專利名稱：潰瘍寧,其制備和用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種潰瘍寧藥物組合物，包括激素，抗生素和維生素B12，以及一種或多種藥學(xué)可受的載體或賦形劑，其中所述抗生素選自一種或多種的黃連素、土霉素和新霉素維生素，并且可選地含有其他維生素。本發(fā)明還涉及潰瘍寧的制備方法和用于治療多種粘膜潰瘍或粘膜皮膚交接處(如口唇、肛門)潰瘍?cè)斐傻膿p傷和病變的用途。
背景技術(shù)：
隨著科技現(xiàn)代化的飛速發(fā)展，導(dǎo)致城市化速度加快，造成大量人群聚集。其必然結(jié)果使得生命體不可避免地要受到各種各樣的環(huán)境影響，這些影響包括宇宙射線和太陽光紫外線的照射、地表面和建筑物的輻射，以及生存環(huán)境中的溫度變化等各種物理和/或化學(xué)刺激；還包括空氣中微量污染物或食物中外來物質(zhì)的吸收；特別是工業(yè)飛速發(fā)展帶來的環(huán)境污染；以及看不見的病毒、細(xì)菌、真菌等的生物因子侵入等。由于機(jī)體內(nèi)的復(fù)雜和強(qiáng)有力的保護(hù)機(jī)制，使得活體生物能夠克服這些侵害而得以生存下來。然而，當(dāng)機(jī)體保護(hù)機(jī)制不能抵御這些侵害時(shí)，必將導(dǎo)致相應(yīng)的組織的損傷和病變。例如，許多組織易于發(fā)生的各種潰瘍，這是一種常見病，難以在短期內(nèi)根除而又比較頑固的潰瘍，特別是粘膜潰瘍。例如口腔粘膜潰瘍，直腸粘膜潰瘍，鼻和食道等的粘膜潰瘍，各種粘膜潰瘍?cè)斐傻难装Y和皮膚病等等。人類為此進(jìn)行了長期斗爭(zhēng)，研究開發(fā)許多藥物。其中不少藥物將抗生素，激素和維生素給合使用。例如CN1308531，“維生素E及其酯在粘膜疾病的局部治療中的應(yīng)用”。其中主要使用維生素E和一元羧酸形成的酯，可選地含有甾類或非甾類消炎劑、抗生素、抗真菌劑和激素。治療口腔潰瘍有的CN1282583，“一種外用軟膏”，其中使用了強(qiáng)的松、金霉素、地卡因、維生素A和白凡士林，主要用于治療口腔潰瘍、口唇單純性皰疹及皮膚深部組織感染引起的潰瘍。
使用維生素B的藥物組合物有CN1153040，“足癬膏”，主要包括雷米封、四環(huán)素、痢特靈、甲硝唑、維生素B1等多種藥品，用于治療足癬。還有CN1185975，“痤瘡藥水”，主要包括慶大霉素、非那根、地塞米松、維生素B6、維生素C、普魯卡因、滅滴靈、胰島素等，用于治療各型痤瘡、脂溢性皮炎、毛囊炎、酒糟鼻、搔癢癥等皮膚疾患之苦惱，尤其適用于男女青春期，具有一定美容的功效。CN1241405，“一種治療皮膚軟組織感染及梅毒淋病的廣譜抗真菌口服藥品”，它的藥物成分是由紅霉素、四環(huán)素、慶大霉素中的一種與強(qiáng)的松、呋喃妥因、樸爾敏、磺胺增效劑、地塞米松、維生素B2原粉按一定配比組成，劑型為膠囊劑或片劑。該淋霉凈尤其對(duì)治療梅毒和淋病療效顯著。顯然，這三種藥物都不是針對(duì)粘膜潰瘍的，實(shí)際上屬于抗菌藥。還有CN1157137公開一種濕疹霜，治療濕疹、膿皰瘡皮膚病的外用霜?jiǎng)?，由氯霉?50-500份、病毒靈100-200份、甲硝唑400-1000份、撲爾敏10-20份、地塞米松5-10份、維生素B650-100份、維生素B120.5-1.0份、精制水2000份、乳化劑10000份組成。但是該專利在說明書中清楚指出是將維生素B12作為提供皮膚營養(yǎng)成分使用，而不是作為治療的藥物活性成分使用，而且該藥物僅對(duì)濕疹有效，絕非治療粘膜潰瘍的藥物。
國外也有一些類似藥物，例如EP0966972和SU731967，但是其中將維生素作為輔助成分而不是作為活性成分使用，并且也不是針對(duì)粘膜潰瘍的藥物。
上述現(xiàn)有技術(shù)的藥物組合物中，針對(duì)粘膜潰瘍的藥物沒有一個(gè)結(jié)合使用抗生素、激素和維生素B12的，即使是使用了也不是針對(duì)粘膜潰瘍。完全可以說，在結(jié)合使用抗生素、維生素和激素的現(xiàn)有技術(shù)中，沒有一個(gè)藥物組合物是針對(duì)粘膜潰瘍的，并且沒有一個(gè)這種藥物組合物中使用維生素B12作為活性成分，也沒有結(jié)合使用土霉素、黃連素或新霉素的。

