專(zhuān)利名稱(chēng)：多烯磷酯酰膽堿粉針劑及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及多烯磷酯酰膽堿粉針劑及其制備方法，特別是涉及一種治療多種類(lèi)型的肝??；膽汁阻塞；中毒；預(yù)防膽結(jié)石復(fù)發(fā)；妊娠中毒；銀屑病、神經(jīng)性皮炎、放射綜合癥等疾病的藥物制劑及其制備方法，屬于藥物制備技術(shù)領(lǐng)域。
背景技術(shù)：
肝炎因發(fā)病機(jī)制的不同可分為很多種類(lèi)，如病毒性肝炎、藥物性肝炎(中毒性肝炎)、細(xì)菌性肝炎等；但是通常人們所說(shuō)的″肝炎″，指的是由甲型、乙型、丙型、丁型、戊型肝炎病毒所引起的病毒性肝炎。其臨床表現(xiàn)，都具有傳染性強(qiáng)、病程較長(zhǎng)及危害性大的共性，轉(zhuǎn)化成慢性肝炎的幾率也較大。
我國(guó)是人口大國(guó)，同時(shí)也是″肝炎大國(guó)″。目前我國(guó)各種肝病患者高達(dá)3500以上，肝炎病毒攜帶者數(shù)以?xún)|計(jì)，每年因肝病死亡的人數(shù)約幾十萬(wàn)人。肝病的防治任務(wù)非常艱巨。
目前防治肝病的藥物有很多種，但療效好，副作用低的藥物卻很少，尤其是對(duì)各種肝病均能有效的廣譜藥物就更少。注射用多烯磷酯酰膽堿的主要成份是必需磷脂類(lèi)，其化學(xué)結(jié)構(gòu)與內(nèi)源性磷脂相當(dāng)，即與那些存在肝細(xì)胞膜的磷脂相當(dāng)，因含有大量多不飽和脂肪酸，其功能可較內(nèi)源性磷脂為優(yōu)，在體內(nèi)，主要在肝臟聚積，以整個(gè)分子和肝細(xì)胞膜及其細(xì)胞器的膜系統(tǒng)結(jié)合，對(duì)已破壞的肝細(xì)胞結(jié)構(gòu)進(jìn)行生理修復(fù)，為恢復(fù)正常的肝功能創(chuàng)造了先決條件；此外它還具有調(diào)節(jié)免疫過(guò)程，穩(wěn)定肝細(xì)胞膜，抑制自由基引起的脂質(zhì)過(guò)氧化反應(yīng)，使受免疫病理學(xué)過(guò)程所損傷的肝細(xì)胞膜得以恢復(fù)和穩(wěn)定；它又是膽汁的主要乳化劑，能促進(jìn)膽汁乳化排泄，故有利膽退黃作用及預(yù)防膽結(jié)石形成的功效；該類(lèi)產(chǎn)品在臨床上應(yīng)用于急性或慢性肝炎、肝壞死、肝硬化、肝昏迷(包括前驅(qū)肝昏迷)；脂肪肝(也見(jiàn)于糖尿病人)；膽汁阻塞；中毒；預(yù)防結(jié)石復(fù)發(fā)；手術(shù)前后的治療，尤其是肝膽手術(shù)；還可用來(lái)預(yù)防膽結(jié)石的形成及放射性治療綜合癥。
目前臨床上已使用的多烯磷酯酰膽堿劑型有水針劑、膠囊劑。由于多烯磷酯酰膽堿易氧化、對(duì)光和熱均敏感，其水溶液性質(zhì)不易穩(wěn)定，為提高產(chǎn)品穩(wěn)定性，同時(shí)也為臨床提供新的劑型，本發(fā)明提出多烯磷酯酰膽堿粉針劑極其制備方法。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的是提出多烯磷酯酰膽堿粉針劑及其制備方法，提高多烯磷酯酰膽堿的藥物穩(wěn)定性并以此制成粉針劑，更好的滿(mǎn)足藥物的臨床需要。
本發(fā)明提出的多烯磷酯酰膽堿粉針劑，在制備1000支粉針劑時(shí)配方中各成分的重量如下
