專利名稱：一種治療糖尿病周圍神經(jīng)病變的藥物及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及到一種用于治療糖尿病周圍神經(jīng)病變的藥物及其制備方法，屬于中草藥制劑技術(shù)領(lǐng)域。臨床上主要用于治療糖尿病周圍神經(jīng)病變，證屬氣陰兩虛，絡(luò)脈痹阻型。癥見四肢麻木、發(fā)涼、疼痛，肢端感覺異常，肢軟無力等癥。
背景技術(shù)：
在我國糖尿病人已達(dá)到三千萬，全世界范圍內(nèi)約有一億二千萬。據(jù)WHO最新數(shù)據(jù)預(yù)測，到2010年中國糖尿病人數(shù)將達(dá)到目前的4倍，全世界將會(huì)有2.4億糖尿病人。西太平洋地區(qū)糖尿病流行病學(xué)調(diào)查結(jié)果表明，人民生活的西方化是糖尿病發(fā)病率增加的一個(gè)重要因素，非胰島素依賴型糖尿病在40歲以上人群中竟達(dá)5-10％。盡管由于抗菌素的應(yīng)用和胰島素的問世，糖尿病患者死于感染和酮癥酸中毒者大為減少，但糖尿病易發(fā)生心腦血管病變，動(dòng)脈硬化的發(fā)生率可達(dá)90％，以及糖尿病性神經(jīng)病變、眼底病變、腎病變，對人類的健康和生命構(gòu)成越來越大的威脅。糖尿病性周圍神經(jīng)病變(diabeticperipheral neuropathy，DPN)是糖尿病最常見的三大慢性并發(fā)癥之一，其發(fā)病率隨病程的延長可達(dá)90％，已成為導(dǎo)致糖尿病患者喪失勞動(dòng)能力的主要原因之一。
近年來，隨著糖尿病及其并發(fā)癥基礎(chǔ)研究的進(jìn)展，如神經(jīng)血流量測定，神經(jīng)病變的超微結(jié)構(gòu)及酶動(dòng)力學(xué)研究，對DPN的發(fā)病機(jī)制有了更深的了解，研究顯示代謝紊亂與血管損害起著重要作用，同時(shí)神經(jīng)營養(yǎng)因子、免疫因素等也起作用。這些基礎(chǔ)研究也推動(dòng)了臨床治療的進(jìn)程，針對代謝異常的醛糖還原酶抑制劑(ARIs)、抗糖基化制劑等，已應(yīng)用于預(yù)防或治療糖尿病周圍神經(jīng)病變，但藥物的療效及安全性尚待進(jìn)一步的研究；神經(jīng)營養(yǎng)因子在治療中也越來越受到重視，認(rèn)為可減輕對神經(jīng)功能的損害，但目前對DPN仍無特效的治療方法，多數(shù)強(qiáng)調(diào)綜合治療，更主要的還在于控制血糖，這是預(yù)防神經(jīng)病變并發(fā)癥的基本措施。
中醫(yī)藥防治糖尿病已有近二千年的歷史，有完整的理論體系和豐富的臨床經(jīng)驗(yàn)，有得天獨(dú)厚的中藥資源，中醫(yī)藥治療糖尿病有廣闊的前景，尤其是對糖尿病慢性并發(fā)癥的防治更具優(yōu)勢。但目前非常缺乏治療該病的中藥產(chǎn)品，發(fā)揮中醫(yī)藥優(yōu)勢，多途徑研究和開發(fā)防治該病的中藥制劑仍然十分必要。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的在于提供一種療效顯著的治療治療糖尿病周圍神經(jīng)病變的藥物及其制備方法。