發(fā)明內(nèi)容
因此，本發(fā)明一個(gè)目的是提供一種用于治療粘膜潰瘍的潰瘍寧藥物組合物，包括激素，抗生素和維生素B12，以及一種或多種藥學(xué)可受的載體或賦形劑，其中所述抗生素選自一種或多種的黃連素、土霉素和新霉素；并且該潰瘍寧藥物組合物進(jìn)一步包括其他維生素。
本發(fā)明另一個(gè)目的是提供一種潰瘍寧，其中所述其他維生素包括維生素A、B1、B6、B2、C、D、P或E的一種或多種；抗生素包括新霉素、土霉素，和黃連素的一種或多種；激素包括氫化可的松，地塞米松，強(qiáng)的松的一種或多種；并且潰瘍寧的劑型包括水劑，膜劑，粉劑，乳劑和膏劑。此外，本發(fā)明潰瘍藥物組合物的一大優(yōu)點(diǎn)是即可外敷又可內(nèi)服。
本發(fā)明再一個(gè)目的是提供一種潰瘍寧的制備方法，包括步驟如下制備粉劑時(shí)將各組分粉末混合均勻；制備水劑時(shí)首先用生理鹽水或純凈水溶解維生素B12，然后加入抗生素和激素，成為混懸液，也可將抗生素和激素加入維生素B12的水溶液，或者將粉劑直接加入生理鹽水或藥用純凈水制成混懸液；制備膏劑時(shí)可將配制的組合物浸入少量生理鹽水，或者不使用生理鹽水，然后用常規(guī)膏劑的載體或賦形劑調(diào)節(jié)成膏劑。此外，如果要求使用膜劑或其他劑型時(shí)，顯然，本領(lǐng)域技術(shù)人員完全可以將本發(fā)明潰瘍寧的粉劑結(jié)合該劑型的常規(guī)載體或賦形劑等輔料，按照本領(lǐng)域常規(guī)工藝制備方法來得到。
本發(fā)明還有一個(gè)目的是提供一種制備潰瘍寧藥物組合物的用途，用于治療粘膜潰瘍及其引起的炎癥或病變，例如各種原因或類型的口腔粘膜潰瘍，直腸粘膜潰瘍，鼻和食道的粘膜潰瘍，各種粘膜潰瘍?cè)斐傻难装Y和某些皮膚病，以及治療老年性陰道炎、陰囊濕疹，食道化學(xué)燒傷導(dǎo)致的急性潰瘍等，甚至還可用于撥牙和扁桃體術(shù)后止痛、止血、加速創(chuàng)面愈合等。
本發(fā)明人在從事放射性損傷治療、防治工作的長期實(shí)踐中，通過大量實(shí)驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)，利用維生素B12(又稱為氰鈷VB12)可預(yù)防和治療皮膚損傷。另外還發(fā)現(xiàn)利用啤酒花制備的藥物組合物在治療皮膚損傷時(shí)另有奇效，有關(guān)情況已在本發(fā)明人的專利CN03127032.8和申請(qǐng)?zhí)枮镃N200410029549X的專利中詳述，本文結(jié)合引用。然而在治療皮膚損傷的實(shí)踐中發(fā)現(xiàn)，各種皮膚病常常伴隨粘膜潰瘍。有些并發(fā)癥中如果不將粘膜潰瘍的頑癥狠下功夫，就不能很好地治療皮膚損傷。因此在治療皮膚病的同時(shí)，對(duì)粘膜潰瘍也進(jìn)行研究；在針對(duì)粘膜潰瘍的治療中，通過不斷摸索試驗(yàn)，終于完成本發(fā)明。在進(jìn)一步的開發(fā)應(yīng)用試驗(yàn)時(shí)，發(fā)現(xiàn)本發(fā)明潰瘍寧藥物組合物不但對(duì)皮膚病變的潰瘍有效，而且對(duì)其他器官粘膜潰瘍的病變同樣有效。特別是對(duì)粘膜潰瘍?cè)斐傻目谇徽衬?