多烯磷酯酰膽堿 77.5mg～697.5mg維生素 0.05g～3.0g助溶劑 20.0g～500.0g抗氧劑 0.5g～15.0g賦形劑 20.0g～240.0g活性炭 0.1g～2.5g注射用水加至3000ml其制備過(guò)程包括如下步驟(1)按上述配方稱(chēng)取助溶劑，加入注射用水總量的1/5～4/5的注射用水，邊攪拌邊加入濃度為1～5.5mol/L的HCl或NaOH使其溶解；(2)按配方量稱(chēng)取多烯磷酯酰膽堿、抗氧劑，加入到上述溶液中，攪拌使其均勻分散，用濃度為1～5.5mol/LHCl或NaOH調(diào)節(jié)pH值至6.5～10.0；(3)按配方量加入賦形劑、助溶劑，再加注射用水至全量；(4)按配方量加入活性炭粗濾得到粗濾液；(5)在上述粗濾液中按配方量加入維生素，得到中間品，測(cè)定中間品中各組分的含量，符合上述配方要求后用0.1um-0.45um濾膜進(jìn)行過(guò)濾，分裝至安瓿中，常規(guī)凍干，包裝即得。
上述方法中的助溶劑為泛酸鈉、煙酰胺、泊洛沙姆、去氧膽酸或聚氧乙烯(40)或蓖麻油中的一種或多種混合使用。
上述方法中的的抗氧劑為亞硫酸鈉、亞硫酸氫鈉、焦亞硫酸鈉、硫代硫酸鈉或維生素C中的一種或多種混合使用。
上述方法中的的賦形劑為甘露醇、右旋糖酐20、右旋糖酐40、右旋糖酐60中的一種或多種混合使用。
上述方法中的的維生素為維生素B1、維生素B2、維生素B6、維生素B12、維生素E醋酸酯中的一種或多種混合使用。
上述方法中的的維生素，每1000支的用量范圍為維生素B10.01g～1.50g，維生素B20.01g～1.50g，維生素B60.01g～1.50g，維生素B120.005g～1.250g，維生素E醋酸酯0.005g～1.500g。
本發(fā)明的多烯磷酯酰膽堿粉針劑及其制備方法，經(jīng)穩(wěn)定性試驗(yàn)研究表明，制備工藝穩(wěn)定可行。安全性試驗(yàn)表明本發(fā)明多烯磷酯酰膽堿粉針劑不產(chǎn)生過(guò)敏反應(yīng)和溶血作用，靜脈注射對(duì)血管無(wú)刺激性。
具體實(shí)施方法實(shí)施例1稱(chēng)取50g的去氧膽酸，加入1/5的注射用水中，邊攪拌邊加入2mol/L NaOH使其溶解，再精密稱(chēng)取77.5g的多烯磷酯酰膽堿、3ml0.1％亞硫酸鈉溶液，加入到上述溶液中，攪拌使其均勻分散其中，后用2mol/L鹽酸調(diào)節(jié)pH值至8.0±0.1，加入處方量的右旋糖酐20、煙酰胺、泛酸鈉，再加注射用水至全量，加活性炭粗濾得到粗濾液，再加入處方量的維生素B2和維生素B12得到中間品，中間品進(jìn)行含量的測(cè)定，合格后用0.2um濾膜進(jìn)行過(guò)濾，分裝至安瓿中，3ml/瓶，常規(guī)凍干，抽檢合格后包裝即得。
實(shí)施例2稱(chēng)取140g的去氧膽酸，加入4/5的注射用水中，邊攪拌邊加入5mol/L NaOH使其溶解，再精密稱(chēng)取250g的多烯磷酯酰膽堿、5ml0.1％亞硫酸鈉溶液，加入到上述溶液中，攪拌使其均勻分散其中，后用5mol/L鹽酸調(diào)節(jié)pH值至8.6±0.1，加入處方量的甘露醇、煙酰胺、泛酸鈉，再加注射用水至全量，加活性炭粗濾得到粗濾液，再加入處方量的維生素B2和維生素B12得到中間品，中間品進(jìn)行含量的測(cè)定，合格后用0.25um濾膜進(jìn)行過(guò)濾，分裝至安瓿中，3ml/瓶，常規(guī)凍干，抽檢合格后包裝即得。
實(shí)施例3稱(chēng)取420g的去氧膽酸，加入4/5的注射用水中，邊攪拌邊加入5mol/L NaOH使其溶解，再精密稱(chēng)取697.5g的多烯磷酯酰膽堿、6ml0.1％亞硫酸氫鈉溶液，加入到上述溶液中，攪拌使其均勻分散其中，后用4mol/L鹽酸調(diào)節(jié)pH值至9.0±0.1，加入處方量的右旋糖酐60、煙酰胺、泛酸鈉，再加注射用水至全量，加活性炭粗濾得到粗濾液，再加入處方量的維生素B2和維生素B12得到中間品，中間品進(jìn)行含量的測(cè)定，合格后用045um濾膜進(jìn)行過(guò)濾，分裝至安瓿中，3ml/瓶，常規(guī)凍干，抽檢合格后包裝即得。
