專利名稱：一種用于治療肝炎的藥物組合物及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種中藥藥物組合物及其制備方法，具體涉及主要由青葉膽、梔子、金果欖、黃柏制成的藥物組合物及其制備方法，該組合物用于肝炎治療。
背景技術(shù)：
肝炎屬于中醫(yī)“肝瘟”、“瘟黃”范疇。其多因溫?zé)嵋叨厩址溉梭w肝、膽、脾、胃，致中焦壅滯，升降失司；肝氣疏泄失常，氣機(jī)不利，不通則痛，故見脅痛、脅脹；肝木克伐脾土，脾胃運(yùn)化功能失常，故見納差、厭油、乏力；溫?zé)醿?nèi)蘊(yùn)，膽汁不循常道，外溢肌膚而目黃、身黃、溲黃。因此，本方以清熱涼血，解毒利濕為根本大法，針對濕熱疫毒以祛邪外出為目的。
肝炎為常見疾病，肝炎患者一般表現(xiàn)為全身乏力、厭食厭油、惡心嘔吐、黃疸黑斑等，對身體健康贊成嚴(yán)重影響，肝炎具有傳染性，發(fā)病率相當(dāng)高，因此，對新藥需求較大。本發(fā)明人經(jīng)多次的篩選、配方和試驗，發(fā)現(xiàn)主要由青葉膽、梔子、金果欖和黃柏制成藥物對肝炎有很好的療效。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的是提供一種新型的用于肝炎治療的藥物組合物，該組合物主要由青葉膽、梔子、金果欖、黃柏共四味中藥成分組合而成，在其基礎(chǔ)上，還可根據(jù)需要做適當(dāng)?shù)乃幬都訙p。各處方藥味組成按藥材重量比例為青葉膽1～5重量份、梔子1～2.5重量份、金果欖1～5重量份、黃柏1～2.5重量份。該藥物組合物的制劑形式包括膠囊劑、片劑、顆粒劑、丸劑、散劑、合劑、糖漿劑、凍干粉針或注射液。
本發(fā)明的另一目的是提供上述藥物組合物的制備方法。
本發(fā)明的目的是由下述制備方法實現(xiàn)的將上述重量份的青葉膽、梔子、金果欖、黃柏直接粉碎制得藥粉；或也可進(jìn)行提取制得提取藥液。提取溶劑選用水或乙醇，提取方法包括回流法、滲漉法、冷浸法等，提取次數(shù)為1～3次，每次提取時間為0.5～3小時，提取溶劑用量為5～20倍，乙醇濃度為50％～95％。提取藥液中主要成分齊墩果酸、梔子甙、鹽酸小檗堿含量相對于原藥材中含量，其提取轉(zhuǎn)移率在45％以上。該提取液還可通過大孔樹脂吸附除雜，以進(jìn)一步富集有效成分，大孔吸附樹脂可選用D101、AB-8、S8、X-5、NKA等型號。
上述經(jīng)提取分離純化制得的提取藥液可有過濾、回收溶劑、濃縮、干燥等操作，干燥品可有粉碎、過篩等操作，制得藥粉。
上述制備方法所得的藥粉或提取藥液，可根據(jù)各藥物劑型成型工藝要求，添加藥劑學(xué)可接受的輔料，可制成相應(yīng)的膠囊劑、片劑、顆粒劑、凍干粉針、丸劑、散劑等各種固體劑型或口服液、注射液、合劑、糖漿劑等各種液體劑型。
本發(fā)明還可由下述方案完成1、將藥材金果欖直接粉碎制得藥粉；2、將藥材青葉膽、梔子、黃柏用50％～95％的乙醇或水提取1～3次，每次提取時間為0.5～3小時，得到提取藥液；然后，取藥液過濾、回收溶劑、濃縮、干燥得到干品；再經(jīng)粉碎、過篩得藥粉；3、將1步驟和2步驟的藥粉混合，加入適量藥用輔料制成制劑。
步驟3得到的制劑可以是固體口服制劑如膠囊、片劑、顆粒劑等。
本發(fā)明所說的輔料，根據(jù)不同的劑型可選用相應(yīng)的常規(guī)藥用輔料，如片劑可用填充劑、崩解劑、粘合劑、潤滑劑等，注射劑可用賦形劑、稀釋劑、溶劑等；制成制劑也可按相應(yīng)的制劑常規(guī)制備技術(shù)完成。