、食道潰瘍、結(jié)腸炎、腸道潰瘍或陰道炎等類疾病，即使是由于急性意外損傷造成的粘膜潰瘍類疾病，同樣可以使用本發(fā)明潰瘍寧藥物組合物?？傊景l(fā)明潰瘍寧藥物組合物適合各種粘膜潰瘍。因此，本發(fā)明另一大優(yōu)點(diǎn)是本發(fā)明潰瘍寧藥物組合物不但可以外用或局部給藥，而且還可以內(nèi)服給藥。在多年的探索試驗(yàn)中，對(duì)藥物組成和用量進(jìn)行各種試驗(yàn)，然后將試驗(yàn)得到的藥物組合物進(jìn)行動(dòng)物試驗(yàn)，最后才將被批準(zhǔn)的藥物對(duì)病人治療，并取得優(yōu)異的療效。
在制備組合藥物時(shí)，我們的發(fā)明構(gòu)思主要根據(jù)維生素B12的奇特療效，將實(shí)驗(yàn)優(yōu)選的抗生素以及對(duì)組織愈合有促進(jìn)作用的激素互相結(jié)合，在這種思想的指導(dǎo)下進(jìn)行一系列的試驗(yàn)。我們?cè)囼?yàn)過許多維生素及其組合，發(fā)現(xiàn)維生素B12最為有效，特別是對(duì)放射性損傷具有特效。
根據(jù)動(dòng)物模型復(fù)制采用射線照射，引起放射損傷進(jìn)行實(shí)驗(yàn)治療，取得的療效在國內(nèi)外為首創(chuàng)，同時(shí)于2003年1和8月分別獲得兩個(gè)新藥證書，前者國藥證字H20030054；后者國藥證字H20030659。為了節(jié)省篇幅，這兩個(gè)新藥的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)結(jié)果在此省略。
(一)本發(fā)明潰瘍寧對(duì)常見的口腔、食道、直腸(結(jié)腸)、陰道等粘膜潰瘍的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)治療研究如下1.首先采用潰瘍寧對(duì)豚鼠舌面潰瘍模型的復(fù)制和治療研究如(1)受試驗(yàn)豚鼠由白求恩醫(yī)大動(dòng)物部(現(xiàn)為吉林大學(xué)白求恩醫(yī)學(xué)部動(dòng)物部)提供。觀察潰瘍寧對(duì)口腔潰瘍的作用，豚鼠體重540±20g，雌雄各半，隨機(jī)分組，每組10只。
(2)試驗(yàn)方法用帶軟膠管套的鑷子將豚鼠口撬開，用另一只鑷子將舌頭輕輕拉出，將浸有100％醋酸溶液直徑6mm的圓濾紙片平放到舌面上25秒鐘，準(zhǔn)時(shí)取下紙片，此時(shí)舌面發(fā)白，之后發(fā)生紅腫。熱痛急性炎癥反應(yīng)一天后，出現(xiàn)潰瘍，豚鼠隨機(jī)分成不同試驗(yàn)組，結(jié)果見下表。
2.經(jīng)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究確定最佳劑量為確定潰瘍寧的劑量，曾用豚鼠復(fù)制口腔潰瘍模型，實(shí)驗(yàn)觀察了不同劑量(小劑量、中劑量、大劑量)潰瘍寧對(duì)潰瘍愈合時(shí)間的影響。
維生素B族對(duì)豚鼠口腔潰瘍愈合時(shí)間的影響，從小劑量開始，實(shí)驗(yàn)結(jié)果如下表1 小劑量組維生素、激素組合物