實(shí)施例4稱(chēng)取50g的泊洛沙姆，加入2/5的注射用水中，邊攪拌邊加入2mol/L HCL使其溶解，再精密稱(chēng)取77.5g的多烯磷酯酰膽堿、3ml0.1％硫代硫酸鈉溶液，加入到上述溶液中，攪拌使其均勻分散其中，后用2mol/LNaOH調(diào)節(jié)pH值至8.2±0.1，加入處方量的右旋糖酐20、煙酰胺、泛酸鈉，再加注射用水至全量，加活性炭粗濾得到粗濾液，再加入處方量的維生素B6和維生素B12得到中間品，中間品進(jìn)行含量的測(cè)定，合格后用0.2um濾膜進(jìn)行過(guò)濾，分裝至安瓿中，3ml/瓶，常規(guī)凍干，抽檢合格后包裝即得。
實(shí)施例5稱(chēng)取140g的去氧膽酸，加入4/5的注射用水中，邊攪拌邊加入5mol/LNaOH使其溶解，再精密稱(chēng)取250g的多烯磷酯酰膽堿、5ml0.1％焦亞硫酸鈉溶液，加入到上述溶液中，攪拌使其均勻分散其中，后用5mol/LHCL調(diào)節(jié)pH值至8.8±0.1，加入處方量的甘露醇、煙酰胺、泛酸鈉，再加注射用水至全量，加活性炭粗濾得到粗濾液，再加入處方量的維生素B6和維生素B12得到中間品，中間品進(jìn)行含量的測(cè)定，合格后用0.25um濾膜進(jìn)行過(guò)濾，分裝至安瓿中，3ml/瓶，常規(guī)凍干，抽檢合格后包裝即得。
實(shí)施例6稱(chēng)取420g的聚氧乙烯(40)蓖麻油，加入3/5的注射用水中，邊攪拌邊加入5mol/L HCL使其溶解，再精密稱(chēng)取697.5g的多烯磷酯酰膽堿、6ml0.1％硫代硫酸鈉溶液，加入到上述溶液中，攪拌使其均勻分散其中，后用4mol/LNaOH調(diào)節(jié)pH值至9.4±0.1，加入處方量的右旋糖酐60、煙酰胺、泛酸鈉，再加注射用水至全量，加活性炭粗濾得到粗濾液，再加入處方量的維生素B6和維生素B12得到中間品，中間品進(jìn)行含量的測(cè)定，合格后用0.45um濾膜進(jìn)行過(guò)濾，分裝至安瓿中，3ml/瓶，常規(guī)凍干，抽檢合格后包裝即得。
實(shí)施例7稱(chēng)取140g的去氧膽酸，加入3/5的注射用水中，邊攪拌邊加入5mol/L NaOH使其溶解，再精密稱(chēng)取250g的多烯磷酯酰膽堿、5克維生素C，加入到上述溶液中，攪拌使其均勻分散其中，后用5mol/L鹽酸調(diào)節(jié)pH值至9.0±0.1，加入處方量的甘露醇、煙酰胺、泛酸鈉，再加注射用水至全量，加活性炭粗濾得到粗濾液，再加入處方量的維生素B1、維生素B2、維生素B6、維生素B12、維生素E醋酸酯，得到中間品，中間品進(jìn)行含量的測(cè)定，合格后用0.25um濾膜進(jìn)行過(guò)濾，分裝至安瓿中，3ml/瓶，常規(guī)凍干，抽檢合格后包裝即得。
實(shí)施例8稱(chēng)取140g的去氧膽酸，加入4/5的注射用水中，邊攪拌邊加入5mol/LNaOH使其溶解，再精密稱(chēng)取250g的多烯磷酯酰膽堿、5ml0.1％亞硫酸鈉溶液，加入到上述溶液中，攪拌使其均勻分散其中，后用5mol/LHCL調(diào)節(jié)pH值至8.5±0.1，加入處方量的甘露醇、煙酰胺、泛酸鈉，再加注射用水至全量，加活性炭粗濾得到粗濾液，再加入處方量的維生素B2、維生素B6、維生素B12、維生素E醋酸酯得到中間品，中間品進(jìn)行含量的測(cè)定，合格后用0.25um濾膜進(jìn)行過(guò)濾，分裝至安瓿中，3ml/瓶，常規(guī)凍干，抽檢合格后包裝即得。
權(quán)利要求