本藥物發(fā)明人吳以嶺教授在實(shí)踐中發(fā)現(xiàn)糖尿病周圍神經(jīng)病變起病隱匿，發(fā)展緩慢，病情纏綿，難以速愈，符合久病入絡(luò)的臨床特征，絡(luò)氣虛滯，氣病及血，最終導(dǎo)致絡(luò)脈痹阻是根本的病機(jī)表現(xiàn)。絡(luò)脈是氣血津液輸布和環(huán)流的樞紐和通路，具有滲濡灌注、貫通營衛(wèi)、互滲津血、溝通表里之功能，故氣機(jī)通暢、絡(luò)道無阻是維持其正常功能的前提。絡(luò)道痹阻，氣血不能滲濡灌注、貫通營衛(wèi)則易出現(xiàn)肢體麻木疼痛，下肢軟弱無力。吳以嶺教授認(rèn)為氣陰兩虛是本病證的病理基礎(chǔ)，久病入絡(luò)中又有新的病理因素。氣虛則血行無力，瘀血阻絡(luò)；陰虛津虧液竭，無水難以行舟，絡(luò)脈失養(yǎng)而致痹阻。瘀血阻絡(luò)，絡(luò)中氣機(jī)不暢，又可使氣滯為患，進(jìn)一步加重絡(luò)阻；陰虛燥熱日久，液虧風(fēng)動(dòng)，內(nèi)風(fēng)入絡(luò)，絡(luò)脈絀急不通；血熱相搏而導(dǎo)致陽熱內(nèi)郁，繼而灼傷陰血，血虛又易感寒，進(jìn)一步耗氣傷陽以致氣血不貫而生變證。故治療緊緊圍繞通絡(luò)的目的，針對氣陰兩虛的病理基礎(chǔ)，以補(bǔ)氣通絡(luò)，滋潤通補(bǔ)為主，以補(bǔ)使通，配合活血通絡(luò)，熄風(fēng)解痙通絡(luò)，祛風(fēng)散邪通絡(luò)，辛溫散寒通絡(luò)等諸法，以恢復(fù)絡(luò)脈功能之正常，絡(luò)通而痛止，共奏益氣養(yǎng)陰，通絡(luò)止痛之效。
針對本病證本虛標(biāo)實(shí)，虛實(shí)夾雜的特點(diǎn)，治療應(yīng)以扶正祛邪，以通絡(luò)、止痛為目的，針對氣陰兩虛的病理基礎(chǔ)，以補(bǔ)氣通絡(luò)，滋潤通補(bǔ)為主，以補(bǔ)使通，配合活血通絡(luò)，熄風(fēng)解痙通絡(luò)，祛風(fēng)散邪通絡(luò)，辛溫散寒通絡(luò)等諸法，以恢復(fù)絡(luò)脈功能之正常，共奏益氣養(yǎng)陰，通絡(luò)止痛之效。本發(fā)明藥物以黃芪為君藥，以生地、雞血藤、川芎為臣藥，佐以當(dāng)歸、知母、地龍、桑枝、徐長卿、荔枝核、元胡、桂枝、麻黃，既能益氣養(yǎng)陰治其本，又能活血、祛風(fēng)、散寒、行滯以治其標(biāo)，標(biāo)本同治，使絡(luò)脈通，疼痛止，正氣復(fù)，則病減身安，促進(jìn)疾病的康復(fù)。
本發(fā)明藥物是由如下重量份比例的原料藥制成的黃芪300-400份生地300-400份雞血藤300-400份桂枝80-120份當(dāng)歸100-150份川芎150-200份荔枝核150-200份知母80-120份桑枝80-120份 徐長卿80-120份 元胡70-120份 麻黃50-100份地龍30-60份上述原料藥的重量份比例優(yōu)選黃芪340份生地340份雞血藤340份桂枝113份當(dāng)歸136份川芎170份荔枝核170份知母113份桑枝113份徐長卿102份元胡91份麻黃68份地龍45份或黃芪300份生地300份雞血藤300份桂枝80份當(dāng)歸100份川芎150份荔枝核150份知母80份桑枝80份徐長卿80份元胡70份麻黃50份地龍30份或
黃芪400份生地400份雞血藤400份桂枝120份當(dāng)歸150份川芎200份荔枝核200份知母120份桑枝120份徐長卿120份元胡120份麻黃100份地龍60份或黃芪300份生地300份雞血藤300份桂枝120份當(dāng)歸150份川芎150份荔枝核200份知母120份桑枝120份徐長卿120份元胡120份麻黃100份地龍60份本發(fā)明藥物可以按常規(guī)的制劑工藝制成藥劑學(xué)可接受的任意常規(guī)劑型，例如膠囊、片劑、丸劑、口服液等。
本發(fā)明藥物還可以通過以下制備方法制成1)、取方中藥材，分別凈選，粗碎為約5-10mm顆粒，按比例稱量。
2)、按比例稱取黃芪、麻黃、桑枝、延胡索、雞血藤、川芎，分別加8-12倍量50-80％乙醇，回流提取1-3次，提取時(shí)間分別為1-3小時(shí)。過濾，合并提取液，殘?jiān)鼦壢??；厥找掖贾翢o醇味，減壓濃縮至相對密度1.02-1.06(60℃熱測)流浸膏，備用。