表2 中劑量組維生素、激素組合物


表3 大劑量組維生素、激素組合物

注根據(jù)上述各實(shí)驗(yàn)結(jié)果，以中等劑量為最佳劑量各種抗生素對(duì)豚鼠口腔粘膜潰瘍愈合時(shí)間的影響，從小劑量開始，實(shí)驗(yàn)結(jié)果如下表1 小劑量組抗生素組合物

表2 中劑量組抗生素組合物

表3 大劑量組抗生素組合物

注根據(jù)上述各實(shí)驗(yàn)結(jié)果，以中等劑量為最佳劑量藥物小、中、大三種劑量如表 注1.上表動(dòng)物試驗(yàn)采用混懸液，混懸液制備以中等劑量為標(biāo)準(zhǔn)，再加入生理鹽水100ml制成。每次1-2ml外涂或噴灑口腔潰瘍處。
2.動(dòng)物試驗(yàn)由于只數(shù)少，不便觀察有效率，觀察愈合天數(shù)一般是15-18天，觀察15天之內(nèi)愈合者為治愈，大于15天者為無效。
值得指出的是本發(fā)明藥物組合物(潰瘍寧)中的VB12在整個(gè)實(shí)驗(yàn)治療中起主導(dǎo)作用，其他如維生素B族、激素、抗生素等起輔助和協(xié)同作用。
1.根據(jù)口腔粘膜組織的RNA(核糖核酸)含量的側(cè)定其正常值5.18±0.05，采用醋酸粘膜燒傷后其RNA含量明顯降低3.18±0.32。
(1)采用VB12治療后，其粘膜RNA含量明顯增高，5.36±0.44。
(2)含有VB12的潰瘍寧組合物治療后，其粘膜RNA含量也明顯增高，6.12±0.78。
(3)采用不含有VB12潰瘍寧組合物治療后，其粘膜RNA含量明顯降低4.32±0.43，于上兩組相比差異顯著。
(4)說明醋酸損傷后，粘膜RNA含量明顯低于正常值。經(jīng)過含有VB12或者含有VB12的組合物(潰瘍寧)治療后，可使粘膜RNA含量明顯回升，顯著高于對(duì)照組。
(5)據(jù)實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明凡是含有VB12的潰瘍寧組合物(包括單一VB12)，不僅有促進(jìn)合成RNA的作用，而且具有加速創(chuàng)面愈合的作用。
2.根據(jù)唾液生化檢查，如唾液中免疫球蛋白(IgA)及溶菌酶含量測(cè)定發(fā)現(xiàn)潰瘍寧具有促進(jìn)恢復(fù)自身免疫功能，以及促進(jìn)溶菌酶含量增加。
3.具有突出的鎮(zhèn)痛作用，任何麻醉劑均有不同程度的毒性或副作用，但本發(fā)明潰瘍寧不含任何麻醉劑，卻可鎮(zhèn)痛，其鎮(zhèn)痛作用可與地卡因、普魯卡因以及嗎啡相比，其鎮(zhèn)痛相當(dāng)于1/5劑量的嗎啡(詳見已發(fā)表的論文，見本文18頁)。
4.本發(fā)明潰瘍寧有一定的抗感染作用；這是因?yàn)槠渲械木S生素B12有抗感染作用。因?yàn)榧?xì)菌代謝時(shí)需要維生素B12參加，正常細(xì)胞代謝也需要維生素B12參加；一旦粘膜損傷，維生素B12的需要量超過常規(guī)數(shù)量，因此采用添加維生素B12治療時(shí)不加抗生素也能控制感染。其用量0.01-0.1克。
5.具有一定的抑制霉菌感染作用；正?？谇粌?nèi)都有葡萄球菌和白色念珠菌(簡(jiǎn)稱霉菌)同時(shí)存在，互相有拮抗作用，所以不發(fā)病。由于濫用抗生素的結(jié)果使菌株失調(diào)。因?yàn)閺V譜抗生素對(duì)口腔內(nèi)的葡萄球菌、鏈球菌和乳酸桿菌都有抑制作用，從而使白色念珠菌(霉菌)誘發(fā)的感染加重，常見到口腔內(nèi)小白點(diǎn)增多說明霉菌感染，其治療比較困難，但本發(fā)明潰瘍寧對(duì)霉菌確有較好的療效。
抗生素試驗(yàn)過許多種，如新霉素，土霉素，慶大霉素，四環(huán)素，紅霉素，金霉素，頭苞霉素及黃連素等，最后優(yōu)選新霉素、黃連素和土霉素的一種或多種。我們通過動(dòng)物試驗(yàn)知道，對(duì)抗生素的用量沒有嚴(yán)格限制，主要根據(jù)病人感染的菌株不同和病情嚴(yán)重程度來選擇一種或多種抗生素及其用量。一般來說，根據(jù)選擇不同的抗生素來決定其用量。例如使用新霉素、土霉素或金霉素時(shí)，用量為在0.1-2.0克之間；使用慶大霉素或黃連素時(shí)，用量是0.05-0.5克。如果使用兩種或兩種以上的抗生素時(shí)，其總量同樣在上述范圍。激素同樣試驗(yàn)過許多種，最后優(yōu)選使用地塞米松、氫化可的松、強(qiáng)的松，使用地塞米松時(shí)用量為0.005-0.02克，使用氫化可的松用量是0.02-0.1克，使用強(qiáng)的松用量是0.02-0.08克。上述說明，在維生素用量決定后，抗生素和激素的用量沒有嚴(yán)格限制，因?yàn)楸绢I(lǐng)域技術(shù)人員完全可以根據(jù)病人病情來決定用量。當(dāng)然，使用抗生素時(shí)必須慎重，應(yīng)當(dāng)避免抗藥性；同樣，使用激素也須慎重，這些都是本領(lǐng)域醫(yī)務(wù)人員所熟知的。上述用量是按照粉劑制作的，制備水劑時(shí)，取潰瘍寧藥物組合物溶于生理鹽水即可，其劑量為50-100毫升之間。制備膏劑時(shí)用生理鹽水將潰瘍寧粉劑調(diào)成混懸液，再用吐溫和/或司盤以及羊毛脂類調(diào)節(jié)成膏劑即可；顯然，本發(fā)明潰瘍寧制備簡(jiǎn)單，完全可以根據(jù)不同病人不同病情來配制；并且還能按照治療需要隨時(shí)調(diào)整各組分的品種和/或用量。
具體實(shí)施例方式
下面結(jié)合實(shí)施例進(jìn)一步詳述本發(fā)明，顯然，實(shí)施例僅供參考絕非限制。例如具體劑量按照具體病人和病情的情況決定，所以絕非限制本發(fā)明。
實(shí)施例1 制備潰瘍寧粉劑取0.01-0.1g維生素B12，VB10.05-0.2g，VB20.05-0.2g，VP 0.08-1.2g，黃連素0.05-0.5g，土霉素1-3g，地塞米松0.005-0.02g，氫化可的松0.02-0.1g，制成復(fù)方粉劑，每次用量0.5g，用棉簽或噴灑口腔潰瘍面上止痛、止血、消炎愈合快。本制劑對(duì)新患口腔潰瘍的療效觀察，見實(shí)施例1。
實(shí)施例1 潰瘍寧粉劑對(duì)新患口腔潰瘍的療效觀察