1.一種多烯磷酯酰膽堿粉針劑，其特征在于在制備1000支粉針劑時(shí)配方中各成分的重量如下多烯磷酯酰膽堿77.5mg～697.5mg維生素0.05g～3.0g助溶劑20.0g～500.0g抗氧劑0.5g～15.0g賦形劑20.0g～240.0g活性炭0.1g～2.5g注射用水 加至3000ml。
2.一種多烯磷酯酰膽堿粉針劑的制備方法，其特征在于在制備1000支粉針劑時(shí)配方中各成分的重量如下多烯磷酯酰膽堿77.5mg～697.5mg維生素0.05g～3.0g助溶劑20.0g～500.0g抗氧劑0.5g～15.0g賦形劑20.0g～240.0g活性炭0.1g～2.5g注射用水 加至3000ml其制備過(guò)程包括如下步驟(1)按上述配方稱(chēng)取助溶劑，加入注射用水總量的1/5～4/5的注射用水，邊攪拌邊加入濃度為1～5.5mol/L的HCl或NaOH使其溶解；(2)按配方量稱(chēng)取多烯磷酯酰膽堿、抗氧劑，加入到上述溶液中，攪拌使其均勻分散，用濃度為1～5.5mol/LHCl或NaOH調(diào)節(jié)pH值至6.5～10.0；(3)按配方量加入賦形劑、助溶劑，再加注射用水至全量；(4)按配方量加入活性炭粗濾得到粗濾液；(5)在上述粗濾液中按配方量加入維生素，得到中間品，測(cè)定中間品中各組分的含量，符合上述配方要求后用0.1um-0.45um濾膜進(jìn)行過(guò)濾，分裝至安瓿中，常規(guī)凍干，包裝即得。
3.如權(quán)利要求2所述的方法，其特征在于其中所述的助溶劑為泛酸鈉、煙酰胺、泊洛沙姆、去氧膽酸或聚氧乙烯(40)或蓖麻油中的一種或多種混合使用。
4.如權(quán)利要求2所述的方法，其特征在于其中所述的抗氧劑為亞硫酸鈉、亞硫酸氫鈉、焦亞硫酸鈉、硫代硫酸鈉或維生素C中的一種或多種混合使用。
5.如權(quán)利要求2所述的方法，其特征在于其中所述的賦形劑為甘露醇、右旋糖酐20、右旋糖酐40、右旋糖酐60中的一種或多種混合使用。
6.如權(quán)利要求2所述的方法，其特征在于其中所述的維生素為維生素B1、維生素B2、維生素B6、維生素B12、維生素E醋酸酯中的一種或多種混合使用。
7.如權(quán)利要求6所述的方法，其特征在于其中所述的維生素，每1000支的用量范圍為維生素B10.01g～1.50g，維生素B20.01g～1.50g，維生素B60.01g～1.50g，維生素B120.005g～1.250g，維生素E醋酸酯0.005g～1.500g。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種多烯磷酯酰膽堿粉針劑及其制備方法，特別是涉及一種治療多種肝膽類(lèi)疾病的藥物制劑及其制備方法，屬于藥物制備技術(shù)領(lǐng)域。在一定量的注射用水中，加入助溶劑、pH調(diào)節(jié)劑、多烯磷酯酰膽堿、抗氧劑，攪拌使其均勻分散，調(diào)節(jié)藥液值至7.0－10.0，加入適量賦形劑、助溶劑，再加注射用水至全量，加活性炭粗濾后，再加入處方規(guī)定的幾種維生素，得到中間品，含量測(cè)定合格后用0.1um－0.45um濾膜進(jìn)行過(guò)濾，分裝即得。本發(fā)明的多烯磷酯酰膽堿粉針劑及其制備方法，經(jīng)穩(wěn)定性試驗(yàn)研究表明，制備工藝穩(wěn)定可行。安全性試驗(yàn)表明本發(fā)明多烯磷酯酰膽堿粉針劑不產(chǎn)生過(guò)敏反應(yīng)和溶血作用，靜脈注射對(duì)血管無(wú)刺激性。
文檔編號(hào)A61K31/66GK1709267SQ20051007750
公開(kāi)日2005年12月21日 申請(qǐng)日期2005年6月17日 優(yōu)先權(quán)日2005年6月17日
發(fā)明者莊洪波 申請(qǐng)人:北京國(guó)仁堂醫(yī)藥科技發(fā)展有限公司