3)、按比例稱取桂枝、當(dāng)歸、徐長卿，加5-8倍量水，浸泡20-40分鐘，水蒸汽蒸餾法提取揮發(fā)油，提時(shí)間5-8小時(shí)，揮發(fā)油另器收集。水煎液過濾，備用。
4)、按比例稱取地黃、荔枝核、知母、地龍，與提油后殘?jiān)喜?，?-12倍量水，加熱煎煮1-3次，時(shí)間分別為1-3小時(shí)，過濾，合并提取液，殘?jiān)鼦壢ィ瑴p壓濃縮至相對密度1.20-1.24清膏(60℃熱測)，加95％乙醇至醇濃度50-70％，5-10℃靜置18-36小時(shí)，過濾，濾液減壓回收乙醇至無醇味，減壓濃縮至相對密度1.02-1.06(60℃熱測)流浸膏，備用。
5)、將淀粉，糊精混勻，置噴霧制粒機(jī)中，將醇提流浸膏和水提醇沉流浸膏混合噴入制粒，整粒，噴入揮發(fā)油，密閉半小時(shí)，裝膠囊，即得。
或者，將步驟1)、2)、3)、4)制備的提取物，按常規(guī)制劑方法制成膠囊、丸劑、片劑或口服液。
具體實(shí)施例方式
下面結(jié)合本發(fā)明藥物膠囊劑、片劑、丸劑、口服液的制備的實(shí)例，說明本發(fā)明的具體實(shí)施方式
。
實(shí)施例1黃芪340份生地340份雞血藤340份桂枝113份當(dāng)歸136份川芎170份荔枝核170份知母113份桑枝113份徐長卿102份元胡91份麻黃68份地龍45份制備方法
1)、取方中藥材，分別凈選，粗碎為約5-10mm顆粒，按比例稱量。
2)、按比例稱取黃芪、麻黃、桑枝、延胡索、雞血藤、川芎，分別加10倍量、8倍量60％乙醇，回流提取2次，提取時(shí)間分別為2、1.5小時(shí)。過濾，合并提取液，殘?jiān)鼦壢?。回收乙醇至無醇味，減壓濃縮至相對密度1.02-1.06(60℃熱測)流浸膏，備用。
3)、按比例稱取桂枝、當(dāng)歸、徐長卿，加7倍量水，浸泡30分鐘，水蒸汽蒸餾法提取揮發(fā)油，提時(shí)間6小時(shí)，揮發(fā)油另器收集。水煎液過濾，備用。
4)、按比例稱取地黃、荔枝核、知母、地龍，與提油后殘?jiān)喜?，?倍量水，加熱煎煮2次，時(shí)間分別為2、1.5小時(shí)，過濾，合并提取液，殘?jiān)鼦壢ィ瑴p壓濃縮至相對密度1.20-1.24清膏(60℃熱測)，加95％乙醇至醇濃度60％，5-10℃靜置24小時(shí)，過濾，濾液減壓回收乙醇至無醇味，減壓濃縮至相對密度1.02-1.06(60℃熱測)流浸膏，備用。
5)、將淀粉，糊精混勻，置噴霧制粒機(jī)中，將醇提流浸膏和水提醇沉流浸膏混合噴入制粒，整粒，噴入揮發(fā)油，密閉半小時(shí)，裝膠囊，即得。
實(shí)施例2黃芪300份生地300份雞血藤300份桂枝80份當(dāng)歸100份川芎150份荔枝核150份知母80份桑枝80份徐長卿80份元胡70份麻黃50份地龍30份制備方法同實(shí)施例1中1)、2)、3)、4)步驟并按常規(guī)方法制成片劑。
實(shí)施例3黃芪400份生地400份雞血藤400份桂枝120份當(dāng)歸150份川芎200份荔枝核200份知母120份桑枝120份徐長卿120份元胡120份麻黃100份地龍60份制備方法同實(shí)施例1中1)、2)、3)、4)步驟并按常規(guī)方法制成丸劑。
實(shí)施例4黃芪300份生地300份雞血藤300份桂枝120份當(dāng)歸150份川芎150份荔枝核200份知母120份桑枝120份徐長卿120份元胡120份麻黃100份地龍60份制備方法同實(shí)施例1中1)、2)、3)、4)步驟并按常規(guī)方法制成口服液。