注1.不難看出本發(fā)明潰瘍寧的突出效果，而且還有速效止痛、愈合快、復(fù)發(fā)率低的特點(diǎn)。
2.上表的結(jié)果潰瘍寧組合物治愈天數(shù)與其它組相比明顯縮短，其有效率明顯高于其它各組。
3.激素(對(duì)照組)其中地塞米松、氫化可的松、強(qiáng)的松等。
4.抗生素分別使用黃連素，土霉素，新霉素。
5.口腔潰瘍，每天局部涂藥4次，每次于飯前30-40分鐘創(chuàng)面涂藥(每次用少量)，涂藥后口含10-20分鐘，含不住咽下(不準(zhǔn)吐出)。最后一次是睡前，涂藥后含不住咽下，1小時(shí)內(nèi)不準(zhǔn)再進(jìn)食。
實(shí)施例2 潰瘍寧組合物膜劑對(duì)口腔潰瘍的療效觀察

注1.潰瘍寧粉劑與膜劑之間雖有一定差異，但其效果也較好。
2.膜劑制備本膜劑系由潰瘍寧粉劑主要成分，采用白芨膠漿為成膜材料而制得的。制備方法將藥物研細(xì)、加成膜材料攪均后、過篩，倒于涂有少量液狀石臘的玻璃板上，鋪展制膜?？刂颇ず窦s為0.15-0.2mm，自然干燥或于60℃以下，烘干后脫膜，切成適宜大小，置紫外燈下，滅菌30分鐘，包裝即可。
按照實(shí)施例1的方法用新霉素代替黃連素0.05-0.5g，用法用量同實(shí)施例1。
實(shí)施例3 潰瘍寧粉劑對(duì)復(fù)發(fā)口腔潰瘍的療效觀察

注1.本發(fā)明潰瘍寧粉劑治療復(fù)發(fā)性口腔潰瘍其療效也明顯高于其他組。
2.值得指出的是新霉素雖有一定的副作用，但口服胃腸道很少吸收，所以在臨床應(yīng)用中未發(fā)現(xiàn)毒副作用。
實(shí)施例3的病例來源，來自協(xié)作單位長春空軍醫(yī)院口腔科用于臨床，治療各種類型的口腔潰瘍170例，其中對(duì)照組43例，結(jié)果如下實(shí)施例4 口瘍寧粉劑(原名為速效口瘍寧)療效觀察結(jié)果

注上表所示與對(duì)照組比較**p＜0.01；***p＜0.001。Δ者表示好轉(zhuǎn)。
1.潰瘍寧的臨床觀察結(jié)論(1)對(duì)口腔潰瘍、口腔炎所引起的疼痛有迅速止痛作用；涂于局部后即可見效。
(2)加快瘡面的愈合，較對(duì)照組縮短療程1/2。
(3)該藥無刺激性，無明顯的異味，尤其對(duì)小兒比較適用。
(4)對(duì)其他口腔粘膜疾病有輔助治療，如糜爛型扁平苔癬、唇炎、粘膜層創(chuàng)傷等。
(5)對(duì)拔牙后的創(chuàng)面有良好的止癢，止血、加快創(chuàng)面愈合的效果。
2.其他病種包括白塞病(男2)壞死性的肉芽腫(男1)過敏性口腔潰瘍(男1)及壞死性粘膜周圍炎(男1女1)。
3.治療糜爛型潰瘍時(shí)，有2例添加過100mg維生素U。治療復(fù)發(fā)性潰瘍時(shí)還使用過噴劑，將該實(shí)施例的混懸液借用西瓜霜的包裝瓶來噴霧；順便說明，該瓶也可噴粉劑。
為了更好地治療小兒病毒感染導(dǎo)致的口腔潰瘍將口瘍寧組方適當(dāng)增減，增加具有止痛作用的維生素B12用量，用添加維生素B6、VP、小劑量地塞米松以及土霉素和小劑量新霉素等。
實(shí)施例5 潰瘍寧粉劑對(duì)小兒病毒感染致口腔潰瘍療效觀察

注維生素B族組合物VB1、VB2、VB6、VP劑量同上。
實(shí)施例6 潰瘍寧粉劑對(duì)撥牙止痛、止血、消炎療效觀察

實(shí)施例7 潰瘍寧粉劑對(duì)扁桃體切除術(shù)后的止痛和加速愈合作用的療效觀察

注1.治療方法手術(shù)中采用潰瘍寧粉劑局部外涂1分鐘，止痛、止血、愈合快。
2.病例來源于1988年10月-1998年10月，10年間以大連市某干部療養(yǎng)院耳鼻喉科為主及長春市各地耳鼻喉科采用潰瘍寧粉劑進(jìn)行扁桃體切除，發(fā)現(xiàn)不僅具有止痛、止血、消炎，而且加速創(chuàng)面愈合效果顯著。
3.對(duì)照組口服抗生素，因各單位口服抗生素藥名不同，在此省略。
實(shí)施例8 潰瘍寧粉劑對(duì)白血癥化療致口腔粘膜潰瘍及肛門皮膚粘膜潰瘍療效觀察

