物中的應(yīng)用。
5.權(quán)利要求1-3中任意一項的組合物在保養(yǎng)皮膚中的應(yīng)用。
6.權(quán)利要求1-3中任意一項的組合物在作為抗氧化劑中的應(yīng)用。
全文摘要
本發(fā)明揭示一種局部使用的組合物，其主要由1％－45％w/w維生素C、1％－5％w/wB族維生素、0.1％－3％w/w胡蘿卜素、2％－90％w/w維生素E所組成，具有保養(yǎng)皮膚、保濕、治療痤瘡、粉刺、青春痘以及抗氧化作用。
文檔編號A61K31/375GK1911238SQ20051008975
公開日2007年2月14日 申請日期2005年8月8日 優(yōu)先權(quán)日2005年8月8日
發(fā)明者林東和 申請人:美時化學(xué)制藥股份有限公司