本發(fā)明是依據(jù)中醫(yī)藥理論，尤其是把絡(luò)病理論運(yùn)用于糖尿病周圍神經(jīng)病變的治療中，結(jié)合多年臨床用藥經(jīng)驗(yàn)而研制的，旨在為糖尿病周圍神經(jīng)病變患者提供療效確切、服用安全的中藥新制劑。
藥理作用本發(fā)明的藥物其膠囊劑(名為周絡(luò)通膠囊)進(jìn)行了下列動(dòng)物試驗(yàn)以證明其療效摘要周絡(luò)通膠囊具有通絡(luò)祛瘀止痛之功效，在臨床應(yīng)用中發(fā)現(xiàn)，對糖尿病患者的一些周圍神經(jīng)并發(fā)癥狀如肢體感覺異常、麻木、疼痛等具有較為明顯的改善作用。
本研究采用鏈脲佐菌素(Streptozotocin，STZ)糖尿病大鼠和小鼠模型，觀察周絡(luò)通膠囊對STZ糖尿病動(dòng)物模型周圍神經(jīng)病變的保護(hù)作用。
方法和結(jié)果1周絡(luò)通膠囊對糖尿病模型大鼠周圍神經(jīng)病變的保護(hù)作用采用STZ腹腔注射致大鼠糖尿病模型，觀察造模后連續(xù)灌胃給藥8周，對糖尿病大鼠周圍神經(jīng)病變的保護(hù)作用。周絡(luò)通膠囊給藥劑量為0.80g/kg、0.40g/kg和0.20g/kg，分別相當(dāng)于人臨床擬用量的14倍、7倍和3.5倍。
1.1對STZ糖尿病大鼠體重、進(jìn)食量、飲水量和血糖等一般觀察指標(biāo)的影響在造模后2、4、6、8周時(shí)，雄性和雌性糖尿病大鼠體重均明顯降低(P＜0.01)，平均進(jìn)食量和平均飲水量明顯高于空白對照組大鼠，除2周時(shí)周絡(luò)通0.80g/kg組雌性大鼠體重明顯大于模型組外(P＜0.05)，周絡(luò)通膠囊對STZ糖尿病雄性和雌性大鼠體重、平均進(jìn)食量和平均飲水量均無明顯影響。
STZ糖尿病模型組大鼠血糖值明顯高于空白對照血糖值(P＜0.01)。除在8周時(shí)周絡(luò)通膠囊0.80g/kg和0.20g/kg雌性組大鼠血糖值低于模型組外(P＜0.05，P＜0.01)，在其余時(shí)間周絡(luò)通膠囊對雄性和雌性糖尿病大鼠血糖值均未表現(xiàn)出明顯影響。
1.2對STZ糖尿病大鼠機(jī)械刺激痛閾和電刺激痛閾的影響STZ糖尿病大鼠的機(jī)械刺激痛閾值較空白對照組明顯降低(P＜0.01)，電刺激痛閾值明顯升高(P＜0.01)。周絡(luò)通膠囊各劑量組對STZ糖尿病大鼠的機(jī)械刺激痛閾值的降低和電刺激痛閾值的升高均表現(xiàn)出明顯的對抗作用(P＜0.05或P＜0.01)。
1.3對STZ糖尿病大鼠坐骨神經(jīng)傳導(dǎo)速度(MNCV)的影響大鼠于氯胺酮麻醉下固定，刺激針電極經(jīng)皮膚插入坐骨切跡處，此處為坐骨神經(jīng)傳出部位，記錄電極置于踝關(guān)節(jié)坐骨神經(jīng)經(jīng)過部位，用單脈沖方波刺激，記錄從刺激神經(jīng)開始到遠(yuǎn)端肌肉出現(xiàn)動(dòng)作電位的時(shí)間，即潛伏期。沿動(dòng)物體表準(zhǔn)確測定刺激電極到記錄電極之間的距離。代入公式運(yùn)動(dòng)神經(jīng)傳導(dǎo)速度(m/s)＝刺激電極與記錄電極間的距離/潛伏期，求算出坐骨結(jié)節(jié)到踝關(guān)節(jié)處的坐骨神經(jīng)傳導(dǎo)速度。
STZ糖尿病模型組大鼠MNCV較空白對照組大鼠明顯減慢(P＜0.01)；周絡(luò)通膠囊各劑量組對MNCV減慢均有明顯改善作用(P＜0.01或P＜0.05)。
1.4對STZ糖尿病大鼠坐骨神經(jīng)病理形態(tài)改變的影響STZ糖尿病模型組大鼠坐骨神經(jīng)鋨酸染色顯示髓鞘有明顯的損傷反應(yīng)，神經(jīng)纖維邊緣出現(xiàn)波紋狀褶皺，髓鞘內(nèi)出現(xiàn)許多類脂變性的凝集小塊，有些部位出現(xiàn)斷裂現(xiàn)象，部分神經(jīng)纖維髓鞘局部發(fā)生腫脹或神經(jīng)纖維潰變。周絡(luò)通各劑量組對神經(jīng)纖維髓鞘病變發(fā)生程度有明顯的減輕作用。