注局部治療
1.口腔潰瘍，每天局部涂藥4次，每次于飯前30-40分鐘創(chuàng)面涂藥(每次用少量，復(fù)發(fā)同上)，涂藥后口含10-20分鐘或含不住咽下(不準(zhǔn)吐出)。最后一次是睡前，涂藥后含不住咽下，不準(zhǔn)再進(jìn)食。連用2-3天治愈。對(duì)照組龍膽紫日3次外涂。
2.肛門周圍皮膚粘膜潰瘍治療，先用棉棒(簽)沾生理鹽水清拭潰瘍創(chuàng)面，然后涂搽潰瘍寧，靜臥10-20分鐘，日3次外用，如肛門內(nèi)側(cè)粘膜出現(xiàn)潰瘍時(shí)，可用棉棒(簽)沾有潰瘍寧粉末，輕輕插入肛門內(nèi)1cm左右，持續(xù)10-20分鐘后，取出棉棒(簽)，一般2-3天即愈，重者4-6天也能愈合。對(duì)照組龍膽紫每日3次外涂，其他同治療組。
3.病例來源來自協(xié)作單位，吉林大學(xué)一院血液病科。
此外，為治療食道化學(xué)誤服燒傷導(dǎo)致的急性潰瘍，采用潰瘍寧其混懸液(外敷)，組成和用量，將潰瘍寧粉進(jìn)行適當(dāng)增減，如抗生素增加黃連素，維生素增加VP制成混懸液與新霉素和氫化可的松組成的對(duì)照組進(jìn)行治療，結(jié)果如下實(shí)施例9 潰瘍寧混懸液(口服)對(duì)誤服來蘇水或硫酸所致食道急性潰瘍的治療結(jié)果

注1.治療組15例，采用潰瘍寧粉末5.0g，用生理鹽水100ml制成混懸液，每次采用20ml混懸液，分4次口含，取仰臥頭低，臀抬高，含不住緩慢咽下，每咽一口翻轉(zhuǎn)體位一次，全部咽下后，靜臥15-30min。目的使混懸液與食管壁附著量增加，每天4-6次，每次飯前30-40min含服藥一次，其它睡前或者疼痛時(shí)含服，隨時(shí)增加用藥次數(shù)。
2.含服后很快止痛，愈合快，瘢痕小，狹窄發(fā)病率低！3.對(duì)照組21例，采用新霉素0.5g，氫化可的松0.1g，加生理鹽水100ml，制成混懸液。
4.誤服病例中包含自殺在內(nèi)，常見誤服藥物如來蘇水或清潔廁所使用的硫酸等。
5.本組化學(xué)燒傷致急性食道炎。
實(shí)施例10 潰瘍寧混懸液治療結(jié)腸炎(直腸炎)療效觀察

注1.治療組治愈率明顯高于對(duì)照組，然而對(duì)于復(fù)發(fā)性的，慢性結(jié)腸炎(直腸炎)愈合后偶有復(fù)發(fā)。
2.治療方法取潰瘍寧組合物粉末5.0g，稀釋在0.9％生理鹽水中100ml，制成混懸液，均保留灌腸，每次20ml，每天1次，病人取仰臥位、臀部抬高，便后或睡前進(jìn)行一次，灌注后靜臥30分鐘。
3.對(duì)照組合物采用新霉素0.5g，氫化可的松0.1g，加生理鹽水100ml，制成混懸液，每天1次，每次20ml保留灌腸。其他方法同上。
實(shí)施例11 潰瘍寧乳膏對(duì)小兒燙傷II度外用具有特效

注1.治療方法采用潰瘍寧粉末0.5g，加賦型劑、羊毛脂等制成乳膏外敷，創(chuàng)面2.0×2.0cm2，用藥1g，其余則根據(jù)創(chuàng)面大小，增減藥物劑量。每天涂藥兩次。
2.對(duì)照組采用燒燙寧乳膏，天津市津東制藥廠生產(chǎn)，方法、劑量同上。
實(shí)施例12 潰瘍寧乳膏對(duì)陰囊濕疹的療效觀察