本發(fā)明的中藥藥物組合物制成的提取物與中藥產(chǎn)品用于肝炎的治療，這里所說的肝炎包括甲肝、乙肝、丙肝，主要是用于慢性乙肝的治療。處方清熱涼血、解毒利濕，瀉火除蒸，善于治療以陽黃為主的肝炎。藥效學(xué)試驗表明，由該中藥組合物制備的中藥產(chǎn)品能有效抑制毒物D-氨基半乳糖對肝臟的作用，顯著降低血清中谷丙轉(zhuǎn)氨酶(ALT)及谷草轉(zhuǎn)氨酶(AST)含量。
本發(fā)明的中藥藥物組合物可將藥材直接粉碎、過篩制成散劑服用。但服用劑量較大，日服生藥材劑量在10g以上，為減小服用劑量，一般需對藥材進(jìn)行部分或全部提取，提取所得藥液視提取固形物(干浸膏)的量多少情況，再選擇是否經(jīng)大孔樹脂吸附洗脫工藝進(jìn)行除雜。藥材通過提取分離純化制得的藥料，根據(jù)不同的中藥劑型要求，添加藥劑學(xué)可接受的輔料，以合理可行的工藝制備出最終成品。
本發(fā)明人從工藝、質(zhì)量及毒理、藥效等方面對本發(fā)明的中藥藥物組合物做了研究。
工藝研究將青葉膽、梔子、黃柏三味藥材進(jìn)行了乙醇回流提取，并優(yōu)選了如下四種提取工藝方案方案I、方案II、方案III、方案IV，其中提取工藝方案見表1。
表1提取工藝方案表

提取方法按表1的方案，青葉膽、梔子、黃柏三味藥材加入乙醇，加熱回流提取，所優(yōu)選的四種方案制得的提取物，其主要活性成分的提取轉(zhuǎn)移率均較高，如齊墩果酸＞80％、梔子甙＞50％、鹽酸小檗堿＞50％，干浸膏收率在10％～20％之間。
當(dāng)然，除以上優(yōu)選方案所述的條件外，提取溶劑還可選用水，提取方法也可在回流法、滲漉法、冷浸法等方法中選擇，提取次數(shù)可選擇1～3次，每次提取時間可選擇0.5～3小時，提取溶劑用量為5～20倍，乙醇濃度可選擇50％～95％。只是其它方案制得的提取物中其主要成分齊墩果酸、梔子甙、鹽酸小檗堿較優(yōu)選方案低或者大生產(chǎn)適應(yīng)性差。
另外，將金果欖藥材直接打粉入藥。金果欖為防已科青牛膽或金果欖的干燥塊根，將其打粉入藥出于以下三點原因其一，金果欖藥材富含淀粉，粉性重，易打粉過篩(可過150目以上)，不易吸潮，與浸膏粉混合可大大改善藥粉的吸濕性能，替代輔料加入作填充劑或稀釋劑，可少用或不用其它輔料；其二，金果欖個大質(zhì)沉，提取前必須較長時間浸泡，主要成分在提取時難以提取完全，且水煎煮后提取液有較多膠狀沉淀物難以濾過；其三，金果欖在原處方本為細(xì)粉散劑入藥。
肝炎的藥效試驗將青葉膽等三味藥材按方案IV提取制得干浸膏粉，并與金果欖細(xì)粉按1.45∶1.0比例混合均勻，作為藥效學(xué)研究樣品。藥效學(xué)具體研究如下材料 陽性對照藥選用聯(lián)苯雙酯滴丸，D-氨基半乳糖作為肝損傷造模劑。
方法 ①分組和配藥取18-22g健康小鼠60只，雌雄各半，隨機(jī)分為6組，分別為樣品高、中和低劑量組(在預(yù)試的基礎(chǔ)上，設(shè)定劑量分別為2400、2000和1500mg/kg，分別為臨床劑量的53倍、44倍和33倍，混懸劑為1％羧甲基纖維素鈉，配制濃度分別為120、100和75mg/ml，給藥容量為0.2ml/10g體重)，陽性藥對照組(聯(lián)苯雙酯滴丸，根據(jù)文獻(xiàn)報道(工業(yè)衛(wèi)生與職業(yè)病，2003，29(3)157～159)設(shè)定劑量為200mg/kg，溶劑為蒸餾水，在超聲波清洗器中配制，配制濃度為10mg/ml，給藥容量為0.2ml/10g體重)，模型對照組(染毒不給藥)和正常組。