對大鼠坐骨神經(jīng)纖維損傷計(jì)數(shù)結(jié)果顯示，STZ糖尿病模型組大鼠神經(jīng)纖維發(fā)生上述病變的比例明顯高于正常組(P＜0.01)，坐骨神經(jīng)纖維直徑縮小(P＜0.01)。周絡(luò)通可明顯降低神經(jīng)纖維病變發(fā)生率(P＜0.01)，對神經(jīng)纖維直徑減少具有明顯保護(hù)作用(P＜0.05或P＜0.01)。
2周絡(luò)通膠囊對STZ糖尿病小鼠周圍神經(jīng)功能損傷的保護(hù)作用采用鏈脲佐菌素(STZ)腹腔注射致小鼠糖尿病模型，觀察造模后連續(xù)灌胃給藥13周，對STZ糖尿病小鼠周圍神經(jīng)功能損傷的保護(hù)作用。周絡(luò)通給藥劑量為1.03g/kg、0.51g/kg和0.26g/kg，分別相當(dāng)于人臨床擬用量的18倍、9倍和4.5倍。
2.1對STZ糖尿病小鼠體重和尿糖水平的影響STZ模型組小鼠體重明顯降低、而尿糖水平明顯升高。周絡(luò)通各劑量組對小鼠體重和尿糖水平均無顯著影響。
2.2對STZ糖尿病小鼠熱、冷刺激反應(yīng)時(shí)間、化學(xué)刺激痛反應(yīng)變化及負(fù)重攀網(wǎng)時(shí)間的影響分別將43℃熱水、10℃冷水刺激小鼠產(chǎn)生甩尾的時(shí)間作為小鼠的熱刺激反應(yīng)時(shí)間和冷刺激反應(yīng)時(shí)間；給小鼠右后足背部皮下注射0.4％的甲醛溶液0.01ml，以0～5分鐘內(nèi)小鼠舔后足和彈后足的次數(shù)之和為小鼠對化學(xué)刺激的疼痛反應(yīng)指標(biāo)；將尾部負(fù)有相當(dāng)于體重40％重量的小鼠置于垂直懸掛的鐵絲網(wǎng)上，記錄小鼠墜落下來的時(shí)間作為小鼠負(fù)重攀網(wǎng)時(shí)間。
STZ造模后2周時(shí)，模型組小鼠的熱刺激反應(yīng)時(shí)間明顯降低(P＜0.01)，此后在5周、8周和13周時(shí)又明顯升高(P＜0.05、P＜0.01和P＜0.01)。周絡(luò)通1.03g/kg、0.51g/kg、0.26g/kg對8周時(shí)小鼠熱刺激痛閾的升高均有非常顯著性抑制作用(P＜0.01)；給藥13周時(shí)，周絡(luò)通0.51g/kg、0.26g/kg對熱刺激反應(yīng)時(shí)間的升高仍然表現(xiàn)出明顯抑制作用(P＜0.05)。
周絡(luò)通1.03g/kg對8周時(shí)STZ糖尿病小鼠冷刺激反應(yīng)時(shí)間升高具有明顯的抑制作用(P＜0.05)，周絡(luò)通0.51g/kg、0.26g/kg無明顯作用。
在造模兩周時(shí)，STZ糖尿病小鼠對甲醛刺激的疼痛反應(yīng)明顯增加(P＜0.05)；在6周時(shí)則無明顯差別(P＞0.05)；8周時(shí)，又表現(xiàn)出對甲醛刺激的疼痛反應(yīng)明顯減弱(P＜0.01)。周絡(luò)通各劑量組對STZ糖尿病小鼠在各時(shí)期的化學(xué)刺激疼痛反應(yīng)變化均未表現(xiàn)出明顯影響(P＞0.05)。
模型組小鼠在4周、9周和13周時(shí)的負(fù)重攀網(wǎng)時(shí)間均顯著縮短(P＜0.01，P＜0.01，P＜0.05)。周絡(luò)通0.51g/kg、0.26g/kg對STZ糖尿病小鼠負(fù)重攀網(wǎng)時(shí)間的減少均表現(xiàn)出明顯的延長作用(P＜0.05)，。
3.周絡(luò)通對糖尿病周圍神經(jīng)病變保護(hù)作用的機(jī)理研究