注不僅止痛止癢效果特別好，且愈合快，無瘢痕。
實(shí)施例13 潰瘍寧粉劑對(duì)老年性陰道炎治療結(jié)果

注1.治療組38例應(yīng)用潰瘍寧粉劑0.5g涂在陰道口內(nèi)外，每日或隔日一次，迅速止痛、止癢、愈合快，無不良副作用。
2.對(duì)照組合物采用新霉素0.5g，研成粉末，具體方法將上述粉末涂在四層沙布上，外敷緊密接觸陰道口，持續(xù)時(shí)間越長越好，所以睡前應(yīng)用為最佳，有條件使用沙布外敷或者棉制品的三角褲衩固定，每日或隔日一次。
3.近幾年來老年人陰道炎發(fā)病率較高，多為雌激素分泌減少，陰道干燥，局部防御能力低下，易并發(fā)細(xì)菌感染，常用雌激素治療，雖然效果較好，但雌激素誘發(fā)女性生殖器官癌變以及誘發(fā)乳腺癌，為此老年性陰道炎應(yīng)用潰瘍寧效果頗佳，無不良副作用。
(二)由于近年來腫瘤發(fā)病率較高，尤其是頭、頸部惡性腫瘤發(fā)病率明顯高于其它部位的腫瘤，當(dāng)前首選的治療手段，仍采用放射治療，因放療所致口腔、咽喉、食道、直腸和陰道并發(fā)損傷日益增多，為此采用潰瘍寧治療放射損傷具有特效。
現(xiàn)重點(diǎn)介紹本發(fā)明的藥物潰瘍寧組合物，治療放射損傷臨床病例，其效果見實(shí)施例14-18。放射損傷也叫放射燒傷。
實(shí)施例14 潰瘍寧混懸液對(duì)放射性口腔潰瘍治療結(jié)果

注1.對(duì)照組組合物新霉素0.5g，氫化可的松0.1g等。
2.觀察天數(shù)4-8天愈合者為治愈；9-15天為好轉(zhuǎn)；大于18天者無效。
3.潰瘍寧組合物治療放射性口腔潰瘍止痛快、愈合快、瘢痕小，因?yàn)橛袦p少纖維化疤痕作用所以在國內(nèi)外為首創(chuàng)。
4.潰瘍寧粉末5.0g，用0.9％的生理鹽水100ml，制成混懸液，每次20ml，分4次口含，取仰臥頭低、臀抬高，含不住緩慢咽下，每咽一口翻轉(zhuǎn)體位一次，全部咽完后，靜臥15-30分鐘，每天4次，每次飯前30-40分鐘及睡前各服一次。
實(shí)施例15 潰瘍寧混懸液對(duì)放射性食道炎(潰瘍)治療結(jié)果

注治療組；1.采用潰瘍寧粉劑5.0g，用生理鹽水100ml，制成混懸液，每次20ml，分4次口含，取仰臥頭低、臀抬高，含不住緩慢咽下，每咽一口翻轉(zhuǎn)體位一次，全部咽下后，靜臥15-30min，每次飯前30-40min及睡前含服一次，睡前含服后不再進(jìn)食喝水。
2.放射性食道炎來源于食道癌、喉癌、頸部淋巴瘤、肺癌、縱隔腫瘤等放療所致放射性食道炎、潰瘍，其治療非常困難，然而采用本制劑，迅速止痛，愈合明顯高于對(duì)照組。瘢痕小、復(fù)發(fā)率低，食道狹窄發(fā)生率也較低。另外，伴有消化不良的病人在潰瘍寧藥物組合物內(nèi)添加干酵母片；胃粘膜損傷較重的病人在藥物中添加過維生素U。
對(duì)照組采用新霉素0.5g，氫化可的松0.1g，加生理鹽水100ml，含服法同治療組。
實(shí)施例16 潰瘍寧混懸液對(duì)放射性直腸炎的治療結(jié)果

注1.治療組62例，用潰瘍寧粉末5.0g，稀釋在0.9％生理鹽水100ml混勻，每次20ml，保留灌腸，每天1次，病人取仰臥位，臀部抬高，便后或者睡前進(jìn)行一次，灌后靜臥30min。
2.對(duì)照組30例，采用新霉素0.5g，氫化可的松0.1g，加生理鹽水100ml，每天1次，每次20ml保留灌腸，其他方法同上。
3.治療組有效率明顯高于對(duì)照組，不僅愈合快，且直腸狹窄發(fā)病率低，平均愈合天數(shù)也明顯縮短。其對(duì)照組復(fù)發(fā)率高，常伴有便潛血反應(yīng)陽性。
實(shí)施例17 潰瘍寧混懸液對(duì)放射性陰道炎治療結(jié)果

注1.治療組應(yīng)用潰瘍寧粉末5.0g，采用0.9％的生理鹽水稀釋100ml制成混懸液，用注射器(用小膠管，10公分長，代替針頭)每次吸取10ml，緩慢注入陰道內(nèi)，每日一次，注入后取仰臥位，臀部抬高，靜臥30-60min，連注7-21d。
2.對(duì)照組合物采用新霉素0.5g，氫化可的松0.1g，加生理鹽水100ml，每天1次，每次10ml，保留陰道灌注。方法同治療組。
實(shí)施例18 潰瘍寧乳膏對(duì)放射性皮炎(I-II)度的療效觀察