②給藥、造模和測量指標(biāo)灌胃給藥1周，于末次給藥1hr后，除正常組外，其余各組均i.p D-氨基半乳糖800mg/kg(溶劑為生理鹽水，配制濃度為80mg/ml，給藥容量為0.1ml/10g體重)，禁食，不禁水，24hr后摘眼球取血，分離血清作ALT和AST檢驗。采血后立即處死動物，取肝臟用10％福爾馬林固定，常規(guī)取材切片，作病理切片觀察。
③ALT測定方法實驗參數(shù)波長340nm；溫度25℃；比色杯光徑1cm方法照丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶試劑盒說明書方法，自丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶試劑盒的檢測試劑中，取一定量R2檢測試劑(參看R1瓶簽)復(fù)溶1瓶R1，溶解后即為工作液。工作液預(yù)先保溫至測試溫度。

混合均勻，在反應(yīng)溫度保溫1分鐘，讀取初始吸光度，同時開始記時，在精確1，2，3分鐘時，分別讀取吸光度，確定每分鐘平均吸光度變化(ΔA/分)。
計算 ALT(U/L)＝(ΔA樣品/分-ΔA空白/分)×FF＝1746④AST測定方法方法同ALT測定方法，照天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶試劑盒說明書操作，測定并計算。
結(jié)果見下表2，數(shù)據(jù)顯示，模型組ALT和AST顯著高于對照組(P＜0.001)，說明用D-氨基半乳糖造模是成功的。而樣品高、中、低劑量組顯著低于模型組(P＜0.05或P＜0.001)，與陽性藥接近，并存在量效關(guān)系，說明選送藥效學(xué)研究樣品能有效地抑制毒物對肝細(xì)胞的作用，顯著降低血清中ALT及AST含量。
表2樣品對小鼠急性肝損傷肝功能的影響(X±SD，n＝10)

模型組與對照組比較，###P＜0.001。
樣品組、聯(lián)苯雙酯組與模型組比較，*P＜0.05；***P＜0.001。
注統(tǒng)計分析用t-檢驗。
具體實施例方式
以下結(jié)合具體實施例，對本發(fā)明作進(jìn)一步說明。
限于本發(fā)明處方為苦寒之品，故制劑宜選擇能掩味或矯味的劑型，如硬膠囊劑、軟膠囊劑、片劑、注射劑、散劑等。
實施例1制備成硬膠囊劑配方青葉膽800g梔子400g金果欖200g黃柏400g制法將金果欖粉碎成細(xì)粉，備用。另取青葉膽等三味藥材，加8倍量80％乙醇，加熱回流提取2次，每次1.5小時。濾過，合并濾液，回收乙醇，藥液減壓濃縮成稠膏，干燥、粉碎制成干浸膏粉。將以上干浸膏粉與金果欖細(xì)粉混勻，裝入膠囊，制成1000粒，即得。
實施例2制備成軟膠囊劑配方青葉膽600g梔子300g金果欖400g黃柏300g制法 以上四味藥材，加8倍量80％乙醇，加熱回流提取2次，每次1.5小時。濾過，合并濾液，回收乙醇，藥液減壓濃縮成稠膏，干燥、粉碎制成干浸膏粉。取18g白蜂蠟加入342g大豆油中，熔融，攪勻，再與干浸膏粉混合，過膠體磨研勻，制成混懸液。上軟膠囊機(jī)壓制成1000粒，即得。
實施例3制備成片劑配方青葉膽800g梔子400g金果欖200g黃柏400g制法 將金果欖粉碎成細(xì)粉，備用。青葉膽、黃柏兩味藥材，加8倍量80％乙醇，加熱回流提取2次，每次1.5小時。濾過，合并濾液，回收乙醇，得提取藥液A。梔子加10倍量水煎煮提取2次，每次1.5小時，濾過，合并，得提取液B。將A、B藥液合并，用D-101大孔樹脂吸附，2倍量樹脂床體積水洗，用2.5倍樹脂床體積的70％乙醇洗脫，洗脫速度為每小時2～4倍樹脂床體積，收集洗脫液，回收乙醇，減壓濃縮成稠膏，與金果欖藥材細(xì)粉混勻，制成顆粒，60℃以下干燥，加入適量硬脂酸鎂，10mm沖模壓片，包糖衣或薄膜衣，制成1000片，即得。