3.1對STZ糖尿病大鼠坐骨神經(jīng)多元醇代謝通路的影響與空白對照組大鼠比較，STZ糖尿病模型組大鼠坐骨神經(jīng)組織中的山梨醇、果糖、葡萄糖和甘露糖含量均明顯升高(P＜0.01)，但肌醇含量未見顯著差別(p＞0.05)。與模型組相比，周絡(luò)通0.80g/kg和0.20g/kg可明顯降低神經(jīng)組織中的山梨醇含量(P＜0.05)；周絡(luò)通0.20g/kg還能顯著降低神經(jīng)組織中的葡萄糖含量和甘露糖含量(P＜0.01)；周絡(luò)通對果糖含量、肌醇含量均未見明顯影響(p＞0.05)。
與空白對照組相比，STZ糖尿病模型組大鼠坐骨神經(jīng)醛糖還原酶(AR)活性顯著增強(qiáng)(P＜0.01)；周絡(luò)通0.8g/kg、0.4g/kg、0.2g/kg可明顯抑制AR活性的增加。
STZ糖尿病雌性大鼠坐骨神經(jīng)Na+，K+-ATP酶活性明顯降低(P＜0.01)。給藥8周后，周絡(luò)通0.8g/kg、0.4g/kg、0.2g/kg對該酶活性的降低具有明顯改善作用(P＜0.05或P＜0.01)3.2對STZ糖尿病大鼠抗自由基能力的影響與空白對照組大鼠比較，STZ糖尿病大鼠坐骨神經(jīng)組織的超氧化物歧化酶(SOD)活性明顯升高(P＜0.01)，谷胱甘肽過氧化物酶(GSH-PX)活性明顯降低(P＜0.05)，過氧化氫酶(CAT)活性顯著升高(P＜0.01)；與空白對照組比較，坐骨神經(jīng)丙二醛(MDA)含量顯著升高(P＜0.05)，還原型谷胱甘肽(GSH)含量無明顯變化(P＞0.05)。與模型組比較，周絡(luò)通0.40g/kg、0.20g/kg對坐骨神經(jīng)組織SOD活性表現(xiàn)出明顯的降低作用(P＜0.05)，周絡(luò)通0.40g/kg、0.20g/kg可使神經(jīng)組織GSH-PX活性明顯升高(P＜0.05)；周絡(luò)通0.80g/kg對CAT活性有明顯降低作用(P＜0.05)。周絡(luò)通0.80g/kg、0.40g/kg、0.20g/kg可使STZ糖尿病大鼠坐骨神經(jīng)組織中MDA含量明顯降低，對GSH含量均無明顯影響(P＞0.05)。
3.3對STZ糖尿病大鼠糖化蛋白形成的影響模型組大鼠血清糖化蛋白和糖化血紅蛋白含量均明顯升高(P＜0.01)。周絡(luò)通0.40g/kg和0.20g/kg對STZ糖尿病大鼠糖化血清蛋白含量有明顯降低作用(P＜0.05)；周絡(luò)通0.40g/kg還能明顯降低糖化血紅蛋白含量(P＜0.05)。
3.4周絡(luò)通對STZ糖尿病大鼠血液流變學(xué)的影響3.4.1對STZ糖尿病大鼠血液流變學(xué)的影響與空白對照組相比，雄性和雌性STZ糖尿病大鼠的紅細(xì)胞聚集性均明顯增強(qiáng)(P＜0.05)，紅細(xì)胞變形能力、全血粘度和血漿粘度均無明顯改變(P＞0.05)。周絡(luò)通0.20g/kg對雄性STZ糖尿病大鼠紅細(xì)胞變形性有明顯升高作用(P＜0.05)，周絡(luò)通0.40g/kg對雌性大鼠紅細(xì)胞聚集性增強(qiáng)顯示出明顯抑制作用(P＜0.05)；周絡(luò)通對血液粘度和血漿粘度則未見明顯影響(P＞0.05)。
3.4.2周絡(luò)通對正常大鼠應(yīng)激后血液流變學(xué)影響在冰水加腎上腺素應(yīng)激造成的大鼠血瘀模型上，與空白對照組比，模型組大鼠的紅細(xì)胞聚集性顯著增加(P＜0.01)，紅細(xì)胞變形性則明顯降低(P＜0.01)。與模型組相比，周絡(luò)通0.8g/kg、0.4g/kg、0.2g/kg組對紅細(xì)胞聚集性均有明顯降低作用(P＜0.05或P＜0.01)，對紅細(xì)胞變形性有明顯增強(qiáng)作用(P＜0.05或P＜0.01)。