注1.治療方法采用潰瘍寧5.0g，加賦型劑、羊毛脂制成乳膏外敷，創(chuàng)面2.0×2.0cm2，用藥1克，其余則根據(jù)創(chuàng)面大小增減藥物劑量。每天涂藥2次。
2.對(duì)照組合物采用燒燙寧乳膏、方法、劑量同上。
另外，早已將本發(fā)明藥物組合物用于臨床并發(fā)表文章，只是在文章中沒有公開具體藥物配方。(1)關(guān)于治療口腔潰瘍的文章見“中華放射醫(yī)學(xué)與防護(hù)雜志”，1994年6月14卷3期P157和(2)1997年8月17卷4期P268；(3)膜劑的文章見“吉林醫(yī)藥工業(yè)”，1985年4期P41，(4)治療陰道炎(粘膜潰瘍所至)的見“白求恩醫(yī)科大學(xué)學(xué)報(bào)”2000年26卷2期P199等；其內(nèi)容本文結(jié)合引用。
關(guān)于潰湯寧其鎮(zhèn)痛作用的機(jī)理研究見下述論文(1)“側(cè)腦室注射維生素B12的鎮(zhèn)痛作用”徐林，紀(jì)輝，王紹，“生理科學(xué)”Vol.9.No.54，1989。
(2)“Analgesic Action of vit B12”，Wang Shao et al.Norman Bethune Univ.of Med Sci，Vol.17，No.107，1991。
(3)“維生素B12軟膏對(duì)炎癥導(dǎo)致痛敏的抑制作用”，夏映紅，王紹，“白求恩醫(yī)科大學(xué)學(xué)報(bào)”，22597，1996。
總之，迄今為止具有以上多種作用治療粘膜潰瘍的藥物尚未有報(bào)導(dǎo)，充分說明本發(fā)明潰瘍寧具有創(chuàng)造性，在國內(nèi)外為首創(chuàng)。
以上公開了本發(fā)明，顯然，本領(lǐng)域技術(shù)人員可作許多改變而并不背離本發(fā)明精神范圍；例如，維生素等活性成分可使用其相應(yīng)的衍生物替代等。
權(quán)利要求
1.一種潰瘍寧，用于治療粘膜潰瘍的藥物組合物，包括激素，抗生素和維生素B12，以及一種或多種藥學(xué)可受的載體或賦形劑，其特征在于所述抗生素選自一種或多種的土霉素、黃連素和新霉素。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的潰瘍寧，進(jìn)一步包括一種或多種具有協(xié)同或輔助作用但互不拮抗的其他活性成分。
3.根據(jù)權(quán)利要求2的潰瘍寧，其中所述其他活性成分是羊毛脂。
4.根據(jù)權(quán)利要求1的潰瘍寧，其特征在于其中所述藥物組合物的劑型選自水劑，膜劑，軟膏，乳劑，糊劑和凝膠劑。
5.根據(jù)權(quán)利要求1的潰瘍寧，其特征在于所述激素選自一種或多種的以下物質(zhì)地塞米松，氫化可的松或強(qiáng)的松。
6.根據(jù)權(quán)利要求1的潰瘍寧，其特征在于所述抗生素是土霉素，所述激素是地塞米松。
7.根據(jù)權(quán)利要求1的潰瘍寧，其中進(jìn)一步包括其他維生素。
8.根據(jù)權(quán)利要求7的潰瘍寧，其特征在于所述抗生素是新霉素，所述激素是地塞米松，所述其他維生素是維生素B6和B2。
9.根據(jù)權(quán)利要求7的潰瘍寧，其特征在于所述抗生素是土霉素，所述激素是氫化可的松，所述其他維生素是維生素E、B2和B6。
10.根據(jù)權(quán)利要求7的潰瘍寧，其特征在于所述抗生素是黃連素和土霉素，所述維生素是維生素C、D和B12。
11.一種權(quán)利要求1潰瘍寧的制備方法，包括步驟如下制備粉劑時(shí)將各組分粉末混和均勻；制備水劑時(shí)首先用生理鹽水或純凈水溶解維生素B12，然后加入抗生素和激素，成為混懸液，也可將抗生素和激素加入維生素B12的水溶液，或者將粉劑直接加入生理鹽水或藥用純凈水制成混懸液；制備膏劑時(shí)可將配制的組合物浸入少量生理鹽水，或者不使用生理鹽水，然后用常規(guī)膏劑的載體或賦形劑調(diào)節(jié)成膏劑。
12.一種權(quán)利要求1潰瘍寧藥物組合物的用途，用于治療粘膜潰瘍和其造成的病變。
13.根據(jù)權(quán)利要求12的用途，其中所述病變包括口腔粘膜潰瘍，直腸粘膜潰瘍，鼻和眼的粘膜潰瘍，各種粘膜潰瘍?cè)斐傻难装Y和皮膚病，以及用于老年性陰道陰道炎，陰囊濕疹，食道化學(xué)灼傷導(dǎo)致的急性潰瘍，撥牙和扁桃體術(shù)后止痛、止血、加速創(chuàng)面愈合。
全文摘要
一種潰瘍寧，包括激素，抗生素和維生素B
文檔編號(hào)A61K45/00GK1686548SQ20051006831
公開日2005年10月26日 申請(qǐng)日期2005年5月8日 優(yōu)先權(quán)日2005年5月8日
發(fā)明者楊小玉, 楊曉虹, 紀(jì)輝 申請(qǐng)人:紀(jì)輝