實施例4制備成散劑配方青葉膽250g梔子250g金果欖250g黃柏250g制法 以上四味藥材粉碎成細(xì)粉，混勻，制成1000g，分裝成100袋，每袋10g，即得。
實施例5制備成注射劑配方青葉膽800g梔子400g金果欖400g黃柏400g制法以上四味藥材粉碎成粗粉，混勻。用適量70％乙醇使藥材粗粉潤濕，裝入滲漉筒，加70％乙醇排氣，關(guān)閉開關(guān)，加70％乙醇使液面高出藥材粗粉高度約1/3，浸泡72小時，開啟出口，使提取液緩緩流出，保持適宜流速，期間不斷添加新鮮溶媒，保持液面高度，乙醇總用量為32L，得乙醇滲漉液。將滲漉液回收乙醇，濃縮至約200ml，用D-101大孔樹脂吸附，70％乙醇洗脫，收集洗脫液，回收乙醇，濃縮，濃縮液加注射用水至1000ml，攪勻，靜置冷藏24小時。再將以上藥液通過管式離心機(jī)以5萬rpm速度高速離心，澄清藥液用20％NaOH調(diào)PH6.8～7.0。在澄清藥液中加入0.2％活性炭，煮沸30min，放冷、抽濾，濾液中加亞硫酸氫鈉，溶解，以注射用水調(diào)整體積至1000ml，以G4垂熔漏斗抽濾。于10萬級潔凈區(qū)灌裝，每支2ml，雙火焰封口。100℃煮沸滅菌30min，剔漏、燈檢，包裝，即得。
權(quán)利要求
1.一種治療肝炎的藥物組合物，其特征在于該藥物組合物主要由以下重量配比的原料制成青葉膽1～5份、梔子1～2.5份、金果欖1～5份、黃柏1～2.5份。
2.一種制備權(quán)利要求1所述的藥物組合物的方法，其特征在于該方法包含如下過程a將藥材青葉膽、梔子、金果欖和黃柏直接粉碎制得藥粉；或用50％～95％的乙醇或水提取1～3次，每次提取時間為0.5～3小時，得到提取藥液；然后，b提取藥液過濾、回收溶劑、濃縮、干燥得到干品；再經(jīng)粉碎、過篩得藥粉；c將藥粉加入適量的藥用輔料制成制劑。
3.如權(quán)利要求2所述的方法，其特征在于a步驟的提取藥液還可進(jìn)一步用大孔樹脂分離純化，除去雜質(zhì)。
4.一種制備權(quán)利要求1所述的藥物組合物的方法，其特征在于該方法包含如下過程a 將藥材金果欖直接粉碎制得藥粉；b 將藥材青葉膽、梔子、黃柏用50％～95％的乙醇或水提取1～3次，每次提取時間為0.5～3小時，得到提取藥液；然后，提取藥液過濾、回收溶劑、濃縮、干燥得到干品；再經(jīng)粉碎、過篩得藥粉；c 將a步驟和b步驟的藥粉混合，加入適量藥用輔料制成制劑。
5.如權(quán)利要求1所述的藥物組合物，其特征在于該藥物組合物的制劑形式包括膠囊劑、片劑、顆粒劑、丸劑、散劑、合劑、糖漿劑、凍干粉針或注射液。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種中藥藥物組合物，該組合物主要由青葉膽、梔子、金果欖、黃柏四味藥材組成，將該組合物通過適宜的藥物制劑技術(shù)，添加適宜的藥劑學(xué)可接受的輔料，可制成相應(yīng)的藥物劑型。本發(fā)明用于治療肝炎，藥效學(xué)試驗表明，由該中藥組合物制備的中藥產(chǎn)品能有效抑制毒物D－氨基半乳糖對肝臟的作用，顯著降低血清中ALT及AST含量。
文檔編號A61P1/00GK1814006SQ20051005743
公開日2006年8月9日 申請日期2005年12月12日 優(yōu)先權(quán)日2005年12月12日
發(fā)明者任運(yùn)強(qiáng), 婁恒學(xué), 聶進(jìn), 冷靜, 周曉玲 申請人:重慶醫(yī)藥工業(yè)研究院有限責(zé)任公司, 上海復(fù)星醫(yī)藥(集團(tuán))股份有限公司