與空白對照組相比，模型組大鼠的全血粘度和血漿粘度均有明顯增加(P＜0.01)，周絡(luò)通0.2g/kg在低切時(shí)對全血粘度有明顯降低作用(P＜0.05)，但其他各給藥組均未表現(xiàn)出明顯影響(P＞0.05)。
3.5周絡(luò)通抗炎作用周絡(luò)通1.03g/kg、0.51g/kg和0.26g/kg可顯著抑制二甲苯所致的小鼠耳腫脹(P＜0.05)；周絡(luò)通0.40g/kg和0.20g/kg可明顯抑制角叉菜膠所致大鼠足跖腫脹(P＜0.01或P＜0.05)；周絡(luò)通1.03g/kg對毛細(xì)管通透性有明顯抑制作用(P＜0.05)。周絡(luò)通各劑量組對亞急性炎癥性肉芽組織增生未見明顯影響(P＞0.05)。
結(jié)論周絡(luò)通對雄性和雌性STZ糖尿病大鼠的體重、平均飲水量和平均進(jìn)食量未見明顯影響；周絡(luò)通除在8周時(shí)對雌性大鼠血糖有輕度降低作用外，對其他時(shí)間血糖值均未見顯著性影響。對STZ糖尿病小鼠的體重、尿糖也無明顯影響。
對于STZ糖尿病大鼠機(jī)械刺激痛閾降低和電刺激痛閾值的升高，周絡(luò)通具有明顯的改善作用；周絡(luò)通可抑制STZ糖尿病大鼠坐骨神經(jīng)傳導(dǎo)速度的減慢，對周圍神經(jīng)功能有明顯的改善作用，對糖尿病周圍神經(jīng)病理形態(tài)學(xué)變化也有一定的保護(hù)作用。
周絡(luò)通可明顯改善STZ糖尿病小鼠模型對熱、冷刺激痛反應(yīng)，明顯增強(qiáng)STZ小鼠的肌力和耐力，使攀網(wǎng)時(shí)間延長。周絡(luò)通對化學(xué)刺激痛反應(yīng)無明顯影響。
周絡(luò)通大劑量組對糖尿病大鼠電刺激痛閾升高有對抗作用，且比小劑量組維持時(shí)間長；對小鼠冷刺激反應(yīng)變化有明顯對抗作用，而中小劑量組作用不明顯。以上說明周絡(luò)通的作用在某些指標(biāo)方面有一定的量效關(guān)系。
周絡(luò)通可明顯抑制糖尿病大鼠坐骨神經(jīng)山梨醇、葡萄糖等含量的增加，抑制醛糖還原酶活性增高，對多元醇代謝通路增強(qiáng)有明顯抑制作用；增強(qiáng)Na+，K+-ATP酶活性。以上提示，周絡(luò)通對葡萄糖多元醇代謝通路的抑制作用，可能是其主要的作用環(huán)節(jié)。周絡(luò)通的抗氧自由基作用、抗糖化蛋白和糖化血紅蛋白生成作用、增強(qiáng)大鼠的紅細(xì)胞變形性、抗炎等作用，也參與了糖尿病周圍神經(jīng)病變保護(hù)作用機(jī)制。
權(quán)利要求
1.一種治療治療糖尿病周圍神經(jīng)病變的藥物，其特征在于是由如下重量份比例的原料藥制成的黃芪300-400份 生地300-400份雞血藤300-400份 桂枝80-120份 當(dāng)歸100-150份川芎150-200份 荔枝核150-200份 知母80-120份 桑枝80-120份 徐長卿80-120份元胡70-120份 麻黃50-100份 地龍30-60份。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的藥物，其原料藥的重量份比例為黃芪340份生地340份 雞血藤340份 桂枝113份當(dāng)歸136份 川芎170份荔枝核170份 知母113份 桑枝113份徐長卿102份 元胡91份 麻黃68份地龍45份。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的藥物，其原料藥的重量份比例為黃芪300份生地300份 雞血藤300份 桂枝80份 當(dāng)歸100份 川芎150份荔枝核150份 知母80份 桑枝80份 徐長卿80份 元胡70份 麻黃50份。地龍30份
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的藥物，其原料藥的重量份比例為黃芪400份生地400份 雞血藤400份 桂枝120份當(dāng)歸150份 川芎200份荔枝核200份 知母120份 桑枝120份徐長卿120份 元胡120份 麻黃100份。地龍60份
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的藥物，其原料藥的重量份比例為黃芪300份生地300份 雞血藤300份 桂枝120份當(dāng)歸150份 川芎150份荔枝核200份 知母120份 桑枝120份徐長卿120份 元胡120份 麻黃100份地龍60份。
6.根據(jù)權(quán)利要求1-5任一所述的藥物，其特征在于該藥物為膠囊劑、片劑、丸劑或口服液。
7.根據(jù)權(quán)利要求5所述的藥物，其特征在于該藥物為膠囊劑。
8.權(quán)利要求7所述藥物的制備方法，其特征在于包括以下步驟1)、取方中藥材，分別凈選，粗碎為約5-10mm顆粒，按比例稱量；2)、按比例稱取黃芪、麻黃、桑枝、延胡索、雞血藤、川芎，分別加8-12倍量50-80％乙醇，回流提取1-3次，提取時(shí)間分別為1-3小時(shí)。過濾，合并提取液，殘?jiān)鼦壢?。回收乙醇至無醇味，減壓濃縮至60℃熱測時(shí)相對密度1.02-1.06的流浸膏，備用；3)、按比例稱取桂枝、當(dāng)歸、徐長卿，加5-8倍量水，浸泡20-40分鐘，水蒸汽蒸餾法提取揮發(fā)油，提時(shí)間5-8小時(shí)，揮發(fā)油另器收集。水煎液過濾，備用；4)、按比例稱取地黃、荔枝核、知母、地龍，與提油后殘?jiān)喜?，?-12倍量水，加熱煎煮1-3次，時(shí)間分別為1-3小時(shí)，過濾，合并提取液，殘?jiān)鼦壢?，減壓濃縮至60℃熱測時(shí)相對密度1.20-1.24的清膏，加95％乙醇至醇濃度50-70％，5-10℃靜置18-36小時(shí)，過濾，濾液減壓回收乙醇至無醇味，減壓濃縮至60℃熱測時(shí)相對密度1.02-1.06的流浸膏，備用；5)、將淀粉，糊精混勻，置噴霧制粒機(jī)中，將醇提流浸膏和水提醇沉流浸膏混合噴入制粒，整粒，噴入揮發(fā)油，密閉半小時(shí)，裝膠囊，即得。
9.權(quán)利要求6所述藥物的制備方法，其特征在于包括以下步驟將權(quán)利要求8中步驟1)、2)、3)、4)制備的提取物，按常規(guī)制劑方法制成丸劑、片劑或口服液。
全文摘要
本發(fā)明提供了一種治療糖尿病周圍神經(jīng)病變的藥物及其制備方法。本發(fā)明運(yùn)用中醫(yī)絡(luò)病理論探討糖尿病周圍神經(jīng)病變的病因病機(jī)，針對氣陰兩虛的病理基礎(chǔ)，以補(bǔ)氣通絡(luò)，滋潤通補(bǔ)為主，以補(bǔ)使通，配合活血通絡(luò)，熄風(fēng)解痙通絡(luò)，祛風(fēng)散邪通絡(luò)，辛溫散寒通絡(luò)等諸法，以恢復(fù)絡(luò)脈功能之正常，絡(luò)通而痛止，共奏益氣養(yǎng)陰，通絡(luò)止痛之效。故本發(fā)明根據(jù)以上機(jī)理制定了治療法則，以黃芪為君藥，以生地、雞血藤、川芎為臣藥，佐以當(dāng)歸、知母、地龍、桑枝、徐長卿、荔枝核、元胡、桂枝、麻黃，標(biāo)本同治，促進(jìn)疾病的康復(fù)。實(shí)驗(yàn)研究表明，本發(fā)明藥物對糖尿病患者的一些周圍神經(jīng)并發(fā)癥狀如肢體感覺異常、麻木、疼痛等具有較為明顯的改善作用。
文檔編號A61K9/48GK1833703SQ200510055258
公開日2006年9月20日 申請日期2005年3月17日 優(yōu)先權(quán)日2005年3月17日
發(fā)明者吳以嶺 申請人:河北以嶺醫(yī)藥研究院有限公司